Фототоксических реакции что это

Обновлено: 25.04.2024

От белого или белого с зеленовато-желтым или кремовым оттенком до светлокремового цвета кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

5-аминолевулиновая кислота является предшественником протопорфирина IX в организме человека. Механизм ее действия основан на способности опухолевых клеток к повышенному накоплению в присутствии экзогенной 5-аминолевулиновой кислоты фотоактивного протопорфирина IX присутствие которого можно определить по специфической флюоресценции вызываемой специальными источниками излучения. Протопорфирин IX накапливается и сохраняется в значительном количестве в опухоли в течение нескольких часов в то время как в нормальных клетках он быстро превращается в фотонеактивный гем под действием фермента феррохелатазы. Результатом этого является высокий флюоресцентный контраст опухоли относительно окружающей ткани достигающий 10-15 кратной величины для различных опухолей. Это позволяет при проведении флюоресцентной диагностики уточнять границы опухолей и выявлять визуально неопределяемые опухолевые образования.

Фармакокинетика:

Накопление протопорфирина IX в опухоли происходит в течение 3-6 часов после приема раствора Аласенса® внутрь и 1-3 часов после проведения инстилляции. Затем уровень протопорфирина IX в опухоли постепенно снижается достигая исходных значений через 24-48 часов после приема препарата. Через 3-6 часов после приема Аласенса® внутрь регистрируется повышенное содержание протопорфирина IX в крови и его метаболитов в моче пациентов которое достигает максимальных значений через 6-9 часов после приема препарата. Через 48 часов уровни протопорфирина IX в крови и его метаболитов в моче возвращаются к исходным. На протяжении 48 часов после приема раствора Аласенса® в виде инстилляции у подавляющего большинства пациентов не происходит повышения концентрации протопорфирина IX и его метаболитов в плазме крови и моче. В редких случаях возможно их повышение в течение 3-9 часов после инстилляции Аласенса®. После приема раствора препарата Аласенс® внутрь повышенное содержание протопорфирина IX в здоровой коже может регистрироваться в течение 24 часов что может привести к фототоксическим реакциям (покраснение кожи отеки пигментация) в случае несоблюдения светового режима (защита открытых участков кожи от прямого солнечного света). После приема препарата в виде инстилляции уровень протопорфирина IX в здоровой коже не повышается.

Показания:

Флюоресцентная диагностика злокачественных новообразований мочевого пузыря гортани трахеи бронхов слизистой оболочки полости рта и пищеварительного тракта раннего рака эндометрия предопухолевой и опухолевой патологии шейки матки метастатического поражения брюшины.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату.

Острая или хроническая порфирия.

Беременность или лактация.

Детский возраст (до 18 лет).

Беременность и лактация:

Действие у беременных и в период лактации не изучено.

Способ применения и дозы:

Способ введения - внутрь. Для проведения флюоресцентной диагностики злокачественных новообразований гортани трахеи бронхов слизистой оболочки полости рта и пищеварительного тракта раннего рака эндометрия предопухолевой и опухолевой патологии шейки матки и метастатического поражения брюшины Аласенс® принимают внутрь в дозах 10-30 мг/кг в виде раствора в 50-200 мл питьевой воды за 3-6 часов до проведения диагностики. Раствор препарата Аласенс® готовят непосредственно перед приемом. Способ введения - инстилляция. Для проведения флюоресцентной диагностики злокачественных новообразований мочевого пузыря и эндометрия Аласенс® применяют в виде инстилляции 50 мл 15% или 3% стерильного раствора который вводят в мочевой пузырь или полость матки за 1-2 часа до проведения диагностики. Раствор готовят не ранее чем за 1 час до использования путем растворения необходимого количества порошка Аласенс® в 50 мл стерильного 5% раствора гидрокарбоната натрия. В качестве источника излучения возбуждающего флюоресценцию протопорфирина IX в тканях при обследовании больных используются источники оптического излучения фирм "Карл Шторц" "Рихард Вольф" (Германия) и другое сертифицированное оборудование с длиной волны в диапазоне от 375 до 480 нм. Полученное двухмерное флюоресцентное изображение наблюдается с использованием видеосистемы.

Применение у детей

Возможность применения у детей (в возрасте до 18 лет) не изучена.

Побочные эффекты:

Возможны аллергические реакции.

В первые часы после приема внутрь препарата Аласенс® при пребывании на ярком солнечном свете возможны фототоксические реакции кожи (покраснение зуд отеки открытых участков кожи).

Крайне редко возможны транзиторные гипотензия и тахикардия.

Передозировка:

Значительное превышение дозы Аласенса® может привести к временному увеличению активности “печеночных” трансаминаз не требующему специальных методов лечения.

Взаимодействие:

Особые указания:

После приема препарата Аласенс® внутрь рекомендуется в течение 24 часов соблюдение светового режима:

- изоляция от прямого солнечного света (допускается нахождение пациента в помещении с искусственными источниками света);

- при необходимости использование соответствующей одежды для защиты открытых участков тела (лицо руки) от прямого солнечного света.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Данных о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

Форма выпуска/дозировка:

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь и инстилляций.

Упаковка:

По 15 г во флаконы бесцветные из трубки стеклянной для антибиотиков вместимостью 10 мл или во флаконы бесцветные импортные вместимостью 10 мл укупоренные пробками резиновыми с алюминиевыми колпачками. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 8°С.

В недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать после окончания срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК"), Московская обл., г. Долгопрудный, Лихачевский проезд, д. 7, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ФГУП "ГНЦ "НИОПИК"

Аласенс - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Аласенс в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ПОРФИРИЙ
Москва 2018 г.

Порфирии представляют собой группу заболеваний, состоящую из семи нозологических форм. Причинами их возникновения являются генетически обусловленные нарушения активности различных ферментов в цепи биосинтеза гема (Рисунок 1, Приложения). Это приводит к нарушению обмена порфиринов, имеющему свои особенности при каждой форме порфирии и определяющему их клинические проявления. Начало изучения нарушений порфиринового обмена относится к 1841г., когда Scherer доказал, что красный цвет мочи больных обусловлен наличием в ней определѐнных пигментов, а не присутствием молекул гемоглобина. Fisher в 1930г. получил Нобелевскую премию за работу по изучению промежуточных продуктов гема и в 1934 году опубликовал книгу «Химия пирролов» [6]. Схема биосинтеза гема была описана в 50-е годы прошлого столетия.

В дальнейшем были идентифицированы все восемь ферментов в этом цикле [5]. Установлено, что каждая нозологическая форма порфирий связана с дефектом активности одного из ферментов (кроме синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты (-АЛК)), закодированного в одном гене.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Порфирии подразделяются на эритропоэтические и печѐночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов (см. классификация I) [10]. Вместе с тем, порфирии могут подразделяться на формы с поражением кожных покровов и острые, провоцируемые формы (см. классификация II).

- Поздняя кожная порфирия

Острые формы порфирий характеризуются яркой неврологической и вегетативно-сосудистой симптоматикой, в основе которой лежит полинейропатия. При порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты и острой перемежающейся порфирии (ОПП) нет кожных проявлений. Это объясняется тем, что у них активными метаболитами являются предшественники порфиринов (δ-АЛК и порфобилиноген (ПБГ)), которые не имеют сродства к тканям дермы.

При снижении активности ферментов поздних этапов биосинтеза гема происходит накопление собственно порфиринов, избыток которых в дерме приводит к фототоксическим реакциям. Вследствие этого клиника кожных поражений характерна для таких острых порфирий как: наследственная копропорфирия (НКП) и вариегатная порфирия (ВП), а также поздней кожной порфирии (ПКП) и эритропоэтических порфирий.

Этиология и патогенез

Развитие различных форм порфирий связано с нарушениями цикла биосинтеза гема и имеет общие черты. В основе развития каждой формы порфирии лежит генетически обусловленное снижение или отсутствие активности определѐнного фермента в цепи биосинтеза гема (рисунок). Гены ферментов расположены на разных хромосомах и не имеют групповой сцепленности. Снижение активности фермента до 50% от нормы может не иметь клинических проявлений.

При ОП реализовать генетическое носительство и спровоцировать клиническую манифестацию заболевания могут:

-лекарственные препараты (НПВС, барбитураты, цефалоспорины сульфаниламиды и др. список которых представлен в приложении)

Перечисленные факторы приводят к повышенному потреблению конечного продукта цикла биосинтеза – гема (например, активация системы цитохрома Р-450) [10], либо оказывают непосредственное стимулирующее воздействие на активность первого фермента цикла биосинтеза – синтетазы -АЛК, что приводит к повышению еѐ активности (например действие прогестерона) [7], в результате чего ускоряется синтез всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов. На этапе участия дефектного фермента начинается избыточное накопление метаболитов в токсических концентрациях, что приводит к обострению заболевания. При ОП избыточное накопление -АЛК и ПБГ в тканях приводит к сегментарной демиелинизации нервных волокон с нарушением нервной проводимости. Токсическому воздействию подвержены все отделы нервной системы человека.

Периферическая сенсорно-моторная полинейропатия является следствием вторичной демиелинизации нервных волокон.

Вовлечение вегетативной нервной системы имеет следующий патогенез: - поражение абдоминальных вегетативных сплетений сопровождается спазмом сосудов брыжейки и нарушением моторики кишечника.

- ослабление активности n. vagus приводит к преимущественному влиянию на сердечно-сосудистую систему симпатического отдела; этому также способствует 10-ти кратное увеличением экскреции катехоламинов и нарушение функции барорецепторов артериальных сосудов.

Нарушение функции центральной нервной системы является следствием токсического воздействия предшественников порфиринов на нейроны головного мозга и развития длительного спазма артериол, гипонатриемии и гипергидратации, что приводит к тяжѐлым энцефалопатиям.

Поздняя кожная порфирия (ПКП) и эритропоэтические порфирии имеют хроническое течение с периодами обострений, которые могут вызвать:

Повышенная светочувствительность кожных покровов связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыток порфиринов в коже подвергается активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400 – 410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, например, супероксид аниона, активирующего ксантин-оксидазу, и других метаболитов, повреждающих клетки базальной мембраны. Повторные атаки приводят к развитию нескольких слоѐв базальных мембран и образованию пласта кровеносных сосудов в поверхностных слоях дермы. Реактивные кислородсодержащие частицы также могут приводить к высвобождению гистамина из тучных клеток, усиливая явления фототоксичности.

Изменения кожи. Уропорфириноген – основной метаболит при поздней кожной порфирии стимулирует синтез фибробластами коллагена. При эритропоэтической протопорфирии жирорастворимый протопорфириноген откладывается в стенке сосудов дермы, приводя к их утолщению.
Пигментирование кожи и гипертрихоз наблюдаются в периорбитальных областях при поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфириях, однако, механизм этих изменений до конца не изучен.

Эпидемиология

Порфирии не являются эндемичными заболеваниями и с одинаковой частотой встречаются среди населения всех континентов. Частота встречаемости острых форм порфирий (ОП) по различным оценкам составляет 7-12 случаев на 100 тысяч здоровых людей. В то же время частота бессимптомного носительства генетических дефектов, приводящих к ОП, составляет ~ 50-100 случаев на 100000 человек.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

-эритема, волдыри на открытых участках кожи.

Первый приступ острых порфирий может развиться в возрасте старше 14-16 лет, значительно чаще у женщин. Начало заболевания острое, реже подострое. После воздействия порфириногенных факторов появляются боли в животе, конечностях, пояснице, тошнота, рвота. К концу второй недели заболевания появляется мышечная слабость, переходящая в парезы и параличи. Характерны тахикардия (до 110-130 артериальная гипертензия (до 180/100), выделение мочи с красноватым оттенком, неадекватное поведение и галлюцинации. При отсутствии лечения в течение 20-40 дней у больных могут развиться бульбарные нарушения и паралич дыхательной мускулатуры. В анализах крови нередко выявляется гипонатриемия.

Диагностика

Лабораторная диагностика острых порфирий, кроме порфирии обусловленной дефицитом дегидратазы --АЛК основывается на определении в моче избытка порфобилиногена с помощью:

- качественного скрининг-теста свежего образца мочи больного с использованием реактива Эрлиха по методу Watson-Schwartz. При наличии в моче избытка ПБГ образуется окрашенный продукт розово-красного цвета;
- количественного определения содержания ПБГ в моче (норма не превышает 2 мг/л).

При порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы-АЛК в моче, определяется высокая концентрация дельта-аминолевулиновой кислоты при нормальном содержании ПБГ.

Диагноз острой порфирии устанавливается на основании характерной клинической картины и высокого содержания ПБГ или -АЛК в моче [1,17].

Дифференциальный диагноз между ОПП и ВП или НКП основывается при измерении содержания общих порфиринов в кале [1,17]. В норме концентрация порфиринов в кале менее 200 нмоль/г сухого веса. Нормальная концентрация общих порфиринов в кале подтверждает диагноз ОПП. Повышение концентрации в несколько раз свидетельствует в пользу НКП или ВП. При исследовании плазмы спектрофлюориметрическим методом можно дифференцировать НКП от ВП.

Следующим этапом диагностики является определение активности ферментов в клетках крови. Это позволяет подтвердить диагноз у больных с клиническими проявлениями заболеваний и выявить бессимптомных носителей. Несмотря на распространѐнность и удобство диагностики бессимптомного носительства порфирий путѐм оценки активности специфического фермента в клетках, этот метод не является абсолютно достоверным [8,6].

Поэтому заключительным этапом диагностики порфирий у больных и, в особенности, у бессимптомных носителей является проведение ДНК- анализа [2].

Причиной поражения кожных покровов может быть повышенная светочувствительность, как следствие одной из форм порфирий. Тем не менее, следует провести дифференциальную диагностику кожной порфирии с другими дерматологическими заболеваниями.

- определение общих порфиринов в плазме и исследование спектра ее поглощения при флюоресцентной спектроскопии;

Для подтверждения диагноза ЭПП следует провести дополнительный тест - определение общих порфиринов в эритроцитах. При повышенной их концентрации следует измерить соотношение свободного и Zn-связанного протопорфиринов. В случае значительного превышения концентрации свободного протопорфирина подтверждается диагноз ЭПП.

Если результаты всех перечисленных тестов у пациента с активными кожными нарушениями будут нормальными, то диагноз порфирии будет маловероятным..
В случае же получения хотя бы одного или нескольких положительных результатов подтверждается диагноз кожной порфирии, форма которой определяется с помощью диагностических тестов.

Дифференциальный диагноз

- соматизация и синдром хронической усталости

Первичный этап диагностики, на практике, является самым сложным и ответственным для врача. Вариативность течения и симптоматики ОП (особенно при атипичном и моносимптомном вариантах развития) создают значительные трудности в своевременной постановке этого диагноза, нередко уводя врача в сторону ошибочных предположений. Выполнение же скрининг теста на наличие избытка ПБГ в моче всем обращающимся без анализа первичных жалоб нерационально с точки зрения временных и материальных затрат. Опытным путѐм, подтверждѐнным статистическими данными, выделены характерные для ранних сроков течения и специфичные для ОП симптомы. Разработана шкала, содержащая данные анамнеза и симптомы как характерные для клинического течения острых порфирий, так и наиболее часто ложно приписываемых ОП. Скрининг имеющихся у пациентов симптомов и сопоставление этих симптомов с симптоматикой, представленной в таблице (приложение 1)*, позволяет по сумме баллов судить о степени вероятности наличия порфирии у больного. Такой подход позволяет минимизировать число ятрогений, связанных с назначением пациентам с неустановленным диагнозом порфириногенных препаратов.

*В шкале представлены симптомы, встречающиеся при острых порфириях, которым присвоено определенное количество баллов, имеющих как положительные, так и отрицательные значения в зависимости от частоты их встречаемости при острой порфирии. Эти баллы суммируются, и если сумма баллов составляет менее 5 - диагноз острой порфирии маловероятен, если от 5 до 15 баллов – диагноз порфирии возможен, если более 15 баллов, то диагноз острой порфирии высоко вероятен.

Поражение кожных покровов при порфириях следует дифференцировать с прочими дерматологическими заболеваниями.

Лечение

1. Острые порфирии, цель лечения – предупреждение атак заболевания и развития необратимых изменений нервной системы.

Профилактика развития приступов ОП предусматривает ограничение воздействия на организм провоцирующих факторов, а именно:

- приѐма лекарственных препаратов с повышенной порфириногенной активностью, инсоляции развития бактериальных и вирусных инфекции (особенно HCV, HBV, CMV), состояния гипогликемии

- у женщин с доказанной связью между наступлением menses и частыми приступами – предупреждение менструаций.

Если менструальные циклы часто (три и более раз в год) провоцируют атаки ОП, репродуктивную функцию необходимо подавлять, для чего используют оральные контрацептивы – Ригевидон, Овидон; ГнРГ- Золадекс, синарел; андрогены - сустанон, андриол; овариоэктомия в отдельных случаях. Отмена овариосупрессии производится после достижения длительного бесприступного (несколько месяцев и более) течения заболевания.

Лечение начинают при наличии нескольких симптомов ОП (см. выше) и повышении показателей порфиринового обмена (по сравнению с предыдущими данными в динамике). При развитии острого приступа необходимо немедленное начало патогенетической терапии для подавления избыточного биосинтеза порфиринов:

2. Обеспечение избыточного поступления в орагнизм углеводов (200-600гр сухого вещ-ва глюкозы). 40%-1000мл в/в капельно в сутки, ежедневно, 2-4 недели [4].

3. Сандостатин в дозе 100-500 мкг/сут., подкожно, ежедневно на протяжении от 4-х недель до 6 месяцев в сочетании с плазмаферезами 6-10 сеансов [13].

4. Рибоксин 2%-10мл в разведении на 100-200 мл 0.9% раствора NaCl, в/в капельно 1-2 раза в сутки, ежедневно 2-4 недели.

Проведены специальные исследования по оценке потенциального фототоксического действия моксифлоксацина. У 32 здоровых добровольцев мужского пола оценивали потенциальную фототоксичность после 7-дневного приема моксифлоксацина по 200 и 400 мг 1 раз в сутки в сравнении с ломефлоксаиином (по 400 мг 1 раз в сутки). В процессе исследования не выявлено фототоксических реакций моксифлоксацина по сравнению с плацебо. В то же время ломеф-локсацин вызывал статистически значимый фототоксический эффект при длине волн УФ света 335 и 365 нм, который достигает максимума через 24 ч и быстро нормализуется в течение 48 ч после отмены препарата [7, 8, 20].

При клиническом применении моксифлокацина у 727 больных с внеболь-ничной пневмонией, у 374 больных с обострением хронического бронхита и у 343 больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза случаев фототоксичности не наблюдали [10, 11, 19, 28]. При анализе побочных реакций, наблюдаемых у 16007 больных при применении моксифлоксацина в постмаркетинговых исследованиях, случаев фототоксичности не отмечено [19].

Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При применении некоторых препаратов группы фторхинолонов достаточно часто наблюдаются реакции со стороны ЦНС - судороги (ломефлоксаиин), головокружение (норфлоксацин), нарушение сна, спутанность сознания, психологические эффекты (офлоксацин). Частота побочных эффектов со стороны ЦНС при применении спарфлоксацина и грепафлоксацина составляет 5-6%, моксифлоксацина - 3% [3].

Головокружение при применении моксифлоксацина встречается относительно редко: в контролируемых исследованиях головокружение при лечении моксифлоксацином встречалось в 2,9% случаев, при лечении офлоксацином - в 4,1%, при лечении другими препаратами сравнения - в 1,1% [23]; в целом 3% мужчин и 4% женщин предъявляли жалобы на головокружение при лечении моксифлоксацином [1]. Головокружение при применении моксифлоксацина встречалось в несколько раз реже (5%), чем при применении тровафлоксашша (19%), при этом отмена тровафлоксацина отмечена у 14 из 22 больных (64%), а моксифлоксацин не был отменен ни у одного из 8 больных с головокружением [5]. Жалобы на головную боль больные предъявляли с одинаковой частотой при лечении моксифлоксацином и препаратами сравнения (2%) [23]. Нарушения сна при назначении моксифлоксацина отмечали 1% больных; близкие результаты получены при лечении препаратами сравнения.

В клинических исследованиях в процессе лечения моксифлоксацином наблюдали только три случая судорог, но только в одном случае они были ассоциированы с препаратом. Риск появления судорог повышается при применении фторхинолонов совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Среди 510 больных, получавших моксифлоксацин вместе с НПВП, случаев появления судорог не отмечалось [1].

Случаев психоза при применении моксифлоксацина не наблюдали [1].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Известно, что многие лекарственные средства (омепразол, эритромицин, кларитромицин, азитромицин и др.) могут удлинять интервал QT на ЭКГ. При комбинированном применении таких препаратов (особенно, если они оба или один из них метаболизируют в организме системой цитохром Р450) может наблюдаться их взаимодействие, в результате чего удлинение интервала QT превысит допустимые колебания и может привести к появлению кардиоваскулярных побочных эффектов. Моксифлоксацин не метаболизирует системой цитохром Р450 и не обладает способностью взаимодействовать с препаратами, биотрансформируюшимися этой ферментной системой [25].

В клинических исследованиях отмечалось удлинение интервала QT в пределах 4 мс или 1,2% от исходного уровня . У здоровых добровольцев диапазон колебаний интервала QT может варьировать в пределах 15-70 мс (нормальные значения интервала QT равняются 400-450 мс) [1].

В связи с тем, что в I фазе клинических испытаний при внутривенном введении моксифлоксацина отмечена пролонгация интервала QT, было детально изучено влияние препарата на сердечно-сосудистую систему.

В 11 исследованиях у 140 здоровых добровольцев мужского пола изучали влияние моксифлоксацина (однократная доза от 50 до 800 мг и 100 мг 2 раза в день, а также многократно по 600 мг 1 раз в сутки) на интервал QT на ЭКГ (в 5 исследованиях 46 добровольцев получали плацебо). При применении моксифлоксацина выявлено небольшое и бессимптомное удлинение интервала QT, существенно не отличающееся от удлинения при применении плацебо (после приема 400 мг препарата или плацебо удлинение интервала QT составило соответственно 6,9 и 3,5 мс) и не имеющее клинического значения [18].

При изучении ЭКГ у 2650 больных во время II и III фаз клинических испытаний было установлено, что удлинение интервала QT при применении моксифлоксацина встечалось в 2,8% случаев, при применении всех препаратов сравнения - в 2,2%, а при применении кларитромицина - в 3,7%. У больных с удлинением интервала QT при применении моксифлоксацина не отмечено случаев желудочковой аритмии, эпизодов трепетания (мерцания) желудочков или смерти 15. При применении моксифлоксацина и препаратов сравнения не отмечено появления аритмии или других сердечно-сосудистых побочных эффектов в результате пролонгирования интервала QT [23].

При лечении моксифлоксацином 194 больных с внебольничной пневмонией случаев удлинения интервала QT не наблюдали; при применении кларитромицина у 96-летнего мужчины препарат был отменен после 6-дневного лечения из-за удлинения интервала QT до 480 мс [9]. В другом исследовании (11] также не было обнаружено удлинения интервала QT на ЭКГ при лечении моксифлоксацином 473 больных с внебольничной пневмонией. При лечении 248 больных с острым синуситом не наблюдали случаев желудочковой тахикардии или трепетания (мерцания) желудочков [13, 14].

При анализе побочных реакций при лечении 16007 больных с респираторными инфекциями при назначении моксифлоксацина в постмаркетинговых исследованиях не выявлено случаев аритмии или удлинения интервала QT, связанных с применением фторхинолона [19].

Проанализированы данные по влиянию моксифлоксацина и препаратов сравнения (кларитромицин, цефалексин, цефуроксим, амоксициллин) на сердечно-сосудистую систему при их применении в сочетании с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (228 из 4008 и 199 из 3689 больных соответственно): не выявлено различий между 4 группами (моксифлоксацин и препараты сравнения изолированно, а также эти препараты в сочетании с лекарственными средствами, вызывающими пролонгацию интервала QT) в сердечно-сосудистых побочных эффектах, таких, как тахикардия, сердцебиение, аритмия, ишемия, обморок. Среди 44 больных, получавших моксифлоксацин в сочетании с вызывающими удлинение интервала QT препаратами, величина удлинения интервала QT была меньше (1+/-35 мс), чем среди 743 больных, получавших фторхинолон без препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (7 +/-25 мс), или среди 44 больных, получавших антибиотики сравнения в сочетании с пролонгирующими QT-интервал лекарственными средствами. Таким образом, применение моксифлоксаиина в комбинации с пролонгирующими интервал QT лекарственными средствами не приводит к дополнительному удлинению интервала QT [12]. В обзоре [6] приводятся данные, свидетельствующие о том, что при электрокардиографической оценке примерно у 800 больных во время клинического изучения среднее удлинение интервала QT составило 6 мс, а при оценке переносимости препарата у более чем у 8000 больных удлинение интервала QT составило в среднем 4 мс, по сравнению с 2 мс при применении кларитромицина; клинических сердечно-сосудистых эффектов не было отмечено. В другом обзоре [3] указывается, что при применении моксифлоксацина более чем у 1 миллиона больных отмечен только один случай трепетания (мерцания) желудочков, возможно, связанный с препаратом; этот случай, представляющий трудности для интерпретации в связи с наличием многих факторов риска, наблюдался у 83-летней женщины, находившейся в отделении интенсивной терапии, с предшествующей гипокалиеми-ей, синдромом слабости синусового узла с сердечным пейсмейкером и болезнью коронарных артерий и получавшей лечение дигоксином.

В табл. 60 приводятся сводные данные по влиянию новых фторхинолонов на интервал QT.

Несмотря на то, что моксифлоксацин не обладает потенциальной способностью удлинять интервал QT, а опыт его клинического применения у больных с предрасположенностью к развитию аритмии весьма ограничен, препарат не рекомендуется применять у больных [1]:

с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT;
с нарушением электролитного баланса, особенно при гипокалиемии;
с клинически значимой брадикардией;
с клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса;
с желудочковыми аритмиями в анамнезе.

Моксифлоксацин не следует применять одновременно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно антиаритмическими препаратами 1А класса (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

Тендинит

Тендинит и разрывы сухожилий (чаше - односторонний или двухсторонний разрыв ахиллового сухожилия) в качестве побочных эффектов при применении фторхинолонов встречаются редко [1]. Вначале эти осложнения были связаны с применением пефлоксацина, но в дальнейшем они были отмечены при лечении другими фторхинолонами. Предрасполагающими факторами являются: кортико-стероидная терапия, почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация [4]. При использовании моксифлоксацина случаев тендинита и разрыва сухожилий не описано. В постмаркетинговых исследованиях не выявлено случаев артрита (или тендинита) среди 1,2 миллиона больных, получавших моксифлоксацин 15.

Таблица 60.
Сводные данные по влиянию разных фторхинолонов на интервал QT [4]

Наблюдаемые изменения

Грепафлоксацин

Левофлоксацин

Моксифлоксаиин

Спарфлоксацин

Тровафлоксадин

Удлинение интервала QT при введении внутрь или в/в (животные)

Кролики: 10 - 30 мг/кг в/в (у 1 из 4 при высшей дозе развилась желудочковая тахикардия)

У собак при дозе 30 мг/кг в/в наблюдалось удлинение интервала QT (без аритмии)

Собаки: внутрь 25 - 45 мг/кг

Удлинение интервала QT у людей при приеме внутрь

Не наблюдали в клинических исследованиях

Не отмечено удлинения интервала QT > 450 мс или >50

Удлинение интервала QT у людей > верхней границы нормы

Моксифлокса-цин: 9,5%. Препараты сравнения: 9,2%

Не наблюдали в клинических исследованиях

Удлинение интервала QT у людей: > 500 мс

Моксифлоксацин: 0,5%. Препараты сравнения: 0,2%

10/880 больных с нормальными значениями

Не наблюдали в клинических исследованиях

Аддитивный эффект с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT

Факторы риска: трепетание / мерцание желудочков

Информация FDA: в пост-маркетинговых исследованиях (0,2/100000 больных)

Положительный эффект на модели у кроликов (2 мг/кг/ мин). У людей не установлено

Положительный эффект на модели у кроликов (2 кг/кг/мин)

Нет данных ГОД по результатам постмаркетинговых исследований

Выраженные клинические проявления

Не было проявлений на компьютерной томограмме. Не было случаев смерти от аритмии

Не было проявлений на компьютерной томограмме. 2 случая смерти от аритмии (не связанные с препаратом): на 13-й и 52-й дни после лечения

Три случая желудочковой тахикардии: 0,4 на 100 000 больных; два случая смерти, связанные с препаратом

Не было проявлений на компьютерной томограмме. Не было случаев смерти от аритмии

Гепатотоксичность

При применении фторхинолонов встречаются различные по тяжести гепатотоксические реакции от повышения концентрации трансаминаз до печеночной недостаточности. Умеренное повышение концентрации трансаминаз, превышающее в 1,5-3 раза верхнюю границу нормы, наблюдается у 1-5% больных (при применении моксифлоксацина - в 3%). Серьезные гепатотоксические побочные реакции встречаются редко. Однако при применении тровафлоксацина встречались непредсказуемые тяжелые печеночные эффекты, приводившие в ряде случаев к смертельному исходу или требовавшие трансплантации печени. Частота тяжелых печеночных реакций при применении тровафлоксацина составляет примерно 0,005%. Эта величина несущественно отличалась от числа случаев анафилаксии при применении пенициллина, или индуцированной хлорамфениколом аплазии (0,002-0,005%), или синдрома холестатического гепатита, вызываемого ко-амоксиклавом или флук-локсациллином. Тем не менее, в 1999 г. в Европе отозвана лицензия на суспензию тровафлоксацина, в США рекомендовано ограничить применение препарата только жизнеугрожаюшими инфекциями в госпитальных условиях у больных, которым нет альтернативного лечения.

В эксперименте на животных гепатотоксичности моксифлоксацина при длительном применении в терапевтических дозах не выявлено (см. раздел «Токсичность»).

Среди 130 здоровых добровольцев, получавших моксифлоксацин, у 10% отмечалось транзиторное повышение содержания в крови трансаминаз; при назначении плацебо этот показатель составил 14% [26].

При клиническом применении моксифлоксацина у 4900 больных изменение лабораторных печеночных тестов без клинических проявлений гепатотоксичности отмечено в 1,2% случаев; близкие цифры (1,5%) получены при применении препаратов сравнения [23]. По другим данным, не отмечено побочных реакций со стороны печени, за исключением изменения печеночных тестов, которое при применении моксифлоксацина встречалось в 0,9%, при применении препаратов сравнения - в 1,1% 17. Не выявлено случаев гепатоксичности моксифлоксацина при применении у 248 больных с острым синуситом [13, 14]. В постмаркетинговых исследованиях у 16007 больных с респираторными инфекциями наблюдали 3 случая побочных эффектов со стороны печени: в 2 случаях отмечалось транзиторное повышение печеночных тестов, в 1 случае наблюдалась транзиторная желтуха [19].

В постмаркетинговых исследованиях у 1,2 миллиона больных не выявлено гепатотоксического действия препарата [15, 16].

Однако, в связи с недостаточностью клинического опыта моксифлоксацин не следует применять у больных с нарушением функции печени (увеличение трансаминаз в крови более чем в 5 раз) [1].

Псевдомембранозный колит

Псевдомембранозный колит является потенциальным побочным эффектом большинства антимикробных препаратов, особенно обладающих широким антимикробным спектром, включая фторхинолоны.

В процессе клинического изучения моксифлоксацина не было выявлено ни одного случая развития псевдомембранозного колита.

Приведенные данные показывают, что моксифлоксапин в целом хорошо переносится больными. Побочные эффекты встречаются с частотой, свойственной другим фторхинолонам. Наиболее часто встречаются осложнения со стороны ЖКТ (тошнота, диарея) и ЦНС (головокружение). Аллергические реакции наблюдаются редко. Специфические побочные реакции, наблюдаемые при применении некоторых других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, кардиотоксичность, артротоксичность), практически не встречались при широких клинических испытаниях моксифлоксацина.

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
Содержание | Далее - ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реакция фототоксическая
реакция фотоаллергическая

Российское общество дерматовенерологов и косметологов

Российским обществом дерматовенерологов и косметологов на XVI Всероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 16 июня 2016 г.)

Ключевые слова

Фототоксическая реакция
Фотоаллергическая реакция

Список сокращений

МКБ – Международная классификация болезней

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

УФА излучение – длинноволновое ультрафиолетовое излучение с длиной волны 320-400 нм

УФВ излучение – средневолновое ультрафиолетовое излучение с длиной волны 280-320 нм

Термины и определения

Лекарственная фототоксическая реакция – острая воспалительная реакция кожи, возникающая при взаимодействии солнечного или ультрафиолетового излучения с лекарственным препаратом или химическим веществом по типу солнечного ожога.

Лекарственная фотоаллергическая реакция – реакция гиперчувствительности замедленного типа, возникающая в коже по типу экзематозной сыпи при взаимодействии солнечного или ультрафиолетового излучения с лекарственным препаратом или химическим веществом, обладающим фотосенсибилизирующими свойствами.

Фотоконтактный дерматит (син. контактный фотодерматит) – дерматит, обусловленный контактом кожи с лекарственным препаратом или химическим веществом, индуцирующим под действием солнечного или ультрафиолетового излучения фототоксические или фотоаллергические реакции.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Выделяют 2 типа лекарственных реакций повышенной чувствительности к свету – фототоксические и фотоаллергические реакции.

Обычно они развиваются под действием длинноволнового ультрафиолетового излучения (УФА), реже - средневолнового ультрафиолетового излучения (УФВ) или видимого света [2].

Фототоксические реакции могут возникнуть у любого человека и имеют дозозависимый характер. В результате взаимодействия фотонов света с лекарственным препаратом или химическим веществом в коже развивается фотохимическая реакция с формированием свободных радикалов или активных форм кислорода, вызывающих повреждение клеточных структур. Выраженность фототоксической реакции зависит от свойств лекарственного средства.

Фотоаллергические реакции возникают у сенсибилизированных лиц при повторном взаимодействии фотосенсибилизирующего лекарственного препарата или химического вещества с солнечным или ультрафиолетовым излучением. Лекарственные препараты, химические вещества или их метаболиты, поглощая фотоны света, образуют в коже фотоактивные соединения, которые приобретают иммуногенные свойства и инициируют клеточно-опосредованные иммунные реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Фотоконтактный дерматит подразделяют на фотоирритантный контактный дерматит (возникает после однократного контакта кожи с лекарственным препаратом или химическим веществом без участия иммунных реакций гиперчувствительности) и фотоаллергический контактный дерматит (развивается после повторного контакта кожи с лекарственным препаратом или химическим веществом в результате сенсибилизации больного к фотоаллергену) [6].

Наиболее часто фототоксические и фотоаллергические реакции вызывают следующие лекарственные препараты и химические вещества 4:

лекарственные средства системного действия, вызывающие фототоксические реакции – антибактериальные препараты (тетрациклины, хинолоны), антиаритмические препараты (амиодарон, хинидин), диуретики (фуросемид, тиазиды), алпразолам, противогрибковые средства (гризеофульвин, итраконазол, вориконазол), фурокумариновые препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (пироксикам, напроксен, кетопрофен), фенотиазины, производные сульфонилмочевины, изотретиноин, сульфаниламидные препараты, блокаторы кальциевых каналов, гиперецин, препараты для проведения фотодинамической терапии (фотофрин, фоскан);
наружные лекарственные средства, химические соединения и растения, вызывающие фототоксические реакции – кетопрофен, красители (метиленовый синий, эозин), деготь и его компоненты, фурокумариновые препараты, бензокаин, бензоила пероксид, ингредиенты солнцезащитных средств (бензофеноны, производные парааминобензойной кислоты), компоненты косметических средств (ароматические вещества, бергамотовое, лаймовое, сандаловое, лимонное и кедровое эфирные масла), консерванты, борщевик, зверобой, петрушка, сельдерей, пастернак, лайм, лимон, инжир, некоторые луговые травы;
лекарственные средства системного действия, вызывающие фотоаллергические реакции – антиаритмические препараты (хинидин), фенотиазины, хинолоны, нестероидные противовоспалительные средства (кетопрофен, пироксикам), противогрибковые средства (гризеофульвин, итраконазол), налидиксовая кислота, сульфаниламидные препараты, хинин;
наружные лекарственные средства и химические соединения, вызывающие фотоаллергические реакции – ингредиенты солнцезащитных средств (бензофеноны, производные парааминобензойной кислоты), ароматизаторы, нестероидные противовоспалительные препараты (кетопрофен, мелоксикам, пироксикам), фенотиазины, салицилаты, хлоргексидин, гексахлорофен, триклозан.

Большинство реакций повышенной фоточувствительности, развивающихся при использовании лекарственных средств системного действия, являются фототоксическими реакциями [2], хотя многие препараты вызывают как фототоксические, так и фотоаллергические реакции, которые могут проявляться одновременно. Фотоаллергические реакции чаще развиваются при лечении наружными лекарственными средствами [2].

1.3 Эпидемиология

Фототоксические и фотоаллергические реакции встречаются у представителей всех рас независимо от пола и чаще у взрослых, чем у детей. Фототоксические реакции наблюдаются чаще, чем фотоаллергические реакции (у 5-15% больных и у 4-8% больных соответственно) [1].

1.4 Кодирование по МКБ 10

L56.0 – Лекарственная фототоксическая реакция

L56.1 – Лекарственная фотоаллергическая реакция

L56.2 – Фотоконтактный дерматит (berloque dermatitis)

1.5 Классификация

Общепринятой классификации не существует.

1.6. Клиническая картина

Клиническая картина фототоксических реакций обычно напоминает проявления острого солнечного дерматита: на облученных участках тела появляются эритема, отёк, реже – везикулы или пузыри, которые могут сопровождаться зудом, чувством жжения, покалывания или болезненностью кожи. После разрешения воспалительных явлений развивается шелушение и/или стойкая гиперпигментация кожи.

Применение таких препаратов, как амиодарон и трициклические антидепрессанты, может привести к появлению серо-голубой пигментации кожи. В ряде случаев в результате десквамации эпидермиса возникает дисхромия кожи.

Фототоксические реакции, вызванные доксициклином, тетрациклином, фторхинолонами, хинином, фурокумаринами и некоторыми другими лекарственными средствами, могут проявляться в виде помутнения ногтевых пластин, подногтевого гиперкератоза и онихолизиса. Реже наблюдается псевдопорфирия, клиническая картина которой напоминает проявления поздней кожной порфирии. Описаны лихеноидные фототоксические реакции, а также реакции, проявляющиеся образованием телеангиэктазий.

Фотоаллергические реакции по клинической картине похожи на аллергический дерматит или экзему и характеризуются появлением на коже пятен, папул, везикул, серозных корочек и шелушения, сопровождающихся интенсивным зудом. Патологический процесс развивается через 24-48 часов после облучения кожи солнечным (ультрафиолетовым) светом. Высыпания локализуются на открытых участках кожи, подвергшихся действию света, могут распространяться и на закрытые одеждой области тела. При фотоаллергических реакциях, в отличие от фототоксических реакций, границы очагов поражения более расплывчатые, а их разрешение не сопровождается образованием гиперпигментации кожи.

Фотоконтактный дерматит возникает в течение 24-48 часов после контакта кожи с лекарственным препаратом или химическим веществом и облучения её солнечным (ультрафиолетовым) светом. Клиническая картина характеризуется появлением в местах контакта кожи с лекарственным препаратом или химическим веществом эритемы, отёка, папулёзных, везикулезных или буллезных высыпаний, сопровождающихся зудом, жжением или болевыми ощущениями. Очаги поражения нередко имеют линейную или неправильную форму, четкие границы. После разрешения элементов сыпи часто наблюдается развитие гиперпигментации в виде причудливых узоров, сохраняющихся на протяжении нескольких недель или месяцев. В ряде случаев возможно развитие гиперпигментации без предшествующих воспалительных явлений.

Вариантами фотоконтактного дерматита являются брелоковый дерматит, фотофитодерматит и луговой дерматит.

Брелоковый дерматит (berloque dermatitis) возникает при нанесении на кожу духов (обычно в области шеи, декольте, за ушами, на запястьях) и последующем облучении её солнечным или ультрафиолетовым излучением. Клиническая картина характеризуется появлением в местах нанесения на кожу духов гиперпигментированных пятен, сохраняющихся в течение нескольких недель.

Фотофитодерматит или луговой дерматит развивается при контакте кожи с растениями, способными под действием солнечного или ультрафиолетового света вызывать фототоксические реакции. В зонах контакта кожи с растением появляются эритематозные очаги полосовидной формы в виде отпечатков листьев и стеблей, реже - везикулы или пузыри с прозрачным содержимым. Высыпания разрешаются в течение 7-10 дней, оставляя после себя фигурные пигментированные пятна.

Диагноз основывается на данных анамнеза, наличии характерных клинических симптомов заболевания, результатах фототестирования и лабораторных исследований.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Фототоксические реакции развиваются в течение нескольких часов или суток после взаимодействия лекарственного вещества с солнечным (ультрафиолетовым) излучением и длятся несколько дней или недель.

Субъективные клинические проявления фототоксических реакций описаны в разделе «Клиническая картина».

2.2 Физикальное обследование

Объективные клинические проявления фототоксических реакций, выявляемые при физикальном обследовании, описаны в разделе «Клиническая картина».

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется проводить:

клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови;
исследование в крови уровня аутоантител: антинуклеарного фактора, антител к двухспиральной (нативной) ДНК, Sm, Ro/SS-A и La/SS-B антигенам и др. (для исключения красной волчанки);
исследование содержания порфиринов в плазме крови, эритроцитах и моче (для исключения порфирии).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется гистологическое исследование биоптатов кожи в сложных случаях. Гистологическое исследование кожи проводят с целью верификации диагноза.

Комментарии: При фототоксических реакциях при гистологическом исследовании выявляется дискератоз, вакуольная дегенерация кератиноцитов, субэпидермальные пузыри, отёк сосочкового слоя дермы, поверхностные лимфоцитарные инфильтраты с нейтрофилами. При фотоаллергических реакциях в эпидермисе наблюдаются спонгиоз, очаговый паракератоз, экзоцитоз лимфоцитов, в дерме – периваскулярные и интерстициальные лимфогистиоцитарные инфильтраты с эозинофилами [12].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендуется проведение кожных фотоаппликационных проб (photopatch-tests) с целью выявления лекарственного препарата или химического вещества, вызывающего повышенную чувствительность кожи к свету 11.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Определяют минимальную эритемную дозу при воздействии УФА и/или УФВ диапазонов ультрафиолетового спектра и проводят облучение на коже с нанесенным лекарственным средством.

2.5 Иная диагностика

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Рекомендуется регулярное нанесение на открытые участки кожи солнцезащитных

средств широкого спектра действия с высоким фактором защиты, а также ношение

одежды и головных уборов, защищающих от солнечного света [4, 13].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Основным в лечении является устранение воздействия лекарственного препарата или химического вещества, вызвавшего нежелательный эффект и ограничение солнечного (ультрафиолетового) облучения.

Повышенная чувствительность к свету в некоторых случаях может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев после отмены фотосенсибилизирующего препарата.

Рекомендуется при сильном зуде назначение перорально одного из следующих антигистаминных препаратов:

лоратадин** 5-10 мг 1 раз в сутки в течение 7-10 дней [4].