Как понизить чувствительность кожи к андрогенам

Обновлено: 26.04.2024

Для цитирования: Твердикова М.А., Гависова А.А., Ревазова З.В. Современный подход в регуляции гиперандрогении у женщин. РМЖ. Мать и дитя. 2013;21(1):1.

История оральных контрацептивов (ОК) с момента их возникновения характеризуется непрерывным развитием и совершенствованием. Внедрение в клиническую практику в 60–е годы XX века комбинаций эстрогенов и прогестагенов с целью контрацепции позволило радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья и качества жизни женщины. Применение гормональной контрацепции реализует возможность регуляции генеративной функции путем сознательного планирования беременности, является мерой профилактики многих гинекологических заболеваний и психологических травм, что оказывает положительное влияние на уровень физического, психического здоровья и социальную адаптацию женщины. Комбинированная оральная контрацепция сегодня – наиболее популярный метод предохранения от нежелательной беременности, представляющий огромный выбор лекарственных средств. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются не только высокоэффективным способом предохранения от беременности, но и средством регуляции менструального цикла, профилактики и лечения целой группы гинекологических заболеваний [1,5].

Результаты клинических исследований влияния гормональной контрацепции на организм женщины позволили выявить, помимо контрацептивных, множественные сопутствующие лечебные эффекты эстроген–гестагенных препаратов, что позволило существенно расширить медицинские аспекты их применения.
Лечебный эффект гормональных контрацептивов основан на механизме их действия – способности избирательно ингибировать продукцию центральных тропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), что сопровождается возникновением ановуляции и подавлением секреторной трансформации эндометрия. Доказано непосредственное тормозящее действие КОК на функцию яичников, эндометрия, маточных труб и биохимический состав слизи цервикального канала шейки матки. Таким образом, эстроген–гестагенные препараты являются чрезвычайно важными и востребованными в клинической практике лекарственными средствами [1,2].
При отсутствии генетически детерминированных ферментопатий уровень андрогенов в крови женщины не повышен, а внешние проявления вирилизации носят расовый или конституциональный характер. Тем не менее, внешние проявления андрогензависимых изменений кожи у молодых женщин являются серьезным косметическим дефектом и могут приводить к серьезным эмоциональным и психологическим проблемам. В связи с этим представляет несомненный клинический интерес группа гормональных контрацептивов, обладающих антиандрогенными свойствами, которые не только подавляют эндогенную продукцию андрогенов, но и обладают выраженным локальным антиандрогенным эффектом [2,3,7].
В эндокринологической гинекологии понятие «гиперандрогения» (ГА) обозначает патологическое состояние, обусловленное продукцией избыточного уровня андрогенов в организме женщины. Являясь результатом серьезных нарушений в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–надпочечники, данное состояние сопровождается патологией метаболических процессов, нарушением менструального цикла и репродуктивной функции [2,6]. Помимо этого, страдает и внешний облик таких пациенток, поскольку клиническими проявлениями ГА являются гирсутизм, себорея и угревая сыпь (акне). Даже легкая степень выраженности подобных явлений ведет к эмоциональным дистрессам. При выраженных косметических дефектах кожи у многих женщин развиваются невротические и депрессивные состояния [8], которые усугубляют нарушения репродуктивной функции, создавая классический «порочный круг» патофизиологических изменений. По данным литературы, у 10–30% женщин в мире имеются те или иные признаки ГА. С этой проблемой, безусловно, прежде всего обращаются к врачу–гинекологу, т.к. ГА является наиболее частой причиной хронической ановуляции (35%) и бесплодия. К врачу–дерматологу обращаются с кожными проявлениями ГА, такими как aкнe, себорея, гирсутизм.
Возникновение себореи и акне у женщин связано с изменением соотношений между андрогенами и эстрогенами, чаще всего имеет место сочетание ГА и гиперэстрогении. В патогенезе aкнe одним из основных звеньев является генетически обусловленная ГА, которая может быть как абсолютной (увеличение уровня андрогенов в крови), так и относительной (повышенная чувствительность рецепторов кожи при нормальном уровне андрогенов) [4,9,10].
Абсолютная ГА развивается при заболеваниях, сопровождающихся увеличением выработки андрогенов в яичниках и/или надпочечниках:
• андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников;
• синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и гипертекоз яичников;
• врожденная гиперплазия коры надпочечников.
Себорея – это болезненное состояние кожи, связанное с гиперсекрецией сальными железами кожного сала измененного химического состава. Вульгарные угри (аcne vulgaris) – мультифакторное заболевание, проявляющееся нарушением процесса ороговения в устье волосяного фолликула и поверхности кожи с перифолликулярной воспалительной реакцией [3,4,10]. Основное значение в развитии aкнe придается нарушению функции половых желез с ГА (овариального и/или надпочечникового генеза), увеличению количества гормональных рецепторов в коже, повышению чувствительности сальных желез к андрогенным стимулам. Это приводит к нарушению функции сальных желез с гиперсекрецией и изменением физико–химических свойств кожного сала, накоплению свободных жирных кислот, обладающих раздражающими свойствами и способствующих образованию комедонов.
С началом андрогенной активности, примерно на 8–м году жизни, секреция сальных желез резко повышается. Основным гормоном, вовлеченным в регуляцию деятельности сальной железы, является тестостерон. Он влияет на пролиферативную активность сальной железы и липогенез. Указанные процессы достигают своего пика активности в возрасте от 12 до 25 лет. Это объясняется детерминизмом пубертатных сдвигов, когда первостепенное значение в развитии организма принадлежит андрогенам, определяющим пик роста, созревание длинных трубчатых костей, замыкание диафизарно–эпифизарных хрящей, появление оволосения по женскому типу. Андрогены в этот период являются основным источником эстрогенов, в последующем – со снижением чувствительности гипоталамуса к воздействию эстрогенов происходит постепенный рост уровня гонадотропин–рилизинг–гормонов с повышением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, становлением гормонального гомеостаза. После 25 лет и далее признаки ГА наблюдаются у 5–30% женщин [10,13], и в последние годы ее частота возрастает.
Некоторые другие эндокринопатии могут сопровождаться увеличением фракции свободного (активного) тестостерона крови при общей нормальной продукции тестостерона. Это связано с тем, что в печени снижается продукция транспортного белка, связывающего тестостерон в крови, – половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), в результате чего большее количество тестостерона в крови остается свободным, а следовательно, активным (так называемая транспортная ГА). Она может возникать при следующих заболеваниях:
• синдроме Кушинга;
• гипер– или гипотиреозе;
• нарушении жирового обмена;
• сахарном диабете типа 2;
• гиперпролактинемии.
ГА может также быть ятрогенной, т.е. развиться при приеме препаратов, обладающих андрогенной активностью. Однако чаще врачи сталкиваются с относительной ГА, когда уровень андрогенов крови нормальный, но в себоцитах под воздействием фермента 5a–редуктазы типа 1 происходит превращение тестостерона в его высокоактивный метаболит дигидротестостерон, который в свою очередь активизирует процесс роста и созревания себоцитов и образования кожного сала. Другой возможной причиной развития относительной ГА может быть повышенная плотность ядерных дигидротестостерон–рецепторов в клетках сального фолликула.
Поэтому проблема диагностики и коррекции андрогензависимых состояний является чрезвычайно актуальной в современных условиях.
В связи с вышесказанным этиопатогенетической терапией для течения aкнe, связанных с ГА, являются препараты, оказывающие антиандрогенное воздействие.
КОК снижают продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, вследствие чего блокируется развитие фолликула и резко снижается выработка андрогенов в яичниках. Кроме того, в состав некоторых КОК входят прогестагены (синтетические аналоги прогестерона) с антиандрогенной активностью. Эти прогестагены блокируют связывание андрогенов со специфическими рецепторами, находящимися в сально–волосяном фолликуле, что приводит к уменьшению продукции кожного сала и замедлению роста волос.
Помимо известных ОК с антиандрогенным эффектом перспективным представляется эстроген–гестагенный препарат Белара – гормональный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА). ХМА – производное природного прогестерона – 17α–ацетокси–6–хлор–6,7–дегидро–прогестерона (рис. 1).
Высоким сродством ХМА к рецепторам прогестерона обеспечивается его значительная прогестагенная активность и выраженное воздействие на эндометрий (почти на 1/3 выше, чем у натурального прогестерона).
В отличие от натурального прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА сочетается с антиандрогенной активностью без антиминералокортикоидного действия. Антиандрогенные свойства ХМА реализуются путем конкурирования с андрогенами за связывание с рецепторами в клетках–мишенях, в том числе в тканях волосяных фолликулов и сальных желез кожи, что приводит к снижению выраженности себореи, aкнe, алопеции, гирсутизма и других проявлений вирилизации. Кроме этого, ХМА снижает синтез андростендиона и дигидроэпиандростерона сульфата в яичниках и надпочечниках, уменьшая тем самым уровень циркуляции в крови этих наиболее активных фракций андрогенов. Важным биологическим эффектом ХМА является его блокирующий эффект на активность фермента 5α–редуктазы I типа, контролирующего чувствительность клеток тканей волосяных фолликулов и сальных желез кожи к влиянию эндогенных фракций андрогенов [3,12,14]. Сочетание ХМА с этинилэстрадиолом в препарате Белара приводит к активации продукции печенью белков (глобулинов), связывающих ГСПС, и повышению их уровня в плазме крови, что приводит к снижению абсолютного содержания циркулирующего свободного биологически активного тестостерона крови в 2–3 раза в течение 6 мес. приема [6,11].
ХМА не оказывает значительного влияния на метаболизм липопротеинов. В результате не происходит угнетения позитивных изменений липидного профиля, обусловленных эстрогенным компонентом (снижение уровня липопротеинов низкой плотности – ЛПНП и увеличение уровня липопротеинов высокой плотности – ЛПВП).
В отличие от прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА не сопровождается андрогенным действием, а, напротив, обладает антиандрогенными свойствами без антиминералокортикоидного воздействия.
ХМА является антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за связывание с рецепторами тестостерона клеток–мишеней, например волосяного фолликула, тем самым снижая себорею, aкнe, алопецию и гирсутизм.
Кроме того, эстрогенный компонент препарата Белара вызывает повышение уровня белков, связывающих половые стероиды в плазме крови, вследствие активации их синтеза в печени. Такое повышение уровня этих белков в плазме крови приводит к снижению количества свободного, биологически активного тестостерона.
Помимо антиандрогенного эффекта Белара обладает высокоэффективным контрацептивным действием у женщин фертильного возраста, стабилизирует менструальный цикл, хорошо переносится и не вызывает отрицательных влияний на обмен веществ и массу тела [11].
Таким образом, ХМА является активным прогестагеном, его комбинация с этинилэстрадиолом в препарате Белара обеспечивает выгодное сочетание высокого контрацептивного и лечебного эффектов у пациенток с конституциональными проявлениями вирилизации. Многоцентровое исследование эффективности, переносимости и приемлемости эстроген–гестагенного препарата Белара [9] свидетельствует о его высокой контрацептивной эффективности: индекс Перля, рассчитываемый как количество беременностей у 100 пациенток в течение 1 года контрацепции, колеблется от 0,04 до 0,269. Для сравнения: по сводным литературным данным, эффективность других монофазных гормональных контрацептивов II и III поколений, содержащих 30–35 мкг этинилэстрадиола, составляет 0–1,2 на 100 жен–лет [1].
Естественно, что в каждом индивидуальном случае и врач, и пациентка стремятся найти «свой» препарат, максимально удовлетворяющий особенностям конкретного организма.
Таким образом, эстроген–гестагенный препарат Белара является высокоэффективым гормональным контрацептивом, содержащим низкую (30 мкг) дозу этинилэстрадиола в сочетании с уникальным прогестагеном – хлормадинона ацетатом. Антиандрогенные биологические свойства ХМА позволяют реализовывать не только контрацептивный, но и лечебный эффект Белары, благоприятно влиять на состояние кожи и волос пациенток. Сбалансированность эстрогенного и прогестагенного компонентов в препарате Белара обеспечивает стабильность менструального цикла во время применения ОК, практически не влияет на параметры веса пациенток, обеспечивает высокую приемлемость этого препарата, не оказывает неблагоприятных системных влияний на организм женщины. Более 95% пациенток, использующих Белару в течение 6 мес., чувствуют себя комфортно и оценивают переносимосить ОК как хорошую или очень хорошую. Указанные биологические свойства препарата Белара позволяют рекомендовать его к использованию не только в контрацептивных, но и в лечебных целях у пациенток с нарушениями менструального цикла, дисменореей, в программах прегравидарной подготовки и реабилитации в послеабортном и послеродовом периодах, у пациенток с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия и миометрия, функциональными кистами яичников и т.д.

Литература
1. Прилепская В.Н., Шулятьева Н.Н. Клинические аспекты применения оральных контрацептивов с антиандрогенным действием // Гинекология. – 2005. – № 7 (2). – С. 49–53.
2. Роговская С.И., Телунц А.В., Савельева И.С. Акне как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции // Consilium Provisorum. – 2002. – Т. 02, № 8.
3. Серов В.Н. Белара – новый низкодозированный оральный контрацептив с антиандрогенным эффектом // Гинекология. – 2003. – № 5 (5). – С. 217–221.
4. Хамошина М.Б. Коррекция гиперандрогенных нарушений – практика гинеколога // Гинекология. – 2010 (экстравыпуск).
5. Шилин Д.Е. Гиперандрогенные состояния: под прицелом хлормадинона ацетата // Гинекология. – 2010. – № 1. – Т. 12.
6. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии // Consilium Medicum. – 2004. – № 6 (9). – С. 683–689.
7. De Leo V., Di Sabatino A., Musacchio M.C. et al. Effect of oral contraceptives on markers of hyperandrogenism and SHBG in women with polycystic ovary syndrom // Contraception. 2010. Vol. 82(3). P. 276–280.
8. GOmez Vazquez M., Navarra Amayuelas R. et al. //Amer. J. Clin. Dermatol. 2011. Vol. 12 (Suppl 1). P. 13–19.
9. Goretzlehner G., Waldmann–Rex S., Schramm G.A. Extended cycles with the combined oral contraceptivechlormadinone acetate2 mg/ethinylestradiol0.03 mg: pooled analysis of data from three large–scale, non–interventional, observational studies // Clin. Drug. Investig. 2011. Vol. 31(4). P. 269–277.
10. Guerra–Tapia A., Sancho Perez B. Ethinylestradiol/Chlormadinone acetate: dermatological benefits //Amer. J. Clin. Dermatol. 2011. Vol. 12 (Suppl 1). P.3–11. Review.
11. Guido M., Romualdi D., Campagna G. et al. Ethinylestradiol–chlormadinone acetatecombination for the treatment of hirsutism and hormonal alterations of normal–weight women with polycystic ovary syndrome: evaluation of the metabolic impact // Reprod. Sci. 2010. Vol.17(8). P. 767–775.
12. Hadji P., Biskup J., Boekhoff J. et al. Evaluation of efficacy, safety and effects on symptoms of androgenization of a generic oral contraceptive containingchlormadinone acetate2 mg/ethinylestradiol0.03 mg // Contraception. 2012. Vol. 86(4). P. 359–365.
13. Kerscher M., Reuther T., Krueger N., Buntrock H. Effects of an oral contraceptive containingchlormadinone acetateandethinylestradiolon hair and skin quality in women wishing to use hormonal contraception // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012.
14. Uras R., Orru M., Pani F. et al. Endocrinological, metabolic and clinical features of treatment with oral contraceptive formulation containingethinylestradiolpluschlormadinone acetatein nonobese women with polycystic ovary syndrome // Contraception. 2010. Vol. 82(2). P. 131–138.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

ВГМУ, Профессорская клиника Юцковских, Владивосток

Профессорская клиника Юцковских, Владивосток

Владивостокский государственный медицинский университет

Андрогензависимые синдромы кожи у женщин: роль антиандрогенной терапии на современном этапе

ВГМУ, Профессорская клиника Юцковских, Владивосток

Профессорская клиника Юцковских, Владивосток

Владивостокский государственный медицинский университет

Одной из сложных задач современной дерматологии и косметологии остается лечение андрогензависимых синдромов кожи. Синдромы гиперандрогении (ГА) часто служат причиной психологического дискомфорта и отрицательно влияют на качество жизни женщин. Синдромы ГА у женщин являются частыми причинами психологического дистресса. Внешние проявления избытка андрогенов отмечаются у 10—30% женщин в популяции и становятся существенным косметическим дефектом, отражающимся на нервно-психическом статусе женщины, приводя к раздражительности, депрессивным состояниям, снижая качество жизни и обусловливая социальные проблемы в виде ограничений в выборе профессии и сложностей в трудоустройстве, снижая чувство достоинства женщин. В патогенезе этих процессов большое значение уделяется роли гормонов. Под влиянием избытка андрогенов у женщин развивается синдром ГА, что клинически проявляется себореей, гирсутизмом, андрогензависимой алопецией.

Заболевания, при которых имеются признаки повышенной продукции андрогенов, относятся к междисциплинарной патологии и требуют пристального внимания и знаний не только гинеколога, но и в равной степени затрагивают сферу интересов эндокринологов, дерматологов, косметологов.

Кожа человека является комплексом андрогенчувствительных структур (сальные и потовые железы, волосяные фолликулы). Под влиянием андрогенов находятся многие важные функции кожи: митотическая активность клеток, активность сальных желез, рост волос, выраженность пигментации. Являясь тканью-мишенью для половых стероидных гормонов, например андрогенов, кожа принимает активное участие в метаболизме стероидных половых гормонов, в частности, в экстрагландулярном образовании из стероидов-предшественников.

Источником андрогенов в организме женщины являются яичники и кора надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Основной андроген надпочечников — дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), яичников — тестостерон (Т) и андростендион (А). Действие половых гормонов на кожу осуществляется через специфические андрогенные рецепторы (АР) сосочкового слоя дермы, фибробласты, кератиноциты, эпителиальные клетки просвета апокриновых желез и секреторный отдел эккриновых сальных желез, а также в себоцитах и волосяных фолликулах.

Мишенями для половых стероидов в коже являются эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты. Под воздействием андрогенов усиливаются дифференцировка и митотическая активность клеток эпидермиса, увеличивается синтез межклеточных липидов, увеличивается толщина эпидермиса, стимулируется рост и пигментация волос, усиливается продукция кожного сала, снижается синтез глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в печени. В то же время под воздействием эстрогенов тормозится рост волос в андрогензависимых зонах, угнетается продукция кожного сала, усиливается синтез ГСПС.

Важным патогенетическим звеном при ГА является нарушение связывания андрогенов со специфическим ГСПС. Связанные с ГСПС стероиды недоступны для соединения с рецепторами в тканях-мишенях и оказания биологического эффекта. Биологический эффект в клетках-мишенях оказывает лишь свободная фракция половых стероидов. Она же ответственна за клинические проявления андрогенного эффекта.

Таким образом, ГА в организме женщины сопровождается избыточной секрецией мужских половых гормонов или повышенной чувствительностью тканей к неизмененному уровню андрогенов. Совокупность признаков поражения кожи и ее придатков, возникающих в результате избытка андрогенов в женском организме (себорея, гирсутизм, андрогензависимая алопеция), можно обозначить термином «гиперандрогенная дермопатия».

ГА может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная ГА) или повышенной чувствительностью рецепторов к нормальному или сниженному содержанию андрогенов в организме (относительная ГА).

Акне. В клетках сальных желез — себоцитах тестостерон под действием фермента α5-редуктазы 1-го типа переходит в самый активный метаболит — дигидротестостерон, который служит непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной ГА являются повышенная активность фермента α5-редуктазы 1-го типа, повышенная плотность ядерных дигидротестостероновых рецепторов, увеличение свободной фракции тестостерона в крови. Таким образом, в патогенезе акне ведущая роль принадлежит гормональному фактору, приводящему к гипертрофии и повышенному функционированию сальных желез, фолликулярному гиперкератозу в протоке сально-волосяного фолликула (СВФ), активизации микроорганизмов с последующим воспалением.

Себорея. Себорея — патологическое состояние кожи, обусловленное нарушением функции сальных желез, изменением состава их секрета. Возникновение синдрома ГА — себореи, связано с избытком андрогенов. Проявляется в местах, богатых сальными железами, — на лице, волосистой части головы, верхней части груди, в межлопаточной области. Развитию себореи способствуют нарушения функции половых желез (в частности, нормального соотношения между эстрогенами и андрогенами), надпочечников, щитовидной железы, а также иммунной, пищеварительной, центральной и вегетативной систем. Различают сухую и жирную себорею. У некоторых больных может быть смешанная себорея: на одних участках имеются симптомы сухой, а на других — жирной себореи.

Огромная роль в патогенезе себореи отводится наследственности. Генотип — врожденные качества, заложенные в генах. Структура кожного покрова является врожденной и неизменной на протяжении всей жизни, несмотря на то что поверхность кожи может постоянно меняться — трескаться, шелушиться, менять цвет (тускнеть), стать более грубой, тем не менее структура ее всегда индивидуальная, не меняющаяся.

При повышенном уровне мужских половых гормонов может изменяться тип кожи. Она становится жирной, поры на лице и себорейных участках расширяются, рН достигает 6, появляется склонность к дисхромиям.

Жирную себорею подразделяют на жидкую и густую, в зависимости от консистенции кожного сала, что определяется его физико-химическим составом. Участвуя в формировании водно-липидной мантии, кожное сало оказывает выраженное бактерио- и фунгицидное действие на большинство микроорганизмов. Компоненты липидной пленки на поверхности кожи являются производными сальных желез и эпидермиса и на 60% представлены триглицеридами, на 20—25% — эфирами воска, на 10—15% — скваленом, на 1—3% — эстерифицированными стеролами и на 0,5—2% — свободным стеролом. В увеличенном объеме кожного сала снижается концентрация незаменимой α-линоевой кислоты, которая подавляет экспрессию фермента трансглутаминазы. α-Линоевая кислота является основным регулятором дифференцировки кератиноцитов. Трансглутаминаза участвует в синтезе кератина 1-й и 10-й фракций, белков инволюкрина, лорикрина и филлагрина — основных компонентов цементирующего межклеточного вещества. Уменьшение количества линолевой кислоты приводит к повышению рН кожного сала, в итоге значительно нарушается барьерная функция эпителия и создаются условия для роста микроорганизмов на поверхности кожи и внутри сально-волосяных фолликулов.

Основными критериями оценки типов кожи на приеме у врача-косметолога являются характеристика салообразования — повышенное, пониженное, умеренное; степень расширения пор — расширенные, умеренно-расширенные, точечные; состояние липидной субстанции эпидермиса после умывания — чувство стянутости, дискомфорт, шелушение, покраснение.

Сравнивая различные состояния кожи здоровых пациентов и пациентов с себореей посредством неинвазивных методов морфофункциональной диагностики кожи (себуметрии, корнеометрии, рН-метрии) с применением аппарата SOFT PLUS, CATELLANI GROUP (Италия), мы получили следующие результаты (табл. 1).

Одним из объективных методов оценки состояния кожи является ультразвуковое исследование (УЗИ). У пациента с нормальной кожей при УЗИ видны сглаженность рельефа эпидермиса, равномерное распределение эхосигнала; эпидермис четко отграничен от дермы, дерма дифференцирована на отделы, расположение волокон дермы линейное (рис. 1, а). Рисунок 1. Ультразвуковая картина кожи в норме (а) и у пациента с себореей (б). У пациента с себореей отмечаются изменение эхоструктуры эпидермиса, нарушение его рельефа, протоки сальных желез расширены; отсутствует четкая граница между эпидермисом и дермой, эхогенность субэпидермального отдела дермы снижена (рис. 1, б).

Еще одним симптомом ГА является гирсутизм.

Гирсутизм. Под гирсутизмом (рис. 2) Рисунок 2. Гирсутизм у пациентки (из фотоархива ООО «Профессорская клиника Юцковских»). следует понимать увеличение у женщин количества волос на лице, груди, животе, вокруг сосков, а также на спине и бедрах. При усиленном оволосении женщин еще говорят о гипертрихозе. Между терминами «гирсутизм» и «гипертрихоз» существует разница: первый обозначает мужской тип роста волос у женщин, а второй — количественное увеличение волос на теле. Гирсутизм чаще всего является признаком некоторых эндокринных заболеваний, вызванных поражением гипоталамо-гипофизарной области, коры надпочечников и яичников. Но гирсутизм не всегда связан с нейроэндокринной патологией.

Выделяют следующие формы гирсутизма, не связанные с патологией яичников или надпочечников: конституциональный, экзогенный, идиопатический. Конституциональная форма гирсутизма носит наследственный характер. При этом виде повышенного оволосения продукция андрогенов в норме. К этой форме гирсутизма относится избыточное оволосение у женщин отдельных национальностей (жительницы стран Востока и Средиземноморья). Экзогенная форма гирсутизма возникает в тех случаях, когда приходится вводить андрогены в виде инъекций лекарственных препаратов. Гирсутизм может развиваться при применении таких препаратов, как кортикостероиды, стрептомицин. Предположение об идиопатическом гирсутизме возникает в тех случаях, когда не обнаруживается эндокринная патология и исключается экзогенный и конституциональный гирсутизм. Этот диагноз ставится при нормальном и повышенном содержании свободного тестостерона и невозможности установить причину заболевания. Учитывая, что достаточно часто гирсутизм служит проявлением ГА, целесообразно применение антиандрогенных препаратов. При гирсутизме косметическое устранение волос (эпиляция) эффективно только при условии удаления или угнетения источника повышенной секреции андрогенов.

Алопеция. В развитии андрогенной алопеции (рис. 3) Рисунок 3. Андрогенная алопеция у пациентки (из фотоархива ООО «Профессорская клиника Юцковских»). основная роль принадлежит α5-редуктазе — ферменту, который восстанавливает тестостерон до дигидротестостерона (ДГТ). ДГТ сокращает фазу роста волосяного фолликула, что приводит к его уменьшению и постепенной атрофии. Одновременно сокращается продолжительность жизненного цикла волоса, в результате чего наблюдается усиленное выпадение волос. Исследования показали, что уровень андрогенов у женщин с андрогенной алопецией часто не превышает норму. Это свидетельствует о том, что в патогенезе андрогенной алопеции основную роль играет повышенная чувствительность фолликулов к действию ДГТ. Женская андрогенная алопеция носит диффузный характер и редко приводит к облысению. При андрогенной алопеции на голове всегда остается венчик волос в затылочной и височных областях. Суть феномена состоит в том, что волосяные фолликулы в этих зонах не имеют рецепторов, способных воспринимать действие андрогенов. Поэтому исключается одна из обязательных причин андрогенной алопеции — гормональная активность — и волосы в этих областях генетически «застрахованы» от выпадения.

Современные подходы к лечению различных форм ГА включают назначение системных и наружных препаратов. Выбор методов лечения ГА должен основываться на адекватной клинической оценке степени тяжести синдромов ГА. Следует всегда учитывать состояние эндокринного фона, сопутствующие заболевания и состояния.

По нашим данным, за последние 5 лет значительно увеличилась обращаемость пациентов с синдромами ГА, особенно с такими, как алопеция и гирсутизм (рис. 4). Рисунок 4. Динамика обращаемости пациентов с синдромами гиперандрогении (по данным ООО «Профессорская клиника Юцковских», 2005—2009 гг.).

Механизм антиандрогенного действия КОК заключается в снижении продукции гонадотропинов (ЛГ), редукции уровня циркулирующих андрогенов, увеличении связывания андрогенов, снижении секреции андрогенов надпочечниками, ингибировании α5-редуктазы, связывании андрогенных рецепторов.

Первым КОК антиандрогенного действия был препарат диане-50, созданный на основе синтезированного в 1961 г. ципротерон-ацетата. В 1985 г. были созданы диане-35 (со снижением дозы эстрогенного компонента) и препарат андрокур (10 или 50 мг ципротерона ацетата).

Проведенные в 40 странах Европы два плацебо-контролируемых исследования с участием 1072 женщин в возрасте 14—45 лет с проявлениями акне показали, что применение КОК Джес по сравнению с плацебо к концу 6-го месяца способствует выраженному регрессу как невоспалительных, так и воспалительных акне. К окончанию терапии в среднем по группе акне регрессировали на 56%; состояния клинического излечения удалось достичь у 22% пациенток. Наиболее выраженное улучшение наблюдалось у женщин в возрасте от 14 до 22 лет.

В другом исследовании, посвященном оценке косметических аспектов приема антиандрогенного КОК на основе дроспиренона, к концу 6-го месяца терапии было продемонстрировано уменьшение себореи (на 71%), акне (на 75%) и гипертрихоза (показатель Ферримана—Галлвея — на 43%). При оценке толщины эпидермиса (корнеометрия) выявлено повышение гидратации на 26%, что было обусловлено как влиянием эстрогена в составе КОК, так и снижением концентрации андрогенов и/или их активности. Патоморфологически повышение гидратации эпидермиса обусловлено стимуляцией эстрогенами синтеза гиалуроновой кислоты. Определение снижения уровня испарения жидкости с поверхности кожи (на 35%) с помощью теваметрии (TEWL) также свидетельствовало об улучшении состояния кожи.

Важнейшим преимуществом Джес является хорошая переносимость, в частности, отсутствие влияния на массу тела, а иногда ее снижение. Это объясняется тем, что дроспиренон, входящий в состав препарата, дает антиминералокортикоидный эффект и препятствует задержке жидкости в организме, которая часто служит причиной увеличения массы тела при приеме КОК. Джес эффективно уменьшает проявления предменструального синдрома, в частности, появление акне в период, предшествующий менструации.

Таким образом, патогенетически оправдано и клинически актуально использование для лечения себореи, гирсутизма, андрогензависимой алопеции современных КОК, в частности Джес, которые подавляют секрецию гонадотропинов, стимулируют синтез ГСПС и снижают активность α5-редуктазы. Применение КОК, оказывающих антиандрогенный эффект, может улучшить не только гормональные параметры и классические проявления ГА, но и общее состояние, а также качество кожи, повышая гидратацию и улучшая характеристики, отражающие состояние кожи.

Так как диагностика и лечение различных форм ГА находятся на стыке нескольких специальностей (гинекология, эндокринология, дерматология), то только их объединение позволит добиться высоких результатов в лечении себореи, гирсутизма и андрогензависимой алопеции.

Гирсутизм является распространенной клинической проблемой и характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых зонах. Хотя гирсутизм зачастую рассматривается как эстетическая проблема, он может являться симптомом заболеваний, связанных с избыточной продукцией или активностью андрогенов. В статье освещаются этиология, патогенез, клиника гирсутизма, обсуждаются вопросы диагностики и терапии.

Ключевые слова: гирсутизм, женщины, гиперандрогения.

Hirsutism: Pathogenesis, Clinical Presentation, Diagnosis, Treatment
E.E. Grodnitskaya, M.A. Kurtser
Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department

Hirsutism is a common clinical problem characterized by the excessive growth of terminal hair in the androgen-dependent areas. Although hirsutism is frequently considered to be of aesthetic concern, it may be a symptom of the diseases associated with the excessive production or activity of androgens. The paper describes the etiology, pathogenesis, clinical picture of hirsutism and discusses the matters of its diagnosis and therapy.

Key words: hirsutism, women, hyperandrogenism.

Гирсутизм характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых зонах и встречается у 5—15% женщин [8]. Хотя гирсутизм зачастую рассматривается как эстетическая проблема, он может являться симптомом заболеваний, связанных с избыточной продукцией или активностью андрогенов, а также предиктором низкого качества жизни у женщин, страдающих этими заболеваниями [3]. В то время как не у всех женщин с гиперандрогенией выявляется гирсутизм, у 80—90% гирсутных пациенток диагностируются заболевания, входящие в синдром гиперандрогении, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), синдром HAIRAN (гиперандрогенемия, резистентность к инсулину, acanthosis nigricans), андрогенпродуцирующие опухоли [2]. Вместе с тем гирсутизм может развиваться и в отсутствие гиперандрогенемии («идиопатический гирсутизм») [1]. Гирсутизм следует отличать от гипертрихоза, который характеризуется избыточным ростом волос, не ограничивающимся андрогензависимыми зонами (гиперандрогенемия не является его причиной, хотя может усиливать) [5].

На теле человека имеется около 50 млн волосяных фолликулов, из которых 100—150 тыс. находятся на голове, а остальные — на лице и теле. Волосяных фолликулов лишены лишь ступни, ладони и губы. У человека структурно выделяют три типа волосяного покрова. Зародышевые волосы (лануго) — мягкие, тонкие, густо покрывают тело плода и исчезают на 1—4-м мес жизни ребенка. Пушковые волосы также мягкие и тонкие, обычно не превышают 2 мм в длину и 0,03 мм в толщину, содержат небольшое количество пигмента или не содержат его и покрывают большую часть тела. Терминальные волосы длинные, пигментированные, плотные, они образуют брови и ресницы, покрывают голову, подмышечные впадины, наружные половые органы, большую часть тела и лицо у мужчин. Стержень терминального волоса состоит из толстого коркового слоя (снаружи) и слабо выраженной сердцевины (мозгового слоя, расположенного внутри). Пушковые волосы и лануго не содержат мозгового слоя [1].

Каждый волосяной фолликул с момента своего образования проходит повторяющиеся циклы активного роста и состояния покоя: анаген (фаза роста волоса), катаген (переходная фаза), телоген (фаза покоя). Длительность фазы роста волос зависит от их локализации: для волос кожи головы она длится 2—6 лет, в то время как для волос кожи тела — от 3—6 мес. Продолжительность же фаз катаген и телоген при этом одинакова и составляет 2—3 нед и 3—4 мес соответственно. Половые стероиды, а также некоторые другие факторы могут прямо или опосредованно влиять на сосочки дермы и регулировать рост волос. При этом андрогены являются наиболее важными регуляторами, определяющими тип и распределение роста волос на теле. Под их воздействием волосяные фолликулы пушковых волос некоторых зон кожи тела могут начать давать рост терминальным волосам. Кроме того, андрогены пролонгируют фазу анаген волос тела и сокращают ее для волос кожи головы [1].

Большинство циркулирующего в крови общего тестостерона образует прочную высокоаффинную связь с сексстероидсвязывающим глобулином (СССГ). Тестостерон, циркулирующий в свободной форме, и тестостерон, образующий легко диссоциирующую связь с альбумином, формируют биодоступный тестостерон. Таким образом, циркулирующий СССГ способен модулировать биодоступность тестостерона и определять клиническую манифестацию избытка андрогенов. Эстрогены и тиреоидные гормоны увеличивают продукцию СССГ в печени, в то время как тестостерон и инсулин уменьшают ее [6].

Кожа является одним из основных мест образования тестостерона у женщин, у которых 50% этого гормона формируется путем периферической конверсии 17-кетостероидов, таких как дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион при участии ферментов 3р-гидроксистероиддегидрогеназы и 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. Зарубежные авторы описали некоторые нарушения в периферическом метаболизме андрогенов, одним из которых является усиление активности 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, что приводит к увеличению трансформации андростендиона в более активный тестостерон.

Клиническая манифестация гирсутизма определяется наличием андрогенчувствительных волосяных фолликулов, число которых генетически детерминировано, примерно одинаково у мужчин и женщин и варьируется в зависимости от этнической принадлежности. Чувствительность к андрогенам дериватов кожи обусловлена не только наличием в них андрогеновых рецепторов, но и активностью фермента 5а-редуктазы, которая обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон [1]. Андрогеновый рецептор является ядерным рецептором, способным стимулировать транскрипцию андрогенрегулируемых генов при взаимодействии с ним тестостерона или дигидротестостерона. Его чувствительность к андрогенам может быть генетически детерминирована и зависит от длины высокополиморфной зоны, состоящей из различного числа повторов тринуклеотидов CAG в 1 экзоне. В нескольких исследованиях было показано, что укорочение ее длины ассоциировано с гирсутизмом. Активность 5а-редуктазы увеличивается при воздействии факторов роста и андрогенов, в то время как эстрадиол и прогестерон способны ингибировать ее в коже лобковой области и гениталий [1].

Гиперпролактинемия ассоциирована с гирсутизмом, а у некоторых женщин с СПКЯ отмечается умеренное увеличение уровня пролактина. Предполагается, что пролактин может увеличивать продукцию адреналовых андрогенов за счет ингибирования активности 3р-гидроксистероиддегидрогеназы, а также непосредственно воздействовать на волосяные фолликулы, за счет присутствия в них его рецепторов [6].

Гирсутизм также может развиваться у женщин с гипотиреозом за счет снижения уровня СССГ, продукцию которого печенью стимулируют тиреоидные гормоны. Кроме того, гипотиреоз зачастую сопровождается гипепролактинемией, которая, как было описано выше, также способствует развитию гирсутизма [6].

Гиперкортицизм является редкой причиной гирсутизма: в том случае, если он связан с увеличением синтеза адреналовых андрогенов, что может наблюдаться при карциноме надпочечника; а также при гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) — АКТГ-зависимой форме синдрома (болезни Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированном синдроме, крайне редко при эктопической продукции кортикотропин-рилизинг гормона) [6].

Другой редкой причиной гирсутизма является акромегалия. Гормон роста может способствовать росту волос за счет непосредственного влияния на пилосебоцейный комплекс, а также за счет регуляции продукции инсулиноподобного фактора роста, который, как было показано в исследованиях in vitro, может усиливать активность 5а-редуктазы [6].

Прием некоторых медикаментов, таких как анаболические стероиды и комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие гестагены с андрогенной активностью (левоноргестрел), может приводить к развитию гирсутизма.

Общепринятый в настоящее время метод оценки гирсутизма основан на модификации метода, впервые описанного Ферриманом и Голлвеем в 1961 г. Метод представляет собой 4-балльную оценку роста волос в 9 андрогензависимых зонах (верхняя губа, подбородок, грудь, верхняя и нижняя части живота и спины, плечи и бедра). Оценка 0 баллов при этом характеризует отсутствие роста терминальных волос в исследуемой зоне; оценка 1 балл — их минимальное количество; 2 балла — количество волос большее, чем минимальное, но меньшее, чем количество волос у мужчин; 3 балла — количество волос, характерное для мужчин с невыраженным ростом волос; 4 балла — оволосение, характерное для мужчин. Также предложен ряд других методик, основанных на визуальном методе оценки гирсутизма, которые однако не получили широкого распространения. Недостатком визуальных методов оценки гирсутизма является их субъективный характер, вследствие чего они демонстрируют значительную вариабельность в оценках разных исследователей, так же как и в оценках одного исследователя, сделанных в разное время. В большинстве популяций оценка >6—8 балов по шкале Ферримана-Голлвея характеризует гирсутизм, за исключением монголоидной расы, у представительниц которой оценка >2 баллов говорит о его наличии [8].

Активный периферический метаболит тестостерона дигидротестостерон продуцируется внутриклеточно, имеет короткое время полужизни и его определение в периферической крови неинформативно. Однако 3а-андростандиол глюкуронид — глюкуронидный конъюгат 3а-андростандиола (основного метаболита дигидротестостерона), обладает значительно большим временем полужизни и присутствует в сыворотке крови в количествах, достаточных для рутинного измерения. Тем не менее уровень 3а-андростандиол глюкуронида не указывает на источник избытка андрогенов, не является предиктором эффективности терапии, а у 20% женщин с идиопатическим гирсутизмом его уровень находится в пределах референсных значений, вследствие чего рутинное определение его уровня не может быть рекомендовано для диагностики гирсутизма [1].

Эндокринологическое общество не рекомендует определять уровни андрогенов при легкой форме изолированного гирсутизма (8—15 баллов по шкале Ферримана-Голлвея) в связи с тем, что вероятность наличия заболевания, которое бы требовало изменения предполагаемой тактики ведения пациентки, крайне мала [5]. Однако не все ученые согласны с этими рекомендациями из-за того, что не наблюдается корреляции между выраженностью гирсутизма и уровнем андрогенов в крови [4].

Согласно рекомендациям Эндокринологического общества, лечение гирсутизма назначают в случаях его значимости для пациентки. При этом возможно использование двух методов терапевтического воздействия: косметического, который включает депиляцию и топическое воздействие препаратов, и системной медикаментозной терапии. В клинической практике зачастую используется комбинация этих методов. Эндокринологическое общество рекомендует использовать КОК, а также андрогены у большинства пациенток для лечения значимого для них гирсутизма. При этом антиандрогены не следует назначать фертильным женщинам до тех пор, пока они не используют надежную контрацепцию, в связи с тератогенным потенциалом этих препаратов. Ввиду того что цикл роста волоса длится около 6 мес, этот срок является минимальным для оценки эффективности терапии гирсутизма. В случае неэффективности монотерапии КОК через 6 мес после ее начала возможно дополнительное применение антиандрогена [5].

КОК снижают овариальную продукцию андрогенов за счет подавления продукции лютеинизирующего гормона. Кроме того, эти препараты увеличивают продукцию СССГ печенью, снижают продукцию андрогенов надпочечниками, препятствуют связыванию андрогенов с их рецепторами. Большинство прогестинов, входящих в состав в КОК, являются дериватами тестостерона и обладают некоторой андрогенной активностью. Некоторые прогестины, в том числе ципротерона ацетат и дроспиренон, не являются производными тестостерона и действуют как антагонисты андрогеновых рецепторов. При этом дроспиренон обладает менее выраженной антиандрогенной активностью (3 мг дроспиренона эквивалентны 1 мг ципротерона ацетата) [5].

К антиандрогенам, применяемым для лечения гирсутизма, относятся ципротерона ацетат, спиронолактон, финастерид, флутамид. Ципротерона ацетат ингибирует андрогеновые рецепторы и в меньшей степени — активность 5а-редуктазы. Препарат можно назначать в суточной дозе 2 мг в составе КОК, содержащего 35 мг этинилэстрадиола, а также в более высоких дозах (10—100 мг) в обратном циклическом режиме (с 5-го по 15-й день цикла) на фоне терапии эстрогенами 20—50 мг/сут с 5-го по 25-й день цикла или КОК. Спиронолактон является антагонистом альдостерона, обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов и активности 5а-редуктазы и используется для лечения гирсутизма в суточной дозе 100—200 мг (в два приема). Монотерапия спиронолактоном может сопровождаться нарушениями менструального цикла. Финастерид ингибирует активность 5а-редуктазы и применяется в терапии гирсутизма в суточных дозах 2,5—5 мг. Флутамид является «чистым» антиандрогеном и обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов, эффективен в отношении гирсутизма в суточных дозах 250—500 мг. Ввиду его гепатотоксичности Эндокринологическое общество не рекомендует флутамид в качестве первой линии терапии, а в случае его назначения рекомендуется наименьшая эффективная суточная доза [5].

Глюкокортикоиды применялись для лечения гирсутизма ввиду их способности снижать продукцию адреналовых андрогенов за счет подавления секреции АКТГ. Однако глюкокортикои ды достоверно значимо менее эффективны в отношении лечения гирсутизма по сравнению с антиандрогенами, в том числе у женщин с неклассической формой ВДКН. Кроме того, даже малые дозы глюкокортикоидов могут подавлять ответ надпочечников на стресс [6]. Эндокринологическое общество рекомендует использовать глюкокортикоиды а терапии гирсутизма только при неклассической форме ВДКН в случае неэффективности КОК или антиандрогенов, побочных эффектах последних или при планировании беременности [5].

Аналоги гонадотропинрилизинг гормона вследствие снижения секреции гонадотропинов (так называемая «медикаментозная кастрация») подавляют продукцию овариальных андрогенов и применяются для лечения гирсутизма. Однако эти препараты дороги, не влияют на продукцию надпочечниковых андрогенов и могут требовать терапии эстрогенами для предотвращения потери костной массы. Эндокринологическое общество рекомендует применять эти препараты только у пациенток с выраженной овариальной гиперандрогенией, например при стромальном текоматозе [5].

Инсулинсенситайзеры, такие как метформин и тиазолидиндионы, увеличивают чувствительность периферических тканей к инсулину, снижают уровни циркулирующих андрогенов посредством снижения уровня инсулина и, возможно, за счет прямого действия на стероидогенез. Инсулинсенситайзеры достоверно значимо уменьшают рост волос в андрогензависимых зонах, однако менее эффективны по сравнению с антиандрогенами и не рекомендуются Эндокринологическим обществом для терапии гирсутизма [5].

Косметические методы лечения могут использоваться при умеренно выраженном гирсутизме или как дополнение к фармакотерапии. К механическим методам относятся фотоэпиляция и электролиз, действие которых направлено на повреждение волосяного фолликула. К препаратам, оказывающим топическое воздействие, относится эфлорнитин. Эндокринологическое общество рекомендует для пациенток, отдавших предпочтение косметическим методам, фотоэпиляцию, при этом для более быстрого достижения эффекта ее можно комбинировать с местной терапией эфлорнитином. Пациенткам с гиперандрогенемией рекомендуется сочетать косметические методы с системной медикаментозной терапией [5].

1 . Azziz R, Carmina E., Sawaya M. E. Idiopathic hirsutism // Endocr. Rev. — 2000. — Vol. 21, № 4. — Р. 347—362.
2. Azziz R., Sanchez L.A., Knochenhauer E.S. et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, № 2. — Р. 453—462.
3. Guyatt G., Weaver B., Cronin L. et al. Health-related quality of life in women with polycystic ovary syndrome, a self-administered questionnaire, was validated // J. Clin. Epidemiol. — 2004. — Vol. 57, № 2. — Р. 1279—1287.
4. Lobo R. What should be diagnostic approach for hirsute patients? // Presented at the 8th Annual Meeting of Androgen Excess & PCOS Society. Munich, September 11—12, 2010. — Р. 13.
5. Martin K.A., Chang R.J., Ehrmann D.A. et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin.
Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93, № 4. — Р. 1105—1120.
6. Paparodis R., Dunaif A. The hirsute woman: challenges in evaluation and management // Endocr. Pract. — 2011. —Vol. 17, № 5. — Р. 807—818.
7. Vermeulen A., VerdonckL., Kaufman J. M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, № 10. — Р. 3666—3672.
8. Yildiz B.O., Bolour S., Woods K. et al. Visually scoring hirsutism // Hum. Reprod. Update. — 2010. — Vol. 16, № 1. — Р. 51—64.

Для цитирования: Кузнецова И.В. Комплексная терапия андрогензависимых дермопатий у девушек–подростков. РМЖ. Мать и дитя. 2008;16(1):28.

Высокая чувствительность кожи и ее производных к процессам, происходящим в организме, хорошо известна. Одной из ярких иллюстраций является изменение характера оволосения на лице и теле, роста волос на голове и сальности кожи в результате нарушения гормонального баланса. В крайнем варианте своего выражения эти симптомы могут стать заболеваниями, в частности, заболеваниями кожи, такими как акне.

Акне (вульгарные угри) – хроническое мультифакторное кожное заболевание, связанное с избыточной продукцией кожного сала, патологическим фолликулярным гиперкератозом и вторичным бактериальным воспалением. Акне относится к самым распространенным заболеваниям кожи и встречается у 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет [10]. Пик клинических проявлений акне приходится на 14–17 лет, что обусловливает особое внимание к лечению этого заболевания именно у подростков.
В патогенезе акне участвуют избыточная продукция сального секрета, гиперкератоз фолликулярного канала, генетическая предрасположенность, обусловленная интенсивной колонизацией протоков сальных желез Propionibacterium acnes и развитием воспалительной реакции в перифолликулярной зоне, а также измененный гормональный фон [13].
Секреция кожного сала регулируется несколькими механизмами, к числу которых относятся подавляющие эффекты эстрогенов и стимулирующие продукцию сала влияния андрогенов, прогестерона и глюкокортикоидов. Особое значение в увеличении салоотделения придается андрогенам, спектр действия которых заключается в увеличении размеров себоцитов, повышении их секреторной активности, усилении пролиферации и десквамации кератиноцитов. При избытке андрогенов может возникнуть закупорка устьев волосяных протоков и возникновение невоспалительных акне. Присоединение бактериальной микрофлоры ведет к развитию воспаления и формированию воспалительных элементов. Помимо акне, избыток андрогенов в женском организме проявляется и другими признаками поражения кожи и ее придатков (себорея, гирсутизм, андрогензависимая алопеция), в совокупности объединенных термином «андрогензависимая дермопатия». Внешние проявления избытка андрогенов отмечаются у 10–30% женщин в популяции [5] и становятся существенным косметическим дефектом, отражающимся на нервно–психическом статусе женщины, приводя к раздражительности, депрессивным состояниям, снижая качество жизни и обусловливая социальные проблемы в виде ограничений в выборе профессии и сложностей в трудоустройстве [6].
Высокая частота акне у подростков вполне закономерно связана с изменениями гормонального баланса в организме. Среди множества причин избыточной продукции андрогенов в организме женщины прежде всего следует отметить физиологическое повышение секреции и, вероятно, биологической активности андрогенов в конце периода полового созревания.
Основными андрогенами яичников являются андростендион и тестостерон, секреция которых регулируется ЛГ и инсулином, выступающим в качестве синергиста ЛГ.
В периоде полового созревания изменения в метаболизме происходят под флагом физиологического снижения чувствительности тканей к инсулину. В условиях инсулинорезистентности возникает повышение секреции инсулина поджелудочной железой. Этот механизм, вероятно, включен в процесс пубертатного усиления андрогенного биосинтеза в яичниках.
Андрогены циркулируют в крови в виде комплекса с половые стероиды связывающим глобулином (ПССГ), синтезируемым главным образом печенью. Инсулин влияет на секрецию ПССГ, уменьшая его уровень в кровотоке. В условиях инсулинорезистентности снижение уровня ПССГ может привести к увеличению биологической активности андрогенов.
Секреция надпочечниковых андрогенов также имеет возрастные особенности. До периода полового созревания сетчатая зона коры надпочечников развита слабо и плохо идентифицируется. Но в период от 5 до 10 лет происходит ее активация с повышением продукции ДЭА и ДЭАС, носящая название «адренархе». На протяжении всего периода полового созревания секреция гормонов сетчатой зоны коры надпочечников постепенно повышается, достигая максимума в конце пубертата. Таким образом, именно в позднем пубертате создается физиологически обусловленный прецедент относительного избытка андрогенов.
Но в периоде полового созревания не только физиологические, но и патологические причины становятся основой андрогенного избытка, который в данной ситуации получает название синдрома гиперандрогении. Частота синдрома гиперандрогении среди всех гинекологических заболеваний составляет от 1,3 до 4%; нарушения репродуктивного здоровья, обусловленные гормональным дисбалансом, свойственным этому синдрому, включают менструальную дисфункцию, ановуляцию, бесплодие, повышенный риск патологии гормонозависимых органов [4]. Наиболее частой причиной яичниковой гиперандрогении является синдром поликистозных яичников (СПКЯ), патологическая надпочечниковая гиперандрогения в периоде полового созревания обычно бывает представлена неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников (НДКН), на фоне которой нередко вторично развивается яичниковая гиперандрогения.
У женщин, имеющих только акне, в отсутствие иных симптомов, связанных с избытком андрогенов, гиперандрогенемия встречается в 30–50% случаев [7] и выражается в повышении уровня одного или нескольких гормонов (андростендиона, ДЭА, ДЭАС, тестостерона), и/или снижении ПССГ. Приблизительно 70% женщин с изолированной угревой сыпью имеют изменение, по крайней мере, одного показателя (тестостерон, ПССГ, ДЭАС) после пробы с АКТГ. Если акне развиваются при других признаках вирилизации или одновременно с гирсутизмом, избыток андрогенов наблюдается в 80% случаев [13].
Таким образом, весьма часто акне оказываются проявлением андрогенного избытка в женском организме, как физиологического – в связи с повышенной андрогенной продукции в пубертате, так и патологического, обусловленного чаще всего СПКЯ или НДКН.
Физиологические и патологические особенности формирования андрогенного избытка следует учитывать, планируя лечение акне у девушек–подростков. Поскольку пик заболеваемости приходится на молодой возраст, когда деторождение еще не актуально, а требуют внимания вопросы регуляции менструального цикла и предохранения от беременности, закономерно, что одним из ведущих методов лечения гиперандрогении у данного контингента больных являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК).
Идея использования комбинированных оральных контрацептивов с целью лечения акне основана на фармакологических свойствах этих препаратов.
В состав КОК входит этинилэстрадиол и прогестаген. Контрацептивное действие КОК обеспечивается прогестагеном и связано в первую очередь с подавлением овуляции. Этинилэстрадиол выступает как синергист прогестагена, усиливая ингибиторный эффект на секрецию гонадотропинов. Однако введение эстрогенного компонента в состав препаратов обусловлено не столько задачей повышения контрацептивных качеств, сколько необходимостью контролировать состояние эндометрия во избежание повторяющихся маточных кровотечений на фоне приема прогестагена. Снижение секреции ЛГ, опосредованное прогестинами, закономерно приводит к снижению овариального андрогенного биосинтеза, что и служит основанием для назначения КОК больным с акне на фоне яичниковой гиперандрогении [3].
По количеству этинилэстрадиола КОК подразделяются на высоко–, низко– и микродозированные. Высокодозированные КОК в настоящее время не используются ни с контрацептивной, ни с лечебной целью. Низкодозированные и микродозированные КОК могут с равным успехом применяться для предотвращения нежелательной беременности и для регуляции менструального цикла при его нарушениях, но в подростковом возрасте использование микродозированных препаратов предпочтительно.
Это мнение аргументируется принципом минимального гормонального воздействия в процессе созревания организма. Например, совершенно очевидно, что в условиях физиологической возрастной инсулинорезистентности снижение дозы этинилэстрадиола, негативно влияющего на чувствительность тканей к инсулину, обоснованно и целесообразно. Исходя из этого для контрацепции и для лечения молодых пациенток с акне следует выбирать микродозированные КОК.
Гестагенная составляющая КОК классифицируется по нескольким признакам. В частности, по выраженности андрогенных свойств прогестины делятся на три группы. Минимальная андрогенная активность отличает гестоден, дезогестрел, норгестимат и медроксипрогестерона ацетат [12]. В КОК минимальная андрогенная активность прогестинов нивелируется совокупным эстрогенно–гестагенным действием на стероидогенез.
Свойства гестагенов с минимальной андрогенной активностью несколько различаются. Например, медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью, что определяет его негативные дозозависимые влияния на метаболизм.
Дезогестрел также характеризуется минимальной андрогенной активностью, что в сочетании с высокой прогестагенной активностью придает дезогестрелу свойства наиболее селективного гестагена [8]. Селективность прогестагена определяется по индексу, отражающему степень связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов и, соответственно, желательные прогестагенные и нежелательные андрогенные эффекты. Активный метаболит дезогестрела обладает более высокой аффинностью к рецепторам прогестерона по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном и очень низкой аффинностью к рецепторам андрогенов (значительно более низкой, чем у левоноргестрела и норэтистерона). Эти особенности гестагенного компонента позволяют использовать КОК, в состав которых входит дезогестрел, в качестве лечебного препарата у женщин с гиперандрогенией.
Потенциальный механизм действия КОК включает снижение андрогенных влияний следующими путями: уменьшение продукции гонадотропинов, редукция уровня циркулирующих андрогенов, повышение связывания андрогенов, уменьшение секреции андрогенов надпочечниками, ингибирование 5a–редуктазы, связывание андрогенных рецепторов.
Исследования, проведенные среди здоровых женщин, принимающих КОК с целью контрацепции, демонстрируют действие всех указанных факторов. У женщин с гиперандрогенной ановуляцией, например, СПКЯ, ответ на КОК очень вариабелен. Степень снижения уровня гонадотропинов, повышения ПССГ и других показателей может сильно варьировать. По–видимому, это зависит от степени заинтересованности в патологическом процессе обменных нарушений. Но как и у здоровых женщин, так и у больных с гиперандрогенной ановуляцией уровень андрогенов на фоне приема КОК достоверно снижается [9]. Больше желательных эффектов наблюдается у более «эстрогенных» КОК, содержащих дезогестрел и гестоден, либо у препаратов с антиандрогенным прогестином. Сравнение влияния КОК, содержащего дезогестрел, с КОК, содержащим антиандрогенный дроспиренон, показало сравнимую эффективность препаратов в отношении частоты и тяжести проявлений угревой сыпи, достигающую 60–100% [11].
Однако именно при обсуждении лечения угревой сыпи было бы уместно вспомнить, что акне – это заболевание кожи, и гинекологи не должны брать на себя ответственность за решение дерматологических проблем.
Наружная терапия акне представлена большим набором препаратов например, Куриозин, а также средствами лечебной косметики и косметическими процедурами. Назначение наружной терапии, безусловно, является прерогативой дерматовенеролога, который может оценить поражение кожи, выявить возможные дополнительные факторы, участвующие в патологическом процессе, и на основании этого назначить максимально индивидуализированное лечение. Роль гинеколога, в свою очередь, заключается в нормализации гормонального фона, явившегося причиной развития заболевания кожи.
Сочетание КОК и лекарственных средств для наружного применения дает лучший результат по сравнению с лечением исключительно препаратами местного действия [2]. Примером такой комплексной терапии может служить совместное назначение Новинета для орального приема и Куриозина в качестве топического средства. Новинет, микродозированный КОК, содержащий дезогестрел, удовлетворяет всем требованиям, которые предъявляются к препарату, предназначенному для лечения андрогензависимых дермопатий у девушек–подростков. Использование Куриозина повышает эффективность лечения, обеспечивая отличные результаты терапии акне легкой и средней степени тяжести.
Несмотря на существующие разработки, проблема лечения акне далека от разрешения. Сложные механизмы развития заболевания, а также существование различных клинических форм обусловливают многообразие используемых методов лечения [1]. При тяжелых или осложненных формах акне в терапию включаются дерматологические препараты системного действия. При расширении комплекса воздействий необходимость индивидуального подхода к подбору системных, топических, гормональных препаратов становится еще более актуальной. Комплексный индивидуальный подход позволяет достичь за более короткий срок лучших результатов и добиться более длительной ремиссии. Назначение специальных вспомогательных средств для ухода за кожей дает возможность во время наружного или системного лечения уменьшить дозы и кратность применения лекарственных средств, обеспечить более комфортное состояние кожи пациента. Терапия акне обязательно должна проводиться с учетом особенностей развития и течения болезни, а следовательно – при тесном взаимодействии дерматолога и гинеколога.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Читайте также: