Передается ли меланома кожи по наследству

Обновлено: 02.05.2024

Основной фактор риска развития меланомы — это ультрафиолетовое солнечное излучение. На восприимчивость клеток кожи (меланоцитов) к ультрафиолетовому излучению могут влиять разные генетические (наследственные) факторы. По некоторым данным, до 10 % всех случаев возникновения меланомы семейные. Случаи семейной меланомы можно связать с типом кожи: обычно он схож у родственников. Наиболее опасен ультрафиолет для обладателей светлой кожи, светлых или рыжих волос, голубых или зеленых глаз, большого количества веснушек, а также для тех, чья кожа склонна к появлению солнечных ожогов, а не загара. У людей с описанными признаками риск меланомы может увеличиваться в 2-4 раза по сравнению с обладателями темной кожи и карих глаз.

Помимо типа кожи, с более высоким риском в определенных семьях могут быть связаны наследственные мутации некоторых генов. Их можно разделить на две группы. К первой группе относятся мутации, которые приводят к появлению непосредственно меланомы. Ко второй — мутации, которые являются причиной возникновения злокачественных опухолей разных органов, в том числе меланомы.

К первой группе относятся мутации в генах:

CDKN2A (также увеличивает риск рака поджелудочной железы),
CDK4 (также увеличивает риск рака почки),
MITF, POT1, ACD, TERF2IP и TERT.

Ко второй группе относятся мутации в генах:

BAP1 (чаще приводит к возникновению мезотелиомы и рака почки),
BRCA1 и BRCA2 (чаще встречаются при раке молочной железы, яичников, простаты и поджелудочной железы),
TP53 (причина возникновения синдрома Ли-Фраумени, при котором развиваются множественные опухоли: саркомы, опухоли молочной железы, коры надпочечников, головного мозга),
PTEN (причина синдрома Коудена, который повышает риск развития рака молочной железы, толстой кишки, эндометрия и щитовидной железы),
RB1 (его поломка приводит к возникновению ретинобластомы).

Чаще всего семейная предрасположенность определяется типом кожи, характерным для семьи. Это может быть особенно важно для обладателей светлой кожи, рыжих волос и веснушек, а в особенности людей с альбинизмом.

У человека с высокой вероятностью есть мутации в генах, которые отвечают за увеличение риска меланомы, если:

Опухоль появилась в раннем возрасте (в среднем меланома возникает в возрасте около 65 лет, а если есть мутация CDKN2A, средний возраст — 35 лет).
Появилось сразу несколько меланом. два (для регионов с низким уровнем заболеваемости) или три (для регионов с высокой заболеваемостью) близких родственника с меланомой. Например, шесть родственников с подтвержденной меланомой в 70% случаев означает мутацию в гене CDKN2A, которая передается по наследству.

Четких критериев, какой уровень заболеваемости можно считать высоким или низким, не существует. Среди белого населения Австралии и Новой Зеландии меланомой заболевают около 50 человек на 100 000 населения, в то время как среди коренных жителей Алжира — 1,5 случая на 100 000 населения). Россию можно отнести к странам со средним уровнем заболеваемости (5-8 случаев на 100 000 населения) (Как часто возникает меланома?).

Если в семье или у самого пациента есть другие злокачественные опухоли, характерные для определенной мутации.

Если меланому обнаружили у родственника первой линии (родители, братья и сестры), крайне важно вовремя проводить профилактику и скрининг. А если есть критерии, которые описаны в предыдущем разделе, лучше проконсультироваться с медицинским генетиком или врачом-онкологом. Также возможно провести генетическое тестирование, чтобы определить, есть ли мутации, и решить, как именно проводить профилактику.

Как избежать меланомы, если риск высокий?

Снизить риск можно при помощи профилактики и скрининга. Важно уменьшить воздействие ультрафиолетового излучения. Для этого сократите время нахождения на открытом солнце (особенно в полдень), используйте солнцезащитную одежду и кремы (SPF 15 и выше), откажитесь от посещения солярия.

Скрининг подразумевает ежегодное обследование кожи всего тела врачом, который специализируется на выявлении меланомы. Если обнаружится много атипичных невусов (более 5), врач может посоветовать проводить осмотры не реже двух раз в год. Также важно обследовать кожу самостоятельно каждый месяц.

К первой группе относятся мутации в генах:

CDKN2A (также увеличивает риск рака поджелудочной железы),
CDK4 (также увеличивает риск рака почки),
MITF, POT1, ACD, TERF2IP и TERT.

Ко второй группе относятся мутации в генах:

BAP1 (чаще приводит к возникновению мезотелиомы и рака почки),
BRCA1 и BRCA2 (чаще встречаются при раке молочной железы, яичников, простаты и поджелудочной железы),
TP53 (причина возникновения синдрома Ли-Фраумени, при котором развиваются множественные опухоли: саркомы, опухоли молочной железы, коры надпочечников, головного мозга),
PTEN (причина синдрома Коудена, который повышает риск развития рака молочной железы, толстой кишки, эндометрия и щитовидной железы),
RB1 (его поломка приводит к возникновению ретинобластомы).

У человека с высокой вероятностью есть мутации в генах, которые отвечают за увеличение риска меланомы, если:

Опухоль появилась в раннем возрасте (в среднем меланома возникает в возрасте около 65 лет, а если есть мутация CDKN2A, средний возраст — 35 лет).
Появилось сразу несколько меланом. два (для регионов с низким уровнем заболеваемости) или три (для регионов с высокой заболеваемостью) близких родственника с меланомой. Например, шесть родственников с подтвержденной меланомой в 70% случаев означает мутацию в гене CDKN2A, которая передается по наследству.

Если в семье или у самого пациента есть другие злокачественные опухоли, характерные для определенной мутации.

Как избежать меланомы, если риск высокий?

Меланома (иначе: злокачественная меланома) является чрезвычайно злокачественной опухолью кожи, сосудистой оболочки или слизистой оболочки. Симптомами меланомы являются: пигментное поражение — асимметричное, неправильной формы, изъязвленные и увеличенные лимфатические узлы.

Является ли меланома наследственной? Стоит ли делать генетические тесты? Как распознать и предотвратить?

Меланома — симптомы. Как распознать меланому?

Меланома первоначально диагностируется в соответствии с системой классификации ABCDE :

A — асимметрия невуса;
Б — неровные края родинки (неправильной формы);
C — разные цвета марки (неравномерная насыщенность красителей);
D — диаметр родимого пятна превышает 5 мм;
E — выделение родинки.

Наличие более чем одной из этих функций должно побудить человека посетить дерматолога. Затем рекомендуется выполнить дерматоскопическое обследование, то есть обследование с помощью специального устройства, позволяющего видеть увеличенные родинки.

Продвинутая форма меланомы может быть зудящей, опухшей и даже кровоточащей. Это признак того, что вам нужно немедленно обратиться к дерматологу.

Меланома — чрезвычайно злокачественная опухоль кожи

Меланома является чрезвычайно злокачественным видом рака кожи. Патология составляет от 1 до 2% всех диагностированных новообразований в мире. К сожалению, в последние годы врачи наблюдают систематический рост заболеваемости меланомой. Также все чаще становятся жертвами этого заболевания люди в возрастной группе 30-50 лет, что до сих пор встречалось реже.

Каждый год в России диагностируется более 2,5 тыс. случаев меланомы, из которых 3-15% это так называемые семейные меланомы, наследуемые в генах. Благодаря генетическим тестам, можно обнаружить меланому на ранней стадии.

Меланома и родинка — когда обратиться к дерматологу?

Изменения кожи — как родинки, так и другие родимые пятна — должны вызывать тревогу, особенно когда они внезапно меняются:

начинают темнеть или обесцвечиваться;
на них растут волосы;
начинают кровоточить или появляются другие выделения;
когда они становятся выпуклыми.

Меланома — как предотвратить?

Меланома — это очень злокачественный тип рака кожи, который при позднем обнаружении может привести к смерти. Поэтому стоит запомнить следующие советы:

Обеспечьте защиту кожи солнцезащитным кремом, особенно в весенний и летний период. Уровень фильтра следует подбирать в соответствии с тонусом\ и потребностями кожи. Чтобы сделать правильный выбор, лучше воспользоваться помощью дерматолога;
Периодически проходите обследование невуса с помощью дермоскопа (рекомендуется один раз в шесть месяцев);
Рекомендуется профилактическое удаление подозрительных родимых пятен и их гистопатологическое исследование;
Необходим онкологический надзор за людьми из семей, страдающих меланомой и генетическое тестирование на мутации, в том числе CDKN2A.
При пребывании на солнце обязательно использовать крем и лосьоны до и после загара, успокаивающие гели.

Наследственная меланома

Так называемая наследственная злокачественная меланома в 25-40% случаев возникают в результате мутации в гене CDKN2A. Этот ген играет чрезвычайно важную роль в организме человека. Он кодирует белки, которые предотвращают неконтролируемое деление клеток. Мутации в гене CDKN2A приводят к образованию опухолей.

Носители этой мутации имеют 30% риск развития меланомы. Он увеличивается после семейной истории этого рака кожи. Наличие мутаций в гене CDKN2A также повышает риск развития рака поджелудочной железы и злокачественных опухолей головного мозга.

Меланома — стоит ли делать генетический тест?

Кто должен рассмотреть генетическое тестирование на меланому? По мнению специалистов, такой анализ должны делать люди, чей близкий член семьи (отец, мать, брат, сестра) заболели меланомой, люди с кожей, чувствительной к ультрафиолетовым лучам (отличительные признаки: светлая кожа, рыжие или очень светлые волосы, веснушки, синие радужки, восприимчивость к солнечным ожогам) и те, в которых близкий родственник имеет мутацию в гене CDKN2A.

Генетическое тестирование позволяет раньше выявлять рак или определять предрасположенность к нему.

Генетические тесты для выявления так называемой семейной меланомы простые и быстрые. Их можно сделать в нашей клинике.

Данные Национального реестра раковых заболеваний показывают, что меланома все чаще встречается у молодых людей в возрасте 24-40 лет, особенно среди женщин. Каждый год в России узнают, что у них меланома, несколько тысяч пациентов.

Если вы заметили пигментные изменения на коже — появление или изменение цвета и формы родинок, обязательно проверьтесь у дерматолога.

Меланома чаще всего поражает молодых людей, особенно со светлой кожей и волосами

Чтобы распознать меланому, стоит посмотреть на изменения кожи на основе принципа ABCDE. Тестирование лучше всего проводить осенью, чтобы проверить текущие и новые изменения. Меланома — это злокачественная опухоль, которая метастазирует, поэтому ее раннее выявление очень важно.

Меланома состоит из меланоцитов — пигментных клеток кожи, которые продуцируют пигмент — меланин. Краситель вызывает потемнение кожи при контакте с ультрафиолетовыми лучами, например солнцем или лампами, используемыми в соляриях.

Меланома на коже

Меланомы чаще всего появляются на коже, но они также могут возникать вокруг рта, носа, ногтей или глазного яблока.

Меланома, которая первоначально появляется на поверхности кожи, в конечном итоге проникает глубже в 1 мм в кожу и распространяется за пределы дермы в кровеносные сосуды. Затем через них она достигает других органов за очень короткое время. Рак развивается в период до трех месяцев, поэтому откладывая визит к дерматологу даже на день, можно потерять жизнь.

Меланома характеризуется агрессивным ростом и способностью образовывать ранние и многочисленные метастазы, которые очень сложно поддаются фармакологическому лечению. Именно метастатическая меланома является самой смертельной формой заболевания, которая возникает, когда рак распространяется за пределы поверхности кожи на другие органы, такие как лимфатические узлы, легкие, мозг и другие области тела.

Между тем, удаление локальной меланомы, когда болезнь еще не распространена в организме, позволяет излечивать до 97% пациентов. Вот почему крайне важно быстро и правильно распознать онкологию этого типа.

Диагностика меланомы по типу ABCDE

Меланома выявляется самыми простыми способами диагностики рака, поскольку она развивается на поверхности кожи, чаще всего на открытых участках тела. Она может появиться на ранее неизмененной коже или в области существующих невусов.

Регулярное и точное наблюдение за кожей позволяет обнаружить рак на ранней стадии. Любое родимое пятно или родинка, которые вызывают беспокойство или претерпевают изменения, должны быть осмотрены дерматологом или онкологом-хирургом как можно скорее, и удалены, если есть хоть какие-то сомнения в их доброкачественности.

Раннюю диагностику меланомы можно сделать самостоятельно, используя критерии ABCDE:

A — асимметрия, например, родимое пятно вытянуто в одну сторону;
B — неровные края с выпуклостями;
C — красный или черный и неоднородный цвет;
D — большой размер, размер поражения более 0,5 см;
E — эволюция или прогрессивные изменения в родинке.

Такие симптомы, как зуд, кровотечение, трещинки, являются сигналом тревоги и требуют немедленной консультации дерматолога.

Осмотр родимых пятен и родинок у дерматолога проходит быстро, безболезненно и неинвазивно. Врач тщательно осматривает кожу всего тела, включая кожу головы, ступни, кожу между пальцами ног, а также вокруг заднего прохода и половых органов. Для этой цели он использует дерматоскоп — устройство, позволяющее увеличить изображение в 10, 12 раз. Дерматоскоп имеет дополнительное освещение, благодаря чему видна глубокая структура родимого пятна, что позволяет фиксировать любые нетипичные изменения.

Использование дерматоскопии или видеодерматоскопии позволяет избежать пропуска опасных родинок и отличить нормальные невусы, которые не угрожают здоровью. Лучше всего пройти обследование осенью, чтобы увидеть, изменились ли родинки после пребывания на солнце.

Диагностика опасных родинок при подозрении на меланому

Основой для дальнейшей диагностики меланомы, которая обеспечивает правильный диагноз заболевания, является биопсия, то есть микроскопическое исследование всего пигментированного поражения, удаленного хирургом.

Микроскопическое исследование

Эта процедура выполняется под местной анестезией. Врач берет участок пораженной кожи плюс 1-2 мм неизмененной кожи. Материал подвергается гистопатологической оценке под микроскопом. Анализ должен учитывать, среди прочего:

толщину поражения;
наличие или отсутствие изъязвления;
митотический индекс, т.е. количество клеток в процессе деления;

К прогностической информации относится:

подтип меланомы (например, мутация BRAF или экспрессия белка PDL-1);
наличие опухолевой инвазии;
наличие инфильтрации поражения клетками иммунной системы;
степень поражения кожного слоя.

Для определения стадии рака определяется состояние лимфатических узлов и наличие метастазов. Для этого проводят рентгенографию грудной клетки и УЗИ брюшной полости. Пациентов с неспецифическими симптомами дополнительно обследуют с помощью компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Профилактика: золотые правила защиты от меланомы

Риск развития меланомы увеличивается в основном среди людей, которые представляют определенный тип и у которых уже были случаи меланомы или других видов рака кожи в семье.

Факторы, которые способствуют развитию меланомы, включают:

светлый цвет лица;
светлый цвет глаз;
рыжие или светлые волосы;
веснушки или многочисленные родинки и пигментные поражения;
низкая устойчивость к солнцу и трудный загар;
легкость получения солнечных ожогов.

Люди с высоким риском, должны следовать простым принципам защиты от ультрафиолетового излучения:

Избегайте находиться под очень интенсивным солнечным светом, особенно между 11:00 и 16:00.
Используйте кремы с высоким UVA и UVB фильтрами для всего тела.
Носите солнцезащитные очки и шляпу.
Не загорайте в солярии!
Регулярно, один раз в месяц, осматривайте кожу, чтобы быстро распознавать новые и подозрительные изменения.
Обратитесь к дерматологу или хирургу-онкологу, если вы подозреваете, что с родимым пятном что-то происходит.
Ежегодно посещайте дерматолога.

Важный элемент профилактики меланомы и рака кожи — отказ от солярия. В 2009 году Всемирная организация здравоохранения признала салоны загара одним из самых опасных канцерогенов, наравне с никотином. Искусственное ультрафиолетовое излучение является значительным фактором, ответственным за образование первичных поражений и метастазов меланомы.

Излучение солярия примерно в 10-15 раз сильнее солнечного излучения в самый жаркий день. Поэтому можно предположить, что 10-минутное посещение солярия обременяет кожу, как почти 100 минут пребывания на полном солнце без какой-либо защиты кожи.

Посещение солярия

Для людей, которые используют солярий чаще, чем раз в месяц, риск развития меланомы увеличивается на 55%. А для людей в возрасте до 30 лет, риск увеличивается на целых 75%!

Во многих странах, например, в Польше, действует Закон об охране здоровья от последствий использования соляриев, который запрещает использование соляриев для детей и молодежи в возрасте до 18 лет. и возлагает на государственные органы обязательство размещать информацию о негативных последствиях использования соляриев и угрозе меланомы.

Лечение меланомы

Лечение меланомы начинается с определения ее типа и тяжести заболевания. Когда раковые клетки достигают лимфатических узлов или других органов, необходимо полностью вырезать пораженные лимфатические узлы и начать системное лечение.

При прогрессирующей меланоме применяются хирургическое, системное лечение (в основном иммунотерапия и таргетная терапия) и лучевая терапия.

Иммунотерапия

В последние годы иммуноонкология была самой большой надеждой для пациентов с прогрессирующей меланомой. Иммуноонкология использует лекарства, которые воздействуют не на раковые клетки, а на иммунную систему пациента, чтобы помочь ему бороться с раком.

В случае метастатической меланомы, как часть иммунотерапии, работают современные линии лечения для рецепторов PD-1 (присутствующего на Т-клетках) или PDL-1 (присутствующего на раковых клетках). Иммуноонкология впервые значительно увеличила выживаемость пациентов с диссеминированной меланомой. Данные клинических испытаний показывают значительное увеличение общей выживаемости у ранее нелеченных пациентов,

Кроме того, при наличии мутаций BRAF в клетках меланомы пациенты могут получать молекулярно-направленную терапию, использующую лекарства, направленные непосредственно против раковых клеток с этим генетическим изменением. Во многих европейских странах при лечении пациентов с меланомой, у которых обнаружена мутация, активирующая BRAF V600E, ингибиторы BRAF, именно молекулярная терапия является методом выбора.

Дополнительная эффективность лечения ингибиторами BRAF достигается с помощью комбинированной терапии против рецепторов BRAF и MEK.

В 2018 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) зарегистрировало лекарство, которое связывается с рецептором контрольной точки CTLA-4 на Т-клетках. Его используют для лечения детей в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой.

Статистика по меланоме

Меланома является 9-м наиболее распространенным раком в Европе.
Меланомой заболевает 1 из 100 человек в Европе.
Меланома составляет всего 6% от всех видов рака кожи, несмотря на это она способствует гибели до 80% пациентов.
За последние 20 лет заболеваемость меланомой возросла на целых 300%.
Раннее выявление меланомы, когда заболевание еще не прогрессировало, позволяет почти на 100% вылечить более 80% пациентов.

Другие виды рака кожи

Наиболее распространенными видами рака в этой группе являются:

Базальноклеточный рак составляет 80% от всех случаев рака кожи. Риск этих раковых заболеваний увеличивается с возрастом. Таким образом, раком кожи чаще всего страдают пожилые люди старше 70 лет. Базально-клеточный рак обычно медленный и локально злокачественный.

Меланома — злокачественная опухоль, возникающая в результате атипического перерождения и размножения пигментных клеток (меланоцитов). Наиболее часто поражает кожу, но может встречаться и на слизистых. Характеризуется быстрым распространением опухолевых клеток по всему организму. Меланома диагностируется по данным исследования мазка-отпечатка, сделанного с ее поверхности. Гистологическое подтверждение диагноза производится после удаления образования. Лечение проводится в зависимости от стадии меланомы и может состоять в хирургическом иссечении образования, удалении лимфатических узлов, иммунотерапии, лучевой терапии и химиотерапии.

Меланома является одним из видов рака кожи. На долю меланомы приходится 1-1,5% от всех злокачественных новообразований. По данным ВОЗ каждый год в мире от меланомы погибает около 48 000 человек и отмечается рост заболеваемости. Наиболее часто меланома диагностируется у пациентов, проживающих в южных странах в условии повышенной природной инсоляции. Подвержены заболеванию в основном люди старше 30 лет, но отдельные случаи меланомы встречаются и у детей. В различных странах мира заболеваемость меланомой кожи варьирует от 5 до 30 человек на 100 000 населения.

История изучения меланомы кожи

Доказательства существования МК в древности подтверждают палеопатологи, которые обнаружили диффузное поражение костей и округлые меланоцитарные массы в коже перуанских мумий IV столетия н.э. Первое описание меланомы встречается в трудах Гиппократа, назвавшего ее «смертельной черной болезнью» (V век н.э.). Никакой убедительной информации в течение последующих почти полутора тысяч лет в литературе не встречается, вплоть до XVII-XVIII веков, когда европейские исследователи описали это заболевание как «смертельную черную опухоль с метастазами и черной жидкостью в теле». И только в 1804 году французский врач René Laennec, будучи еще студентом, выступил с докладом, посвященным данной проблеме, на медицинском факультете Парижского университета, а в 1805 году опубликовал труд «Le melanose», в котором дал детальную характеристику этого заболевания.

Врач общей практики W. Norris, изучавший МК, предположил, что она может иметь наследственную природу и в 1820 г. издал рукопись, посвященную описанию семьи с многочисленными атипичными невусами, а также характеристике семей с наличием метастатических поражений. И, наконец, в 1838 году R. Carswell впервые использовал медицинский термин «меланома» по отношению к злокачественному пигментному поражению кожи. Развитие молекулярной генетики в течение последних 20 лет подтвердило теорию W. Norris о существовании генетически детерминированной меланомы, а описанный доктором клинический случай теперь рассматривается в рамках синдрома множественных диспластических невусов, ассоциированного с меланомой (FAMMM-синдром). В последующем, в 1992 году, с развитием молекулярно-биологических технологий в семьях с FAMMM-синдромом были идентифицированы герминальные мутации в CDKN2A.

Причины возникновения меланомы

Риск развития меланомы повышен у лиц с I и II фототипом кожи. Наиболее маловероятно развитие заболевания у людей со смуглой кожей и лиц негроидной расы. Вероятность возникновения меланомы повышают имеющиеся в анамнезе (даже в раннем детстве) солнечные ожоги, избыточное ультрафиолетовое облучение, как естественное, так и полученное в солярии.

Прослеживается наследственная предрасположенность — возникновение заболевания у лиц, имеющих в семейном анамнезе случаи меланомы. Ученые предполагают, что это связано с генетически передающимся нарушением в работе супрессоров, подавляющих опухолевый рост.

Около 70% случаев развития меланомы происходит в результате злокачественного перерождения пигментных невусов, к которым относятся: гигантский пигментный невус, голубой невус, невус Ота, сложный пигментный невус, пограничный невус. С высокой вероятностью трансформироваться в меланому могут также пигментная ксеродерма и меланоза Дюбрейля. К факторам, запускающим процесс малигнизации невуса или пигментного образования, относятся его травмирование и повышенная инсоляция, наследственные и эндокринные факторы.

Наследственная предрасположенностьк меланоме кожи

МК является этиологически гетерогенным заболеванием, его развитие связано с воздействием как средовых, так и генетических факторов. Среди всех факторов риска развития МК определяющее значение имеет взаимосвязь между генетически детерминированным кожным фенотипом и УФ-облучением. Однако, расположение многих очагов меланомы на участках кожи, не подвергающихся регулярной солнечной экспозиции, свидетельствует о том, что эта связь не является специфической. Выделяют спорадическую и наследственную формы МК. Если в семье пациента отсутствуют случаи заболевания данной патологией, речь идет о спорадической (90 % всех случаев) форме. В тех случаях, когда имеет место накопление случаев МК в семье, МК называют (семейной, генетически ассоциированной) наследственной (5-14 %). В этом случае заболевание обусловлено герминальными мутациями в генах предрасположенности с возможностью наследования структурных перестроек последующими поколениями в соответствии с классическими законами Менделя. Установлено, что наличие семейной истории МК увеличивает риск развития опухоли у здоровых членов семьи. По данным литературы, частота МК у близких родственников больных данной патологией составляет от 8 до 14 %. Речь о семейной истории МК идет в том случае, если поражены два и более родственника первой степени родства или у троих членов семьи диагностирована (независимо от степени родства) МК. Семейное накопление МК также отмечается в 5-10 % случаев в географических регионах с высоким уровнем заболеваемости МК. На основании проведенных многочисленных исследований были установлены основные клинические критерии семейной МК:1. ранний возраст возникновения заболевания: медиана возраста манифестации составляет 36 лет у мужчин и 29 лет у женщин при наследственной форме по сравнению с 57 годами у мужчин и 59 годами у женщин при спорадической форме. В 10 % случаев семейная МК диагностируется в возрасте 20 лет, тогда как спорадические случаи МК выявляют в этом возрасте лишь в 2 % случаев; 2. наличие большого количества пигментных невусов на коже; 3. первично-множественные очаги поражения МК: частота первично-множественной МК составляет 30 % при наследственной по сравнению с 4 % при спорадической МК. По клиническим, фенотипическим и гистологическим параметрам семейная МК не отличается от спорадической, тогда как ранний возраст манифестации и множественный характер поражения встречаются чаще именно при наследственной форм. В течение последних десятилетий усилия ученых направлены на установление молекулярно-генетических перестроек, лежащих в основе развития МК. С использованием сегрегационного анализа и сравнительной геномной гибридизации были картированы гены, вовлеченные в наследственный и спорадический канцерогенез МК, такие как CDKN2A, CDK4, MC1R, BRAF, NRAS, c-KIT, PTEN и др. Гены, ответственные за развитие семейной формы МК, разделяют на 2 большие группы:

-гены с высокой пенетрантностью

-гены с низкой пенетрантностью.

Высокопенетрантныегены

Кроме того, имеются сведения, что герминальные мутации, затрагивающие 5'-конец CDKN2A, могут иметь клиническое значение и ассоциированы с предрасположенностью носителей к МК. N. Hayward суммировал данные основных исследований, касающиеся происхождения наиболее часто встречающихся мутаций в CDKN2A. Отмечены популяционные различия выявленных мутаций в зависимости от национальной принадлежности. Стоит отметить, что мутации в CDKN2A обнаруживают также и при спорадической МК, однако их частота невелика - всего 1-2 %. Большая часть соматических мутаций гена представлена миссенс- и нонсенс-вариантами, а также мутациями со сдвигом рамки считывания. Гомозиготные делеции этого гена обнаруживаются в 19 % случаев опухолей, в то время как точковые мутации составляют не более 3 %. За время изучения этого гена были определены основные точковые мутации DKN2A/P16 при МК: Ile41Thr, Arg50Ter, Asn63Ser, Arg79Pro, Gly93Trp, Val118Asp, Ala140Th, а также мутация альтернативного сайта сплайсинга IVS2+1, считающиеся на сегодняшний день hot point. Суммируя работы, касающиеся частотного спектра мутаций, показано, что между соматическими и герминальными мутациями гена CDKN2A/p16 существует гомология.В то время, как мутации в CDKN2A/p16 ответственны за 20-40 % случаев наследственной МК , герминальные мутации CDKN2A/p14ARF (ARF - alternate reading frame - альтернативная рамка считывания) обнаруживают в среднем в 25 % наследственных форм МК. CDKN2A/p14ARF кодирует регулятор клеточного цикла, предотвращающий деградацию р53, что ведет к увеличению его концентрации и далее - к активации этого белка. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК. Таким образом осуществляется регуляция запуска и прекращения клеточного роста. Основными соматическими мутациями, повреждающими p14ARF являются делеции. Гомозиготные делеции этого гена обнаруживаются в 19 % случаев опухолей, в то время как точковые мутации составляют не более 3 %. Так как CDKN2A/p16 и CDKN2A/p14ARF кодируются одной последовательностью ДНК, оба гена очень часто инактивируются вследствие одного и того же повреждения. В целом, мутации и метилирование гена CDKN2A часто наблюдаются не только в наследственных и спорадических меланомах, но и в большой группе других ненаследственных новообразований: раке поджелудочной железы, пищевода, желчных путей, мочевого пузыря, Т- и В-клеточных острых лимфолейкозах, мезотелиомах, анапластических астроцитомах, глиобластомах и др. Исследование группы B.E.G. Rothberg было посвящено выявлению корреляции прогностических маркеров с общей выживаемостью больных МК. Анализ основан на определении уровней экспрессии белков, вовлеченных в патогенез МК. Установлено, что повышение экспрессии p16/CDKN2A значительно улучшает прогноз при МК (возможно, это связано с ингибированием абберантной клеточной пролиферации меланоцитов, индуцируемой данным белком). Более того, повышение экспрессии p16/CDKN2A обладает протективным эффектом в отношении снижения смертности пациентов от МК. Эти данные согласуются с ранее проведенным исследование O. Straume et al., в котором снижение экспрессии pl6/CDKN2A было ассоциировано с увеличение пролиферативной активности опухолевых клеток (Ki-67) и являлось независимым фактором прогноза снижения выживаемости больных МК. Наряду с этим было продемонстрировано, что аллельные потери в области p16/CDKN2A и последующее снижение экспрессии белка ведут к прогрессированию МК. В частности, гомозиготные делеции локуса INK4 (CDKN2), кодирующего как p16(INK4a) так и p14(ARF), являются наиболее частыми генетическими перестройками при МК и коррелируют со снижением общей выживаемости при различных типах опухолей, включая МК. На основании проведенной работы по оценке прогностической значимости генетических нарушений локуса CDKN2 Casula M. et al. пришли к выводу, что тестирование p16/CDKN2A может применяться в качестве маркера, предсказывающего одновременно предрасположенность к развитию МК и прогноз данного заболевания. Ген CDK4/ CYCLIN-DEPENDENT KINASE 4 (12q13) (OMIM № 123829). Ген CDK4 (циклин-зависимая киназа 4) расположен на длинном плече 12 хромосомы и является онкогеном. На сегодняшний день герминальные мутации этого гена (Arg24Cys и Arg24His) описаны лишь в нескольких семьях больных МК, встречаются редко и актуальны, по-видимому, лишь для небольшой подгруппы наследственной МК. Ген CMM1 (1p36) (OMIM № 155600). Ген CMM1, расположенный на коротком плече 1 хромосомы, был первым идентифицированным потенциальным геном, отвечающим за предрасположенность к МК, однако позже были получены данные, согласно которым его значение оказалось незначительным.

Низкопенетнрантные геныГен MC1R/MELANOCORTIN 1 RECEPTOR (16q24) (OMIM № 155555). MCR1 расположен на длинном плече 16 хромосомы. Варианты последовательности этого гена выявляются гораздо чаще среди больных МК, чем у здоровых лиц. Наличие одной структурно-функциональной перестройки гена MCR1 увеличивает риск развития МК в 2,23,9 раза; двух - в 4,1-4,8 раза. Наиболее частыми мутантными вариантами являются V60L, R151C, R163Q, D84E и R160W. Вклад MCR1 в риск развития МК связан, главным образом, с рыжим цветом волос. Так, при исследовании образцов меланомы, полученных от больных в Великобритании и Ирландии, 53 % лиц с рыжими волосами несли один вариантный аллель MCR1 и 29% - два вариантных аллеля. Причем только у рыжеволосых людей были обнаружены одновременно два варианта. Частота подобных изменений у блондинов, брюнетов и лиц с черными волосами не превышала 33 %. Кроме того, наличие вариантов последовательности MCR1, выступающего в роли модификатора риска, приводит к увеличению пенетрантности мутаций гена CDKN2A с 50 % до 84 % и снижению среднего возраста начала заболевания до 20 лет. Ген XP (Пигментная ксеродерма, XERODERMA PIGMENTOSUM, COMPLEMENTATION GROUP A; XPA) (9q22.33) (OMIM № 278700) ассоциирован с редким аутосомно-рецессивным хронически прогрессирующим заболеванием кожи - пигментной ксеродермой (ПК). У пациентов с этим заболеванием нарушена способность репарировать повреждения хромосомной ДНК, индуцированные УФ-радиацией, что приводит к повышенной фоточувствительности и последующему поражению кожных покровов. То же самое происходит при развитиии атипичных новообразований кожи, в том числе при МК. K.H. Kraemer et al. сообщили, что злокачественные образования кожи встречаются у 70 % больных пигментной ксеродермой. МК наблюдается у 22 % пациентов с ПК, при этом риск ее развития в возрасте до 20 лет повышен в 1000 раз. Lynch H.T. et al. предположили, что больных ПК можно отнести к группе с высоким риском развития МК. Ген BRAF (V-RAF MURINE SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG B1) (7q34) (OMIM № 164757), кодирующий серинтреониновую протеинкиназу, был идентифицирован в 1992 году [16]. BRAF является протоонкогеном и посредством MAP-киназного пути участвует в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток. Соматические мутации в BRAF наблюдаются в 40-88 % случаев МК и в 74-82 % случаев меланоцитарных невусов. В подавляющем большинстве случаев речь идет о мутации V600E в 15 экзоне, приводящей к конститутивной активации гена BRAF. Тем не менее, были получены данные о том, что BRAF может быть отнесен к генам, ассоциированным с низким риском развития МК. В работе K. Laud et al. была исследована вся кодирующая область BRAF на наличие герминальных мутаций у 80 пациентов с первично-множественной МК и семей, отягощенных МК, у которых отсутствовали герминальные мутации в основных генах, ответственных за наследственную предрасположенность к МК, CDKN2A/pl6lNK4A/p14ARF и CDK4. Были идентифицированы 13 вариантов строения гена, 4 из которых - «молчащие» мутации в кодирующих регионах и 9 - нуклеотидные замены в интронах. Таким образом, установлено, что герминальные варианты BRAF являются полиморфизмами, а сам ген не влияет на риск развития МК. В последующем M. Casula et al. исследовали геномную ДНК 569 больных с МК из Италии на наличие герминальных и соматических мутаций в гене BRAF. Три герминальных варианта - M116R V599E и G608H - в 3 и 15 экзонах гена BRAF были обнаружены у 4 пациентов (0,7 %). Ученые пришли к выводу, что вклад этого гена в предрасположенность к развитию МК минимален, подчеркивая его доминирующее влияние на развитие спорадической МК.

Заключение

Достижения в области молекулярной генетики вносят вклад в изучение этиологии, механизмов наследования, рисков развития и ассоциации генетический перестроек с клиническим течением наследственной меланомы кожи. Ген СБКША ответственен за 20-50% случаев наследственной меланомы кожи, вклад других изученных генов не превышает нескольких процентов, и они, скорее всего, играют модифицирующую роль в патогенетическом комплексе. Остальные ключевые гены, отвечающие за развитие семейной меланомы кожи, еще только предстоит идентифицировать. Таким образом, обзор представленных данных обосновывает необходимость дальнейшего изучения наследственной формы меланомы кожи для своевременной диагностики и последующего динамического наблюдения пациентов группы риска в условиях онкодиспансера.

Литература

Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2010. - Т. 21, № 2. - C. 13-58.

Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Адъювантное лечение больных меланомой кожи // Практическая онкология. Отечественная школа онкологов. - 2001. - № 4(8). - C. 42-49.

Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. В кн: Канцерогенез. / Под ред. Д.Г. Заридзе. -М.: Медицина, 2004. - С. 125-56.

Читайте также: