Помогает ли генферон от папиллом

Обновлено: 28.04.2024

Суппозитории белого или белого с желтоватым оттенком цвета, цилиндрической формы, с заостренным концом, на продольном срезе однородны. На срезе допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммуномодулирующее, противовирусное, местноанестезирующее, антиоксидантное.

Фармакодинамика

Иммунобиологические свойства

Генферон ® — комбинированный препарат, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав. Оказывает местное и системное действие.

В состав препарата Генферон ® входит рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, вырабатываемый штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген интерферона альфа-2b человека.

Интерферон альфа-2b оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и антибактериальное действие. Противовирусный эффект опосредован активацией ряда внутриклеточных ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется в первую очередь усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов, внутриклеточных паразитов и клеток, претерпевших опухолевую трансформацию. Это достигается за счет активации CD8+ Т-киллеров, NK-клеток (естественных киллеров), усиления дифференцировки В-лимфоцитов и продукции ими антител, активации моноцитарно-макрофагальной системы и фагоцитоза, а также повышения экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что повышает вероятность распознавания инфицированных клеток клетками иммунной системы. Активизация под воздействием интерферона лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов; кроме того, за счет влияния интерферона достигается восстановление продукции секреторного IgА. Антибактериальный эффект опосредован реакциями иммунной системы, усиливаемыми под влиянием интерферона.

Таурин способствует нормализации метаболических процессов и регенерации тканей, обладает мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием. Являясь сильным антиоксидантом, таурин непосредственно взаимодействует с активными формами кислорода, избыточное накопление которых способствует развитию патологических процессов. Таурин способствует сохранению биологической активности интерферона, усиливая терапевтический эффект применения препарата.

Бензокаин (анестезин) является местным анестетиком. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Оказывает исключительно местный эффект, не всасываясь в системный кровоток.

Фармакокинетика

При ректальном введении препарата отмечается высокая биодоступность (более 80%) интерферона, в связи с чем достигается как местное, так и выраженное системное иммуномодулирующее действие; при интравагинальном применении за счет высокой концентрации в очаге инфекции и фиксации на клетках слизистой оболочки достигается выраженный местный противовирусный, антипролиферативный и антибактериальный эффект, при этом системное действие за счет низкой всасывающей способности слизистой оболочки влагалища незначительное. C_max интерферона в сыворотке крови достигается через 5 ч после введения препарата. Основной путь выведения — через почки. T_1/2 составляет 12 ч, что обусловливает необходимость применения препарата 2 раза в сутки.

Показания

В составе комплексной терапии у взрослых при следующих заболеваниях и состояниях:

инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта — генитальный герпес, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, рецидивирующий вагинальный кандидоз, гарднереллез, трихомоноз, папилломавирусная инфекция, бактериальный вагиноз, эрозия шейки матки, цервицит, вульвовагинит, бартолинит, аднексит, простатит, уретрит, баланит, баланопостит;

хронический рецидивирующий цистит бактериальной этиологии.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость интерферона и других веществ, входящих в состав препарата.

С осторожностью: обострение аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Применение при беременности и кормлении грудью

Показано применение для нормализации показателей местного иммунитета при сроках беременности 13–40 нед в составе комплексной терапии генитального герпеса, хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, ЦМВ , папилломавирусной инфекции, бактериального вагиноза при наличии зуда, дискомфорта и болевых ощущений в области нижних отделов урогенитального тракта.

Клиническими исследованиями доказана безопасность интравагинального применения препарата Генферон ® 250000 МЕ при сроках беременности 13–40 нед.

Безопасность применения препарата в I триместре беременности не изучена.

Побочные действия

Препарат хорошо переносится больными. Возможны местные аллергические реакции (ощущение жжения во влагалище). Данные явления обратимы и исчезают в течение 72 ч после прекращения введения. Продолжение лечения возможно после консультации с врачом.

Могут наблюдаться явления, возникающие при применении всех видов интерферона альфа-2b, такие как озноб, повышение температуры, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах, потливость, а также лейко- и тромбоцитопения, но чаще они встречаются при значительном превышении суточной дозы свыше 10000000 МЕ . До настоящего времени не наблюдалось тяжелых побочных явлений.

Как и для любого другого препарата интерферона альфа-2b, в случае повышения температуры после его введения возможен однократный прием парацетамола в дозе 500–1000 мг.

Взаимодействие

Генферон ® наиболее эффективен в сочетании с ЛС (включая антибиотики и другие противомикробные препараты), применяемыми для лечения урогенитальных заболеваний.

Ненаркотические анальгетики и антихолинэстеразные ЛС усиливают действие бензокаина.

Бензокаин снижает антибактериальную активность сульфаниламидов.

Способ применения и дозы

Вагинально, ректально.

Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у женщин. По 1 супп. (250000, 500000 или 1000000 МЕ , в зависимости от тяжести заболевания) вагинально или ректально (в зависимости от характера заболевания) 2 раза в сутки ежедневно в течение 10 дней. При затяжных формах 3 раза в неделю через день по 1 супп. в течение 1–3 мес.

При выраженном инфекционно-воспалительном процессе во влагалище возможно применение 1 супп. (500000 МЕ) интравагинально утром и 1 супп. (1000000 МЕ) ректально на ночь одновременно с введением во влагалище суппозитория, содержащего антибактериальные/фунгицидные агенты.

Для нормализации показателей местного иммунитета при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у женщин при сроках беременности 13–40 нед применяют по 1 супп. 250000 МЕ вагинально 2 раза в сутки, ежедневно в течение 10 дней.

Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у мужчин. Ректально по 1 супп. (500000 МЕ или 1000000 МЕ в зависимости от тяжести заболевания) 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Острый бронхит у взрослых (в составе комплексной терапии). По 1 супп. (1000000 МЕ) ректально 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Хронический рецидивирующий цистит у взрослых (в составе комплексной терапии). При обострении — по 1 супп. (1000000 МЕ) ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней в сочетании со стандартным курсом антибактериальной терапии, затем — по 1 супп. (1000000 МЕ) ректально через день в течение 40 дней с целью профилактики рецидивов.

Передозировка

О случаях передозировки препарата Генферон ® не сообщалось. При случайном единовременном введении большего числа суппозиториев, чем было предписано врачом, следует приостановить дальнейшее введение на 24 ч, после чего лечение можно возобновить по предписанной схеме.

Особые указания

Для предотвращения урогенитальной реинфекции рекомендуется рассмотреть вопрос об одновременном лечении полового партнера.

Допускается применение препарата во время менструации.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Генферон ® не влияет на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, машинным оборудованием и т.п.).

Форма выпуска

Суппозитории вагинальные или ректальные, 55 мг+250000 МЕ+10 мг, 55 мг+500000 МЕ+10 мг, 55 мг+1000000 МЕ+10 мг. По 5 супп. в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой или пленки ПВХ . 1 или 2 контурных ячейковых упаковки помещают в пачку из картона.

Производитель

ЗАО «БИОКАД», 198515, Россия, Санкт-Петербург, Петродворцовый р-н, п. Стрельна, ул. Связи, 34, Лит. А.

Произведено: ЗАО «БИОКАД», 143422, Россия, Московская обл., Красногорский р-н, с. Петрово-Дальнее.

Тел.: (495) 992-66-28; факс: (495) 992-82-98.

Рекламации на препарат направлять в адрес ФГБУ Государственный институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича Минздрава России: 119002, Москва, ул. Сивцев Вражек, 41.

Заболеваемость вирусными инфекциями, передаваемыми половым путем, продолжает увеличиваться во всем мире и представляет одну из основных социальных и медицинских проблем. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных урогенитальных инфекций, возбудителями которых наиболее часто являются вирус простого герпеса (ВПГ) и вирус папилломы человека (ВПЧ).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: урогенитальные инфекции, кондиломатоз, герпес, вагиноз, Генферон, Циклоферон

Рисунок 1. Частота элиминации инфекционного агента при лечении сравниваемыми препаратами (по данным ПЦР)

Рисунок 2. Отсутствие клинических проявлений вагиноза на 40-й день от начала применения исследуемых препаратов в группах больных

Больные с данной вирусной патологией входят в группу риска хронических воспалительных заболеваний половых органов, осложнений после инвазивных манипуляций, онкологических заболеваний половых органов. Тяжелое течение, частые рецидивы наносят серьезный психологический ущерб, вызывая снижение эмоциональной и физической активности больных, а также нарушение их социальной адаптации. Генитальный кондиломатоз и генитальный герпес нередко способствуют развитию диспластических изменений в эпителии гениталий с последующим перерождением в рак (5, 8, 16).

Герпетическая инфекция, связанная с присутствием в организме вируса простого герпеса I или II серотипов, является наиболее распространенной латентно протекающей вирусной инфекцией человека. Она характеризуется многообразием клинических проявлений с поражением кожи, слизистых оболочек, ЦНС, глаз. Герпетическая инфекция нередко вызывает патологию беременности, родов, гибель плода и генерализованную инфекцию новорожденных детей (4, 6).

Папилломовирусная инфекция (ПВИ) поражает поверхностный слой кожи и слизистых оболочек. В конце инкубационного периода ДНК вируса размножается в ядре клетки, что сопровождается появлением экзофитных разрастаний. Пусковым моментом является микротравма кожи и слизистых оболочек, чаще всего – во время половых контактов. Большинство случаев рака шейки матки связаны с ПВИ (имеет значение тип ВПЧ, продолжительность инфекционного процесса) (11, 14).

Инфицирование возбудителями генитального герпеса и ПВИ и последующее развитие заболевания тесно связаны с иммунным статусом организма. В свою очередь, вирусы сами инициируют формирование иммунодефицита, в результате чего снижается противовирусный иммунитет. Это приводит к длительной персистенции возбудителя в организме больного и рецидивам заболевания (8, 10).

Раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, а также партнер, имеющий множественные половые связи, являются значимыми факторами риска заражения.

Изменение среды влагалища и аномального состояния поверхностного слоя эпителия способствует проникновению вируса в клетки. Снижение защитных сил организма ведет к заражению и проявлению вирусных урогенитальных инфекций (1, 4, 12).

Учитывая сложный этиопатогенез урогенитальных инфекций, терапия должна способствовать ускорению регенерации, нормализации микрофлоры влагалища, профилактике рецидивов заболевания. Лекарственный препарат должен хорошо переноситься пациентками, и быть удобен в применении.

В настоящее время одним из приоритетных и наиболее эффективных методов терапии герпес- и папилломавирусной инфекции является иммунотерапия. Кроме того, наличие выраженной симптоматики делает необходимым проведение симптоматической терапии (7, 8, 10).

В последние годы в лечении генитального герпеса и генитального кондиломатоза нашли широкое применение иммуномодуляторы, препараты α-, β- и γ-интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действиями, а также индукторы эндогенных интерферонов (2, 3, 9, 15).

Применение препаратов интерферона в комплексной терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом приводит не только к улучшению клинического состояния больных, но также и к восстановлению иммунного статуса. При этом следует отметить обратимый характер изменений иммунной реактивности, показатели которой нормализуются после лечения, что сочетается с обратным развитием клинических признаков заболевания. Заместительное применение препаратов α-ИФН приводит к уменьшению продолжительности и остроты рецидивов. Однако при парентеральном введении препаратов α-ИФН могут возникать существенные побочные реакции (артралгии, депрессии, кожный зуд, гриппоподобный синдром и др.) (3).

Существенно меньшими побочными эффектами экзогенной интерферонизации обладают лекарственные формы интерферона для местного применения (10), в связи с чем область их применения в клинической практике быстро расширяется. Одним из препаратов данной группы является Генферон, нашедший свое применение в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, в том числе генитального герпеса, папилломовирусной инфекции, хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, рецидивирующего вагинального кандидоза, бактериального вагиноза, трихомониаза и др.

Генферон − комбинированный препарат, действие которого обусловлено лечебными свойствами компонентов (ИФН α-2; таурин, анестезин), входящих в его состав. Интерферон α-2 повышает активность естественных киллеров, Т-хелперов, фагоцитов, а также интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, непосредственно ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов, хламидий. Таурин обладает регенерирующими, репаративными, мембрано- и гепатопротективными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Анестезин − местный анестетик, препятствует возникновению болевых ощущений. Данное сочетание компонентов весьма рационально для лечения герпес- и папилломовирусной инфекции в связи с наличием при обострении герпетической инфекции и после местной деструктивной терапии кондилом выраженного болевого синдрома и изменений в микрофлоре влагалища. В связи с этим большой интерес представляет сравнение эффективности Генферона и суппозиториев с интерфероном-альфа, имеющих другой компонентный состав. Кроме того, остается неизученным вопрос о сравнительной эффективности препаратов интерферона и индукторов эндогенного интерферона, а также их комбинации.

Целью нашего исследования явилось сравнительное изучение клинической эффективности препаратов Генферон, Виферон и индуктора интерферона – Циклоферон при лечении больных генитальным герпесом и генитальным кондиломатозом. Критериями излеченности в соответствии с общепринятыми стандартами лечения, являлись устранение клинических проявлений заболевания, прекращение или снижение остроты воспалительных реакций и элиминация инфекционного агента.

Пациенты и методы

Препарат Генферон назначался в течение 10 дней параллельно с проведением комплексной терапии – женщинам в дозе 500 000 МЕ 2 раза в сутки вагинально, мужчинам – в дозе 1 000 000 МЕ
2 раза в сутки ректально. Виферон применялся в дозе 1 000 000 МЕ
2 раза в сутки ректально в течение 10 дней параллельно стандартной терапии. Циклоферон вводился внутримышечно в дозе 250 мг 1 раз в день на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й дни лечения.

Помимо исследуемых препаратов больные генитальным герпесом получали традиционную базовую терапию ацикловиром 400 мг 3 раза в день в течение 7 дней. У больных генитальным кондиломатозом в первый день лечения проводилась местная деструкция очагов поражения: диатермокоагуляция при поражении шейки матки или солкодерм при поражении аногенитальной области. Все пациентки имели сопутствующие воспалительные заболевания влагалища. При бактериальном вагинозе назначался орнидазол 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней, при вагинальном кандидозе − микосист 150 мг
2 раза с интервалом 7 дней. На протяжении всего исследования пациенты пользовались методами барьерной контрацепции. В течение 40 дней с момента включения в исследование, не разрешалось применение других иммуномодулирующих препаратов, помимо исследуемых.

В общей сложности в исследование было включено 120 пациентов, находящихся на амбулаторном лечении (60 мужчин и 60 женщин). У 94 пациентов поставлен диагноз генитального герпеса, у 26 – диагноз генитального кондиломатоза. Распределение пациентов по группам проводилось рандомизированно – методом случайной выборки. В процессе рандомизации проводилась стратификация больных по полу, природе и тяжести заболевания. Было сформировано 3 группы пациентов, каждая из которых включала 40 больных (20 мужчин и 20 женщин).

В первой группе из 40 пациентов в дополнение к стандартной терапии применялся препарат Генферон, во второй – Виферон, в третьей – Циклоферон.

В процессе исследования проводилось физикальное обследование, ПЦР-диагностика вирусов простого герпеса I и II типов, а также вирусов папилломы человека, микроскопия мазков, окрашенных по Граму, цитологическое исследование мазков, окрашенных по Папаниколау, кольпоскопия и изучение качества жизни с помощью опросника
SF-36. Обследование проводилось до начала лечения, повторно – через 10 дней (кроме ПЦР-диагностики) и через 40 дней после начала лечения.

Результаты контрольного исследования методом ПЦР (PCR Amp/Cycle Graf for FAM-490) продемонстрировали высокую эффективность проведенного лечения (таблица 1, рисунок 1).

В группе пациентов, в комплексном лечении которых применялся Генферон, была достигнута более высокая частота элиминации инфекционного агента, чем при применении других иммунотропных лекарственных препаратов. Повторное выявление возбудителя через 40 дней после начала лечения Генфероном наблюдалось лишь у одного мужчины с генитальным герпесом и одной женщины с генитальным кондиломатозом. При этом у данных пациентов отсутствовали какие-либо клинические проявления заболевания.

В то же время при применении Виферона положительный результат ПЦР через 40 дней после начала лечения наблюдался у 6 из 40 больных, при применении Циклоферона – у 12 из 40 пациентов.

У 19 из 20 женщин, имевших проявления неспецифического вульвовагинита и бактериального вагиноза, через 40 дней после начала применения Генферона полностью исчезали указанные состояния, в то время как после использования Виферона клинические проявления этих заболеваний сохранялись у 2 женщин, а после курса Циклоферона – у 5 пациенток (рисунок 2).

При наблюдении за течением раневого процесса после процедуры деструкции кондилом у больных урогенитальным кондиломатозом отмечено также противовоспалительное действие Генферона – региональный отек и признаки воспаления были менее выраженными по сравнению с соответствующими проявлениями у пациентов других групп.

Несмотря на наличие обширного спектра противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, проблема рецидивирующих урогенитальных инфекций вирусной этиологии актуальна до сих пор.

Анализ результатов данного исследования свидетельствует о том, что комплексная терапия урогенитальных инфекций вирусной этиологии с использованием препарата Генферон имеет наибольшую эффективность. Применение Генферона позволило достичь негативного результата ПЦР у 95% пациентов. Большая доля ВПГ- и ВПЧ-негативных результатов в группе пациентов, принимавших Генферон, по сравнению с препаратами Виферон и Циклоферон, является показателем более высокой антивирусной и иммуномодулирующей активности Генферона.

Применение препарата Генферон в комбинации со средствами стандартной терапии хорошо переносится пациентами, не вызывает местных и системных реакций, уменьшает болевой синдром, способствует элиминации возбудителя и быстрому заживлению пораженных тканей, а также снижает вероятность рецидивов заболевания.

Результаты исследования позволяют сформулировать следующие рекомендации для применения препарата Генферон при генитальном герпесе и генитальном кондиломатозе:

Сочетание исключительно высокой распространенности и онкогенного потенциала делают вирус папилломы человека (ВПЧ) объектом пристального внимания со стороны врачей и ученых.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неоплазия, папиллома, вирус, кератиноциты, Генферон

Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее часто встречающихся форм онкологической патологии женской репродуктивной системы (1, 11). Он составляет 12% всех злокачественных новообразований у женщин, занимая второе место по распространенности после рака молочной железы (36). В 2000 г. во всем мире диагноз РШМ был поставлен 468 тыс. женщин, 233 тыс. женщин умерли от этой болезни (13, 14).

Многочисленные эпидемиологические и молекулярно-биологические исследования подтверждают связь между злокачественным перерождением клеток и наличием в них генетического материала ВПЧ (3, 40). 99,7% случаев РШМ вызвано различными типами ВПЧ как при плоскоэпителиальных карциномах, так и при аденокарциномах (25, 37). В настоящее время роль вирусов папилломы человека в канцерогенезе рака шейки матки считается доказанной, а сам РШМ относится к заболеваниям, передаваемым половым путем, что отражено в пресс-релизе ВОЗ в 1996 г. (39).

Ситуацию усугубляет широкое распространение ВПЧ-инфекции. Так, имеются данные, что почти 8% здорового населения выделяют с мочой вирус папилломы человека 16 типа, а среди пациенток гинекологических клиник этот показатель достигает 49% (2). Только в США ежегодно выявляется от 1 млн до 5,5 млн новых случаев ВПЧ-инфекции (26).

Классификация, предложенная Национальным институтом по изучению рака США (Bethesda system, 1988 г., пересмотрена в 1991 г.), подразделяет ВПЧ-ассоциированные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL – squamous intraepithelial lesions) на две категории: низкой и высокой степени (LSIL и HSIL – low & high grade соответственно). Клеточные элементы, которые трудно поддаются классификации, обозначаются как атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения (ASCUS – atypical squamous cells of undetermined significance). Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести объединяют цитологические изменения, указывающие на слабую дисплазию (CIN I) и ВПЧ-индуцированные морфологические изменения (койлоцитотическая атипия). SIL высокой степени тяжести включают умеренную дисплазию (CIN II), тяжелую дисплазию и карциному in situ (CIN III) (32).

Причиной недостаточной эффективности деструктивных методов лечения ВПЧ-инфекции шейки матки, наиболее широко использующихся в клинической практике, является удаление только поверхностного слоя эпителия без санации клеток базального слоя, которые являются постоянным источником новых инфицированных эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим репликативно неактивным вирусом (9).

В этой связи приобретают особую актуальность терапевтические методы, направленные на коррекцию показателей местного и системного иммунитета, которые повышают вероятность элиминации вируса эффекторными механизмами иммунной системы организма-хозяина.

Известно, что ВПЧ оказывает выраженное модифицирующее влияние на различные показатели иммунного гомеостаза, резко снижающее вероятность его элиминации и способствующее длительной персистенции.

В частности, ВПЧ не обладает цитопатическими свойствами и не разрушает кератиноциты, в которых происходит его размножение, ограничивая тем самым выход вирусных антигенов и их презентацию антигенпрезентирующими клетками (АПК). Отсутствие фазы виремии и очень медленный синтез капсидных белков за счет особенностей генетического кода еще более тормозят развитие противовирусного иммунитета (15). Продуцируемые ВПЧ белки Е6 и Е7 вызывают ингибирование биологических эффектов интерферона за счет блокирования ряда индуцируемых интерфероном генов и инактивации фактора регуляции интерферона IRF, который является фактором транскрипции генов, активируемых при действии на клетки интерферонов-a и -g. Интерфероны-a и -g, в свою очередь, подавляют продукцию данных белков ВПЧ, и итог этого противостояния определяется состоянием иммунной системы индивидуума (10, 34, 35). Помимо этого, белок Е6 связывается с интерлейкином-18, являющимся основным индуктором интерферона-g, что приводит к блокаде реакций клеточного цитотоксического иммунитета (28). Изучение уровня эндогенных ИФН-a и -g показало, что у больных с ПВИ отмечается угнетение их выработки до 40% и 50% соответственно (5). При этом ВПЧ-инфекция сопровождается снижением количества нормальных киллеров (NK) и HLA-DR-экспрессирующих клеток, с наибольшим угнетением у больных, инфицированных ВПЧ 16 типа (4).

Среди средств, применяемых для коррекции показателей иммунитета (в т.ч. супрессированных под влиянием ВПЧ), в отечественной и зарубежной практике наиболее широкое применение получили препараты интерферона-a.

Интерферон-a оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусный эффект опосредован активацией таких внутриклеточных ферментов, как протеинкиназа R, 2’-5’-олигоаденилатсинтаза и белки Mx, которые оказывают прямое ингибирующее действие на репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется в первую очередь усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов, внутриклеточных паразитов и клеток, претерпевших опухолевую трансформацию. Интерферон-a активирует CD8 + Т-киллеры, NK-клетки, усиливает дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию ими антител, активирует моноцитарно-макрофагальную систему и фагоцитоз, а также повышает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность распознавания инфицированных клеток клетками иммунной системы (6, 7, 8, 17, 21).

Наиболее предпочтительной лекарственной формой интерферона-a для лечения заболеваний репродуктивной системы и, в частности, поражений шейки матки представляется форма суппозиториев. Особенности фармакокинетики интерферонов при их назначении в форме суппозиториев позволяют обеспечить максимальную концентрацию ИФН-a в органах и тканях малого таза, а также более длительное действие по сравнению с инъекционными формами. Активизация под воздействием интерферона при местном его применении лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов; кроме того, за счет влияния интерферона достигается восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А. Это приводит к усилению защитных факторов эпителия слизистой оболочки и повышает терапевтическую эффективность интерферона при лечении урогенитальной патологии (12, 17).

Наиболее современным среди препаратов данной группы является отечественный препарат Генферон в форме суппозиториев, который с 2005 г. успешно используется в лечении урогенитальных заболеваний различной этиологии. Помимо интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2b, данный препарат имеет в своем составе эпителизирующий и обезболивающий активные компоненты – таурин и анестезин (бензокаин), а также вспомогательные вещества, обеспечивающие потенцирование и пролонгирование терапевтического действия (16, 19).

Принимая во внимание широкий спектр терапевтических эффектов данного препарата (иммуномодулирующее, противовирусное, противоопухолевое, репаративное, противовоспалительное, мембранопротекторное, антиоксидантное и нормализующее метаболические процессы действие), он представляется перспективным для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с высокоонкогенными типами ВПЧ.

Цель исследования – изучение терапевтической эффективности препарата Генферон (ЗАО «БИОКАД», Россия) для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени, ассоциированных с вирусами папилломы человека (ВПЧ) высокоонкогенного риска.

Материалы и методы

Дизайн исследования: сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование.

В НЦАГиП Росмедтехнологий (Москва), НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (Санкт-Петербург) и УрНИИДВиИ МЗ и СР РФ (Екатеринбург) проводилось скрининговое обследование амбулаторных пациенток, включающее Пап-тест. В случае выявления признаков интраэпителиального поражения шейки матки низкой степени (LSIL или ASCUS) (выявление койлоцитоза или цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN-I)), женщину знакомили с сущностью и условиями проведения исследования. После подписания пациенткой формы информированного согласия проводилось взятие материала для выявления ВПЧ методом Digene в референс-лаборатории.

В случае выявления ВПЧ высокого онкогенного риска по данным Digene-теста, пациентка включалась в исследование. Если на момент включения в исследование со дня забора материала для проведения Пап-теста прошло более месяца, проводился повторный Пап-тест. У всех пациенток, включенных в исследование, проводились кольпоскопия, бактериоскопический анализ вагинального мазка, а также ПЦР-диагностика вируса простого герпеса I и II типов (ВПГ I и II), цитомегаловируса (ЦМВ) и Chlamydia trachomatis в соскобе эпителия цервикального канала.

По результатам проводимой рандомизации включенные в исследование пациентки распределялись в одну из двух групп – опытную (получавшую исследуемый препарат) или контрольную (получавшую плацебо). Исследуемый препарат и плацебо поставлялись в исследовательские центры в белых неотличимых друг от друга упаковках, маркированных числом, соответствующим зашифрованному номеру серии. Шифровка и расшифровка номеров серий исследуемого препарата и плацебо осуществлялась в ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Рандомизация (распределение случайным образом) пациенток в группы, получающие Генферон или плацебо, осуществлялась так называемым конвертным методом. Спонсор (ЗАО «Биокад») поставлял в исследовательские центры запечатанные конверты, в которых содержались зашифрованные номера серий. После включения пациентки в исследование выбранный случайным образом конверт вскрывался, и ей назначался препарат с соответствующим кодом.

Согласно Протоколу исследования, введение суппозиториев Генферон в дозировке 500 000 МЕ или внешне неотличимых от них суппозиториев плацебо, не содержащих ИФН-a и таурин, осуществлялось интравагинально 2 р/сут в течение 10 дней с последующим назначением 1 р/сут через день в течение 3 месяцев.

На протяжении всего исследования женщины использовали барьерные методы контрацепции и вели дневник, в котором отмечались побочные эффекты терапии, их выраженность и продолжительность.

Через 3 месяца (визит 2) после первого введения суппозиториев проводились Пап-тест, кольпоскопия, Digene-тест на ВПЧ высокого онкогенного риска, бактериоскопический анализ содержимого влагалища, осуществлялась ПЦР-диагностика на другие инфекции в соскобе эпителия цервикального канала.

Через 6 месяцев (3 визит) женщинам, включенным в исследование, проводились Пап-тест, Digene-тест и кольпоскопия, проверялись дневники, где были записаны все препараты, которые пациентки принимали на протяжении исследования с момента подписания информированного согласия до заключительного визита. Оценивались локальные и системные эффекты, которые могли бы быть связаны с использованием препарата. Переносимость и безопасность препарата оценивались по частоте и выраженности нежелательных явлений.

Возможность досрочного выбывания из исследования была предусмотрена на любом этапе клинических испытаний – как по инициативе пациентки, так и по инициативе исследователя. Причины выбывания указывались в истории болезни и индивидуальной регистрационной карте (ИРК). В случае проведения хирургического лечения плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки, а также применения противовирусных препаратов в процессе исследования, пациентка исключалась из исследования.

ИРК пациенток заполнялись на основании опроса и осмотра, данных клинического обследования и лабораторных исследований.

По завершении исследования формировались два массива данных, которые подвергались анализу.

Критериями эффективности применения препарата являлись регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки по данным Пап-теста и кольпоскопии, а также достижение отрицательного результата Digene-теста на ВПЧ высокого онкогенного риска.

В зависимости от поставленных конкретных задач, типа и вида распределения данных использовались соответствующие статистические критерии. Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики, использовались описательная статистика и непараметрический анализ данных (критерий Хи-квадрат с поправкой Йейтса). Для статистического анализа частотных показателей использовался метод углового преобразования Фишера (вычисление ФИ* критерия). Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при p 0,05). Таким образом, статистически значимых различий между группами по данному критерию выявлено не было.

Результаты цитологического исследования. Пап-тест при скрининге выявил патологические изменения у всех участвовавших в исследовании пациенток. Основным цитологическим признаком цервикальной интраэпителиальной неоплазии считается наличие клеток с койлоцитозом, которые были обнаружены в мазках у подавляющего большинства пациенток, кроме того, часто наблюдались дискератоцитоз, дискариоз, многоядерные клетки. В зависимости от локализации материала мазка и наличия эктопии с зоной трансформации, в мазки также попадали неизмененные клетки многослойного плоского эпителия, метапластические клетки, базальные/парабазальные клетки и клетки цилиндрического эпителия. Исходно картина, соответствующая LSIL, была установлена у 30 (79%) пациенток опытной и у 26 (76,5%) пациенток контрольной группы, ASCUS – у 8 (21%) и 7 (20,5%) женщин, соответственно.

1. Автандилов Г.Г., Глухова Ю.К., Преображенская Т.М. Дифференциальная диагностика стадий канцерогенеза в шейке матки (по данным плоидометрического исследования) // Архив. Патол. 2004; Т. 66, №3: 23-27.

Обоснована этиопатогенетическая терапия больных женщин с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), ассоциированной с бактериальным вагинозом (БВ). Использование предложенной схемы лечения обеспечивает у большинства пациенток достижение стойкого клинического эффе

Etio-pathogenic therapy of women patients with papilloma viral infection (HPV) associated with bacterial vaginosis (BV) was grounded. Use of the proposed therapeutic scheme provides achievement of stable clinical effect in most of patients, as well as HPV elimination and prevention of HPV and BV recurrence.

Среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространена папилломавирусная инфекция (ПВИ), вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ). Частота встречаемости одного из проявлений ПВИ — аногенитальных бородавок (остроконечных кондилом) — составляет 19,1%, а инфицированность урогенитального тракта ВПЧ среди лиц молодого и среднего возраста в некоторых популяциях достигает 34,4–44,9% [10]. ВПЧ — ДНК-содержащий вирус, персистирующий только в эпителиальных тканях. Патологические состояния, ассоциированные с ВПЧ, можно условно разделить на две основные группы: клинические формы, характеризующиеся экзофитными разрастаниями кожи и слизистых оболочек (остроконечные кондиломы), и субклинические формы, которые повреждают эпителиальные ткани, не вызывая экзофитного роста, но являющиеся чрезвычайно трудными для диагностики (плоские, инвертирующие кондиломы, цервикальные интраэпителиальные неоплазии всех степеней тяжести). ПВИ часто свойственно длительное течение без выраженной клинической симптоматики, высокая вероятность рецидивирования после лечения, а также возможность обратного развития без лечения [8].

ВПЧ имеет специальные механизмы, подавляющие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, в частности интерфероновое звено иммунной системы [15]. Поэтому при ПВИ закономерно развиваются вторичные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы. ВПЧ не инфицируют антиген-представляющие клетки, что является причиной отсутствия прямого пути активации системы иммунитета при ПВИ. Длительной персистенции ВПЧ способствует способность вируса «ускользать» от системного иммунного надзора. Хотя ВПЧ инфицирует преимущественно базальные клетки, репликация вируса и сборка вирусных частиц происходит в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителия, которые подвергаются последующему апоптозу, поэтому вышеуказанный процесс не сопровождается признаками воспаления, а иммунная система его практически игнорирует (эписомальная форма) [17]. Интегративная форма папилломавирусной инфекции обнаруживает снижение концентрации интерферонов альфа (ИФН-α), интерферонов гамма (ИФН-γ), интерлейкина-18 (ИЛ-18), а также локальную иммуносупрессию — повышение значений интерлейкина-10 (ИЛ-10) [1]. Ключевую роль в рецидивировании ПВИ играют локальные иммунные процессы, а именно цитокиновая регуляция локального иммунного ответа на ВПЧ. У женщин с ПВИ, имеющих морфологические изменения эпителия шейки матки или другую гинекологическую патологию, обнаружено выраженное снижение уровней ИНФ-α и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), повышение концентраций ИНФ-γ, ИЛ-10 и повышение уровня секреторного иммуноглобулина А (sIgА) в цервикальной слизи. Избыток ИЛ-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций. ИЛ-10 также способствует стимуляции опухолевого роста в результате ингибирования T-клеточного иммунного ответа [7].

Cвоевременное выявление, лечение и профилактика данной инфекции продолжают оставаться чрезвычайно сложной задачей для практических врачей. Одной из причин этого является частое сочетание ПВИ с другими инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), требующими терапии, а также возможные нарушения вагинальной микрофлоры, которые снижают эффективность лечения вирусной инфекции, а поэтому требуют своевременного их выявления и коррекции [9].

ПВИ может манифестировать как моноинфекция, однако многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что в наиболее тяжелой форме она протекает у женщин, инфицированных другими возбудителями, ввиду еще большего повышения пролиферативной активности эпителия. Большинство случаев рецидивов ПВИ связывают с провоцированием их другими ИППП, и как микст-инфекция выявляется в 71% случаев. При этом с генитальным кандидозом ПВИ сочетается в 33,3%, генитальным герпесом и цитомегаловирусной инфекцией — в 37%, хламидийной и микоплазменной инфекцией — в 46,3% и наиболее часто с бактериальным вагинозом (БВ) — в 66,7% случаев [6, 9].

Бактериальный вагиноз остается одной из самых распространенных патологий в акушерско-гинекологической практике и занимает 30–50% от общей заболеваемости вульвовагинальными инфекциями. БВ сопровождается усиленным ростом преимущественно облигатно анаэробных бактерий и резким снижением концентрации лактобактерий. Основную роль в возникновении БВ отводят нарушениям биоценоза влагалища, и к одному из эндогенных факторов относят нарушения общего и местного иммунитета. При БВ имеются нарушения в системе местного иммунитета (уменьшение концентрации IgA, sIgA, IgG и увеличение концентрации IgM, дисфункция нейтрофилов вагинального содержимого). Нарушения в системе общего иммунитета заметны лишь при длительно текущем заболевании (более 5 лет) [5].

При влагалищном дисбиозе на эпителий шейки матки воздействуют нитрозамины, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности анаэробных бактерий, вызывающие патологические изменения в тканях. Кроме того, влагалищный дисбиоз и ВПЧ ведут к снижению выработки sIgA, что также способствует персистенции ВПЧ, увеличению площади атипичного со сниженной концентрацией гликогена эпителия шейки. Это еще больше снижает секрецию sIgA и усугубляет влагалищный дисбиоз. При хроническом цервикальном воспалении происходит миграция натуральных киллеров и фагоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, ассоциированные с дисплазией и раком шейки матки, а также происходит повышенная продукция антимикробных оксидантов, которые могут вызвать окислительные повреждения ДНК хозяина [4].

Развитию БВ способствуют изменения уровня гормонов, нарушение микробиоценоза кишечника и иммунного статуса, предшествующая терапия антибиотиками, перенесенные в прошлом другие инфекции мочеполового тракта, применение иммунодепрессантов или гормональных средств, частая смена половых партнеров. Схожие факторы обнаруживаются при анализе анамнеза пациенток с ПВИ [9].

Согласно существующим принципам ведения больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение должно быть направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса, на стимуляцию противовирусного иммунного ответа, а также на сочетание этих подходов [2, 11].

С учетом вирусного характера заболевания основными иммунными препаратами, которые используют для терапии остроконечных кондилом, являются препараты интерферона (ИФН). Применение ИФН в очагах поражения снижает количество вирусной ДНК, что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений [13, 14].

Внутриочаговое применение препаратов ИФН-α и ИФН-β приводит к исчезновению 35–63% бородавок, причем как уже леченных, так и не леченных ранее [16].

На российском рынке представлен широкий выбор препаратов ИФН отечественных и зарубежных производителей. В связи с большей, по сравнению с человеческими ИФН, стойкостью рекомбинантных ИФН (рекомбинантный ИФН-α-2b, рекомбинантный ИФН-α-2а, очищенный ИФН-α-n1), им отдается предпочтение в практическом применении [10].

Терапия БВ также остается нелегкой задачей ввиду частого рецидивирования или низкой эффективности препаратов.

Сочетание ПВИ с БВ и, как следствие, нарушение вагинальной микрофлоры, снижающее эффективность лечения ПВИ, требуют своевременной терапии и коррекции. Своевременная коррекция микробиоценоза влагалища при ПВИ с дополнительным применением препаратов иммуномодулирующего действия положительно влияет на течение папилломавирусной инфекции у женщин.

Для лечения БВ применяются методы местной и системной терапии. Основными препаратами для лечения БВ являются метронидазол, клиндамицин и тинидазол, которые применяют как в таблетированной форме для приема внутрь, так и в виде местных форм. Метронидазол назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней или однократно в дозе 2 г [12].

Учитывая наличие местного иммунодефицита у больных ПВИ, ассоциированной с БВ, перспективно системное лечение с использованием иммуномодуляторов для интравагинального применения. Существенное увеличение уровня ИФН-α — важный элемент снижения вероятности рецидивов и восстановления противовирусного иммунитета [3].

Учитывая важность иммунитета как фактора риска возникновения БВ и персистенции ПВИ, целью настоящего исследования служила оптимизация терапии ПВИ, ассоциированной с БВ, за счет местной иммуномодулирующей терапии в комплексе с системной коррекцией влагалищного микробиоценоза.

Материал и методы исследования

Всем пациенткам было назначено лечение: интравагинальное введение суппозиториев Генферон® по 1 млн МЕ 2 раза в день в течение 10 дней (для лечения ПВИ) и метронидазол по 500 мг внутрь 3 раза в день в течение 7 дней (для лечения БВ). Деструктивные методы лечения ПВИ не применялись.

Эффективность лечения оценивали по результатам исследования влагалищного микробиоценоза до лечения, через 2 недели, 6 и 12 месяцев после окончания лечения и дополнительно — по результатам РАР-мазков (тест Папаниколау) и ВПЧ-тестирования (полимеразная цепная реакция) (через 6 и 12 месяцев). Кроме того, определяли концентрацию ИЛ-10 и ФНО-α в вагинально-цервикальном смыве через 6 месяцев после лечения.

Результаты обрабатывали статистически с использованием непараметрических критериев: U-критерия Манна–Уитни. Различия принимались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Результаты исследования показали, что нормализация влагалищного микробиоценоза произошла у всех женщин через 2 недели после лечения. Через 6 и 12 месяцев в шейке матки ДНК ВПЧ не определялась у 36 пациенток (81,8%) и у 4 пациенток (9,1%). При наблюдении в течение 12 месяцев у пациенток элиминация ВПЧ произошла у 40 пациенток (90,9% случаев), рецидивов БВ не было. Применение Генферон® и метронидазола позволило нормализовать концентрацию цитокинов в вагинально-цервикальном смыве (табл.).

Лечение БВ метронидазолом обосновано стандартами с учетом международных рекомендаций Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC). Метронидазол — антибактериальный препарат, широко применяется в практике лечения БВ, обладает быстрореализующимся противовоспалительным действием при отсутствии побочных эффектов на местный и общий иммунитет. Это является важным положительным свойством препарата при лечении генитальной вирусной инфекции.

Генферон® обладает иммуномодулирующим, противовирусным, опосредованным антибактериальным, местноанестезирующим, регенерирующим действием. Комбинированное действие Генферона® обусловлено компонентами в его составе, которые оказывают местное и системное действие. В состав Генферона® входит человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b. Он синтезируется генно-инженерно-модифицированным штаммом микроорганизма Escherichia coli. Интерферон альфа-2b является иммуномодулятором, а также оказывает антипролиферативное, антивирусное и антибактериальное действие. Эти эффекты вызваны стимулирующим действием препарата на внутриклеточные ферменты, которые ингибируют воспроизводство вируса. Интерферон усиливает клеточный иммунитет посредством активации ряда маркеров клеток-киллеров, ускорения деления B-лимфоцитов и синтеза ими антител, увеличения активности моноцитарно-макрофагальной системы и повышения распознаваемости зараженных и опухолевых клеток. В результате этого повышается эффективность борьбы организма с вирусами, бактериями, паразитами и раковыми клетками. Также под воздействием интерферона происходит активация лейкоцитов слизистой оболочки, которые участвуют в подавлении патологических очагов. Таурин нормализует метаболические процессы в тканях, способствует их регенерации, взаимодействует со свободными радикалами кислорода, нейтрализуя их и предохраняя ткани от повреждения. Интерферон менее подвержен распаду и дольше сохраняет свое действие благодаря присутствию таурина. Бензокаин (Анестезин) — местное обезболивающее средство. Он изменяет проницаемость цитоплазмы нейронов для ионов натрия и кальция, в результате чего не только блокируется проведение нервных импульсов по аксонам, но и ингибируется сам процесс возникновения нервных импульсов. Бензокаин обладает только местным эффектом и не всасывается в системный кровоток.

При вагинальном применении, благодаря большой концентрации препарата в очаге инфекции и его закреплении на клетках слизистых, достигается заметный местный терапевтический эффект. Препарат разрешен к применению у взрослых людей в соответствии с инструкцией в составе комплексной терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта (генитальный герпес, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, рецидивирующий вагинальный кандидоз, гарднереллез, трихомониаз, папилломавирусная инфекция, бактериальный вагиноз, эрозия шейки матки, цервицит, вульвовагинит, бартолинит, аднексит, простатит, уретрит, баланит, баланопостит).

Заключение

Результаты проведенного исследования обосновали этиопатогенетическую терапию больных с папилломавирусной инфекцией, ассоциированной с бактериальным вагинозом, местным использованием препарата Генферон® в комплексе с системным препаратом метронидазол. Практическое использование данной схемы лечения обеспечивает у большинства пациенток достижение стойкого клинического эффекта, элиминацию ВПЧ и профилактику рецидивов ПВИ и БВ. Иммунопатологические механизмы развития ПВИ и БВ объясняют высокую эффективность комплексного применения местной и системной терапии больных с ПВИ, ассоциированной с БВ.

Литература

Андосова Л. Д. Состояние локального иммунитета в зависимости от тяжести плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки // Медицинский альманах. 2013. № 6 (30). С. 66–69.
Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями: Клинические рекомендации РОДВ. Издательский дом «Деловой экспресс», 2012. 112 с.
Летяева О. И., Абрамовских О. С., Гизингер О. А. Оппортунистические инфекции гениталий и папилломавирусная инфекция: новые возможности иммуномодулирующей терапии // Акушерство и гинекология. 2011. № 6. С. 108–112.
Манухин И. Б., Крапошина Т. П., Григорян С. Н. Показатели эндотоксинемии, антиэндотоксинового иммунитета и вирусной нагрузки у пациенток с вульварной интра-эпителиальной неоплазией I степени, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Врач скорой помощи. 2012. № 2. С. 51–55.
Олина А. А., Падруль В. М. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз // Фарматека. 2007. № 1. С. 49–54.
Прилепская В. Н., Роговская С. И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // Российский медицинских журнал. 2007. Т. 16, № 3. С. 5–9.
Прилепская В. Н., Довлетханова Э. Р. Папилломавирусная инфекция — от ранней диагностики к рациональной терапии // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 101–107.
Роговская С. И., Теребнева Л. А. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 139–143.
Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 192 с.
Соловьев А. М., Чернова Н. И. Фармакотерапия рецидивирующих клинических проявлений генитальной папилломавирусной инфекции // Российский медицинский журнал. 2015. № 11. С. 621–625.
Федеральные клинические рекомендации по ведению больных аногенитальными (венерическими) бородавками. М.: РОДВ, 2015. 14 с.
Шперлинг Н. В., Венгеровский А. И., Шперлинг И. А. Оптимизация системной терапии больных с бактериальным вагинозом // Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. Т. 14. № 6. С. 103–107.
Arany I., Nagamani K., Tyring S. K. Interferon resistance is independent from copy numbers in benign HPV-induced lesions // Anticancer. Res. 1995. Vol. 15, № 3. P. 1003–1006.
Arany I., Goel A., Tyring S. K. Interferon response depends on viral transcription in human papillomavinus-contaning lesions // Anticancer Res. 1995. Vol. 15. P. 2865–2869.
Cusini M., Salmaso F., Zerboni R., Carminati G., Vernaci C., Franchi C., Locatelli A., Alessi E. 5% imiquimod cream for external anogenital warts in HIV-infected patients under HAART therapy // Int. J. Std. Aids. 2004. Vol. 15. Р. 17–20.
Dinsmore W., Jordan J., O’Mahony C., Harris J. R., McMillan A., Radcliffe K. W., Engrand P., Jackson B. W., Galazka A. R., Abdul-Ahad A. K., Illingworth J. M. Recombinant human interferon-beta in the treatment of condylomata acuminate // Int. J. STD. AIDS. 1997. Vol. 8 (10). Р. 622–629.
Ocnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. Mehanizm of host defens suppression induced by viral infection: mode of action of Inosimplex as an antiviral agent // Infect. Immun. 1982. Vol. 38 (1). P. 245–250.

Н. В. Шперлинг, доктор медицинских наук, профессор

Читайте также: