Левоцетиризин или дезлоратадин при крапивнице

Обновлено: 27.04.2024

Инна Владимировна Данилычева, кандидат медицинских наук:

– Сейчас мы начнем с вами разговаривать о подходах к лечению крапивницы, хотя, конечно, Юрий Соломонович уже вам немножко рассказал, и уже вам это известно. Я немножечко детализирую.

В настоящее время существуют действительно только подходы к лечению крапивницы. Разработаны основные принципы. Дело все в том, что нет четкого представления об этиологии и патогенезе крапивницы. Есть опять же общее представление, и поэтому существуют именно общие подходы.

Последние несколько лет раз в четыре года проводится международная конференция, посвященная изучению крапивницы. Проводится она, как правило, в Берлине, в клинике Шарите. Собирается большое количество любителей крапивницы, специалистов – и дерматологов, и аллергологов, и в очень демократичной обстановке обсуждаются все вопросы, которые появились и накопились за прошедшие четыре года. У каждого имеется проект соглашения, обсуждаются и голосуются все детали. Любой человек из зала может встать, задать вопрос и этот вопрос будет обсуждаться. И вот обратите внимание: в правом верхнем углу фотография. Это ведущие специалисты в области крапивницы, работающие в клинике Шарите. И они в третьей части случаев голосовали именно так: один – «за», один – «против». Проект рождался в такой очень доброжелательной борьбе, можно сказать.

По результатам конференции «Крапивница-2008» был издан позиционный документ, который вы можете прочитать в журнале Allergy, в двух номерах. Первая часть посвящена определению, классификации, диагностике крапивницы, а вторая часть – это уже ведение крапивницы, лечение крапивницы. Здесь достаточно коротко и емко изложены все основные проблемы, и можно ориентироваться на этот документ. Это, конечно, не стандарт лечения, но, тем не менее, он может помочь сориентироваться в тяжелых, непростых ситуациях.

Лечение острой крапивницы – не проблема. Как правило, большинство этих больных просто не приходят к доктору, потому что они имеют представление об антигистаминных препаратах, покупают их в аптеке. Иногда эти обострения такие кратковременные, что можно их назвать эпизодами крапивницы. И только больные с тяжелыми, острыми реакциями могут попадать в стационар, но опять же – это не проблема. Методика лечения отработана. А вот больные с хронической крапивницей – это действительно проблема. Они и заставляют ломать голову над тем, как их лечить.

Но надо попытаться выстроить теорию развития уртикарной реакции, развития волдыря, как же он может появиться. В начале этой цепи лежит причина и триггер, если конечно мы их сумеем установить. Эта причина и триггер дают сигнал к активации тучной клетки, и активация тучной клетки приводит к выделению медиаторов тучной клетки, в первую очередь это преформированные, уже бывшие немедиаторы, в первую очередь хорошо вам известный гистамин. И формируются, вновь образуются медиаторы провоспалительные, и эти медиаторы вызывают уже собственно уртикарную реакцию – волдырь, покраснение кожи, кожный зуд. Как мы можем подействовать на звенья этой цепи?

Триггер и причина. Что это может быть такое? Вы имеете уже представление о физической крапивнице, и понятно, что если больной с холодовой крапивницей будет зимой неадекватно одеваться или будет с удовольствием есть мороженое, пить холодные напитки, или в стационаре ему введут холодный раствор, это может быть даже и фатально. Если предложить ему такие простые методы улучшения своего состояния, конечно, это приведет к успеху. Или больной с солнечной крапивницей. Конечно, мы не рекомендуем ему выезжать в жаркие страны. Если есть в этом необходимость – то использовать средства с высокой степенью защиты от облучения, одеваться соответствующим образом. Но это, конечно, эффективно в том случае, если абсолютный порог чувствительности к этому стимулу низкий. Если этот порог выше, то тогда все наши предложения будут для больного не столь эффективны.

Лекарства. Если есть истинная аллергия на лекарственный препарат, конечно, мы исключаем лекарственный препарат. И хочу сказать вам – никогда не бывает аллергии на все лекарства. Если больной вам говорит это, скорее всего, у него нет ничего. Если больной говорит о том, что у него есть аллергия, и вы доказываете аллергию на какую-то группу, например антибиотиков, то всегда можно выбрать другую группу, уверяю вас. Я за свои 25 лет работы ни разу не видела больного, который бы реагировал на все имеющиеся группы антибиотиков.

Интересными представляются такие препараты как ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора. Когда-то было замечено, что в кардиологических стационарах выше процент непонятных ангиоотеков, иногда фатальных ангиоотеков, у тех, кто принимает эту группу препаратов. Понятно, что они влияют на образование брадикинина, который облагает свойствами вызывать отек, влияя на сосудистую стенку, вызывая пропотевание жидкой части крови через сосудистую стенку, вызывая кожный зуд. Поэтому мы не рекомендуем эти препараты больным, у которых уже есть крапивница, у которых уже есть отек. Если у них, например, есть гипертоническая болезнь, мы просим коллег-кардиологов заменить эти лекарственные средства на лекарственные средства других групп, не внутри этой группы, не меняя названия препарата, а именно сменив группу лекарства или, например, на нестероидные противовоспалительные препараты. Человек может их совершенно спокойно переносить вне обострения крапивницы. Но как только крапивница в обострении, и человек принял по какому-то поводу нестероидные противовоспалительные препараты, может быть еще большее воспаление крапивницы, может развиться тяжелейший отек. Поэтому, если нет острой необходимости, мы рекомендуем не употреблять во время обострения крапивницы эти средства.

А если у человека есть истинная непереносимость этих препаратов, которая проявляется вне обострения крапивницы, ну вы знаете, например, больных с астматической триадой, у которых одним из комплексов является непереносимость НПВП, конечно, они не принимают эти лекарства никогда.

Эрадикация инфекции и хронических очагов воспаления. Да, безусловно, мы наверняка не можем сказать, что выявленные декомпенсированный тонзиллит или, например, воспаленные гранулемы в области корней зубов являются стопроцентной причиной крапивницы. Но если мы выявляем такую патологию, то конечно мы предлагаем больному лечение, как лечение Helicobacter pylori – эрадикационную терапию. Опять же не в ста процентах случаев мы, например, предлагаем эрадикацию Helicobacter pylori. Если это легкая крапивница, если она хорошо поддается воздействию антигистаминных препаратов, если нет всех показаний для ее проведения, гастроэнтерологических, я имею в виду, то тогда мы можем и воздержаться. Но если это тяжелая крапивница, и мы просто уже близки к тому, чтобы опустить руки, тогда мы конечно проводим. И уже по истечению месяца-полутора месяца мы оцениваем эффект проведенного, например, антибактериального лечения на течение крапивницы. Если есть такая связь, то, скорее всего, да. Хотя крапивница – такое странное заболевание, что может уйти в ремиссию совершенно самостоятельно, без всякого нашего участия.

Далее, если мы предполагаем аутоиммунную крапивницу. К сожалению, мы в наших условиях можем поставить диагноз аутореактивной крапивницы на основании пробы с аутосывороткой. Вот больному удалось приехать в Данию, сдать анализ в лаборатории, где подтверждают такой диагноз аутоиммунной крапивницы, мы можем провести ему плазмаферез и физически удалить антирецепторные антитела. Это этиологическое лечение, это воздействие на причину крапивницы.

На сигнал активации тучной клетки мы пока подействовать никоим образом не можем, а вот на активацию тучной клетки – да, безусловно. Это такие серьезные препараты как Циклоспорин, это глюкокортикостероиды, это ультрафиолетовое облучение той или иной длиной волны и это, например, индукция толерантности.

Что такое индукция толерантности? Есть методика лечения холодовой крапивницы закалкой, то есть больной подвергается воздействию температуры. Сначала определяется чувствительность, порог, от которого у больного начинается крапивница, и он подвергается воздействию более высокой температуры, а потом постепенно температуры эта снижается. Это очень долго, это очень нудно, но, тем не менее, это бывает весьма эффективно.

И далее, в конце этого звена – высвобождение медиаторов. Каким образом мы можем подействовать именно на это звено? Вот обратите внимание, в документе, в позиционном документе по крапивнице от 2008 года, который был опубликован в журнале Allergy, содержится схема фармакотерапии. Так мы должны поступать со всеми больными крапивницей независимо от причин и факторов. Сначала это, конечно же, неседативные антигистаминные препараты, и, пожалуйста, назначайте их всем больным, потому что больные иногда не совсем адекватно относятся к вопросу об эффективности лечения. Даже если есть эффект, по вашему мнению, больному кажется, что эффекта нет. Или наоборот. Поэтому вы сами должны убедиться в том, что есть эффект. Желательно больному выдать дневник, в котором он отмечает количество элементов, интенсивность зуда, принимаемый препарат, а препарат должен приниматься ежедневно, постоянно, больной не должен бегать за своими высыпаниями, а он должен регулярно принимать препараты. И не существует курсов лечения крапивницы. Нельзя сказать, что ее можно лечить в течение десяти дней или двух недель. Она лечится так долго, как это необходимо. Но для того, чтобы убедиться в работе неседативных антигистаминных препаратов, в их эффективности, мы назначаем лекарства в среднем на две недели, мы точно сможем убедиться, работают они или не работают. Вот, пожалуй, на этом врачи неспециалисты могут остановиться, потому что все остальное уже лежит в сфере лечения off-label.

Дальше предлагается повышение дозы неседативных антигистаминных препаратов до 4-кратной, хотя препараты безопасные и эффективные, но, тем не менее, возможны осложнения. Если не помогает увеличение дозировки, то, как правило, переходят к добавлению других препаратов: антагонистов антилейкотриенных препаратов, Н-2-блокаторов, применению Дапсона, Омализумаба, плазмафереза и других разных прочих лекарственных средств. Но опять же, повторяю: это лечение off-label, это лечение не по показаниям. Если вы заглянете в инструкцию к этим препаратам, вы не увидите слово «крапивница», за исключением, конечно, глюкокортикостероидов. Они применяются на этапах выраженного обострения крапивницы, и рекомендуются короткие курсы системных глюкокортикостероидов. Отмечу – системных, крапивница никогда не лечится топическими стероидами.

Неседативные антигистаминные препараты, которые являются первой линией лечения крапивницы. Почему? Понятно, почему. Потому что главное действующее лицо, главный герой крапивницы, – это тучная клетка, которая, в первую очередь, выбрасывает гистамин при своей активации, который уже приводит к раздражению афферентных нервных окончаний, вызывая зуд, приводит к изменению состояния сосуда с расширением его, с пропотеванием клеточных элементов в неклеточное пространство, с привлечением большого количества клеток, которые сами по себе уже вырабатывают провоспалительные медиаторы, привлекая в свою очередь аналогичные клетки и, таким образом вызывая пролонгацию этой реакции.

Тучная клетка весьма важна, и сейчас все исследования посвящены изучению этой тучной клетки: почему, что нарушается, какие сигнальные дефекты развиваются. Сегодня у меня на приеме был папа со взрослой дочерью, у дочери была тяжелая крапивница, и она продолжает лечиться, кстати, она лечится в Америке периодичными курсами гормональной терапии. И когда мы обсудили все вопросы, папа попросил посмотреть на его кожу: а что у него-то? А у него мастоцитоз. То есть проблема с тучными клетками у дочери, и проблема с тучными клетками у папы. Вполне вероятно, что здесь есть какое-то генетическое изменение, касающееся структуры тучной клетки и ее функций.

Антигистаминные препараты применяются уже очень давно. После синтеза в 1937 году первый лекарственный препарат – антигистаминный, седативный, препарат первого поколения, как мы теперь его знаем, был использован в 1942 году. И на протяжении 60-ти лет непрерывно использовались препараты, в первую очередь, их антигистаминный эффект. К сожалению, есть ряд побочных эффектов, и синтез новых препаратов шел по пути создания лекарств, которые лишены этих негативных эффектов. В 1979 году появился Терфенадин, препарат второго поколения, потом Астемизол, но оказалось, что они обладают выраженными кардиотоксическими свойствами, и было замечено несколько трагических ситуаций, связанных со смертью больных именно от этого кардиотоксического эффекта, и препараты сейчас не применяются.

Последним достижением фармакологии является внедрение в клиническую практику метаболита – Фексофенадина, Дезлоратадина, Левоцетиризина. Это препараты второго поколения, не третьего. Третьего поколения антигистаминных препаратов не существует. Это препараты второго поколения.

И во всех современных согласительных документах обязательно предупреждается о риске применения Н1-антигистаминных препаратов первого поколения для базисной терапии хронической крапивницы, ну и не только крапивницы, например, аллергических ринитов.

Не буду говорить, вы уже об этом знаете, о побочных эффектах препаратов первого поколения. Самым важным, пожалуй, сейчас побочным эффектом рассматривается влияние на центральную нервную систему. Эти препараты вызывают седацию, снижение когнитивных и психомоторных функций. Для детей особенно важно влияние на фазы сна, на фазу быстрого сна, которая имеет большое значение для развития ребенка. Кроме того, эти препараты оставляют резидуальные эффекты утром. Больной принял вечером для того, чтобы не чесалась кожа, и это противозудное лечение уже вечером и закончилось, а вот седативный эффект утром сохраняется, он остается. Кроме того, бывает парадоксальная стимуляция центральной нервной системы и необычные эффекты, особенно при передозировке, а больные вполне могут допустить себе эту передозировку, мало кто читает инструкцию к препаратам.

И вот обратите внимание: пациенты, принимая препараты первого поколения, зная о них, не ощущают седативных эффектов, хотя тонкие тесты на внимание, например, и измерение производительности, улавливают эти изменения. Выявлено 6-кратное увеличение автомобильных аварий, связанных с приемом седативных антигистаминных препаратов. И эти препараты – самые часто обнаруживаемые лекарства у американских летчиков, которые погибли в автокатастрофах.

FDA настоятельно не рекомендует применять безрецептурные препараты от простуды и кашля у детей, как минимум, до 6 лет (несколько лет раньше эта цифра была – 2 года, сейчас уже, обратите внимание, – 6) в связи с побочными эффектами входящих в их состав сосудосуживающих, антигистаминных препаратов первого поколения, препаратов, угнетающих кашель и отхаркивающих. Осложнения – судороги, тахикардия, вплоть до смерти, ну конечно не у ста процентов. Но даже если есть небольшая вероятность – надо избегать приема этих препаратов.

Препараты второго поколения, Юрий Соломонович сказал вам об этих преимуществах, пойдем с вами дальше.

Неседативные антигистаминные Н1 антигистаминные препараты – это первая линия лечения крапивницы. Назначаются эти лекарства. Они обладают высокой степенью доказательности, они все показаны для лечения хронической крапивницы, они все хорошо исследованы и обладают минимальным количеством побочных эффектов, хотя они немножко разные. Вот их много: и препараты оригинальные, и дженерики. Что же выбрать? Вот на примере телфаста. Что надо читать в строках и между строк, если вы читаете инструкцию, а ее надо читать. Иногда ее даже надо читать в присутствии больного, потому что вы все в голове держать не можете. Оригинальный препарат. Вы прекрасно знаете, как много сейчас дженериков, и не все дженерики одинаково полезны. И иногда и мы, и пациенты предпочитают оригинальные препараты.

Телфаст – оригинальный препарат, он относится к последнему поколению антигистаминных препаратов. Обратите внимание: активный метаболит терфенадина. Что за этой фразой стоит? Поскольку Терфенадин вызывал кардиотоксический эффект, этот препарат, как никакой другой, был неоднократно обследован, и большая группа пациентов была обследована именно на осложнения кардиотоксические. Этот препарат, помимо антигистаминных свойств, обладает еще и противовоспалительными. Я вам рассказывала, что помимо гистамина вырабатывается огромное количество провоспалительных медиаторов. Все антигистаминные препараты – и первого, и второго поколения – обладают вот этими противовоспалительными свойствами в разной степени, и Телфаст в том числе.

Далее, препарат не вызывает сонливости и седативного эффекта, не влияет на способность концентрации внимания, и фексофенадин относится к антигистаминным второго поколения, которые особенно рекомендуются для людей, работа которых связана с напряженным вниманием, например, для пилотов. Связывание с Н1-рецепторами в мозге для препаратов первого и второго поколения, конечно же, разное. Так, препараты первого поколения обладают большой липофильностью, и поэтому они уже сами по себе хорошо проникают в головной мозг. Препараты второго поколения – меньшей липофильностью. Кроме того, есть система оттока из головного мозга под влиянием транспортных белков. И, тем не менее, они немножечко по-разному связываются. Среди неседативных препаратов, вот такая тавтология, есть менее седативные препараты. Вот Телфаст относится к менее седативным препаратам среди неседативных. Такая уж существует позиция.

Препарат не вызывает тахифилаксию. Это очень важно, потому что когда не было препаратов второго поколения, мы рекомендовали пациентам менять один препарат на другой через две недели приема. А вот если препарат второго поколения работает, он эффективен, то вы можете назначать его пациенту так долго, как это необходимо. Ну и конечно, большой плюс – нет кардиотоксического эффекта.

Вы все прекрасно знаете о то, что неметаболиты требуют для своего метаболизма после приема изофермента цитохрома Р450, и поэтому их нельзя принимать с определенными лекарственными средствами вместе. Вы об этом обязательно читайте в инструкции, с чем нельзя принимать, потому что чем старше пациент, тем большее количество лекарственных препаратов он одновременно принимает. Или, например, если мы обнаружили у больного какую-то инфекционную патологию, хроническую воспалительную патологию, мы, конечно же, рекомендуем и антибиотики, и противогрибковые препараты, и целый ряд других средств. Фексофенадин (Телфаст) – метаболит, но, тем не менее, надо с осторожностью назначать с Эритромицином и Кетоконазолом. Почему? Он не метаболизируется, но, тем не менее, имеет значение система транспортных белков, которые переносят препарат через мембрану клетки. И некоторые препараты, которые могут применяться вместе с Фексофенадином, также требуют этой же самой транспортной системы. Поэтому может повышаться концентрация Фексофенадина, хотя осложнений при повышении этой концентрации не отмечено.

Не буду вам все подробно читать, просто обращу ваше внимание на то, что взрослые принимают 1 раз в сутки, а дети почему-то 2 раза в сутки, и не только потому, что доза маленькая. Доза для взрослого контролирует гистамин-индуцированный волдырь, то есть больному вводят гистамин и наблюдают за развитием этого волдыря на фоне приема препарата. Доза 180 миллиграмм (для кого-то 120 миллиграмм) является достаточной для того, чтобы не было этого гистамин-индуцированного волдыря. А вот у детей разовый прием 30 миллиграмм не контролирует этот волдырь в течение 24 часов, поэтому требуется дозировка 2 раза в сутки. Спасибо за внимание!


Для цитирования: Ключарева С.В. Возможности терапии крапивницы препаратом дезлоратадин (Эриус). РМЖ. 2015;19:1166.

Крапивница – гетерогенная группа заболеваний, для которых характерны мономорфные уртикарные зудящие высыпания. Эта патология является довольно широко распространенной. Считается, что около 15% населения хотя бы раз в жизни перенесли крапивницу. Под термином «крапивница» объединяется целая группа волдырных проявлений различной этиологии и патогенеза, протекающих остро и хронически, имеющих различный прогноз и исход, требующих разных подходов в тактике терапии пациентов. Среди всех возрастных групп примерно у 50% больных развивается крапивница в сочетании с ангионевротическим отеком, у 40% – только крапивница [1].
Острой крапивницей считается заболевание, длительность которого не превышает 6 нед. Установить причину возникновения крапивницы удается преимущественно (до 85%) при остром состоянии. Причины хронической крапивницы выявляются менее чем в 20% случаев. У женщин хроническая крапивница встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. Х­ронической крапивницей болеют чаще взрослые. Механизмом развития хронической рецидивирующей крапивницы чаще всего является иммуноглобулин-опосредованная чувствительность или иммунокомплексный механизм [2].

Под острой крапивницей (urticaria acuta) понимают внезапное однократное появление волдырей (каждый из которых существует не более 24 ч).
В настоящее время острая крапивница в большинстве случаев связана с введением различных лекарственных веществ, пищевых продуктов, пищевых добавок.
При выяснении анамнеза пациентов с острой контактной крапивницей удается выявить связь с воздействием на кожу непосредственно агентов различного происхождения: растительного (примула, крапива, кактус, ананас, ядовитый плющ и др.), животного (шерсть животных, медуза, укусы насекомых и др.), лекарственного (диметилсульфоксид, мази с противовоспалительным компонентом и др.). Острая крапивница может быть спровоцирована различными косметическими средствами (кремы, лаки для ногтей, аэрозоли для волос, дезодоранты и др.).
Механизмом развития крапивницы является опосредованная IgE-чувствительность или иммунокомплексный механизм. Заболевание начинается с дегрануляции тучных клеток и высвобождения гистамина. Гистамин и другие медиаторы вызывают появление волдырей, отек, зуд [3].

Данное заболевание может протекать в форме одной или нескольких вспышек, длится несколько часов, дней, реже – 1–2 нед. Возникновение волдырей сопровождается сильным чувством зуда, реже – жжения, причем это ощущение усиливается при согревании (теплый душ, ванна, пребывание в постели или теплая одежда). В ряде случаев зуд предшествует появлению уртикарий, сопровождается появлением на коже расчесов.
Клинически острая крапивница проявляется волдырями, которые не имеют характерной, определенной локализации. В большинстве случаев высыпания локализуются на коже туловища и конечностях (в т. ч. в области ладоней и подошв), реже – на лице. Количество элементов весьма вариабельно – от единичных отдельно расположенных уртикарий до многочисленных и даже сливных (urticaria confluens). В ряде случаев высыпания захватывают практически весь кожный покров. Очертания уртикарий круглые или овальные, нередко элементы имеют кольцевидные фигурные контуры (urticaria annularis, urtiсаriа circinata, seu figurata). При острой крапивнице, как и при других клинических разновидностях крапивницы, волдыри имеют сначала бледно-розовый цвет за счет локального расширения поверхностной сети кровеносных сосудов дермы, а затем, по мере нарастания отека в соединительной ткани и сдавления сети мелких сосудов, они могут приобретать фарфорово-белый цвет (urticaria alba, seu роrсеllаnеа). При стихании отека волдыри постепенно становятся розового цвета, а затем исчезают бесследно.
Острая крапивница может сопровождаться вовлечением в процесс слизистых оболочек дыхательных путей (бронхов, трахеи). Развитие отека в слизистой желудка может быть причиной тошноты, рвоты. При распространенной крапивнице иногда встречается слезотечение, ощущение «напряженности» в глазных яблоках, боли в околоушных железах.
В ряде случаев острая крапивница может протекать на фоне недомогания, головной боли, озноба, болей в суставах, повышения температуры тела до 38–39°С (так называемая «крапивная лихорадка»). В период наличия высыпаний возможно падение артериального давления. При крапивнице могут наблюдаться изменения со стороны формулы крови: эозинофилия, лейкопения, нарушения свертываемости [4].
Одним из важных моментов при крапивнице является оценка тяжести заболевания. При различных физикальных формах крапивницы можно точно определить интенсивность вызвавших ее факторов, например, температуру при холодовой крапивнице. Такую оценку следует проводить, чтобы предсказать течение крапивницы или ее реакцию на терапию.
Чаще всего используют балльную систему, представленную в таблице 1. Данная балльная оценка наиболее подходит для сравнения индивидуального характера течения заболевания и оценки реакции на терапию у различных пациентов [5]. Максимальная сумма баллов – 6.

Под нашим наблюдением находились 17 пациентов в возрасте от 17 до 58 лет с диагнозом «крапивница», у 11 была диагностирована острая крапивница и у 6 – хроническая (рис. 1).
Больные с острой крапивницей принимали Эриус внутрь в дозе 5 мг ежедневно 1 р./ сут в течение 14 дней, с хронической крапивницей – в течение 3 нед. ежедневно в той же дозировке, а затем по необходимости, в зависимости от жалоб на появление зуда (до 2 мес.). Пациенты наблюдались в течение 6 мес.
У пациентов с острой крапивницей уже после 3–дневного приема Эриуса были отмечены уменьшение количества свежих уртикарных элементов, зуда и улучшение общего состояния, прекращение появления волдырей и полное выздоровление наступило к 14-му дню приема препарата (табл. 3).
У пациентов с хронической крапивницей на фоне приема препарата Эриус существенное уменьшение жалоб на зуд и появление волдырей были отмечены к 14–му дню приема (табл. 4). Однако в незначительном количестве уртикарные элементы у некоторых пациентов периодически возникали вплоть до 21-го дня терапии, а разрешение основных симптомов заболевания невозможно было считать устойчивым и адекватным. Поэтому лечение было продолжено до 2 мес. в случае появления зуда приемом препарата по 5 мг/сут. Далее в течение 6–месячного периода наблюдений у больных с хронической крапивницей обострений заболевания не отмечалось.
Все пациенты отметили хорошую переносимость средства, сонливости у пациентов не было.

Таким образом, применение препарата Эриус в лечении как острой, так и хронической крапивницы показало высокую терапевтическую эффективность. Необходимо отметить быстрое начало действия препарата, сохранение эффекта в течение всего времени приема, удобство в применении в амбулаторной практике. Лечение препаратом Эриус можно проводить длительно, т. к. побочных эффектов отмечено не было, что значительно улучшает качество жизни пациентов, особенно с хронической крапивницей.


Литература
1. Самцов А.В. Новое в лечении крапивницы // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 6. С. 158–162.
2. Grattan C., Sabroe R., Graves M. Chronic urticaria // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. Vol. 46. P. 645–657.
3. Belsito D.V. Second-generation antihistamines for the treatment of chronic idiopathic urticaria // J. Drugs Dermatol. 2010.Vol. 9 (5). P. 503–512.
4. Graves M. Chronic idiopatic urticaria // Curr. Opin. Allergi Clin. Immunol. 2003. Vol. 3. P. 363–368.
5. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии. М.: Медкнига, 2004. C. 165.
6. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Кягова А.А. Эриус в терапии аллергических заболеваний кожи // РМЖ. 2011. № 11. С. 694–695.
7. Гущин И.С., Порошина Ю.А., Микеладзе К.Р., Зуйкова И.Н. Противоаллергическое действие дезлоратадина и лоратадина в условиях in vivo у человека // Аллергология. 2004. № 2. С. 10–15.
8. Сергеева И.Г., Криницына Ю.М. Современные антигистаминные средства в комплексной терапии аллергических заболеваний кожи // Аллергология. 2003. № 4. С. 42–43.
9. Сулима В.В., Сулейманов С.Ш., Васильева М.М., Абросимова Н.В. Фармакоэкономические аспекты применения антигистаминных препаратов в лечении аллергических заболеваний // Аллергология. 2005. № 3. С. 46–50.
10. Геворкян А.К., Томилова А.Ю., Намазова Л.С., Ботвиньева В.В. Аллергический ринит: диагностика и лечение (по материалам образовательной программы для педиатров) // Педиатрическая фармакология. 2008. № 5(1). С. 62–67.
11. Коростовцев Д.С. Дезлоратадин (эриус) – новый неседативный антигистаминный препарат (высокоселективный антагонист Н1-рецепторов) // Аллергология. 2002. № 1. С. 44–50.
12. Bachert C., Maurer M. Safety and efficacy of desloratadine in subjects with seasonal allergic rhinitis or chronic urticaria: results of four postmarketing surveillance studies // Clin. Drug Investig. 2010. Vol. 30(2). P. 109–122. doi: 10.2165/11530930–000000000–00000.
13. Singh–Franco D., Ghin H.L., Robles G.I. Levocetirizine for the treatment of allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria in adults and children // Clin. Ther. 2009. Vol. 31(8). P. 1664–1687.
14. Belsito D.V. Second-generation antihistamines for the treatment of chronic idiopathic urticaria // J. Drugs Dermatol. 2010. Vol. 9(5). P.503–512.
15. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Ксензова Л.Д., Сенцова Т.Б. Современные тенденции фармакотерапии аллергического ринита у детей // Вопросы современной педиатрии. 2007. № 6 (6). С. 85–91.
16. Вишнева Е.А., Алексеева А.А., Геворкян А.К. Применение дезлоратадина при аллергическом рините и сопутствующей бронхиальной астме у детей // Педиатрическая фармакология. 2008. № 5 (2). С. 33–37.
17. Корсунская И.М., Шашкова Т.В. Эффективность Эриуса при различных заболеваниях кожи // Аллергология. 2003. № 3. С. 46–47.
18. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В. и др. Применение антигистаминного препарата Эриус (дезлоратадин) в комплексной терапии хронических дерматозов // Аллергология. 2005. № 3. С. 51–55.


Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Рассмотрены подходы к лечению хронической крапивницы. Препаратами выбора для лечения заболевания являются антигистаминные средства. В обзоре приведены результаты клинических исследований, оценивающих эффективность антигистаминной терапии крапивницы в разн

Approaches to recurrent urticaria treatment have been reviewed. antihistaminic preparations are preparations of choice for treatment of this disease. Review covers results of clinical trial evaluating the efficiency of urticaria antihistaminic therapy in different groups of patients.

Сведения о лечении крапивницы и ангионевротического отека (АО), приведенные в данном обзоре, основаны на принципах доказательной медицины, т. е. на результатах рандомизированных и других научных исследований. Для обозначения уровней доказательности данных используются буквы «A–D», где А — наивысший уровень (хорошие доказательства эффективности), а D — рекомендации, основанные на слабых доказательствах.

Антигистаминные препараты (блокаторы Н1-рецепторов гистамина, Н1-БГ) II поколения служат препаратами первого выбора для всех пациентов с хронической крапивницей (ХК) (A) [1–3]. Их назначение приводит к уменьшению зуда, длительности существования высыпаний и улучшению качества жизни пациентов. Тем не менее, применение препаратов не всегда заканчивается полным исчезновением высыпаний и зуда, поскольку появление симптомов может обуславливать действие других медиаторов, а также гистамина не только через Н1-, но и через Н2-рецепторы.

Место антигистаминных препаратов в терапии хронической крапивницы и доказательства эффективности

Антигистаминные лекарственные средства (ЛС) II поколения, такие как цетиризин [4], дезлоратадин [3, 5], эбастин [6], фексофенадин [7, 8], левоцетиризин [9], лоратадин [2], мизоластин [10] и рупатадин [11], были хорошо изучены в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) для лечения ХК. Несмотря на то, что некоторые из этих лекарств позиционируются как «III поколение антигистаминных препаратов», этот термин должен использоваться только для обозначения ЛС с новыми свойствами [12]. К сожалению, к настоящему времени препаратов с такими свойствами еще нет.

Медикаментозное лечение необходимо начинать со стандартной дозы неседативного H1-БГ, рекомендованной в инструкции производителя (A) [1]. При ежедневных или частых симптомах препарат назначается на регулярной основе, а не по требованию, чтобы предотвратить появление высыпаний и зуда. Нужно предлагать пациентам на выбор как минимум два системных антигистаминных препарата II поколения, т. к. эффект и переносимость у каждого конкретного больного могут отличаться (A) [13].

Иногда для контроля тяжелой крапивницы/ангионевротического отека могут потребоваться дозы H1-БГ II поколения больше терапевтических и описанных в инструкции (В). В этом случае у пациентов с отсутствием или слабым ответом на терапию стандартными дозами H1-БГ потенциальная эффективность увеличенной дозы препарата обычно превышает возможный риск [14, 15]. В одном исследовании было показано повышение эффективности терапии у большинства пациентов с ХК при приеме левоцетиризина в дневной дозе, превышающей рекомендуемую производителем в 4 раза [16]. Многие специалисты сходятся во мнении, что во всех случаях при потребности в препаратах второй и третьей линий лучше предпочесть увеличение дозы неседативных Н1-БГ до 2–4 раз в сутки с учетом возможных побочных эффектов и массы тела пациента. При этом необходимо взвешивать пользу и риск от применения препарата и предупреждать пациента о повышении вероятности побочных эффектов. Здесь важно подчеркнуть, что с юридической точки зрения врач не имеет права отступать от инструкции к применению того или иного препарата. К настоящему времени во всех инструкциях к антигистаминным средствам II поколения, разрешенным в России, не существует рекомендаций по повышению дозы. Назначение увеличенной дозы препарата возможно только «off-label» и должно сопровождаться информированным согласием пациента и заключением консилиума с записью в первичной медицинской документации.

Некоторые врачи рекомендуют использовать два различных антигистаминных ЛС II поколения в один и тот же день (например, утром и вечером) (D), т. к. у некоторых пациентов эффект от одного препарата может быть лучше, чем от другого. Тем не менее эта рекомендация основана только на эмпирических данных, необходимы результаты РКИ, чтобы подтвердить ее. Согласно современным данным (В) [1], следует предпочитать увеличение дневной дозы одного и того же препарата, чем применение комбинации разных лекарств.

Добавление к терапии ХК H2-БГ может привести к более выраженному контролю крапивницы, чем монотерапия H1-БГ (С) [17, 18]. При отсутствии эффекта в течение 3–4 нед Н2-БГ нужно отменить.

Были проведены РКИ по сравнению эффективности лечения больных ХК антигистаминными ЛС I и II поколений. В одном исследовании применение цетиризина 10 мг 1 раз в сутки для контроля зуда и высыпаний приводило к более быстрому началу действия, чем гидроксизина по 25 мг 3 раза в сутки, хотя они обладали сходной эффективностью (В) [19]. В сравнительных исследованиях между различными Н1-БГ II поколения не было продемонстрировано выраженных статистически и клинически значимых различий (В) [7, 20, 21].

Добавление седативного Н1-БГ на ночь может помочь при нарушении сна, связанного с выраженным ночным зудом. Несмотря на то, что седативные препараты нужно принимать 3–4 раза в сутки, их можно назначать при крапивнице, например, при отсутствии эффекта от Н1-БГ II поколения (С) [22]. Некоторые врачи рекомендуют регулярное применение этих препаратов, считая, что к седативному эффекту в течение 1-й недели развивается толерантность. Тем не менее при объективном тестировании толерантность обычно не подтверждается. Это связано с тем, что Н1-рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС) не отличаются от Н1-рецепторов в периферических тканях, таких как кожа.

Доказательная база по использованию Н1-БГ для лечения физических крапивниц, включая дермографическую, холодовую, от давления, холинергическую, солнечную, все еще остается незначительной, хотя в отдельных исследованиях была показана некоторая эффективность (С) [23].

Антигистаминные ЛС менее эффективны для лечения других форм крапивницы, например пигментной и кожного мастоцитоза, а также при уртикарном васкулите и крапивнице, связанной с криопирин-опосредованными аутовоспалительными заболеваниями (С) [24].

С другой стороны, Н1-БГ высокоэффективны при аллергическом и АО, сочетанном с крапивницей и зудом. Препараты неэффективны при неаллергических изолированных АО, включая наследственный I, II, III типов и приобретенный, связанный с онкологическим заболеванием или применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [25].

Международные непатентованные и торговые названия, а также дозы и кратность применения у детей и взрослых приведены в табл. 1.

Побочные эффекты

У фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина, цетиризина иногда наблюдается легкий антихолинергический эффект. Цетиризин, фексофенадин примерно в 10% случаев вызывают седативный эффект [26]. Это может быть связано с генетическим полиморфизмом гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р (транспортер, участвующий в выведении многих ЛС, в т. ч. антигистаминных), что опосредует изменение фармакокинетики этих препаратов у некоторых пациентов.

Седативные H1-БГ оказывают выраженное действие на ЦНС (могут вызывать сонливость, вялость, слабость, снижение концентрации внимания и др.) (табл. 2).

Антагонисты H2-рецепторов характеризуются значительным количеством побочных эффектов; циметидин следует применять с осторожностью в связи с его взаимодействием со многими ЛС, а также из-за возможного снижения потенции, появления головной боли, артралгии, миалгии, поражения ЦНС и кардиотоксического эффекта препарата.

Продолжительность терапии

Для большинства пациентов с ХК рекомендуется 3–6 мес регулярной терапии (D) [1, 27] с периодической отменой или снижением дозы препарата при отсутствии симптомов заболевания. У пациентов с длительным анамнезом крапивницы и АО лечение возможно в течение 6–12 мес с постепенной отменой препаратов на несколько недель. У пациентов с интермиттирующими, эпизодически появляющимися симптомами возможно назначение терапии «по требованию» или профилактически перед важными жизненными событиями.

Кромоны и кетотифен

Кромоны, назначаемые внутрь, не всасываются в ЖКТ и обычно неэффективны при крапивнице. Тем не менее некоторые авторы отметили эффективность стабилизатора мембран тучных клеток кетотифена у пациентов с холодовой [28], холинергической [29], дермографической [29] и крапивнице, отсроченной от давления [30]. Пробная терапия кетотифеном возможна при отсутствии эффекта от антигистаминных препаратов [31, 32].

Особенности антигистаминной терапии крапивницы у детей, беременных женщин и пожилых

Все антигистаминные ЛС могут применяться у детей старше 12 лет. В некоторых рекомендациях стран Европы и США указывается на возможность безопасного назначения следующих препаратов у детей раннего возраста: I поколение — гидроксизин и алимемазин (с 6 лет), дифенгидрамин, клемастин, прометазин, ципрогептадин и кетотифен (с 2 лет); II поколение — только цетиризин, лоратадин и дезлоратадин могут применяться при ХК у детей с 2 лет, эбастин, фексофенадин и левоцетиризин — только с 6 лет [33]. Цетиризин (после обработки результатов исследования ETAC) стал первым антигистаминным препаратом, одобренным Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для применения у детей с 6 мес для терапии круглогодичного аллергического ринита и ХК. Безопасность длительного использования (до 18 мес) неседативных Н1-БГ II поколения у детей раннего возраста, в отличие от антигистаминных препаратов I поколения, была доказана в РКИ [34–36].

Решение о назначении этих или других препаратов у детей младшего возраста принимается индивидуально в каждом конкретном случае после оценки соотношения польза/риск.

При выборе препаратов для беременной пациентки с крапивницей необходимо учитывать категории риска назначения ЛС беременным в классификации FDA (табл. 3 и 4) [37, 38].

Необходимо избегать применения системных препаратов у беременных пациенток, особенно в I триместре [39]. Тем не менее при необходимости нужно начинать (или продолжать) лечение антигистаминными препаратами как ЛС выбора у пациентов с крапивницей. Н1-БГ I поколения ранее рекомендовались как наиболее изученные и безопасные препараты при беременности. Но в настоящее время накоплено достаточно информации, подтверждающей безопасность антигистаминных препаратов II поколения, что вместе с отсутствием седативных и других побочных эффектов по сравнению с предшественниками дает право предпочитать именно их назначение во время беременности (С) [40]. По потребности должны использоваться наименьшие дозы лоратадина или дезлоратадина как наиболее изученных препаратов, а при их неэффективности — дифенгидрамина (С) [27, 39]. Недопустимо применение астемизола и терфенадина ввиду аритмогенного действия, а также выявленного эмбриотоксического действия в испытаниях на животных.

Следует взвешивать потенциальную пользу для матери и риск для плода при назначении любых препаратов во время беременности; объяснять пациентке необходимость приема антигистаминных препаратов во время беременности при остром или рецидивирующем течении крапивницы, информировать о наличии минимального риска и сохранении здоровья матери в интересах плода.

Все антигистаминные ЛС поступают в грудное молоко. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, получают примерно 0,1% дозы препарата при пероральном употреблении его матерью. Н1-БГ I поколения у таких детей могут вызывать седацию и другие побочные эффекты [41, 42]. При лактации возможно использование (при необходимости) наименьших доз лоратадина или цетиризина (С) [39, 43].

Как и все препараты при беременности и лактации, Н1-БГ должны применяться в минимальной эффективной дозе.

У пожилых лиц существует предрасположенность к развитию побочных эффектов со стороны ЦНС при применении ЛС, проникающих через гематоэнцефалический барьер. При назначении в этой группе пациентов Н1-БГ I поколения даже в рекомендуемых производителем дозах есть высокий риск седации, когнитивной дисфункции, нарушения внимания, речи и других побочных эффектов [41, 42].

Кроме того, у пожилых пациентов часто имеет место полипрагмазия, поэтому возрастает вероятность взаимодействия седативных антигистаминных препаратов с другими ЛС.

Н1-БГ I поколения противопоказаны пациентам с глаукомой и гипертрофией простаты [41, 42].

Заключение

Крапивница/АО — это гетерогенная группа заболеваний, для которой характерны многообразие клинических проявлений и различные механизмы развития. Поэтому логично, что для ее лечения должен применяться ступенчатый подход, основанный на форме крапивницы, тяжести, патогенезе и особенностях течения. Алгоритм такого подхода приведен в других публикациях [1, 15], здесь же рассматривались рекомендации по применению отдельных препаратов и приводились доказательства их эффективности.

Необходимо помнить, что антигистаминные препараты показаны практически всем пациентам с крапивницей, за исключением некоторых больных с изолированным АО, в частности с наследственным. Кроме того, без особых показаний желательно избегать назначения антигистаминных и других системных препаратов в I триместре беременности, несмотря на то, что в исследованиях не было отмечено тератогенного эффекта. Добавление блокатора лейкотриеновых рецепторов к антигистаминной терапии у взрослых пациентов может давать дополнительный эффект, когда обострение крапивницы связано с приемом пищевых псевдоаллергенов, аспирина или наличием функциональных аутоантител.

В настоящее время требуются дополнительные исследования уже существующих ЛС для лечения крапивницы, особенно хронической, и поиск новых высокоэффективных препаратов. При этом нужно учитывать, что в отличие от антигистаминных ЛС применение большинства препаратов второй и третьей линий, в частности циклоспорина и омализумаба, сопряжено с высокой стоимостью и/или существенным риском выраженных побочных эффектов.

Литература

П. В. Колхир 1 , кандидат медицинских наук
Н. Г. Кочергин, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Косоухова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Препаратами выбора для лечения хронической крапивницы (ХК) являются антигистаминные средства. В обзоре рассматривается современный алгоритм лечения ХК и фармакологические аспекты действия антигистаминных препаратов, а также приводятся данные об эффектах г

Preparations of choice for recurrent urticaria treatment are antihistamine. Modern recurrent urticaria treatment algorithm is reviewed and pharmacological specific of antihistamine effect, and data about histamine effects and characteristic of its receptors are provided.

Хроническая крапивница (ХК) характеризуется появлением зудящих волдырей и/или ангиоотека (АО) в течение 6 и более недель. Цель лечения — достичь контроля над заболеванием и улучшить качество жизни пациентов, а также минимизировать опосредованные применением лекарственных средств (ЛС) побочные эффекты. Это особенно важно при терапии длительно текущих форм крапивницы. Для оценки контроля над заболеванием можно учитывать выраженность зуда и АО, размер волдырей, их количество и частоту появления, ночные пробуждения и длительность ремиссии заболевания.

Для оптимизации фармакотерапии и выбора дальнейшей тактики лечения важно определить вид/форму крапивницы (например, спонтанная или физическая), ее продолжительность (острая, эпизодическая или хроническая).

В обзоре рассматривается современный алгоритм лечения ХК и фармакологические аспекты действия антигистаминных препаратов, а также приводятся данные об эффектах гистамина и характеристика его рецепторов.

Введение

Впервые антигистаминные препараты (Н1-блокаторы гистамина, Н1-БГ) были открыты и охарактеризованы Bovet и Staub [1], за что в 1957 г. Bovet был удостоен Нобелевской премии. После окончания Второй мировой войны использование Н1-БГ в терапии ХК возрастало с каждым годом [2, 3].

В настоящее время выделяют два поколения антигистаминных ЛС: I — препараты, характеризующиеся седативным и другими побочными эффектами; II — неседативные длительно действующие препараты. Антигистаминные препараты I поколения, несмотря на многие побочные эффекты, все еще широко применяются, особенно врачами первичного звена, для лечения пациентов с крапивницей. Термин «III поколение антигистаминных препаратов» должен использоваться для обозначения ЛС с новыми свойствами. К настоящему времени препаратов с такими свойствами нет.

Ранее предполагали, что Н1-БГ — конкурентоспособные антагонисты гистамина, в настоящее время все антигистаминные препараты рассматриваются как обратные агонисты, т. е. они обладают подавляющей и стабилизирующей активностью на уровне Н1-рецепторов [4].

В кровеносных сосудах кожи находится также некоторое количество Н2-рецепторов гистамина, что позволило изучить применение комбинации Н2-БГ (например, циметидин) с I поколением Н1-БГ. Предполагалось, что циметидин оказывает некоторое ингибирующее действие на седативные Н1-БГ, что может снизить нежелательные побочные эффекты последних. При назначении такой комбинации препаратов был показан некоторый положительный эффект [5], хотя он оказался слишком незначительным и в любом случае проигрывал успеху антигистаминных препаратов II поколения.

II поколение Н1-БГ, по определению Simons [6], включает важные антигистаминные ЛС с низким седативным действием или его полным отсутствием в терапевтических дозах. Многие из Н1-БГ II поколения — активные метаболиты или энантиомеры соединений Н1-БГ I поколения. Их применение в течение более 15 лет при ХК, особенно в дневное время, существенно увеличивало качество жизни пациентов, особенно с тяжелой ХК [7–10]. Тем не менее некоторые специалисты считают, что они более эффективны в устранении волдырей, чем зуда. По этим соображениям седативные антигистаминные ЛС I поколения все еще иногда добавляются к терапии ХК и высокоэффективны для купирования зуда, особенно ночного.

Современный алгоритм лечения хронической крапивницы

В конце ноября 2012 г. в г. Берлин (Германия) под эгидой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI — European Academy of Allergology and Clinical Immunology) состоялась проводимая один раз в четыре года конференция по крапивнице, на которой присутствовали эксперты со всего мира и был разработан очередной согласительный документ по этому заболеванию [11]. Согласно положениям этого документа современный подход к лечению ХК основан на 3-ступенчатой терапии, базовой ступенью которой является назначение антигистаминных препаратов II поколения в стандартных дневных дозах (рис. 1). При сохранении симптомов в течение 1–2 недель рекомендуется перевести пациента на лечение Н1-БГ II поколения в высоких дневных дозах (возможно увеличение дозы в 2–4 раза от указанной в инструкции от производителя). При этом следует увеличивать дозу одного антигистаминного препарата, а не добавлять другие. При неэффективности такого лечения можно рассмотреть вопрос о назначении лекарственных средств третьей линии, таких как циклоспорин, антагонист лейкотриеновых рецепторов или моноклональные антитела к IgE (омализумаб). Следует помнить, что увеличение дозы Н1-БГ выше той, что указана в инструкции от производителя, и применение препаратов третьей линии в условиях отечественной медицины осуществляется «off-label». При необходимости такого лечения следует получить информированное согласие пациента, а также сделать запись в медицинской документации (истории болезни, амбулаторной карте больного) на основании заключения консилиума, подтверждающего наличие показаний к такой терапии.

Нужно учитывать, что эффективность ЛС может различаться у каждого пациента. Кроме того, препараты не сохраняют длительно действующий эффект после их отмены, поэтому при персистирующей крапивнице необходима поддерживающая терапия. При длительном лечении развития тахифилаксии обычно не отмечается, и у многих пациентов с хронической спонтанной или аутоиммунной крапивницей терапия приводит к выраженному положительному ответу.

Таким образом, цель лечения — максимально уменьшить проявления заболевания на фоне оптимально подобранной терапии до наступления ремиссии.

Для лучшего понимания действия антигистаминных препаратов мы приводим информацию об основном медиаторе крапивницы — гистамине и его рецепторах.

Гистамин и его рецепторы

Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) — это биологически активное вещество, межклеточный посредник (медиатор), активность которого связана со взаимодействием с четырьмя типами G-белковых рецепторов (Н1, Н2, Н3 и Н4). Гистамин играет важную роль в патогенезе крапивницы и АО, а также некоторых других заболеваний, особенно аллергических. Этот медиатор содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах и выделяется при их активации и дегрануляции.

Все известные типы гистаминовых рецепторов представляют собой трансмембранные молекулы, которые при активации проводят внеклеточные сигналы через G-рецепторы во внутриклеточные структуры. Гистамин служит лигандом (агонистом) этих рецепторов и при связывании с ними переводит рецепторы в активное состояние. Н-БГ сейчас описываются как обратные агонисты гистамина. Они обладают сродством к неактивным гистаминовым рецепторам, стабилизируют рецепторы в данном состоянии и подавляют основную активность Н1-рецепторов даже в отсутствие гистамина [4, 12].

Гистамин участвует в регуляции основных функций организма через Н1-рецепторы, включая цикл сон/бодрствование, энергетический и эндокринный гомеостаз, когнитивные функции и память (табл. 1). Через активацию Н1-рецепторов гистамин приводит к развитию острого и хронического аллергического воспаления. Действие гистамина опосредует увеличение активности антигенпредставляющих клеток, выделение других медиаторов из тучных клеток и базофилов, усиление экспрессии молекул клеточной адгезии, хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов и другие эффекты. Н1-рецепторы гистамина — важнейшие (но не единственные) клеточные структуры, лежащие в основе патогенеза многих форм крапивницы/АО и аллергических заболеваний.

Воздействуя на кожные Н1-рецепторы, гистамин вызывает зуд — важный симптом крапивницы, возникающий в результате стимуляции тонких немиелинизированных афферентных С-волокон [14]. Активация Н1-рецепторов в посткапиллярных венулах под действием гистамина приводит к выделению из эндотелия оксида азота. Последний стимулирует гуанилатциклазу, за счет чего увеличивается уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладких мышцах сосудов, что, в свою очередь, приводит к вазодилатации, появлению эритемы, увеличению сосудистой проницаемости и развитию отека и волдырей (рис. 2) [13].

Было отмечено увеличение концентрации гистамина не только в области уртикарных высыпаний, но и в непораженной коже рядом. Хотя общий уровень гистамина в крови у пациентов с ХК обычно не повышается, клиническая толерантность к нему снижается. При местной провокации с применением соответствующего стимула наблюдается временное увеличение концентрации гистамина в венозной крови в области пораженной кожи, достигающее пика в течение 2–5 мин после провокации и возвращающееся к исходному значению через 30 мин.

Кроме гистамина в патогенезе крапивницы участвуют другие медиаторы. Протеазы, тахикинины, эйкозаноиды, включая лейкотриены и простагландины, нейропептиды, например вещество P (SР), и другие вазоактивные вещества, также приводят к усилению сосудистой проницаемости, вазодилатации, образованию волдырей и эритемы. Протеазы, эйкозаноиды, нейропептиды и цитокины играют важную роль в появлении зуда [15].

Особенности антигистаминной терапии

Противоаллергические и противовоспалительные эффекты антигистаминных препаратов классифицируются как Н1-рецептор-зависимые и Н1-рецептор-независимые (табл. 2) [12, 13, 15]. Первые связаны со снижением острого (уменьшение зуда, вазодилатации, сосудистой проницаемости, волдырей и эритемы) и хронического аллергического воспаления (механизм связан с NF-κB и приводит к уменьшению экспрессии молекул адгезии, миграции эозинофилов и нейтрофилов и др.). Данные эффекты наблюдаются у пациентов, принимающих антигистаминные препараты в рекомендованных в инструкции производителя дозах, и клинически значимы при крапивнице [13].

Н1-рецептор-независимые эффекты включают ингибирование выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов путем прямого действия на кальциевые каналы. Клиническая значимость рецептор-независимых эффектов при крапивнице не до конца ясна, т. к. для их появления требуется концентрация Н1-БГ выше той, что указана в инструкции к препарату [13].

Антигистаминные препараты различаются по фармакологическому действию и профилю безопасности, хотя большинство их них обладает сходной эффективностью при лечении крапивницы. В отличие от I поколения Н1-БГ II поколения высокоспецифичны только к Н1-рецепторам и не связываются с мускариновыми, серотонинергическими, α-адренергическими и другими рецепторами. При назначении в рекомендованных в инструкции к препарату дозах они практически не проходят через гематоэнцефалический барьер и действуют на менее 30% Н1-рецепторов в ЦНС, поэтому реже вызывают седацию или нарушение когнитивных функций, памяти и психомоторики, чем их предшественники [13, 15–17].

Было доказано, что некоторые из Н1-БГ, такие как гидроксизин, дифенгидрамин и хлорфенирамин, оказывают менее выраженное супрессивное влияние на волдыри и эритему, чем антигистаминные препараты II поколения [13, 15, 18, 19].

Начало действия Н1-БГ II поколения при крапивнице составляет от 1 (цетиризин, левоцетиризин) до 2 ч (дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин). Длительность действия одной дозы большинства неседативных антигистаминных ЛС в коже равна около 24 ч, по­этому обычно рекомендуется прием препарата в стандартной дозе 1 раз в сутки. В исследованиях не было отмечено уменьшение активности Н1-рецепторов и/или эффективности ЛС у пациентов с крапивницей при регулярном ежедневном приеме Н1-БГ II поколения в течение 6 и 12 недель [13, 15, 17, 20].

Н3- и Н4-рецепторы, их блокаторы и роль в патогенезе крапивницы изучены недостаточно.

Заключение

Таким образом, согласно современным международным рекомендациям и описанным ранее особенностям фармакологического действия антигистаминные ЛС II поколения являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения хронической крапивницы. Их применение в стандартных или высоких дневных дозах позволяет контролировать большинство случаев заболевания и избавляет врача от необходимости назначать менее исследованные и менее безопасные препараты.

Литература

  1. Staub A., Bovet D. Actions de la thymoethyl-diethylamine (929F) et des ethersphenoliques sur le choc anaphylactique du cobaye // CR. Soc. Biol. 1937; 128: 818–825.
  2. O’Leary P. A., Farber E. M. Benadryl in the treatment of certain diseases of the skin // J. Am. Med. Assoc. 1947; 134: 1010–1013.
  3. Bain W. A., Hellier F. F., Warin R. P. Some aspects of the action of histamine antagonists // Lancet. 1948; 2: 964–969.
  4. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1 antihistamines: inverse agonism. Anti-inflammatory effects and cardiac effects // Clin. Exp. Allergy. 2002; 32: 489–498.
  5. Bleehen S. S., Thomas S. E., Greaves M. W. et al. Cimetidine and chlorpheniramine in the treatment of chronic idiopathic urticaria // Br. J. Dermatol. 1987; 117: 81–88.
  6. Simons F. E. R., Simons K. J. The pharmacology and use of H1 receptor antagonist drugs // N. Eng. J. Med. 1994; 330: 1663–1670.
  7. Breneman D. L. Cetirizine versus hydroxyzine and placebo in chronic idiopathic urticaria // Ann. Pharmacother. 1996; 30: 1075–1079.
  8. Finn A. F., Kaplan A. P., Fretwell R. et al. A double-blind placebo-controlled trial of fexofenadine hydrochloride in the treatment of chronic idiopathic urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 1071–1078.
  9. Paul E., Berth-Jones J., Ortonne J.-P., Stern M. Fexofenadine hydrochloride in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a placebo-controlled parallel group, dose ranging study // J. Dermatol. Treat. 1998; 9: 143–149.
  10. Zuberbier T., Munzberger C., Haustein U. et al. Double-blind crossover study of high dose cetirizine in cholinergic urticaria // Dermatology. 1996; 193: 324–337.
  11. Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/GA (2)LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria // World Allergy Organ J. 2012, 5 (Suppl 1): S1–5. doi: 10.1097/WOX.0 b013 e3181 f13432. Epub 2012 Jan 13.
  12. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects // Clin. Exp. Allergy. 2002; 32: 489–498.
  13. Simons F. E. R. Advances in H1-antihistamines // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2203–2217.
  14. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A. et al. Specific C-receptors for itch in human skin // J. Neurosci. 1997; 17: 8003–8008.
  15. Simons F. E. R., Akdis C. A. Histamine and antihistamines. In: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 7 th edn. Ed. by N. F. Adkinson Jr., W. W. Busse et al. St. Louis: Mosby Inc. (an affiliate of Elsevier Science), 2008: 1517–1547.
  16. Колхир П. В., Игнатьев И. В., Сычев Д. А., Кукес В. Г. Влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435 Т гена MDR1, кодирующего гликопротеид-P, на фармакокинетику блокатора Н1-гистаминовых рецепторов III поколения фексофенадина // Аллергол. и иммунол. 2006; 3 (3): 279.
  17. Keam S. J., Plosker G. L. Rupatadine: a review of its use in the management of allergic disorders // Drugs. 2007; 67: 457–474.
  18. Simons F. E. R., Silver N. A., Gu X. et al. Skin concentrations of H1-receptor antagonists // J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107: 526–530.
  19. Simons F. E. R., Silver N. A., Gu X. et al. Clinical pharmacology of H1-antihistamines in the skin // J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110: 777–783.
  20. Simons F. E. R., Simons K. J. Clinical pharmacology of H1-antihistamines. In: Histamine and H1-Antihistamines in Allergic Disease, 2 nd edn. Ed. by F. E. R. Simons. New York: Marcel Dekker, Inc., 2002: 141–178.

П. В. Колхир 1 , кандидат медицинских наук
Н. Г. Кочергин, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Косоухова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Читайте также: