Как лечить папилломы интерфероном

Обновлено: 26.04.2024

Из первичного очага на теле человека в другие места с возникновением новых очагов поражения

Через контакт кожи и слизистых оболочек с кожей рук инфицированного

Некоторые факторы риска, такие как молодой возраст, ранний возраст (≤15 лет) вступления в половую связь, сексуальная распущенность и иммуносупрессия, были последовательно связаны с ВПЧ-инфекцией [31, 32]. Риск возрастает с увеличением числа половых партнеров, а некоторые данные свидетельствуют о том, что онкогенные и неонкогенные типы по-разному чувствительны к числу партнеров среди хозяев [33].

Между тем некоторые другие факторы, такие как длительное использование гормональных контрацептивов, курение табака, низкий социально-экономический статус и плохое питание, с меньшей вероятностью связаны с ВПЧ-инфекцией [32]. J. Gargano и соавт. сообщают, что по сравнению с ранее опубликованными оценками у женщин [34] бремя генитального ВПЧ в США распределяется поровну между мужчинами и женщинами [12]. В частности, инфицирование ВПЧ полового члена любым из 37 генотипов ВПЧ (т.е. ВПЧ высокого риска и/или ВПЧ низкого риска) обнаружено у 42,2% мужчин в возрасте 14–59 лет и у 42,5% женщин той же возрастной группы. Точно так же у 1 из 4 американцев (мужчины или женщины) выявляли генитальный ВПЧ на момент наблюдения — соответственно у 23,4 и 23,7% [34].

Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на гендерное сходство в общей распространенности ВПЧ, возрастная структура распространенности ВПЧ, описанная у американских мужчин и женщин, различна, особенно у самых молодых (14–24 года) и самых старых (40–59 лет) возрастных группах [35]. При этом недавняя сексуальная активность, измеренная по количеству половых партнеров за последние 12 мес, связана только с умеренным увеличением распространенности ВПЧ у мужчин.

Реинфекция от постоянного партнера из-за более низкой частоты сероконверсии или частой реактивации латентной инфекции все же остается правдоподобным объяснением. Кроме того, предполагается наличие различий в возрастном генитальном иммунном контроле ВПЧ у женщин по сравнению с мужчинами, что может способствовать более высокой распространенности ВПЧ среди мужчин в старшем возрасте [12].

J. Gargano и соавт. предоставили убедительные доказательства того, что ВПЧ является почти повсеместной инфекцией среди взрослого населения США и быстро приобретается после полового дебюта [12]. Различия в возрастных моделях распространенности ВПЧ поднимают новые интересные вопросы о возможных различиях в естественном анамнезе ВПЧ на протяжении всей жизни у мужчин и женщин и требуют медицинских вмешательств для дальнейшего снижения бремени ВПЧ, особенно у пожилых людей с высоким риском развития ВПЧ-ассоциированного рака. Но самое главное, что эти данные подкрепляют две важнейшие идеи общественного здравоохранения. Во-первых, ВПЧ является распространенным патогеном и инфицирование ВПЧ не должно приводить к неадекватной стигматизации. Это особенно важно, поскольку миллионам женщин после 30 лет рекомендуется проводить тестирование на ВПЧ в рамках рутинных программ скрининга РШМ [36]. Во-вторых, быстрый пик генитальной инфекции ВПЧ после полового дебюта как у мужчин, так и у женщин усиливает необходимость вакцинации подростков мальчиков и девочек до полового дебюта, чтобы максимально использовать преимущества высокоэффективной вакцины против ВПЧ [37].

В организме человека вирус поражает базальный слой эпителия, излюбленной является зона трансформации многослойного плоского эпителия в цилиндрический. В инфицированной клетке вирус существует в эписомальной форме (вне хромосом клетки), считаемой относительно доброкачественной формой, напротив, интегрированная в геном клетки форма считается злокачественной формой персистенции ВПЧ. Потенциал трансформации эпителия слизистой оболочки шейки матки у отдельных типов вируса позволяет разделять их на низко- и высококанцерогенные, а также на типы неустановленного канцерогенного риска. К первой группе традиционно относят 6, 11, 42, 43, 44 типы, чаще оказывающие продуктивное воздействие в виде аногенитальных бородавок [38]. Инфекция, связанная с ВПЧ низкого онкогенного риска, чаще имеет доброкачественное течение. Во вторую группу относят 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы ВПЧ, способные оказывать трансформирующее влияние на эпителий слизистой оболочки шейки матки и вызывать развитие цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН), которые далее могут прогрессировать в плоскоклеточную карциному и аденокарциному. Недавно открытые типы — 30, 34, 40, 53, 54, 55, 57, 61, 62, 64, 67, 69, 70, 72, 73, 80, 82 и др. считаются вирусами неуточненного канцерогенного риска [38—40].

Мишенью онкогенных типов вируса считают зону трансформации шейки матки, где чаще отмечаются предраковые изменения. Прогрессия от койлоцитарной атипии, связанной с ВПЧ-инфекцией, до РШМ обычно занимает около 10–40 лет, но иногда может протекать за 1–2 года. Варианты исходов ЦИН 1-й стадии (ЦИН-1), связанных с ВПЧ, включают: регрессию — 57%, персистенцию — 32%, прогрессию — 11% и развитие инвазивного рака — около 1% наблюдений. Однако при ЦИН-3 малигнизация отмечается уже более чем в 12%, а регрессия — в районе 32% наблюдений. Прогрессирование ЦИН зависит от типа вируса. Наибольшее значение для диспластических процессов, ассоциированных с ВПЧ инфекцией, имеют вирусы 16, 18, 31, 33 и 45 типов, наименьшее — 51 и 56 типы ВПЧ [39, 40].

Известно, что одним из наиболее частых и неприятных клинических проявлений, опосредованных ВПЧ, являются аногенитальные бородавки (в 90% случаев вызываемые 6 и 11 типами). Пик заболеваемости ПВИ приходится на возраст от 18 до 28 лет и не зависит от пола пациентов (рис. 3) [41].

Рис. 3. Заболеваемость аногенитальными бородавками по возрастным группам в разных странах [38].

Аногенитальные бородавки являются доброкачественными образованиями, вызываемыми ВПЧ различных типов. При видимых бородавках более чем в 90% случаев встречаются генотипы 6 и 11, реже — онкогенные ВПЧ 16 и 18 типов, при этом отмечаются субклинические поражения, ЦИН и рак вульвы, влагалища или прямой кишки [40, 42, 43]. В последние десятилетия отмечен рост заболеваемости ПВИ, показано, что у 2% сексуально-активных людей имеются клинически выраженные аногенитальные бородавки. ПЦР при этом выявляет значительно большее количество инфицированных ВПЧ [44, 45].

Способы лечения аногенитальных бородавок с быстрым терапевтическим эффектом, например хирургическое иссечение, лазерная вапоризация, электрокоагуляция и криотерапия, отличаются значительной стоимостью, болезненны и часто сопровождаются рецидивами (например, рецидив отмечен у 9–72% пациентов после лазерной абляции) [44]. Консервативные методы подразумевают использование подофиллина, ди- и трихлоруксусной кислот. Эти препараты наносятся многократно в условиях клиники, и при их применении отмечаются местные воспалительные реакции (эритема, эрозии и язвенные дефекты). К сожалению, ни один из указанных подходов не дает предсказуемого, длительного, комфортного удаления бородавок с невысоким процентом рецидивов [45, 46].

Важно понимать, что методы локальной деструкции очагов с клиническим и субклиническим проявлением ВПЧ воздействуют исключительно на участок ткани с клиническими проявлениями инфекции, но в окружающих тканях может остаться резервуар ВПЧ в латентном состоянии или в не диагностированном субклиническом варианте, который является базой дальнейшего прогрессирования заболевания [47].

Начало применения альфа-интерферона в схемах лечения аногенитальных бородавок дало надежду на появление метода путем активации иммунитета или специфического антивирусного действия устраняющего и вирус, и бородавки. Применение интерферона приводит к устранению бородавок у 36–62% без повреждения нижележащих слоев кожи, но требует повторных инъекций, сопровождается высокой частотой рецидивов генитальных бородавок, при этом имеет ряд системных нежелательных эффектов [48, 49].

Интересным подходом следует признать применение имихимода, модулятора иммунного ответа посредством активации TLR на поверхности дендритных клеток и усиления продукции интерферона. Итогом активации антиген-презентирующих клеток является Th1-клеточный иммунный ответ, способствующий элиминации ВПЧ [50].

Имихимод в виде крема (Кераворт) выпускается для самостоятельного применения, наносится на бородавки 3 раза в неделю (через день) перед сном (на 6–10 ч), а на утро область нанесения очищается водой и мягким мылом. Лечение продолжается до исчезновения бородавок, но не более 16 нед. При применении могут возникать локальные реакции в области нанесения, что связано с механизмом действия препарата в плане стимуляции местного интерфероногенеза. При необходимости можно сделать перерыв 2–3 дня и продолжить терапию.

Исследования имихимода продемонстрировали полное разрешение аногенитальных бородавок у 56% пациентов и значительное сокращение площади поверхности еще у большего количества пациентов, что сравнимо с результатами более агрессивной и раздражающей терапии [50—52]. Полное разрешение всех подвергнутых воздействию бородавок отмечено у 32–80% пациентов, получавших подофиллин; в 69–79% случаев при использовании криохирургии, и примерно у 80% пациентов, получавших ди- и трихлоруксусную кислоты [52—55]. Имихимод (Кераворт) характеризуется меньшим повреждением тканей и воспалением в месте нанесения и невысоким уровнем рецидивов: в 2–5 раз ниже, чем при использовании других методов лечения генитальных бородавок, что связано с активацией собственных защитных иммунологических механизмов пациента [56—58].

Около 70% пациентов отмечают легко переносимые местные проявления в ходе терапии [57]. Кераворт существенно дополняет существующий арсенал средств лечения аногенитальных бородавок. Перечисленные достоинства привели к включению имихимода в ряд российских и зарубежных клинических руководств по лечению ИППП для самостоятельной терапии [42, 58—60].

Согласно Европейскому курсу по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ, использование интерферонов, 5-фторурацила или подофиллина не рекомендуется в кабинете врача общей практики вследствие их низкой эффективности и токсичности. Альтернатива в виде комбинированной терапии (деструкция + имихимод) признана международным стандартом лечения аногенитальных бородавок. Использование системных иммуномодулирующих средств рекомендуется при рецидивирующем течении заболевания, при локализации процесса в интравагинальной, цервикальной, интраанальной и интрауретральной областях, при выявлении высокоонкогенных типов ВПЧ (16, 18). Кроме того, ВПЧ не чувствительны к противовирусным препаратам, которые применяются при других вирусных инфекциях, так как ДНК ВПЧ кодируют небольшое количество ферментов и они не имеют полимераз, киназ или протеаз, которые могли бы служить мишенями для существующих противовирусных средств [61].

Клинический случай 1

Пациентка М., 28 лет, обратилась на прием с жалобами на нестерпимый зуд в области наружных половых органов, планирует беременность. При осмотре визуализировано поражение кожи, носящее отграниченный характер: в аногенитальной области — остроконечные кондиломы (рис. 4, а). Начато лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 3 мес. После терапии полностью достигнут положительный клинический эффект (см. рис. 4, б, в).

Рис. 4. Пациентка М.

а — до; б — в процессе; в — после лечения.

Клинический случай 2

Пациент К., 35 лет, обратился на прием с жалобами на появление высыпаний в области наружных половых органов. Впервые заметил высыпания 3 мес назад. За последний месяц отмечает активное увеличение высыпаний в размере и появление новых, связывает с травмированием после бритья. При осмотре визуализировано поражение кожи отграниченного характера: в паховой области — остроконечные кондиломы (рис. 5, а). Начато лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 2 нед как подготовка перед проведением лазерного удаления генитальных кондилом (см. рис. 5, б). Проведена лазерная вапоризация генитальных кондилом полупроводниковым лазером Лахта Милон (см. рис. 5, в). Через 5 дней после лазерного удаления продолжено лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 2 мес (в качестве противорецидивной терапии). После терапии полностью достигнут клинический эффект.

Рис. 5. Пациент К.

а — до; б — в процессе; в — после лечения.

Заключение

Таким образом, содержащий имихимод препарат Кераворт как иммуномодулятор с изученными механизмами действия, относящимися к активации врожденного иммунитета и формированию адаптивного иммунного ответа, и доказанными клиническими эффектами является средством патогенетической терапии в лечении ВПЧ-ассоциированной патологии аногенитальной области.

Авторы благодарят врача-дерматовенеролога, онколога Константина Ивановича Алферова (заведующий отделением дерматовенерологии в Клинике СМТ, Санкт-Петербург) за предоставленный клинический случай.

Статья подготовлена при поддержке ООО «Гленмарк Импэкс».

К настоящему моменту накоплен значительный опыт использования а-, b- и у-интерферонов (ИФН) в лечении ПВИ. В большинстве исследований отмечается их невысокая активность при местном применении. Известны различные схемы и методы введения интерфероновых препаратов. Используют внутриочаговое введение ИФН-а, если плоские генитальные бородавки плохо поддаются терапии другими средствами. Назначение таким больным ИФН-а в дозе 1 млн ME приводило к клиническому излечению в 78% случаев (Гомберг М. А., 1997, 1998). В методических материалах ЦНИКВИ МЗ РФ (2003) как для внутриочагового, так и для системного применения рекомендованы большие дозы ИФН. Предлагается использовать по 1,5-3,0 млн ME ИФН 3 раза в неделю в течение 4 недель.

Рекомбинантный ИФН-а2а назначают 1-3 млн ME 3 раза в неделю подкожно в течение 1-2 месяцев или, у мужчин с перианальными остроконечными кондиломами, по 3 млн ME в день в течение 14 дней и затем 3 раза в неделю в течение 1 месяца. Рекомбинантный ИФН-а2b вводят в основание кондилом 3 раза в неделю (через день) в течение 3 недель. Одновременно проводят лечение не более 5 участков поражения. Суммарная еженедельная доза ИФН не должна превышать 15 млн ME. При отсутствии эффекта после первого курса можно провести повторный курс (Гаращенко Т. И. и др., 1993). ИФН-b (человеческий фибробластный ИФН-b) вводят в зону поражения или прилегающую область в дозе 3 млн ME в течение 5 дней в неделю на протяжении 1-3 недель.

Во время беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к пролиферации и становятся рыхлыми. Лечение беременных желательно проводить на ранних сроках, соблюдая особую осторожность. Рекомендуется применять только физические деструктивные методы (криотерапию и С02-лазер). Цитотоксические препараты — подофиллин, подофиллотоксин и 5-фторурацил противопоказаны для лечения беременных. Аналогичные подходы должны соблюдаться при выборе метода лечения ВПЧ-инфекции у детей.

Обследовано 124 женщины в III триместре беременности с разными субклиническими и клиническими формами ВПЧ-инфекции (Тапильская Н. Н. и др., 2006). Диагноз ставился клинически, изучение соскоба с шейки матки методом ПЦР и реакции транскрибционной амплификации NASBA-Real-time (определение клинически значимой концентрации вируса в ткани). Методом ПЦР ВПЧ выявлен у 87 (67,7%), а уточняющим методом NASBA-Real-time результаты диагностированы как клинически значимые у 41 (32,3%) беременной. Обследованы все новорожденные сразу и на 5-й день после рождения, определена цитотоксическая активность NK-клеток методом проточной цитофлюореметрии. Выявлены ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 39, 45, 56, 58, 66. Шесть из 41 (14,6%) новорожденного были инфицированы ВПЧ (6, 11, 16, 45 и 59 типы). У беременных с клинически манифестной формой ВПЧ-инфекции функциональная активность NK-клеток была достоверно сниженной.

Инфицированные беременные женщины основной группы получали препарат интерферона в виде ректальных свечей виферон-2 (500 тыс. ME интерферона-а-2b в комплексе с мембраностабилизирующими и антиоксидантными препаратами — 2,5 мг токоферола ацетата и 22 мг аскорбиновой кислоты) по 1 свече 2 раза в день 10 дней, а далее по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю до родоразрешения. Виферон единственный препарат из класса рекомбинантных интерферонов, разрешенных для лечения беременных женщин. Указанную терапию ви-фероном-2 в течение 4 недель в сочетании с интравагинальным применением противовирусного препарата эпиген (синергический эффект) получили 49 беременных женщин с ВПЧ-инфекцией. В контрольной группе использовали только эпиген. Среди новорожденных основной группы инфицированных вирусом не было, в контрольной группе у 4 из 27 (14,8%) новорожденных обнаружен ВПЧ 6, 11, 33 и 59 типов. После курса лечения вифероном-2 восстановилась функциональная активность NK-клеток у беременных женщин.

Комбинированное, двухэтапное лечение папилломавирусной инфекции, когда на 1 -м этапе тем или иным способом в зависимости от выраженности и распространенности инфекционного процесса проводится разрушение папилломатозных очагов, а на 2-м этапе с целью минимизации риска рецидивирования инфекции используются имммунотропные средства, представляется наиболее перспективным. Показано, что назначение ИФН-а даже 1 раз в неделю в течение 8 недель после лазерного удаления остроконечных кондилом снижает частоту рецидивов с 24 до 7% (Klutke J. J. с соавт., 1995). Комплексное лечение распространенных кондилом электрокоагуляцией с последующим внутриочаговым и системным применением а-ИФН (1-2 раза в неделю) и лейкинферона по 10 000 ME внутримышечно, через день на курс 10-15 инъекций, значительно повышает эффективность терапии и снижает процент рецидивов (Дубинский В. В. с соавт., 1996). Снизить частоту рецидивирования ВПЧ-инфекции позволяет также назначение отечественного иммуномодулирующего препарата галавит после предварительного удаления папилломатозных элементов. Так, внутримышечное назначение этого препарата по следующей схеме: 200 мг — первый день, 100 мг — второй день, а с третьего дня по 100 мг через 48 часов, всего от 10 до 15 инъекций, в сочетании с местным назначением 1% мази галавит у 50% больных с изначально рецидивирующим течением заболевания позволяет снизить частоту рецидивирования до 12% (Ермоленко Д. К., Исаков В. А., 2003).

Хороший эффект получен при комбинированном лечении кондилом урогенитального тракта с использованием криодеструкции, затем местно наружную лекарственную форму на косметической эмульсионной основе, содержащей рекомбинантный ИФН-у для стимуляции местного клеточного иммунитета и снижения процессов пролиферации в очагах поражения (Богатырев И. И. и др., 1996). Несмотря на низкую эффективность интерферонотерапии считают, что местное и системное использование интерферонов повышает восприимчивость (чувствительность) опухолевых клеток к интерферону.

Отдельные авторы рекомендуют локальное удаление очагов папилломавирусной инфекции производить не ранее чем через 2-3 недели после окончания системной противовирусной терапии, поскольку возможно полное исчезновение кондилом или их значительное уменьшение в количестве и размерах только на фоне правильно подобранной системной терапии (Дубенский В. В., 1996; Семенов А. В., 2005).

Изопринозин (активное вещество инозиплекс, производство «Биогал», Венгрия) — обладает противовирусным (изопринозин проявляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения) и иммуномодулирующим действием. Таблетки по 500 мг с целью получения противовирусного эффекта назначаются в максимальных дозах (50-100 мг/кг) в течение 14-18 дней, иммуномодулирующее действие проявляется при дозах 20-50 мг/кг массы тела. При вирусной инфекции, для иммуносупремированных взрослых больных — 50 мг/кг массы тела в день, для детей — 100 мг/кг массы тела в день (для взрослых — в 3-5 приемов, для детей — в 4 приема в день), как правило в течение 5-8 дней, в тяжелых случаях — до 15 дней, в исключительных случаях возможно продление курса.

При остроконечных кондиломах по 2 т. изопринозина 3 раза в день в течение 14-28 дней в качестве монотерапии. При комбинированном лечении с лазерной терапией С02 либо солкодермом — по 2 т. 3 раза в день в течение 5 дней, проводят 3 курса с интервалом 1 месяц. Комбинированное лечение кондиломы цервикса и вульвовагины у 64 больных изопринозином с лазерной терапией после первого курса сопровождалось выздоровлением 93%, в контрольной группе в 68% случаев. Терапия свыше 14 дней предполагает контроль содержания мочевой кислоты и трансаминаз в сыворотке крови. Возможно использование изопринозина в сочетании с ИФН. В случае вульгарных бородавок рекомендуется по 500 мг изопринозина 3 раза в день в течение 10 дней, повторные курсы проводят с интервалом в 1 месяц (Димтриев Г. А., Биткина О. А., 2006).

Галавит (активный компонент — производное фталгидразида) — новый иммуномодулирующий и противовоспалительный препарат, ампулы по 0,1 г. После обработки папиллом вводят внутримышечно по следующей схеме: 200 мг — первый день, 100 мг — второй день, а с третьего дня по 100 мг через 48 часов; курс 10-15 инъекций в сочетании с местным назначением 1% мази галавит у 50% больных с изначально рецидивирующим течением заболевания позволяет снизить частоту рецидивирования до 12% (Ермоленко Д. К., Исаков В. А., 2003).

Аллокин-алъфа — отечественный антивирусный препарат нового типа. Действующим веществом препарата является цитокиноподобный пептид аллоферон. Аллокин-альфа относится к иммунотропным лекарственным препаратам. Его действие направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и инфицированных клеток натуральными (естественными) киллерами, нейтрофилами и другими эффекторными системами естественного иммунитета, ответственными за элиминацию вируса. Аллокин-альфа усиливает продукцию интерферона-у (ИНФ) НК-клетками в ответ на стимуляцию ИЛ-12 (Ершов Ф. И. и др., 2003). В отличие от известных индукторов ИФН, аллокин-альфа выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим ИНФ-а лейкоцитам эффективно реагировать на вирусный антиген. Это дает возможность сфокусировать эффект препарата в месте размножения вируса и избежать избыточной реакции лейкоцитов за пределами очага инфекции.

Больным назначают 3-5 подкожных инъекций аллокина-альфа в дозе 1 мг с интервалом в один день. С интервалом 1 месяц возможно еще 2 курса препарата. Перспективно сочетанное использование аллокина-альфа с ИФН (свечи виферон-3), 5% линиментом циклоферона.

Алломедин (ООО Аллофарм) — гидрогель для наружного применения, предназначенный для лечения и профилактики заболеваний кожи, вызываемых вирусами простого герпеса и папилломы человека, а также для ускорения регенерации поврежденных участков кожи. Основным действующим компонентом алломедина является синтетический пептид аллоферон-3. Аллофероны — новая группа иммунотропных антивирусных препаратов природного происхождения, обладающих антипролиферативной активностью. Действие аллоферонов направлено на усиление распознавания вирусов и инфицированных ими клеток естественными киллерами, нейтрофилами и другими эффекторами естественного иммунитета. Аллоферон-3 представляет новое поколение аллоферонов, созданное с использованием методов протеомики на базе аллоферона-1 (аллокин-альфа). 8 больных женщин с ВПЧ-инфекцией шейки матки (16 и 18 тип) получали аппликации алломедина в виде монотерапии 1 раз в день в течение 3 дней, а 50 пациенткам дополнительно с алломедином еще назначались подкожно 3 инъекции аллокина-альфа ежедневно. После лечения вирус не определялся в 94-100% случаев, клиническая эффективность отмечена у 95% пролеченных больных (Черныш С. И. и др., 2005).

В настоящее время за рубежом для лечения аногенитальных папиллом рекомендуют использовать новый иммуномодулятор имиквимод (и резиквимод — более сильный аналог имиквимода), стимулирующий выработку прежде всего а-интерферонов. Препарат применяется в виде 5% крема, который наносится на очаги поражения 3 раза в неделю, что приводит к исчезновению кондилом и заживлению без образования рубцов (Tyring S. et al., 1997). После завершения успешного лечения у пациентов имеется тенденция становиться устойчивыми к появлению бородавок, что предполагает формирование иммунной памяти (Miller R. L. с соавт., 2002).

Вакцины. Ведется работа по созданию вакцин для профилактики и лечения ПВИ у человека. Считают, что вирусоподобные частицы могут защищать от первичного инфицирования, однако маловероятна их протективная роль при хронических папилломатозах. Предполагается вакцинация девочек до начала половой жизни. Наиболее перспективными мишенями для конструирования терапевтических вакцин являются онкобелки Е6 и Е7, поскольку они экспрессируются в тканях рака шейки матки и развитие опухоли обусловлено их присутствием. Ученые работают над созданием белковых вакцин Е6 и Е7, поскольку продемонстрирован цитотоксический иммунитет, индуцируемый рекомбинантным белком Е7 ВПЧ-16. Эта вакцина эффективна в отношении ВПЧ-18, а также ВПЧ-6 и ВПЧ-11, с которыми связывают развитие остроконечных кондилом (Шахова Н. М. и др., 2006).

Индукция иммунитета может быть достигнута использованием для вакцинации очищенной ДНК. Поэтому при конструировании ДНК вакцин используются вирусы осповакцины, аденовирусы, ВПГ. Технологическое производство таких вакцин легче, чем выделение белков. Препарат ДНК вакцины может содержать несколько рекомбинантных плазмид, кодирующих необходимый набор полипептидов, обеспечивающих иммунную реакцию.

Таким образом, ни один из методов лечения ВПЧ-инфекции не является безупречным, так как при использовании любого из них возможно рецидивирование инфекционного процесса. По-видимому, в ряде случаев (профилактика рака шейки матки) более эффективной может быть вакцинация, однако придется найти ответы на многие вопросы, прежде чем новые технологии будут внедрены в клиническую практику (Villa L. L., 2003).

При папилломавирусной инфекции, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния (ИДС), обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, поэтому для повышения эффективности лечения в схемы терапии необходимо включать кроме противовирусных (системно и местно) и иммунокорригирующие препараты, а также патогенетические средства (системная энзимотерапия, антиоксиданты, про- и пребиотики), которые облегчают состояние пациента и способствуют более действенному применению используемых лекарств. При сочетании ПВИ с другими возбудителями проводится комплексное лечение с использованием этиотропных препаратов в отношении конкретных возбудителей в стандартных дозировках. Показано, что современное лечение не позволяет избежать рецидивирования ПВИ в 20-30% случаев (Беляковский В. Н., 2003; Ван Крог Д. и др., 2002).

В последнее время стали известны особенности иммунного ответа организма человека в случае инфицирования вирусами папилломы. Известно, что вирусами папилломы не инфицируются антиген-презентирующие клетки (АПК), избегая тем самым прямого пути активации иммунитета. Ранние вирусные белки ВПЧ локализуются в основном в ядре инфицированных клеток, и у больных с ВПЧ-индуцированной дисплазией регистрируется очень слабый иммунный ответ на эти белки. В то же время ранние белки ВПЧ синтезируются активно и индуцируют процессы малигнизации инфицированных клеток. Поздние гены ВПЧ содержат кодоны, которые очень редко используются млекопитающими. За счет этого синтез капсидных белков ВПЧ протекает медленно и в малых количествах, тормозя развитие противовирусного иммунитета. Таким образом, в процессе эволюции сложился механизм, при котором вирусная инфекция на молекулярном уровне защищается от системного воздействия иммунитета хозяина (Schwarts S., 2000). У больных ПВИ отмечается снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета, иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), количества клеток Лангерганса и иммунного ответа цервикальных лимфоцитов. Снижена функциональная активность натуральных киллеров (NK), уровень основных сывороточных иммуноглобулинов. Содержание ЦИК в периферической крови увеличено, что коррелировало с распространенностью и тяжестью процесса. Дисбаланс иммунной системы обосновывает использование в комплексной терапии ПВИ иммунокорригирующих препаратов. Предполагается, что чувствительность ВПЧ к отдельным химиопрепаратам обусловлена прежде всего генетически запрограммированными особенностями иммунного ответа при этой патологии. Длительное использование для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний препаратов ИФН-а2 более чем у 50% пролеченных пациентов не приводит к клиническому улучшению в связи с резистентностью инфицированных клеток к ИФН. Оказалось, что это явление напрямую связано с уровнем синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность ИФН-а2 за счет избирательного блокирования большинства генов, индуцируемых интерфероном, существенно снижая эффективность интерферонотерапии (Nees M. и соавт., 2001). Установлена также способность белка Е7 внутриклеточно инактивировать фактор регуляции активности интерферона (IRF), являющегося фактором транскрипции и активирующегося в клетках под воздействием на них ИФН-а и ИФН-b, и, в свою очередь, включает транскрипцию генов, кодирующих синтез противовирусных белков. Онкобелок Е7 является мощным иммуносупрессором, значительно снижающим эффективность иммунокорригирующей терапии. Иными словами, причиной неудач терапии ВПЧ-инфекции препаратами интерферона является определяемая онкобелком Е7 устойчивость зараженных клеток в процессе лечения, из чего следуют важные выводы для клинической практики (Киселев В. И., 2004):

местная интерферонотерапия остается важным методом лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний;
измерение содержания белка Е7 ВПЧ является необходимым условием для назначения терапии и прогнозирования ее эффективности;
в случае высокого содержания Е7 необходимы мероприятия по его снижению, что сделает опухолевые клетки более воспримчи-выми к интерферону.

Таким образом, лечение ПВИ остается довольно трудной задачей, несмотря на значительный арсенал средств и методов терапии. Поскольку полного излечения к настоящему времени достичь невозможно, считают, что целью проводимых лечебных манипуляций должна быть не элиминация возбудителя, а перевод инфекции в стадию устойчивой ремиссии (клинического выздоровления). В связи с этим предлагается следующая тактика ведения пациентов с ВПЧ-инфекцией (Беляковский В. Н., 2003):

1) разрушение папилломатозных очагов; 2) стимуляция противовирусного иммунитета, т. е. коррекция общего и местного иммунитета; 3) сочетание этих подходов, устранение факторов, способствующих рецидивам болезни. Важно помнить, что методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса без санации клеток базального слоя, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Возможность реактивации инфекции диктует необходимость применения комбинированных методов лечения: деструкции видимых проявлений и использование (системно и местно) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью (табл. 7, 8).

Таблица 7. Местные методы терапии остроконечных кандилом

Деструктивные методы		Цитотоксические препараты
Физические	Хирургическое иссечение	Подофиллин
	Электрохирургические методы	Подофиллотоксин
	Криотерапия	5-фторурацил
	Лазеротерапия
Химические	Азотная кислота
	Трихлоруксусная кислота
	Солкодерм (уксусная + щавелевая + молочная + азотная кислоты + ионы металлов)
	Ферезол

Таблица 8. Принципы терапии кондилом

Методы терапии	Средства для лечения
Противовирусные препараты	Мазь бонафтона 0,5-1-2% и риодоксола — 0,25 и 0,5%. Наносить 5-6 раз в день, 2-3 нед. Мазь 2% бонафтона + 0,5% риодоксола Бонафтон внутрь по 0,2 г 3 р. в день, 10 дней. 3% мазь оксолиновая, 2-3 нед. Индинол, по 2 капсулы 2 раза в день натощак, за 10 минут до еды в течение 3 месяцев
Цитотоксические препараты, местно	Подофиллин в виде 10-25% раствора, 1-2 р.в нед., 5 недель. Подофиллотоксин (кондилин) 2 раза в сутки в течение 3 дней с 4-дневным перерывом, повторять до 4 раз. 20% мазь подофиллотоксина. 5-фторурацил в виде 5% крема 1 раз на ночь 7 дней, или 1 раз в неделю в течение 10 недель
Деструктивные методы	Физические (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция).
Хирургические методы	Химические (80-90% трихлоруксусная кислота, ферезол — 1 раз в нед., солкодерм — излечение 80-90%) В т. ч. и электрохирургическое иссечение
Иммунологические методы	а-, b-, y-интерфероны, индукторы ИНФ, рекомбинантные ин-терлейкины (ИЛ-2, ронколейкин). Изопринозин (табл. 0,5) по 1,0 г 3 р./день, 2-4 нед. как основное лечение. Либо лазеротерапия+изопринозин по 2 табл. 5 дней, 3 курса с интервалом 1 мес. Ликопид табл. по 10 мг/день, 6 дней. 3 курса с интервалом в 2 нед. Галавит в/м., 1-й д. — 200 мг, 2-й день — 100 мг, с 111 дня — по 100 мг через день, № 10-15. 12,5% циклоферон в/м по 2 мл (250 мг) по схеме 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-й дни лечения. Местно аппликации 5% линимента циклоферона, либо гидрогель алломедина 3-4 раза в день. Изопринозином по 2 таблетки (1000 мг) 3 р/д в течение 14-28 дней в сочетании с в/м введением циклоферона по 4 мл (500 мг) № 10 по основной схеме
Комбинированные методы	Сочетание различных методов лечения

При остроконечных кондиломах проводится лечение обоих половых партнеров. Рекомендуется воздерживаться от половых контактов в период приема лекарств и барьерная контрацепция в течение 6 месяцев после завершения терапии. В целом тактику лечения определяет (Баткаев Э. А. и др., 2001):

исходное состояние иммунитета,
наличие сопутствующей соматической патологии,
характер урогенитальной инфекции,
локализация патологического процесса,
характер патологического процесса шейки матки (наличие и степень тяжести дисплазии или ее отсутствие),
предшествующая противовирусная терапия.

Как уже отмечалось выше, в основе местного лечения лежит удаление кондилом и измененных участков эпителия. Для решения указанной задачи разработано несколько подходов (табл. 7).

Из физических методов лечения аногенитальных бородавок наиболее часто применяется лазеротерапия, особенно в детской гинекологии и у беременных женщин. Используются углекислотные и неодимовые лазеры. Следует отметить, что углекислый лазер меньше повреждает окружающие ткани, а неодимовый обладает более выраженным гомеостатическим эффектом. При необходимости можно провести обезболивание нанесением крема EMLA (ASTRA) за 10-15 минут (слизистые оболочки) или 30-40 минут (кожа) до процедуры. Если после первого сеанса лазерной терапии отмечаются остаточные явления, то рекомендуется через три недели повторить курс, после которого наблюдается полная деструкция остроконечных кондилом. Лазеротерапию у беременных женщин следует проводить не позже 35 недель беременности, тогда роды у них проходят без осложнений, связанных с ВПЧ-инфекцией. Многие авторы считают, что лазерная терапия является основным методом лечения остроконечных кондилом у беременных женщин (Козлова В. И., Пухнер А. Ф., 2000).

Криотерапия с применением жидкого азота, оксида азота и диоксида углерода в большинстве случаев является безопасным и эффективным методом лечения бородавок. Криотерапия может применяться в виде одной процедуры длительностью от 10 до 120 секунд или двух отдельных циклов (от 10 до 90 секунд). Через 3 дня на участках, подвергающихся обработке могут наблюдаться пузырьки, покраснения и изъязвления, заживающие через 1-2 недели.

Хирургический метод наиболее приемлем при лечении больных с большой площадью и большим количеством папилломатозных элементов. Отрицательным моментом является необходимость обезболивания и возможность возникновения послеоперационного рубца, поэтому бородавки, располагающиеся вокруг ануса и уретры, необходимо удалять постепенно.

Из препаратов, которые можно отнести к группе химических средств, обладающих местным прижигающим действием, следует выделить солкодерм. По своей сути это кератолитическое средство, применяемое в виде раствора, активной составляющей которого являются продукты взаимодействия органических кислот и ионов металлов с азотной кислотой. Раствор содержит нитраты в количестве 0,02 мг/мл. Солкодерм оказывает ограниченное местное действие на патологически измененные ткани, на которые он наносится. Препарат проникает в обработанную ткань и вызывает изменение ее окраски, отражающее прижизненную фиксацию обработанной области. В последующем происходит мумификация патологической ткани, по мере усиления которой струп темнеет и через несколько дней самостоятельно отпадает. Заживление происходит быстро. В терапии используют также трихлоруксусную кислоту в концентрации 80-90%, которая является слабым деструктивным химическим препаратом, вызывающим локальный коагуляционный некроз. Препарат наиболее эффективен при небольших остроконечных или вульгарных папилломах, эффективность снижается при больших или ороговевших поражениях. Спустя 1-2 недели можно проводить повторные обработки. Трихлоруксусная кислота обладает сильным разъедающим действием, и избыточное ее нанесение может вызвать сильные болевые ощущения и образование изъязвлений, а впоследствии и рубцов, поэтому для нейтрализации избытка препарата или при случайном его попадании на здоровую кожу необходимо использование раствора бикарбоната натрия. При правильном применении трихлоруксусной кислоты образуются неглубокие эрозии, не оставляющие рубцов.

Из препаратов цитостатического действия для местного воздействия на папилломатозные элементы до настоящего времени широко используется подофиллин. Впервые для лечения бородавок аногенитальной области его применил Kaplan J. W. (1942). Лекарство ингибирует митозы, а в высоких концентрациях подавляет транспорт нуклеозидов, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК и размножения клеток. Препарат применяется при лечении некератизированных бородавок препуциальной области головки полового члена, венечной борозды, вульвы. Используется в виде 10-25% раствора в сочетании с настойкой бензоина. Максимальная продолжительность лечения 5 недель. Возможно развитие побочных реакций, в частности контактного дерматита, отмечающегося в 10-15% случаев. Однако далеко не все авторы приветствуют использование подофиллина, особенно его самостоятельное применение. Так, Peterson С. и соавт. (1995) отмечают, что примерно 10% сухого вещества 20%-го раствора препарата составляют 2 мутагенных флавоноида: квартцетин и комферол, поэтому авторы рекомендуют использовать лишь высокоочищенный подофиллотоксин, причем самостоятельное его применение больными возможно лишь после тщательного инструктажа.

Подофиллотоксин (кондилин) — наиболее активная в клиническом аспекте фракция в составе подофиллина. Его несомненное достоинство — возможность самостоятельного применения больными. Препарат используется только для лечения остроконечных кондилом. Обычно его наносят хлопковым или пластиковым тампоном на папилломатозные элементы 2 раза в сутки в течение 3 дней с 4-дневным перерывом. Этот цикл терапии при необходимости можно повторять до 4 раз. Общая зона обработки не должна превышать 10 см2, а общий объем использованного лекарственного средства не должен превышать 0,5 мл в день. Однако, несмотря на более высокую очистку подофиллотоксина по сравнению с его предшественником подофиллином, как подчеркивает Bonner W. с соавт. (1994), у 57% пациентов возможно развитие местных воспалительных реакций, у 48% — эритема и чувство жжения, у 47% — болезненность, у 39% — мокнутия и эрозии. К недостаткам подофиллотоксина можно также отнести его высокую стоимость и умеренную эффективность.

В последние годы для лечения ВПЧ-инфекции предпринимались попытки использования различных лекарственных средств из онкологической практики. К этой группе препаратов относится 5-фтпорурацил, который является антагонистом пиримидина и обладает способностью нарушать синтез вирусной ДНК. В виде 5% крема препарат наиболее эффективен при лечении папилломатозных элементов на сводах влагалища и дистальной части уретры. При лечении интравагинальных бородавок лекарство назначается 1 раз на ночь в течение недели или 1 раз в неделю в течение 10 недель. Подобная схема терапии позволяет добиться регресса папилломатозных элементов в 85-90% случаев. Однако при этом могут возникать мокнущие эрозии на слизистой влагалища вплоть до развития контактного дерматита.

При лечении бородавок дистальной части уретры препарат используется сразу же после мочеиспускания, на ночь в течение 3-8 дней. Однако, несмотря на довольно высокую клиническую эффективность, в этом случае у мужчин отмечается множество побочных эффектов вплоть до развития стеноза и стриктуры уретры. Эффективность лечения кондилом составляет 50-94%, уровень рецидивирования в течение 3 месяцев после лечения не менее 25%.

Индинол (индол-3-карбинол) — противоопухолевое и противовирусное природное средство, эффективное в отношении гормонозависимых заболеваний и эпителиальных опухолей органов женской половой системы, а также ВПЧ-инфекции. Препарат препятствует образованию 16-а-гидроксистерона, блокирует синтез онкобелка Е7, подавляет рост эстрогензависимых опухолей. Выпускается в капсулах по 100 мг вещества. Назначается по 2 капсулы 2 раза в день натощак, за 10 минут до еды в течение 3 месяцев. Возможен сочетанный прием индинола с другими препаратами (Димтриев Г. А., Биткина О. А., 2006; Киселев В. И., 2004).

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Сибирский государственный медицинский университет

Индукторы интерферона в лечении рецидивирующих аногенитальных кондилом, вызванных низкоонкогенными типами вируса папилломы человека

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Сибирский государственный медицинский университет

Широкая распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий обусловлена высокой контагиозностью, распространенностью и онкогенным потенциалом возбудителя инфекции — вируса папилломы человека (ВПЧ). Считается, что около 80% людей, ведущих половую жизнь, контактируют с ВПЧ на протяжении периода половой активности [1, 2].

Различают ВПЧ низкого онкогенного риска (типы 6, 11, 42, 43, 44), вызывающие доброкачественные экзофитные аногенитальные кондиломы (остроконечные кондиломы) и высокого онкогенного риска (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51), которые обнаруживаются в 95—100% случаев рака шейки матки [3, 4].

Развитие ПВИ в организме человека связано с иммунными нарушениями, сопровождающимися снижением иммунного контроля над репликацией вируса и, как следствие — манифестацией или рецидивированием заболевания. Кроме того, ВПЧ обладают механизмами «ускользания» от иммунного надзора организма «хозяина» [4]. В связи с этим при лечении ПВИ гениталий применяют иммуномодулирующие препараты, нормализующие механизмы противовирусной защиты организма. Эффективность лечения зачастую зависит от подбора оптимального метода терапии в каждом конкретном случае, при этом необходимо руководствоваться следующими характеристиками: частотой рецидивов после лечения, переносимостью (минимум побочных эффектов), простотой выполнения процедур [5].

Широкий спектр иммуномодулирующих механизмов действия интерферонов (ИФН) обосновал применение индукторов ИФН для лечения аногенитальных кондилом.

ИФН — основные факторы неспецифической противовирусной защиты и медиаторы межклеточных взаимодействий иммунитета. С этой точки зрения, индукторы ИФН дают начало цепочке индукция — продукция — действие — эффект, оказывая длительное защитное противовирусное действие [6].

Индукторы ИФН имеют ряд преимуществ перед другими иммуномодуляторами: препараты хорошо растворяются в биологических жидкостях, обладают высокой биодоступностью, вызывают основные биологические эффекты ИФН, хорошо сочетаются с лекарственными средствами, традиционно применяемыми в клинике, обеспечивая при этом эффекты синергизма. Индукторы ИФН стимулируют выработку эндогенных ИФН, лишенных антигенных свойств, не вызывают гиперинтерферонемии и связанных с ней побочных эффектов. Кроме того, однократное введение индукторов ИФН обеспечивает длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне [7].

Высокая эффективность при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке препаратов новых индукторов ИФН, что диктует необходимость изучения их фармакологических и клинических эффектов, систематизации подходов к применению. В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности индукторов ИФН йодантипирина, циклоферона и амиксина в комплексной терапии рецидивирующих аногенитальных остроконечных кондилом, вызванных ВПЧ 6-го или 11-го типов.

Материал и методы

Для реализации программы исследования были привлечены женщины в возрасте 18—56 лет, страдающие рецидивирующей ПВИ гениталий (кондиломы размером менее 1 см), вызванной ВПЧ-6 или -11 (4—8 рецидивов в год, средняя частота рецидивов в группе 6,0±0,2) и давшие согласие на участие в исследовании. Кондиломатозные поражения локализовались преимущественно в области больших и малых половых губ, клитора, устья уретры и прилегающих кожных покровов, на эпителии перианальной области. Для верификации диагноза исследовали соскобы эпителия с пораженной области методом полимеразной цепной реакции (наборы реагентов Випапол 6/11 НПФ ЛИТЕХ, Москва) на ВПЧ-6 или -11. С целью исключения дисплазии и злокачественных новообразований шейки матки использовали методы цитологической, микроскопической и кольпоскопической диагностики. В исследование не включали женщин, лечившихся иммуномодуляторами в течение предыдущих 6 мес.

Все пациентки были распределены на подгруппы в зависимости от лечения: 3 основные подгруппы, в которых женщины принимали один из индукторов ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин), и группу сравнения (без интерферонотерапии).

Индукторы ИФН назначали согласно следующим режимам: йодантипирин («Наука Техника Медицина», Россия) — таблетки внутрь по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день в течение 50 дней, режим применения разработан для лечения ПВИ гениталий в процессе предварительных исследований (патент РФ на изобретение № 2221562 от 20.01.2004 г.); циклоферон («Полисан», Россия) — 2 мл 12,5% раствора внутримышечно 1 раз в день в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 29-й дни лечения; амиксин («Мастерлек», Россия) — таблетки внутрь по 250 мг 1 раз в день в течение 2 дней, затем по 125 мг через день в течение 12 дней. Режимы приема циклоферона и амиксина соответствуют инструкциям по применению препаратов. Кроме того, все больные получали базовое лечение по схемам в соответствии с инструкциями по применению — удаление кондилом методом диатермокоагуляции, солкодермом либо солковагином.

Для контроля эффективности лечения использовали клинико-лабораторные показатели: число больных без рецидивов, частота рецидивов в течение 1 года после начала лечения, иммунный статус пациенток до и после терапии. Оценку результатов исследования проводили с помощью методов статистического описания. Различия считали достоверными при p

Результаты и обсуждение

По окончании периода наблюдения (в течение 1 года после начала терапии) пациентки ретроспективно были распределены на 2 подгруппы: с положительным эффектом лечения (отсутствие рецидивов или уменьшение их частоты более чем на 30%) и без эффекта лечения. В результате была выявлена высокая эффективность индукторов ИФН в комплексе с удалением кондилом. Препараты в 11—19% случаев предупреждали рецидивы заболевания, в 35—62% — уменьшали частоту рецидивов. Только удаление кондилом уменьшало частоту рецидивов в среднем в 17% случаев заболевания (табл. 1).

Оценка частоты развития рецидивов (важнейшего показателя эффективности лечения) подтвердила значимость индукторов ИФН в терапии ПВИ гениталий. Йодантипирин, циклоферон и амиксин уменьшали частоту рецидивов аногенитального кондиломатоза в среднем на 50, 30 и 25% соответственно по сравнению с лечением без интерферонотерапии и на 66,7, 53,3 и 50,0% соответственно по сравнению с исходными (до лечения) показателей (табл. 2).

Оценка частоты рецидивов (важнейшего показателя эффективности лечения) подтвердила значимость индукторов ИФН в терапии ПВИ гениталий. Йодантипирин, циклоферон и амиксин снижали частоту развития рецидивов аногенитального кондиломатоза в среднем на 50, 30 и 25% по сравнению с отсутствием интерферонотерапии и на 66,7, 53,3 и 50,0% —по сравнению с показателями до лечения соответственно (табл. 2).

В целом по показателям общей клинической эффективности индукторы ИФН распределились в порядке убывания следующим образом: йодантипирин > циклоферон ≥ амиксин. Циклоферон и амиксин проявляли примерно равную терапевтическую активность.

Считается, что ведущая роль в защите от ВПЧ принадлежит клеточному иммунитету [4, 8]. Запуск иммунного ответа на внедрение ВПЧ в организм человека опосредуется антигенпрезентирующими клетками локальных лимфатических узлов, проходя несколько важных этапов — фагоцитоз, презентацию антигенов ВПЧ макрофагами, клетками Лангерганса, активацию T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов. Активация Т-лимфоцитов стимулирует синтез иммуноглобулинов, но локальный уровень специфических антител недостаточен для эффективного подавления вирусной инфекции [9]. Подавление вирусами компетентности иммунных клеток по отношению к пораженным ВПЧ тканям сопровождается локальным ослаблением иммунной реакции, снижением содержания лимфоцитов CD4 и развитием системного иммунодефицита [10].

В нашем исследовании были выявлены особенности иммунологических показателей у пациенток с рецидивирующей формой ПВИ гениталий. Характерными были снижение относительно нормы иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) на 38,3% (p<0,01), повышение в крови в среднем в 2,8 раза (p<0,001) и в 1,6 раза (p<0,01) концентрации IgG и IgM соответственно.

Терапевтический эффект индукторов ИФН сопровождался положительными изменениями иммунологических показателей. Через 1,5 мес после начала приема йодантипирина, циклоферона и амиксина в крови пациенток с положительным эффектом терапии повышалось содержание лимфоцитов CD16, CD4 (в результате повышался иммунорегуляторный индекс), снижался уровень IgG. В этот период исследования среди индукторов ИФН у йодантипирина отмечался максимальный иммуномодулирующий эффект, который сохранялся до окончания периода наблюдения (3 мес после начала лечения). Кроме того, у пациенток, принимавших йодантипирин, через 3 мес после начала приема препарата в крови повышался уровень лимфоцитов CD8, что свидетельствовало о стимуляции цитотоксического иммунитета. В свою очередь через 3 мес после начала лечения циклофероном и амиксином изученные показатели иммунитета (за исключением уровня IgG) возвращались к исходным (табл. 3). Данная зависимость может быть обусловлена разной продолжительностью периода приема препаратов, которая для йодантипирина, циклоферона и амиксина составила 67, 29 и 14 дней соответственно.

Положительный эффект деструкции кондилом без иммунотерапии сопровождался стабильными показателями большинства изученных параметров иммунограммы с тенденцией к снижению уровня IgG (на 16,5%; р<0,05), что свидетельствовало о смещении баланса иммунного ответа в сторону Т-клеточного звена (см. табл. 3).

У пациенток с рецидивирующей ПВИ гениталий без клинического эффекта интерферонотерапии с деструкцией кондилом отсутствовала динамика иммунологических показателей, что указывало на истощение функционального резерва иммунной системы в условиях рецидивного процесса (см. табл. 3).

Выявленные иммуномодулирующие эффекты индукторов ИФН при аногенитальных кондиломах, ассоциированных с ВПЧ-6 или -11, обусловлены фармакологическими свойствами препаратов. Доказано, что йодантипирин при вирусных инфекциях оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов, повышает синтез вируснейтрализующих антител, увеличивает число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Т-супрессоров [11, 12]. Циклоферон оказывает противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, повышает в крови количество Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD16, снижает в крови содержание Т-лимфоцитов CD72, CD8, стимулирует функции нейтрофилов [6, 13]. Амиксин подавляет репродукцию вирусов, увеличивает синтез противовирусных антител, стимулирует стволовые клетки костного мозга, восстанавливает соотношение лимфоцитов CD4/CD8 [7].

Таким образом, положительное влияние индукторов ИФН йодантипирина, циклоферона и амиксина в комплексе с удалением кондилом на показатели иммунной системы больных ПВИ гениталий, прежде всего ее Т-клеточного сегмента, эффективного в отношении вирусов, способствовало клиническому выздоровлению больных. Среди изученных препаратов более пролонгированное действие оказывал йодантипирин, что связано с большей длительностью его приема. Учитывая известные преимущества индукторов ИФН перед другими иммуномодуляторами, применение их в практике лечения рецидивирующих аногенитальных кондилом, вызванных ВПЧ низкого онкогенного типа (6 или 11), следует признать перспективным в плане безопасности и высокой эффективности.

Читайте также: