Метотрексат при атопическом дерматите

Обновлено: 27.04.2024

Метотрексат — международное название препарата.

Выпускается в виде таблеток содержащих по 2,5; 5 и 10 мг метотрексата, растворов для инъекций по 10 мг в 1 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100мг в 1 мл.

Что такое метотрексат и как он действует?

Метотрексат относится к группе антиметаболитов – аналогов фолиевой кислоты. Угнетает обмен фолиевой кислоты и синтез ДНК. Является цитостатическим и противоопухолевым средством. В дозах, применяемых в ревматологии, обладает иммуноподавляющим и антипролиферативным (замедляет деление клеток) эффектом.

Для чего используют метотрексат?

Метотрексат показан при ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, псориазе, псориатическом артрите, дерматомиозите, системной красной волчанке. Метотрексат назначается для подавления воспалительной и иммунологической активности заболевания, для предотвращения прогрессирования заболевания, развития осложнений.

Что нужно сообщить врачу перед началом лечения метотрексатом?

о наличии хронического заболевания печени или почек
о реакции на лекарственные средства
о приеме любых других лекарств, включая безрецептурные лекарственные средства, витамины
о наличии хронического инфекционного процесса (герпес, туберкулез, грибковое поражение, сифилис и т.п.)
о беременности и кормлении грудью

Каковы правила приема метотрексата?

Принимайте препарат, как назначил врач. Препарат назначается, как правило, однократно 1 раз в неделю в виде таблеток или внутримышечных инъекций. В условиях стационара возможно введение высоких доз препарата внутривенно.
Прием метотрексата требует постоянного контроля за клинико-лабораторными показателями (количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, уровень печеночных ферментов) – 1 раз в 2 недели.
Метотрексат в виде таблеток принимают перед приемом пищи не разжевывая, запивая водой.
Никогда не принимайте метотрексат в дозе большей, чем назначено врачом. Если вы приняли чрезмерную дозу — немедленно обратитесь к врачу.
Во время лечения носите упаковку лекарства с собой, поддерживайте постоянный запас препарата.

Что делать если вы пропустили прием метотрексата?

Примите пропущенную дозу лекарства сразу после того, как вспомнили.
Если вы пропустили прием препарата, и уже наступило время следующего приема, продолжайте прем метотрексата по прежнему графику.
Не принимайте двойную или дополнительную дозу препарата.

Что нужно, чтобы лечение было эффективным и безопасным?

Регулярно посещайте Вашего врача для оценки эффективности лечения метотрексатом.
Прием метотрексата необходимо сочетать с приемом фолиевой кислоты для уменьшения риска развития побочных эффектов.
Регулярно контролируйте показатели общего и биохимического анализов крови
При необходимости приема метотрексата вместе с другими препаратами обязательно обсудите это с Вашим лечащим врачом.

Какие проблемы может вызвать прием метотрексата?

Лечение метотрексатом нередко вызывает развитие побочных эффектов:

Изменения в общем и биохимическом анализах крови
Диспепсические явления: тошнота, рвота, боли в животе
Аллергические реакции
Снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям (следует ограничить посещение общественных мест во время эпидемий острых респираторно-вирусных инфекций)
Развитие побочных эффектов зависит от дозы препарата и индивидуальной чувствительности к препарату.

При появлении новых симптомов на фоне лечения метотрексатом необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Как правильно хранить метотрексат?

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 градусов, в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Никогда не используйте препарат после истечения срока годности.

вспомогательные вещества: ядро - лактоза (сахар молочный) - 51,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 55,0 мг, кальция стеарат - 1,0 мг, кросповидон (коллидон CL, CL-M) - 1,0 мг, повидон (коллидон 30) - 7,0 мг, тальк - 2,5 мг; оболочка - Опадрай II (серия 85) (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 1,76 мг, тальк - 0,8 мг, титана диоксид -0,7668 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 0,4940 мг, лецитин (соевый) -0,14 мг, алюминиевый лак на основе кармуазина - 0,0204 мг, алюминиевый лак на основе понсо - 0,0164 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина - 0,0024 мг).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета, круглые двояковыпуклые. На изломе таблетки желтого цвета с возможными вкраплениями оранжевого или белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

Фармакодинамика:

Противоопухолевое цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань костный мозг клетки эпителия слизистых оболочек эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Фармакокинетика:

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах превышающих 80 мг/м 2 (полагают вследствие насыщения).

У детей абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) - 1-2 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax. Связь с белками плазмы - около 50%.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч а в конечной фазе - 3-10 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой Секреции с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания:

Метотрексат в таблетках применяется при использовании низких доз для лечения трофобластических опухолей острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом и далеко зашедших стадий грибовидного микоза тяжелых форм псориаза а также при ревматоидном артрите когда неэффективны другие методы терапий.

Противопоказания:

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью при выраженных изменениях функции почек и печени при гематологических расстройствах в том числе гипоплазии костного мозга лейкопении тромбоцитопении анемии при острой стадии инфекционных заболеваний синдроме иммунодефицита при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки детям до 3-х лет.

С осторожностью:

При асците выпоте в плевральную полость язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки язвенном колите обезвоживании подагре или нефролитиазе в анамнезе ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии инфекционных заболеваниях вирусной грибковой или бактериальной природы.

Способ применения и дозы:

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

- 15-30 мг внутрь ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

- по 33 мг/м 2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии затем по 15 мг/м 2 2 раза в неделю или 25 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы(в составе комплексной терапии):

- по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;

- по 7,5 мг/м 2 ежедневно в течение 5 дней

начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м 2 /нед (03-1 мг/кг).

терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

- по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: панцитопения лейкопения нейтропения лимфопения (особенно Т-лимфоциты) тромбоцитопения анемия агранулоцитоз эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия тошнота рвота стоматит гингивит глоссит фарингит редко - энтерит диарея эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени повышение активности “печеночных” трансаминаз перипортальный фиброз и цирроз печени некроз печени жировая дистрофия печени панкреатит.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия (у больных которые получали лучевую терапию на область черепа) повышенная утомляемость головокружение головная боль афазия парез гемипарез слабость спутанность сознания атаксия тремор раздраженность судороги и кома.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит нефропатия нарушение функции почек (повышение уровня креатинина гематурия) дизурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза сперматогенеза снижение либидо/импотенция изменение фертильности тератогенные эффекты.

Со стороны дыхательной системы: хронический интерстициальный пневмонит острый отек легких легочный фиброз пневмонит альвеолит бронхиальная астма плевральный выпот.

Со стороны кожи и кожных придатков: кожная эритема и/или сыпь кожный зуд крапивница телеангиоэктазии фурункулез депигментация или гиперпигментация угри шелушение кожи фолликулит алопеция (редко) повышенная фоточувствительность обострение радиационного дерматита.

Со стороны органов чувств: конъюктивит избыточное слезотечение катаракта светобоязнь корковая слепота (при высоких дозах) нарушение зрения.

Аллергические реакции: лихорадка озноб сыпь крапивница анафилаксия злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям) недомогание остеопороз гиперурикемия геморрагический синдром васкулит артралгия/миалгия перикардиальный выпот.

Передозировка:

При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот - кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно желательно в течение первого часа в дозе равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных Канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

Взаимодействие:

Одновременное применение высоких доз Метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) включая ацетилсалициловую кислоту и другие салицилаты азапропазон диклофенак индометацин и кетопрофен токсичность метотрексата может усиливаться и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю) в частности при лечении ревматоидного артрита в комбинации с НПВП не противопоказано.

Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокуагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Одновременное использование сульфаниламидов производных сульфонилмочевины фенитоина фенилбутазона аминобензойной кислоты пробенецида пириметамина или триметоприма ряда антибиотиков (пенициллин тетрациклин хлорамфеникол) непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол колхицин сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Антибиотики плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины хлорамфеникол) снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды азатиоприн сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Поливитаминные препараты содержащие фолиевую кислоту или ее производные могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Назначение амиодарона пациентам получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза может вызывать изъязвление кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Особые указания:

Метотрексат является цитотоксическим препаратом поэтому необходимо соблюдать осторожность в обращении с ним.

Для профилактики токсичности в процессе лечения Метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю) определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов проведение печеночных и почечных функциональных тестов.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию Метотрексатом необходимо прервать в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения Метотрексата увеличен поэтому у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью с применением сниженных доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием а также у больных принимающих другие нефротоксические препараты.

Особое внимание следует уделять проявлениям токсического действия метотрексата на печень которые не всегда находят отражение в результатах функциональных проб. Лечение не следует начинать или оно должно быть прекращено при обнаружении любых функциональных расстройств или отклонений при биопсийном исследовании печеночной ткани которые присутствуют или развиваются в течение терапии. Эти нарушения проходят на протяжении двух недель после чего возможно возобновление терапии по усмотрению лечащего врача.

В настоящее время отсутствуют рекомендации относительно сроков проведения биопсии печени у больных ревматоидным артритом: или в зависимости от кумулятивной дозы метотрексата или длительности терапии.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 10 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 50 таблеток в банке полимерной или во флаконе полимерном. Каждая банка или флакон 5 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток 1 2 3 4 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Закрытое акционерное общество "Северная звезда", 111141, Москва, , Зеленый пр-т, д.5/12, стр.1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Закрытое акционерное общество "Северная звезда"

Метотрексат-СЗ - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Метотрексат-СЗ в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Ключевые слова: Эритродермия – псориаз – лимфома – атопический дерматит – болезнь Девержи – экзема – тигазон – метотрексат – дезинтоксикация – кортикостероиды – антимедиаторные препараты – фототерапия – гормонополихимиотерапия.

В статье преставлены методы лечения эритродермий различной этиологии – псориатической, экзематозной, атопической эритродермии Хилла, болезни Девержи, а также эритродермий, возникающих при разных вариантах грибовидного микоза.

Key words: Eryhthroderma - psoriasis - lymphoma - atopic dermatitis - Devergie disease - eczema - tigason - methotrexate - disintoxication - corticosteroids - antimediatory agents - phototherapy - hormonal polychemotherapy.

The paper provides treatments for erythroderma of various etiology (psoriatic, eczematous, atopic, Hill's erythrodermas, Devergie disease, as well as those occurring in various types of mycosis fungoidea).

М.М. Резникова, заведующая мужским кожным отделением городской

клинической кожно-венерологической больницы № 14 им. В.Г. Короленко

M.M.Reznikova, Head, Male Skin Department, V.G.Korolenko State Clinical Dermatovenereological Hospital No. 14

Э ритродермией называют универсальное воспалительное поражение кожного покрова. Такое состояние может возникать при тяжелом течении многих дерматозов: псориаза, экземы, токсидермии, атопического дерматита, болезни Девержи, лимфом. Эритродермия любой этиологии приводит к развитию тяжелой интоксикации. Больные жалуются на болезненность и жжение кожи, зуд, чувство напряженности всего кожного покрова. Возникают тяжелые системные симптомы: недомогание, слабость, ознобы, лихорадка. Эритродермии представляют значительные сложности для врача в плане диагностики и в еще большей степени в отношении терапии. Для установления диагноза при эритродермии очень важны данные анамнеза, детальный анализ клинической картины поражения кожи, высыпных элементов. Необходимо лабораторное обследование для установления степени активности процесса и тяжести эндогенной интоксикации. Часто бывает нужна диагностическая биопсия кожи. Наличие эритродермии при таких заболеваниях, как псориаз, атопический дерматит, болезнь Девержи, делает прогноз дальнейшего течения заболевания у данных больных неблагоприятным – при очередном обострении, как правило, вновь развивается универсальное поражение кожи. Развитию эритродермии способствуют различные пищевые и лекарственные интоксикации и очень часто неадекватные методы лечения, в том числе витаминотерапия в остром периоде заболевания, некоторые антибиотики, кардиологические средства и т. д.
Для нашего отделения особенно актуальна проблема псориатической эритродермии. Больные псориатической эритродермией составляют около 11% от всех поступающих больных псориазом. Мы начинаем лечение с дезинтоксикационной терапии. Проводятся внутривенные капельные вливания гемодеза по 200 – 400 мл, 5% раствора глюкозы, реополиглюкина – всего по 7 – 10 инфузий. Активно снимает интоксикацию 30% раствор тиосульфата натрия – 10 мл внутривенно по 10 вливаний на курс. При выраженном токсидермическом компоненте, часто сопровождающем псориатическую эритродермию, назначаем на короткое время глюкокортикоиды внутримышечно, чаще дексаметазон по 4 – 8 мг 1 раз в день, 3 – 5 инъекций.
После снятия выраженной интоксикации и островоспалительных явлений мы переходим к следующему этапу лечения эритродермии. Больным старше 18 лет с нормальными биохимическими показателями сыворотки крови, без признаков катаракты можно назначать общую фотохимиотерапию 4 раза в неделю, всего 20 – 25 сеансов. При хорошей переносимости мы наблюдаем постепенное разрешение диффузного псориатического инфильтрата, гиперемии кожи, сменяющейся буровато-коричневой пигментацией. При проведении PUVA-терапии можно обходиться без наружнего лечения, этот метод удобен для амбулаторного долечивания. Сочетание PUVA-терапии с эссенциале позволяет сократить количество сеансов PUVA до 14, при этом достигается полное разрешение дерматоза. Эссенциале начинаем вводить внутривенно по 5 мл за один день до начала фотохимиотерапии, на курс 20 вливаний, одновременно назначаем эссенциале внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение месяца. Активно происходит разрешение эритродермии при применении метода Re-PUVA (тигазон в сочетании с PUVA-терапией). Использование одного тигазона не позволяет добиться полного разрешения псориатической эритродермии; мы назначаем 75 – 50 мг тигазона в сутки за 2 нед до начала фотохимиотерапии. После присоединения PUVA-терапии суточную дозу тигазона уменьшаем на S дозы. Re-PUVA позволяет уменьшить курсовую дозу тигазона и количество сеансов PUVA-терапии.
Из других методов лечения псориатической эритродермии мы используем метотрексат. Его мы обычно назначаем больным среднего и пожилого возраста, не страдающим хроническими воспалительными заболеваниями. Эффективна и хорошо переносится щадящая методика проф. Вайнштейна: метотрексат назначаем внутрь по 5 мг на прием через 12 ч в три приема, перерыв в лечении 5 дней. Обычно мы проводим 5 – 7 таких туров с последующим поддерживающим лечением очень малыми дозами метотрексата. Можно проводить 5-дневную терапию – метотрексат по 2,5 мг в два приема через 12 ч в течение 5 дней с последующим 3-дневным перерывом, таких туров проводится около 5.

Банальная терапия, применяемая нами при вульгарном псориазе, обычно не дает разрешения псориатической эритродермии. Наружно при псориатической эритродермии применяем 0,5% или 1% салициловую мазь, вазелин или крем Унны с добавлением фторированных кортикостероидных мазей (синалар, флуцинар, лоринден А, фторокорт, дипросалик или белосалик).
Эритродермии, возникающие при экземе или токсидермии, мы лечим однотипно: прежде всего проводится дезинтоксикационная терапия (гемодез внутривенно капельно, 30% раствор тиосульфата натрия внутривенно), десенсибилизирующая терапия – дексаметазон 8 – 4 мг внутримышечно 1 раз в день до 5 инъекций, препараты кальция внутримышечно или внутривенно, гистаминовые H1-блокаторы быстрого действия – клемастин, лоратадин. Назначается строгая гипоаллергенная диета.

Местное лечение: при экзематозной эритродермии – малоконцентрированные противовоспалительные пасты, например 2% борно-нафталановая паста, цинковая паста с добавлением стероидных мазей (преднизолоновая мазь, локоид, элоком). Пасты назначаем на несколько дней, до стихания островоспалительного процесса – уменьшения гиперемии, отечности, прекращения везикуляции и мокнутия (с этой целью поверх пасты накладываем примочки с 2% раствором борной кислоты, 0,05% раствором хлоргексидина). Затем пользуемся пастами пополам с кремом Унны или 0,5% дексаметазоновым кремом.

При токсидермии мы используем индифферентные наружные перпараты: кремы или масляную болтушку.
Лечение атопической эритродермии Хилла целесообразно начинать с проведения дезинтоксикационной терапии. Одновременно назначаем два антимедиаторных препарата – кетотифен по 1 мг 2 раза в день на 1 – 1,5 мес и антигистаминный препарат быстрого действия (клемастин, лоратодин) на 7 – 10 дней. По стихании островоспалительных проявлений и снятии интоксикации возможно назначение курса гистаглобулина по следующей схеме – в разовой дозе от 0,5 до 2 мл подкожно 2 раза в неделю, всего 6 инъекций.

При выраженной инфильтрации и лихенизации кожи можно назначать селективную фототерапию или PUVA-терапию. Наружно назначаем кремы, на очень инфильтрированные участки кожи – противовоспалительные пасты (нафталановые, дегтярные, пасты АСД) пополам с кремом.
Болезнь Девержи часто протекает по типу эритродермии. Заболевание крайне трудно поддается лечению. Лучший эффект мы получили при применении роаккутана и ретинола пальмитата.
Перед началом лечения больные проходят осмотр у терапевта, невропатолога, им проводят биохимическое исследование сыворотки крови (b-липопротеиды, триглицериды). При отсутствии противопоказаний мы назначаем роаккутан в суточной дозе 40 мг на 1 – 1,5 мес, затем 20 мг в сутки на 1 – 1,5 мес. В последующем рекомендуем прием роаккутана по 20 мг через день в течение месяца, наружно – 0,5% или 1% салициловый вазелин или крем. Аналогично роаккутану действует при болезни Девержи ретинолола пальмитат. Этот препарат мы назначаем в суточной дозе 200 000 ЕД (в капсулах или растворе) на 1 – 2 мес. При достижении улучшения суточная дозу уменьшаем до 100 000 ЕД на 1 – 2 мес, после чего назначем прием препарата через день. В целом лечение длится не более 4 мес.
В наше отделение госпитализируют больных с лимфомами низкой степени злокачественности. В основном это эпидермотропные Т-лимфомы: грибовидный микоз и его варианты.
Часть этих больных страдали классической формой грибовидного микоза (Алибера – Базена) в I (эритродермической) стадии, часть – эритродермической формой грибовидного микоза (Бенье – Аллопо).
При I стадии грибовидного микоза хороший эффект дает монохимиотерапия отечественным противоопухолевым препаратом проспидином. Проспидин назначаем по 100 мг внутримышечно ежедневно, на курс 3 г. На начальных стадиях лимфом проспидин высокоэффективен. Также при I стадии грибовидного микоза, если при гистологическом исследовании патологический инфильтрат выявляется в верхней части дермы, мы применяем фотохимиотерапию 3 раза в неделю в течение 2 – 3 мес или метод Re-PUVA. При лечении эритродермической формы грибовидного микоза мы применяем гормонополихимиотерапию по методике СОР, чаще в непрерывном варианте: циклофосфан по 200 мг внутримышечно или внутривенно, всего 30 инъекций; винкристин из расчета 1,4 мг на 1 м2 внутривенно 1 раз в неделю, всего 4–5 вливаний (циклофосфан и винкристин в один день не применяют); преднизолон 30 мг внутрь ежедневно.
Наряду с цитостатическими препаратами мы назначаем отечественный препарат лейкинферон – комплекс цитокинов I фазы иммунного ответа. Препарат назначаем по 10 000 МЕ внутримышечно 2 раза в неделю, всего 10 инъекций, заканчиваем его курс за 1 – 2 дня до окончания химиотерапии. Лейкинферон значительно облегчает переносимость лечения, удлиняет клинико-лабораторную ремиссию.
Гормонополихимиотерапия проводится через 2 мес.
Таковы наши методы лечения эритродермий различной этиологии.

Рекомендуемая литература по данной проблеме может быть получена в редакции “Русского медицинского журнала”.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Метотрексат

Таблетки, покрытые оболочкой	1 таб.
метотрексат	2.5 мг

50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 .

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения C max - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает C max . Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания препарата Метотрексат

острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
трофобластические опухоли;
грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
тяжелые формы псориаза;
ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
C82	Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
C83	Нефолликулярная лимфома
C84.0	Грибовидный микоз
C91.0	Острый лимфобластный лейкоз [ALL]
L40	Псориаз
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит

Режим дозирования

15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

по 3.3 мг/м 2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м 2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;
по 7.5 мг/м 2 ежедневно в течении 5 дней.

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м 2 /нед (0.3-1 мг/кг).

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания к применению

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.

С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции почек.

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Применение у детей

Особые указания

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Лекарственное взаимодействие

Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T 1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Условия хранения препарата Метотрексат

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Читайте также: