Неовир при папилломе вирусе

Обновлено: 26.04.2024

В исследовании, включившем 20 женщин, проведена оценка эффективности применения иммуномодулирующего противовирусного препарата Неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия) в комплексном лечении дисплазии и преинвазивной карциномы шейки матки. Было показано, что у указанной категории больных Неовир вызывает усиление эффекторной функции Т-клеточного иммунного ответа, выраженную местную реакцию в виде миграции лимфоцитов в очаг дисплазии и приводит к регрессу неопластических изменений эпителия.
Обнаруженная эффективность препарата Неовир определяет целесообразность дальнейших его исследований больных с ранними неопластическими изменениями шейки матки.

Введение

В настоящее время считается доказанным, что основным этиологическим фактором злокачественной трансформации эпителия шейки матки (ШМ), которая проходит определенные этапы своего развития – от дисплазии и преинвазивного рака к инвазивному раку, является папилломавирусная инфекция [1–3]. Идентифицировано более 150 типов вируса папилломы человека (ВПЧ), однако только 60 из них тропны к эпителию ШМ [4]. При этом 15 генотипов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82) сопряжены с высоким риском развития рака ШМ, 3 (26, 53, 66) – с промежуточным и 12 типов
классифицируют как ВПЧ низкого риска (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 108) [4]. ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 45) обнаруживается в образцах первичных опухолей ШМ с частотой от
60 до 99 % [2, 5–8].

Применение существующих в настоящее время противовирусных вакцин Гардасил и Церварикс позволяет обеспечивать т. н. первичную профилактику рака ШМ, направленную на создание специфического противовирусного иммунитета у привитых детей и молодых женщин, не имевших ранее контакта с ВПЧ. Однако снижение заболеваемости от применения этих вакцин ожидается
лишь в будущем, а в настоящее время оно обеспечивается только вторичной профилактикой, заключающейся в выявлении и лечении ранних неопластических изменений – дисплазии и преинвазивной карциномы (ПИК) ШМ.

Статистические данные свидетельствуют, что с конца 1980-х гг. в экономически развитых странах на фоне общего снижения заболеваемости раком ШМ наблюдается ее увеличение среди женщин 20–34
лет [9–11]. Даже в США, несмотря на достижения цитологического скрининга, смертность от рака ШМ выше среди женщин репродуктивного возраста и входит в число основных причин смерти женщин
этой возрастной группы [11]. Рост заболеваемости раком ШМ связывают с увеличением частоты дисплазии и ПИК ШМ в молодом возрасте в связи с акселерацией, более ранним половым созреванием и
началом половой жизни.

Стандартом лечения дисплазии и ПИК ШМ является хирургическое удаление трансформированного участка ШМ (конизация или эксцизия). Однако такая процедура не всегда приводит к элиминации вируса, поэтому оправданно стремление к разработке комплексного лечения, которое сочетало бы системное и местное воздействия.

С другой стороны, основные факторы, влияющие на процесс злокачественной трансформации эпите-
лия ШМ, связаны с нарушениями со стороны иммунной системы [12–15]. Большинство ВПЧ-инфекций действительно преходящи, регрессируют спонтанно в течение нескольких месяцев, и только не более чем у 1 % инфицированных процесс может прогрессировать до инвазивного рака ШМ [16–19]. Данные исследований свидетельствуют, что в элиминации вируса из организма большую роль играет клеточ-
ный иммунитет [20–23]. При прогрессировании ВПЧ-инфекции наблюдается снижение содержания в крови лимфоцитов, уменьшение иммунорегуляторного индекса, подавление способности лейкоцитов продуцировать лейкоцитарный и иммунный интерфероны, происходят изменения в гуморальных факторах местной защиты [22, 23]. Обсуждается роль субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) в прогрессировании и регрессе цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Показано, что в
регресс дисплазии вовлечены T-хелперы (CD4+-клетки) [24, 25].

Обнаруженные изменения иммунитета у женщин с дисплазиями и ПИК ШМ подтверждают необходимость применения всего спектра иммуномодуляторов на ранних этапах неопластической
трансформации эпителия ШМ. С этой точки зрения представляется целесообразным изучение эффективности применения противовирусного иммуномодулирующего препарата Неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия) в комплексном лечении больных дисплазией и ПИК ШМ.

Неовир оказывает противовирусное действие, в т. ч. в отношении ДНК-геномных вирусов, к которым относится ВПЧ. Препарат активирует стволовые клетки костного мозга, Т-лимфоциты и макрофаги. Воздействуя на лимфоциты, он активирует киллерные клетки, стимулирует выработку лимфоцитами интерферонов α и γ, увеличивает цитотоксическую активность моноцитов, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперных и Т-супрессорных клеток.

Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности применения препарата Неовир в комплексном лечении больных дисплазией и ПИК ШМ.

Материал и методы

В исследование были включены 20 больных CIN и ПИК (carcinoma in situ) ШМ, наблюдавшихся в ФГБУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздрава России в 2012 г., которые были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 10 пациенток, подвергшихся комплексному лечению – высокочастотной конизации ШМ с применением иммуномодулирующего противовирусного препарата Неовир, во вторую (контрольную) группу – 10 пациенток, которым выполнялось только аналогичное хирургическое
вмешательство.

Препарат Неовир вводился по 250 мг внутримышечно каждые 48 часов в течение 10 дней. После медикаментозной терапии всем больным исследуемой группы, а больным контрольной группы сразу после окончания клинического обследования выполнялась высокочастотная конизация ШМ с последую-
щим гистологическим исследованием удаленного конуса. После конизации все больные исследуемой группы продолжали медикаментозное лечение еще 5 дней.

Обе группы больных были сопоставимыми по возрасту и диагнозу. Характеристика пациенток представлена в таблице. Всем больным до и после лечения было выполнено тестирование на ВПЧ. Для выявления и дифференциации ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска – 16-го, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59-го типов – использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с типоспецифическими праймерами.

Больным, получавшим иммуномодулирующий противовирусный препарат Неовир, выполнено исследование иммунного статуса до и после лечения. Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови определен методом проточной цитометрии на приборе FACS Calibar в лаборатории отделения химиотерапии и инновационных технологий НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России. После лечения больные подвергались мониторингу с применением цитологического исследования и теста на ВПЧ.

Результаты и обсуждение

Применение ВПЧ-теста показало, что преобладающим генотипом ВПЧ среди исследованных больных CIN и преинвазивной карциномой ШМ оказался генотип 16, обнаруженный у 15 из 20 пациенток (в 75 % случаев). При этом у 3 пациенток генотип 16 сочетался с генотипом 18, у 1 – с генотипом 31, у
1 – с генотипом 58 и еще у 1 – с неонкогенным генотипом 11. Среди остальных 4 пациенток были обнаружены: у 2 – только генотип 31, у 1 – только генотип 33 и еще у одной – только генотип 56. На втором месте по частоте встречаемости (по 4 случая) оказались генотипы 18 и 31. При этом ни у одной больной генотип 18 не встречался самостоятельно – только в сочетании: у 1 больной – с генотипами 31 и 59, а у остальных 3 – с генотипом 16. Обнаруженное распределение генотипов ВПЧ между больными CIN и ПИК ШМ совпадает с современными представлениями о распределении генотипов ВПЧ в Северо-Западном регионе России [6].

Исследование иммунного статуса до применения Неовира обнаружило уменьшение иммунорегуляторного индекса за счет снижения абсолютного и относительного содержания CD3+CD4+-Т-хелперов у 2 из 10 больных первой группы (при CIN 3 и ПИК). Иммунограмма периферической крови остальных восьми женщин была в пределах референсных значений. Применение Неовира приводило к выраженным изменениям в иммунном статусе, проявившимся усилением Т-клеточного иммунитета у всех больных. При этом у 8 больных наблюдалось увеличение количества лимфоцитов, абсолютного числа CD3+CD4+-T-хелперов и цитотоксических CD3+CD8+-Т-лимфоцитов, у двух – увеличение абсолютного содержания CD3+CD19-T-лимфоцитов за счет увеличения абсолютного числа цитотоксических CD3+CD8+-T-лимфоцитов, что свидетельствует об увеличении эффекторной функции Т-клеточного иммунного ответа.

Гистологическое исследование удаленного конуса ШМ у всех больных, получавших терапию Неовиром,
обнаружило выраженную местную реакцию в виде скопления лимфоцитов. При этом у двух больных c CIN 1 и CIN 2, получавших Неовир, при гистологическом исследовании был обнаружен полный регресс ранее выявленной дисплазии; проведенный в дальнейшем ВПЧ-тест не обнаружил ДНК ВПЧ.

Мониторинг больных с применением цитологического исследования и ВПЧ-теста после лечения обнаружил рецидив карциномы in situ у одной больной из второй группы, не получавшей Неовир.
ВПЧ-тест этой пациентки после конизации был положительным. ВПЧ-тест после конизации 9 больных первой группы был отрицательным. У одной пациентки, получавшей Неовир, при мониторинге после лечения также был обнаружен положительный ВПЧ-тест, однако рецидива заболевания за период
наблюдения у нее выявлено не было.

Таким образом, применение Неовира приводило к регрессу диспластических изменений эпителия ШМ и предупреждению рецидивов ПИК.

Исследование иммунного статуса больных до и после применения Неовира позволило заключить, что обнаруженный эффект препарата связан с выраженным иммуностимулирующим действием, проявившимся усилением эффекторной функции Т-клеточного иммунного ответа. Это в свою очередь способствует миграции иммунокомпетентных клеток к очагу воспаления, вызываемого инфекционным процессом, и усилению способности цитотоксических клеток распознавать и лизировать аномальные
клетки. Воздействуя на лимфоциты, Неовир также стимулирует выработку лимфоцитами интерферонов α и γ, что обеспечивает возможность блокады вирусной инфекции в очаге поражения.

Обнаруженное влияние препарата Неовир на иммунный статус и морфологию неоплазий позволяет предполагать возможность стабилизации при его использовании неопластической трансформации, происходящей под влиянием персистирующей ВПЧ-инфекции.

Выводы

1. Применение больными дисплазией и ПИК ШМ иммуномодулирующего противовирусного препарата Неовир вызывает усиление эффекторной функции Т-клеточного иммунного ответа.
2. Применение больными дисплазией и ПИК ШМ препарата Неовир вызывает выраженную местную реакцию в виде миграции лимфоцитов в очаг дисплазии.
3. Применение частью больных дисплазией препарата Неовир приводит к регрессу неопластических изменений эпителия.
4. Обнаруженная эффективность препарата Неовир определяет целесообразность дальнейших его исследований на больных с ранними неопластическими изменениями ШМ.

Литература

Вирус папилломы человека крайне распространен — с ним встречаются практически все люди. Описано более 120 его типов, 15 из них — онкогенные и могут вызвать рак. Остальные вызывают менее серьезные проявления: могут вырасти бородавки, кондиломы и папилломы. В зависимости от типа вирус поражает слизистые рта, гортани, половых органов, анус, кожу рук и подошв. Многим с детства знакомы шершавые бородавки на руках — их обычно вызывает как раз ВПЧ.

Но есть и опасности, например, если ВПЧ долгое время находится в женском организме, риск рака шейки матки повышается. По данным ВОЗ, два типа ВПЧ (16 и 18) вызывают до 70 % всех случаев рака шейки матки. Вирус папилломы человека выявляется при скрининге рака шейки матки.

Однако в то же время нет и не может быть термина «ВПЧ-положительный статус» — сегодня вирус обнаруживается, а через несколько месяцев его уже нет. До сих пор лекарства от ВПЧ еще не изобрели, при том что вакцины от некоторых типов давно существуют.

Обзор противовирусных и иммуномодулирующих «лекарств»

В России и странах СНГ гинекологи назначают противовирусную терапию ВПЧ. Схемы лечения громоздкие и дорогостоящие: пациентке вручают список из нескольких препаратов.

Панавир. Действующее вещество — полисахариды побегов растения Solanum tuberosum, то есть картошки. На сайте препарата утверждается, что Панавир предотвращает инфицирование ВПЧ.
Изопринозин, он же Гроприносин и Нормомед. Заявлен как иммуномодулятор. Существует одно исследование 23-летней давности, сделанное на 24 пациентках: в нем утверждается, что Изопринозин эффективен при лечении ВПЧ.
Противовирусные мази и свечи: Валацикловир, Пенцикловир, Ацикловир. Публикаций об эффективности их применения в лечении ВПЧ нет.
Препараты интерферона. Применяются для лечения гепатитов В и С и некоторых видов рака. Для терапии ВПЧ интерферон не показан. : Амиксин, Виферон, Аллокин-альфа, Циклоферон, Неовир, Ридостин. Нигде, кроме России и СНГ, не существует исследований этой группы лекарств.
Антибиотики, лечение травами, гомеопатия, свечи с облепиховым маслом и влагалищные тампоны с медом — неэффективны при любой вирусной инфекции.

по теме

Лечение

«Химия» и жизнь: мифы о раке

Многие российские гинекологи утверждают, что препараты с недоказанной эффективностью успешно лечат ВПЧ: анализ на вирус после одного или нескольких курсов становится отрицательным. Но такой результат — не заслуга лечения, он означает, что инфекция была транзиторной и устранилась бы сама, даже без ненужной лекарственной и денежной нагрузки.

Мировая практика

Центр по контролю заболеваний США пишет, что специфическая терапия ВПЧ не рекомендуется. ВОЗ в информационном бюллетене говорит только о необходимости лечения последствий, которые может вызвать ВПЧ: рака шейки матки, анальных или генитальных бородавок. У мужчин онкогенные типы ВПЧ способны провоцировать рак прямой кишки и полового члена.

В современном мире медикаментозной терапии не существует, но большое внимание уделяется вакцинации.

Вакцинация от ВПЧ

— защищает от ВПЧ 6, 11, 16, 18; — защищает от ВПЧ 16 и 18 типа.

Препараты очень дорогие (цена одной инъекции составляет около 6 000 — 10 000 рублей), поэтому массовую вакцинацию могут себе позволить только развитые страны.

В идеале должны быть вакцинированы все подростки в возрасте 11—12 лет независимо от пола (два раза в течение полугода) и взрослые до 26 лет (три раза после 14 лет в течение полугода). В российской инструкции к вакцинам рекомендуется трехкратная вакцинация в любом возрасте.

Отдельно стоит упомянуть, что Американский альянс иммунологов рекомендует прививаться от ВПЧ при ВИЧ. Об эффективности вакцинации ВИЧ-положительных девушек говорят ВОЗ, клинические исследования Канадского института исследований здоровья и другие публикации.

Когда нужно сдавать тест на ВПЧ?

Анализ на ВПЧ назначается женщинам после 30 лет при аномальных результатах цитологии или гистологии. Просто так проводить его бессмысленно и затратно. Результаты ПАП-теста вместе с анализом на ВПЧ помогают выбрать правильный интервал до повторного цитологического исследования или кольпоскопии.

Положительный анализ на ВПЧ не означает рак, он лишь позволяет сделать приблизительный прогноз; к тому же вирус — не единственный фактор риска рака шейки матки.

Тест на ВПЧ не должен использоваться массово — это дополнительный (и дорогостоящий) метод скрининга.

Итог:

Доказанной противовирусной терапии ВПЧ не существует, как и лекарств, укрепляющих иммунитет.

Лечат не ВПЧ, а его последствия: предраковые состояния и рак шейки матки, новообразования на коже и слизистых. Лечение не медикаментозное, а хирургическое: лазер, криодеструкция, операция.

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Неовир ®

Раствор для в/м введения прозрачный, зеленовато-желтого цвета.

1 амп.
оксодигидроакридинилацетат натрия	250 мг

Вспомогательные вещества: натрия цитрат - 2.5 мг, лимонной кислоты моногидрат - 0.5-1.5 мг (до pH 7.5-8.3), вода д/и - до 1 мл.

2 мл - ампулы темного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
2 мл - ампулы темного стекла (3) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
2 мл - ампулы темного стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Иммуностимулирующее средство. Обладает противовирусной активностью в отношении ДНК- и РНК-геномных вирусов. Оказывает выраженное противохламидийное действие. Активность связана со способностью индуцировать образование в организме высоких титров эндогенных интерферонов, особенно интерферона альфа.

Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, Т-лимфоциты и макрофаги. Проявляет иммуномодулирующую активность, нормализуя баланс между субпопуляциями Т-хелперных и Т-супрессорных клеток. При ряде заболеваний способствует снижению продукции в организме ФНО (ВИЧ-инфекция, герпес) и активировать естественные киллерные клетки (при опухолевых заболеваниях). Значительно повышает активность полиморфноядерных лейкоцитов.

При ВИЧ-инфекции оказывает иммуномодулирующий эффект: увеличивает поглотительную активность сыворотки крови, повышает способность лейкоцитов синтезировать интерферон альфа, стимулирует образование активных форм кислорода фагоцитами.

Фармакокинетика

При в/м введении биодоступность активного вещества более 90%. После введения в дозе 100-500 мг C max в плазме крови достигается через 15-30 мин и составляет 8.3 мкг/мл. Через 5 ч определяются только незначительные концентрации активного вещества, а через 6 ч активное вещество в плазме крови не обнаруживается.

Показания активных веществ препарата Неовир ®

В качестве иммуностимулирующего средства (в составе моно- и комбинированной терапии): грипп и другие ОРЗ (в т.ч. на фоне иммунодефицитных состояний); инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex типа 1 и 2 и вирусом Varicella zoster (в т.ч. у лиц с нарушениями иммунной системы); цитомегаловирусная инфекция у лиц с иммунодефицитом; радиационный иммунодефицит; лечение ВИЧ-инфекции; энцефалиты и энцефаломиелиты вирусной этиологии; острые и хронические гепатиты В и С; папилломавирусная инфекция; уретрит, эпидидимит, простатит, цервицит и сальпингит хламидийной этиологии; венерическая лимфогранулема; онкологические заболевания; рассеянный склероз; кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Профилактика гриппа и других ОРЗ.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A55	Хламидийная лимфогранулема (венерическая)
A56.0	Хламидийные инфекции нижних отделов мочеполового тракта
A56.1	Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов
A60	Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [herpes simplex]
A86	Вирусный энцефалит неуточненный
B00	Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex]
B01	Ветряная оспа [varicella]
B02	Опоясывающий лишай [herpes zoster]
B16	Острый гепатит В
B17.1	Острый гепатит С
B18.0	Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом
B18.1	Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента
B18.2	Хронический вирусный гепатит С
B20.2	Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания
B24	Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная
B37.0	Кандидозный стоматит
B37.2	Кандидоз кожи и ногтей
B37.3	Кандидоз вульвы и вагины
B37.4	Кандидоз других урогенитальных локализаций
B97.7	Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках
C80	Злокачественное новообразование без уточнения локализации
D84.8	Другие уточненные иммунодефицитные нарушения
G35	Рассеянный склероз
J06.9	Острая инфекция верхних отделов дыхательных путей неуточненная
J10	Грипп, вызванный идентифицированным вирусом сезонного гриппа
N34	Уретрит и уретральный синдром
N41	Воспалительные болезни предстательной железы
N45	Орхит и эпидидимит
N70	Сальпингит и оофорит
N72	Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит)
Z29.8	Другие уточненные профилактические меры

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Разовая доза терапевтическая и профилактическая доза составляет 250 мг или 4-6 мг/кг массы тела.

Схема лечения и длительность применения зависят от показаний.

Побочное действие

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, повышение температуры тела.

Местные реакции: очень редко - боль и другие реакции в месте введения.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к активному веществу; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); аутоиммунные заболевания; беременность, грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, при нарушениях со стороны почек и мочевыводящих путей, при нарушениях со стороны печени и желчевыводящих путей.

Вспомогательные вещества: натрия; кислота лимонная моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость зеленовато-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Иммуностимуляторы. Код АТХ L0ЗА Х.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Препарат обладает противовирусным действием в отношении ДНК и РНК-геномных вирусов и применяется для лечения и профилактики вирусных инфекций. Имеет также выраженное антихламидийных действие. Активность препарата связана с его способностью вызывать повышение концентрации эндогенных интерферонов, особенно интерферона альфа. Инъекция 250 мг Неовир ® за сывороточными титрами интерферона эквивалентна введению 6-9 миллионов МЕ рекомбинантного интерферона альфа. Неовир ® активизирует стволовые клетки костного мозга, Т-лимфоциты и макрофаги. Неовир ® проявляет иммуномодулирующее активность, нормализует баланс между субпопуляциями Т-лимфоцитов и Т-супрессорных клеток. При ряде заболеваний Неовир ® способен снизить выработку в организме фактора некроза опухолей (ВИЧ-инфекция, сепсис) и активизировать естественные киллерные клетки (при опухолевых заболеваниях). Имеет выраженный стимулирующий эффект на активность системы полиморфноядерных лейкоцитов.

Пик активности интерферонов в крови и тканях наблюдается через несколько часов после введения препарата Неовир ® и поддерживается в течение 16-20 часов после введения. Неовир ® выводится из организма в неизмененном виде с мочой.

Фармакокинетика.

При введении внутримышечно биодоступность препарата Неовир® составляет более 90%. После введения 100-500 мг Неовир ® максимальная концентрация в плазме крови достигается через 15-30 мин и составляет 8,3 мкг / мл. Через 5:00 определяется только незначительное количество препарата Неовир ® , а через 6:00 Неовир ® в плазме крови не обнаруживается.

Препарат выделяется из организма в неизмененном виде почками, не поддаваясь метаболизма, с периодом полувыведения 1:00.

Проблема лечения генитальных вирусных инфекций стоит в настоящее время наиболее остро. Исходя из биологии вирусов, эти инфекции наиболее трудно поддаются эпидемиологическому контролю и лечению. Среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространены герпетическая и папилломавирусная инфекция. Целью данной статьи является обзор современных консервативных методов лечения больных с аногенитальными поражениями, вызванными вирусом папилломы человека (ВПЧ-поражений).

К ВПЧ-поражениям относят (по J. Handley [1]): клинические формы — аногентальные бородавки (остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки), симптоматические внутриэпителиальные неоплазии на ранних стадиях при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы); субклинические формы — бессимптомные внутриэпителиальные неоплазии при отсутствии дисплазии; латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

Принципиально лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено либо на разрушение папилломатозных очагов тем или иным методом, либо на стимуляцию противовирусного иммунного ответа, либо на сочетание этих подходов. Оптимальной представляется следующая классификация методов лечения аногенитальных бородавок.

I. Деструктивные методы

II. Цитотоксические препараты:

подофиллин (ПФ);
подофиллотоксин (ПФТ);
5-фторурацил.

III. Иммунологические методы:

IV. Комбинированные методы:

При выборе оптимальной лечебной тактики врач все чаще вынужден учитывать мнение представителей страховой медицины как в обязательном, так и в добровольном ее вариантах, поскольку оплата за диагностику и лечение зависит от тех стандартов, которые принимаются во внимание страховыми компаниями.

В связи с этим особую роль приобретают справочные руководства, в которых представлена официальная тактика лечения, одобренная Министерством здравоохранения. Сегодня одним из самых авторитетных справочных изданий такого типа является «Федеральное руководство по использованию лекарственных средств» (ФР), последнее, 4-е издание которого датируется 2003 г. К сожалению, этот справочник пока не содержит раздела, посвященного терапии папилломавирусной инфекции. Такая информация, по-видимому, будет присутствовать в российских стандартах по лечению ИППП, но они пока не изданы. Единственными руководствами для практикующих врачей, работающих в этой области, могут являться различные методические материалы, выпускаемые авторитетными учреждениями и организациями. К таким пособиям можно отнести «Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи», изданные ГУ ЦНИКВИ в 2001 г. и «Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний» Российской ассоциации акушеров и гинекологов, утвержденные в 2000 г. В этих руководствах для лечения ВПЧ-поражений рекомендуются физические и химические деструктивные методы, использование подофиллотоксина, а также комбинированные методы, основанные на сочетании деструкции поражений с системной и местной иммунотерапией.

Кроме упомянутых руководств при выборе наиболее оптимального метода в каждом конкретном случае врачу необходимо руководствоваться четырьмя основными характеристиками:

эффективностью при данной патологии;
частотой рецидивов после лечения;
переносимостью (минимум побочных эффектов);
простотой выполнения процедур.

Физические деструктивные методы

Основным отличием этих методов от остальных является то, что при их применении происходит быстрое, как правило, одномоментное разрушение поражений. При использовании других методов очаг поражения подвергается воздействию, и необходимо время — от нескольких часов до нескольких недель, — чтобы поражения ликвидировались. Как правило, этот период сопоставим со временем заживления очагов после воздействия физических методов. Частота рецидивов, по данным литературы, не зависит от выбора метода лечения. Таким образом, очевидные, казалось бы, преимущества физических методов нивелируются. Для применения физических деструктивных методов необходимы специальные помещения, дорогостоящее оборудование, обученный персонал, имеющий сертификаты на данный вид медицинской деятельности. Все это ограничивает использование данных видов лечения в широкой практике, особенно в условиях небольших медицинских центров или в районах, где имеются лишь дерматовенерологический, гинекологический или урологический кабинет в поликлинике. Поэтому особый интерес представляют консервативные методы лечения, доступные для применения любому практикующему врачу.

Химические деструктивные методы

Применяются концентрированные растворы кислот, щелочей, солей и др. Среди таких препаратов можно упомянуть ферезол, перекись водорода, растворы акрихина и хингамина, препараты на основе салициловой и молочной кислот, уксусную и азотную кислоту, соки туи и чистотела. Все эти лекарственные средства обладают невысокой, плохо прогнозируемой эффективностью, многочисленными побочными эффектами. Упорядоченных данных относительно действенности этих препаратов немного. Среди применяемых в нашей стране и за рубежом химических препаратов, обладающих деструктивным действием, о которых достаточно данных в литературе, можно выделить трихлоруксусную (ТХУ) кислоту и азотную кислоту, а также комбинированный кислотный препарат — солкодерм.

Трихлоруксусная и азотная кислоты

ТХУ кислота применяется в концентрации 80—90% и вызывает образование локального коагуляционного некроза. Таким же действием обладает раствор азотной кислоты. Из-за своей дешевизны и доступности метод применяется довольно широко. Кислоты эффективны для лечения кондилом вульвы, крайней плоти, венечной борозды и головки полового члена, особенно в случаях, когда противопоказано применение цитотоксических методов и лазера (например, во время беременности). Препараты обычно не рекомендуются для лечения вагинальных и уретральных бородавок. Прижигания проводят один раз в неделю в течение пяти-шести недель. Эффективность ТХУ и азотной кислот составляет примерно 70–80%. У 1/3 больных может развиваться местная реакция в виде мокнутия и изъязвлений.

Солкодерм

Солкодерм — это водный раствор, в качестве активной составляющей которого выступают продукты взаимодействия органических кислот (уксусной, щавелевой и молочной) и ионов металлов с азотной кислотой.

Представленные ниже свой-ства и механизм действия солкодерма выделяют его среди других деструктивных методов: при местном применении солкодерм вызывает немедленную прижизненную фиксацию ткани, на которую он наносится; действие препарата строго ограничивается местом применения; признаком немедленного эффекта является изменение окраски обрабатываемого участка; девитализированная ткань высыхает и темнеет (мумифицируется); «мумифицированный» струп отторгается самостоятельно; процесс заживления непродолжителен, а осложнения (вторичная инфекция или рубцевание) редки. Лечение практически безболезненно и проводится амбулаторно, так как не требует специальной аппаратуры.

Солкодерм высокоэффективен для лечения остроконечных кондилом любой локализации, в большинстве случаев достаточно однократного применения.

Цитотоксические препараты

Подофиллин

Подофиллотоксин

Для ПФТ показатель эффективности составляет 26—87% у мужчин и 50—77% у женщин. Столь большой разброс в показателе эффективности связан с различным сроком наблюдения за больными, а также с тем, что в некоторых работах авторы не учитывают рецидивы. По данным Hendley, полное исчезновение бородавок наблюдается только в 30—40% случаев, по данным Bonnez — только у 29% больных, по данным Wang — у 86,5%, по данным Kinghorn et al. — у 86% мужчин и 72% женщин. По данным Syed, рецидивы наблюдаются в 5,5% случаев при применении раствора 0,3% и крема и в 51% — при использовании кремов 0,3% или 0,5%, по данным von Krogh, при использовании раствора 0,5% — в 38% случаев, по данным Wang — у 17% больных, по данным Hellberg — у 23% (при использовании крема 0,5%).

Наиболее частыми побочными эффектами ПФТ являются местные воспалительные реакции (у 57% пациентов), эритема, жжение (у 48%), болезненность (у 47%), зуд (у 44%), незначительное мокнутие и эрозии в области аппликации (у 39%). Хотя и не было описано системных побочных эффектов, рекомендуется ограничивать применение ПФТ в количестве 0,2 мл за одну процедуру.

Handley считает ПФТ препаратом выбора для самостоятельного применения больными с небольшим количеством неороговевающих кондилом, располагающихся на крайней плоти, головке полового члена, в венечной борозде и вульве. Препарат малоэффективен при лечении бородавок перианальной области, влагалища и уретры.

Недостатками ПФТ являются его высокая стоимость, большая длительность лечения при не самой высокой эффективности.

5-фторурацил

5-фторурацил (5-ФУ) является антагонистом пиримидина и способен нарушать синтез как клеточной, так и вирусной ДНК. Для лечения бородавок аногенитальной области его назначают в виде крема 5%. По мнению Handley, 5-ФУ — это эффективный метод лечения интравагинальных бородавок и кондилом терминальной части уретры. При лечении интравагинальных бородавок препарат назначается один раз на ночь в течение недели или один раз в неделю в течение 10 недель. Хотя препарат при такой схеме лечения обладает достаточно высокой эффективностью (85—90%), при его применении могут возникать мокнущие эрозии на слизистой влагалища, вплоть до развития тяжелого мокнущего контактного дерматита.

При лечении бородавок терминальной части уретры крем вводится сразу после мочеиспускания, на ночь, в течение трех—восьми дней. Полное излечение внутриуретральных бородавок наблюдается у 90—95% мужчин. Однако так же, как в случае с женщинами, при лечении мужчин наблюдается множество побочных эффектов: стеноз и стриктуры уретры, дизурия, изъязвления.

Несмотря на достаточно высокую эффективность 5-ФУ, доступность и дешевизну, его применение ограничено в широкой практике из-за высокой частоты побочных эффектов. Препарат противопоказан при беременности.

Одним из основных показателей эффективности любого метода является отсутствие рецидивов. Так как частота рецидивов ВПЧ-инфекции не зависит от метода деструкции поражений (физическая, химическая или цитотоксическая), то представляет интерес еще одна группа консервативных методов — это терапия иммунными препаратами, которые могут применяться самостоятельно или в комбинации с деструктивными методами.

Иммунологические методы

Интерфероны (ИФ)

Так как ВПЧ сохраняется в эпителиальных клетках и использование деструктивных методов не гарантирует от рецидивов, перспективным в этом плане является применение интерферонов как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими методами лечения.

ИФ представляют собой эндогенные цитокины, обладающие противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Существует три основных класса интерферонов: α-ИФ (лейкоцитарный), β-ИФ (фибробластный) и γ-ИФ (Т-лимфоцитарный). ИФ можно применять местно, внутриочагово и системно (подкожно, внутримышечно или внутривенно). Установлено, что при применении ИФ у пациентов в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений.

В большинстве исследований была показана невысокая эффективность наружного применения ИФ. Некоторые авторы считают, что важным показанием для наружного применения ИФ является наличие субклинических очагов ВПЧ-инфекции и цервикальных внутриэпителиальных неоплазий (ЦВН), особенно вызванных типами ВПЧ высокого онкогенного риска.

По данным различных авторов, при системном применении α-ИФ в дозе от 1,5 до 3 млн МЕ внутримышечно или подкожно через день в течение четырех недель полное исчезновение бородавок наблюдается у 11—100% пациентов.

Из побочных эффектов при системном применении ИФ обычно наблюдаются гриппоподобные явления, выраженность которых зависит от полученной дозы. Эти побочные воздействия можно ослабить приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Учитывая, что эффективность системной монотерапии ИФ все-таки недостаточно предсказуема и не очень высока, а также принимая во внимание высокую стоимость такого лечения, этот метод не получил широкого распространения в клинической практике.

На российском рынке сегодня представлен широкий выбор интерферонов различных производителей, как отечественных, так и зарубежных, — виферон, кипферон, реаферон, роферон-А, интрон А, реальдирон и т. д. Предпочтительнее сегодня использовать рекомбинантные, а не человеческие интерфероны.

Комбинированные методы

Более предпочтительным является применение ИФ или его индукторов, а также других активаторов противовирусного иммунитета, в качестве адъювантной терапии в комбинации с различными деструктивными методами. Иммунные препараты повышают эффективность лечения и позволяют снизить частоту рецидивов. Определенное значение комбинированная иммунотерапия имеет при лечении упорных, плохо поддающихся лечению бородавок. Для лечения предложены различные методики, основанные на применении иммунных препаратов в сочетании с криотерапией, лазеротерапией, электрокоагуляцией, солкодермом и т. д.

Так, например, выявлено, что сочетание ИФ с лазеротерапией более эффективно, чем только лазеротерапия: полное исчезновение бородавок наблюдается у 52–81,5% и 19–61% пациентов соответственно. СО2-лазерное иссечение в сочетании с терапией низкими дозами α-ИФ (по 1—3 млн МЕ в сутки в течение пяти—семи дней, затем перерыв три-четыре недели, таких три-четыре цикла) повышает эффективность лечения и позволяет снизить процент рецидивов, наблюдающихся после применения только лазеротерапии. При небольших остроконечных кондиломах дополнение лазерной терапии или электрокоагуляции местным применением геля, содержащего β-ИФ 0,1 млн МЕ/г пять раз в день в течение четырех недель эффективно предотвращает рецидивы.

Однако, по данным The Condylomata International Collaborative Study Group, применение α-ИФ (три раза в неделю в течение четырех недель) после удаления всех видимых кондилом СО2-лазером не дает каких-либо положительных результатов в сравнении с плацебо (полное излечение у 18%, рецидивы у 35% больных). Согласно M. R. Hopel соавт., сочетание α-ИФ (3—6 пятидневных курсов с интервалом в две недели) с деструктивными и/или хирургическими методами, несмотря на повышение эффективности лечения упорных, не поддающихся терапии кондилом, не предотвращает развитие рецидивов (они возникают у 50% больных).

При лечении кондилом заднего прохода предлагается сначала хирургическое удаление крупных образований, затем прижигание очагов эл/током и одна инъекция α-ИФ в дозе 500 тыс. МЕ в прямую кишку. Применение ИФ таким способом позволяет сократить число рецидивов (12% при применении ИФ, 39% — без ИФ).

Повысить эффективность лечения, воздействуя на противовирусный иммунитет, можно благодаря применению индукторов эндогенного интерферона и других активаторов иммунитета. На российском аптечном рынке представлено множество индукторов интерферона, в основном отечественных производителей; наиболее известные из них — гепон, ридостин, циклоферон, неовир — при системном и/или местном применении позволяют повысить эффективность лечения, воздействуя на частоту рецидивов. Так, например, аппликации гепона на очаги ВПЧ-поражений после их удаления каким-либо деструктивным методом (от трех до шести аппликаций через день) позволяют ускорить процесс заживления и снижают уровень рецидивирования.

Комбинированные методы терапии, основанные на сочетании деструкции видимых поражений с назначением активаторов противовирусного иммунитета (интерферонов, их индукторов, иммуномакса), наиболее соответствуют критериям выбора оптимального способа лечения — высокая эффективность и низкая частота рецидивов.

Таким образом, существует множество различных консервативных методов удаления аногенитальных бородавок. Эффективность методов, по данным разных авторов, варьирует от 50% до 94%. Ни один из способов лечения не может быть признан панацеей, так как частота рецидивов, являющаяся очень важным показателем любого метода, достаточно высока при любом способе лечения. Врач выбирает терапию в зависимости от сопутствующих обстоятельств, включая пожелания самого больного. Лечение должно быть индивидуальным: в каждом конкретном случае необходимо подбирать наиболее оптимальный метод. Проблема рецидивов не зависит от выбора терапии. Уровень рецидивирования составляет в среднем 25—30% в течение трех месяцев после лечения. Рецидивы аногенитальных бородавок чаще всего связаны с реактивацией инфекции, а не с реинфекцией от полового партнера. При отсутствии терапии существуют три варианта развития событий: бородавки могут разрешаться самостоятельно, оставаться без изменений или прогрессировать. При этом всегда нужно принимать во внимание возможность персистенции вируса при отсутствии каких-либо клинических проявлений.

При лечении аногенитальных бородавок кроме удаления самих очагов следует решать следующие важные задачи:

Читайте также: