Изменение эпителия почечных канальцев при

Обновлено: 02.05.2024

Попков В.М., Маслякова Г.Н., Россоловский А.Н., Березинец О.Л., Напшева А.М.

Резюме

Ключевые слова

Статья

Введение. Вопрос о механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек является одним из центральных в современной нефрологии [1]. Понимание механизмов тубулоинтерстициального фиброза имеет важное значение в создании новых терапевтических стратегий для предотвращения или замедления прогрессирования хронического почечного заболевания [2].

Значение степени тубулоинтерстициальных изменений (ТИИ) у больных с первично интерстициальными хроническими заболеваниями, как фактора прогрессирования почечной недостаточности и артериальной гипертензии, являющихся выражением нарастающего нефросклероза, не вызывает сомнений [3].

Исследования структурно-функциональных изменений в канальцах во время прогрессирующей почечной дисфункции показали, что основные виды повреждений эпителиоцитов почечных канальцев включают в себя дистрофию, дегенерацию и атрофию. Эти изменения связаны с угнетением процессов биосинтеза в эпителиоцитах, прогрессированием интерстициального фиброза и нарушением структуры и функции перитубулярных капилляров [6]. Изменения почечных канальцев характеризуются также расширением их просвета, уплощением эпителиальной выстилки, белковой дистрофией эпителиоцитов [7]. На такие же признаки указывает и И.Н. Потапова ( 1976), которая отмечает также утолщение и склерозирование базальной мембраны канальцев [8].

По локализации и распространенности выделяют следующие типы ТИИ: повреждение канальцевого эпителия, которое встречается в 100% случаев; тубулярные изменения в сочетании с очаговым поражением интерстиция (очаговые ТИИ); изменения канальцев в сочетании с диффузным повреждением стромы (диффузные ТИИ). Поражение интерстициальной ткани не встречается изолированно, без тубулярных изменений, и может быть представлено клеточной инфильтрацией и отеком стромы или без него, а также наличием склероза; чаще инфильтрация и склероз сочетаются [9].

Разрастание межуточной соединительной ткани происходит в основном перитубулярно и периваскулярно. В стенках дуговых и междольковых артерий развиваются склероз и гиперплазия интимы [9]. Многочисленные гистологические исследования почки человека и животных показали, что обширное тубулоинтерстициальное повреждение связано с поражением почечных артериол и артерий, а также с искажением и потерей перитубулярных капилляров [10,11]. Это объясняет тот факт, что почки с элементами фиброза у больных МКБ лишены перитубулярных капилляров и, вследствие этого – кровоснабжения и адекватной оксигенации в соответствующей области. Однако даже когда перитубулярные капилляры существенно не изменены, интерстициальный фиброз ухудшает доставку кислорода к канальцам за счет снижения эффективности диффузии кислорода при увеличении расстояния между капиллярами и тубулоцитами [12].

Целью настоящей работы явилось определение динамики развития тубулоинтерстициальных изменений в почках у больных нефролитиазом.

Материалы и методы исследования. В основу работы положены результаты обследования 50 больных МКБ (мужчин – 20, женщин – 30) с различной степенью выраженности нефролитиаза, находившихся в клинике урологии СГМУ на стационарном лечении. В связи с этим, на дооперационном этапе больные были разделены по степени выраженности нефролитиаза: 1-ю группу (10 пациентов) составили пациенты с солитарными камнями, расположенные в чашечках или лоханке почки; у 20 больных 2-й группы отмечали КН I-II и у 20 пациентов 3-й группы диагностирован коралловидный нефролитиаз III-IV степеней. В качестве контроля использовали материал, полученный при судебно-медицинском исследовании от 7 лиц без почечной патологии.

Всем обследуемым была выполнена интраоперационная нефробиопсия. Забор материала осуществляли автоматической иглой «Рro Med 2,5 tm I» производства компании Medical device technologes inc. Изучение биопсийного материала и морфометрические исследования проводились на базе кафедры патологической анатомии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.

Полученный материал фиксировали в 10%-ом нейтральном формалине, обезвоживали в ацетон-ксилоловой батарее и заливали в парафин. Срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином и пикрофуксиновой смесью по методу Ван-Гизон; трихромом - по Массону для выявления степени развития склероза; для оценки признаков дезорганизации соединительной ткани использовали гистохимическую окраску ОКГ (оранжевый, кислотный красный, водный голубой). Окраска ОКГ позволяет оценить степень зрелости соединительной ткани (при этом участки фиброза окрашиваются в синий цвет) и степень дезорганизации соединительной ткани (появляются участки красного цвета).

Описание морфологической картины проводили по определенному алгоритму изучения нефробиоптата. Оценивали размеры и количество склерозированных клубочков, степень атрофии и диаметр извитых канальцев, степень выраженности фиброза, клеточной инфильтрации в строме, состояние стенок артерий. При анализе полученных результатов использовали морфологичесую классификацию, предложенную В.В.Ставской и С.И.Рябовым [13], подразделяющую степень ТИИ на незначительные, умеренные и выраженные, составляющие до 30%, от 30 до 70% и более 70% повреждения тубулоинтерстициального аппарата почки соответственно.

Результаты. Все пациенты в группах были распределены по степени выраженности ТИИ (рис.1).

Рис. 1. Степень выраженности ТИИ в группах (%).

При исследовании биоптатов почек больных стандартной окраской гематоксилином и эозином у 70 % больных 1-й группы и 30% 2-й группы существенных различий по сравнению с контролем не обнаружено. Клубочки не изменены, клеточность их не увеличена, базальная мембрана не утолщена, встречались единичные склерозированные клубочки. В то же время диаметр извитых канальцев статистически значимых различий по сравнению с контрольной группой не имел; эпителиоциты – в состоянии незначительной фокальной белковой дистрофии, апикальный край их не разрушен, размеры не отличаются от размеров в группе контроля (табл. 1). В интерстиции отмечалось незначительное количество лимфоцитов – до 10-15 клеток в поле зрения. Достоверные различия от контрольной группы были обнаружены при морфометрии сосудов: толщина стенок артерий в биоптатах больных 1-й группы составила от 24 до 225 мкм (М=56,5; σ=18,5; p<0,001). При окраске пикрофуксиновой смесью по методу Ван-Гизон отмечено появление в интерстициальной зоне нежно-волокнистой субстанции, окрашенной в различные оттенки от светло-розового до красного. Полученные изменения, по классификации В.В. Ставской и С.И. Рябова, оценены как незначительные (рис.2,3,4).

Рис. 2. Незначительные ТИИ. Утолщение стенок артерий и артериол (окраска гематоксилин-эозин).

Рис. 3. Незначительные ТИИ. Фрагмент нефробиоптата, демонстрирующий нежно-волокнистый фиброз стромы (окраска по Ван-Гизон).

Рис. 4. Незначительные ТИИ. Сочетание атрофичных канальцев и канальцев с выраженной дистрофией (окраска трихромом по Массону).

В то же время у 30% больных 1-й группы, 60% – 2-й и 10% – 3-й групп наблюдения при морфометрическом исследовании отмечали резкое увеличение размеров эпителиоцитов от 21 до 46 мкм (М=37,3 мкм) на фоне статистически значимого по сравнению с группой контроля уменьшения диаметра извитых канальцев (М=79,21 мкм, р≤0,05). Эпителиоциты в состоянии резко выраженной белковой дистрофии; апикальный край местами разрушен. Кроме того, были отмечены признаки пролиферации эпителия проксимальных извитых канальцев, что морфологически отмечалось в виде появления многоядерных эпителиоцитов, расположенных на базальной мембране в несколько рядов. В интерстиции преимущественно в корковом слое подкапсульно расположены очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты. Клубочки видимых на оптическом уровне изменений не имели, клеточность не увеличена, базальная мембрана не утолщена. При окраске пикрофуксиновой смесью по методу Ван-Гизон в интерстицильной зоне обнаружено очаговое разрастание соединительной ткани. Данные изменения по классификации В.В.Ставской и С.И.Рябова соответствуют умеренным (рис. 5,6).

Рис. 5. Умеренные ТИИ. Отек интерстиция и лимфогистиоцитарная инфильтрация (окраска гем.- эоз.).

Рис. 6. Умеренные ТИИ. Субатрофия канальцев, отек, незначительный фиброз стромы (окраска по Ван-Гизон).

Большинство пациентов 3-й группы (90%) и 35% больных 2-й группы имели выраженные изменения как тубулоинтерстициальной зоны, так и клубочкового аппарата в виде значительного увеличения количества склерозированных клубочков; в некоторых случаях количество клубочков-рубчиков достигало 50%. Отмечается выраженное уменьшение диаметра извитых канальцев; эпителий в состоянии выраженной атрофии; высота эпителиоцита – от 3,75 до 18,75 мкм (М=9,89). В тубулоинтерстициальной зоне – выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация от 350 до 700 клеток в инфильтрате (М=417,46) в корковом и в мозговом веществах почки (М=284,72), однако наибольшее количество инфильтратов расположено преимущественно в корковом веществе в подкапсульной зоне. При сравнении полученных результатов по всем критериям описания нефробиоптата с группой контроля выявлены достоверные, статистически значимые различия (р≤0,05) (табл.1). Полученные результаты по классификации В.В.Ставской и С.И.Рябова соответствуют выраженным изменениям (рис. 7,8,9).

Рис.7. Выраженные ТИИ. Лимфогистиоцитарная инфильтрация, фиброз интерстиция без признаков дезорганизации соединительной ткани.

Рис.8. Выраженные ТИИ. Атрофия эпителия канальцев. Окраска трихромом по Массону. Склероз интерстициальной зоны преимущественно в мозговом слое.

Рис. 9. Выраженные ТИИ. Преимущественные изменения тубулоинтерстициальной зоны; структура клубочков остается относительно сохранной.

При сравнении морфометрических показателей в группах у пациентов с незначительными ТИИ статистически значимых различий по сравнению с группой контроля не получено. Изменения касались только морфометрических показателей сосудистой системы почки (р≤0,05). При наличии умеренных изменений со стороны тубулоинтерстициальной зоны, морфометрические изменения со стороны клубочков характеризовались незначительным увеличением длинной оси клубочка и были статистически незначимы. Отмечались выраженные признаки эпителиально-мезенхимальной трансформации канальцев почек и интерстициальной зоны: высота эпителия канальцев возрастает в 1,5 раза; появляются дистрофические изменения, а также признаки пролиферативной активности эпителиоцитов в виде появления их многоядерных форм, расположенных на базальной мембране в несколько рядов. Толщина стенки артерий продолжает прогрессивно возрастать. Лимфогистиоцитарные инфильтраты расположены преимущественно в корковом слое.

В то же время только у пациентов с выраженными ТИИ были выявлены достоверные различия характеристик клубочкового аппарата по сравнению с контролем. В клубочках было выявлено уменьшение как длинной, так и короткой оси, а высота эпителиоцита по сравнению с группой контроля уменьшена в 2,6 раза. В нефробиоптатах пациентов 3-й группы отмечается выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация как коркового, так и мозгового слоев. Однако количество клеток в инфильтратах коркового вещества почки преобладало практически в 1,5 раза .

Таким образом, изменения клубочкового аппарата почки у больных МКБ имелись только у пациентов 3-й группы. В то же время при наличии даже выраженных изменений тубулоинтерстициальной зоны, структура клубочков остается относительно сохранной.

Заключение. Проведенное морфологическое и морфометрическое исследование почек показало, что структурные изменения почечной паренхимы у больных МКБ имеют стадийный характер развития. Морфологическими признаками повреждения почек на ранних стадиях коралловидного нефролитиаза являются: уменьшение диаметра как дистальных, так и проксимальных извитых канальцев, выраженное утолщение стенки артерий, появление очаговых лимфогистиоцитарных инфильтратов. При развитии умеренно выраженных тубулоинтерстициальных изменений, которые выявлялись у больных второй группы, развиваются компенсаторно-приспособительные процессы в виде гипертрофии эпителиоцитов и пролиферации канальцевого эпителия. В группе больных с выраженными тубулоинтерстициальными изменениями морфологически регистрируются признаки начинающегося дисрегенераторного процесса и развитие необратимых изменений в почечной ткани.

Согласно определению, под термином «хроническая болезнь почек» стоит понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза. При этом среди маркеров повреждения почек отмечаются такие показатели, как альбуминурия, стойкие изменения в осадке мочи, результаты данных визуализирующих методов исследования, снижение скорости клубочковой фильтрации, а также результаты прижизненного морфологического исследования нефробиопсий. Термин ХБП появился в 2002 году, когда официально был опубликован новый раздел Рекомендаций DOQI (Dialysis OutcomeQualityInitiative), названный Рекомендациями по хроническим болезням почек [1]. Появление этого термина стало необходимым, так как в нефрологии сложилась такая ситуация, когда, по сути, развившееся последствие какой-либо патологии почек стало играть роль основного заболевания и потребовало соответствующих лечебных мероприятий. По данным различных исследований, в популяции 10-17% людей имеют признаки ХБП различной степени выраженности. Диагностируется болезнь на ранних стадиях лишь у 1% населения. Так, например, по данным крупного исследования NEORICA, проводимом в Великобритании, среди 40 097 200 обследованных жителей страны в возрасте старше 18 лет, ХБП 3-5-й стадии выявлена у 3 547 654 человек, что составляет 8,8%. В то время как ежегодный прирост диализной ХПН (5 стадия ХБП) составляет 100-150 человек на 1 млн. населения [2]. По данным ряда исследователей, наблюдающийся в настоящее время прогрессивный рост числа пациентов с терминальной ХПН приобретает характер пандемии [3].

В настоящее время в научных публикациях активно дискутируется вопрос о механизме развития и прогрессирования ХБП. Наряду с получившей широкое распространение теорией В.М. Brenner о первостепенной роли в прогрессировании ХБП уменьшения массы действующих нефронов, а также «гипоксической теории» L.C. Fine, в последнее десятилетие стал рассматриваться вопрос о первостепенной роли изменений тубулоинтерстициальной зоны в развитии и прогрессировании ХБП и возникновении терминальной ее стадии. Роль канальцевого эпителия в формировании тубулоинтерстициальных изменений обусловлена несколькими механизмами. С одной стороны, цитокины, продуцируемые клетками, инфильтрирующими почечные клубочки, способны проникать в тубулоинтерстициальное пространство и активировать синтез тубулярными клетками хемокинов, вызывающих, в свою очередь, клеточную воспалительную реакцию в интерстиции [4]. С другой стороны, повышенная продукция цитокинов, секретируемых эпителиальными клетками, непосредственно способствует повреждению клубочков [5]. Кроме того, эпителиальные клетки не только опосредуют интерстициальное воспаление, но также стимулируют секрецию интерстициальными фибробластами таких цитокинов, как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF-2) и трансформирующий фактор роста (TGF- β 1). Кроме того, канальцевые эпителиальные клетки принимают участие в синтезе экстрацеллюлярного матрикса как напрямую, так и в результате эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [6,7].

В настоящее время эпителиально-мезенхимальная трансформация является новым аспектом реакции почек на повреждение. ЭМТ демонстрирует способность гломерулярных и канальцевых клеток к фенотипическим изменениям в процессе ремоделирования. Эпителий почечных канальцев имеет мезенхимальное происхождение, поэтому он может иметь некоторые общие фенотипические характеристики с фибробластами. Очевидно, что при определенных обстоятельствах фенотипическое сходство канальцевых эпителиоцитов с фибробластами может усиливаться, в связи с чем они начинают экспрессировать ряд экстрацеллюлярных матриксных белков, в т. ч. проколлагены типа I и III, а также фибронектин и ламинин. По мнению ряда авторов, нельзя исключать также и возможность наличия на территории почечного тубулоинтерстиция определенного количества недифференцированных мезенхимальных клеток, которые могут активироваться и непосредственно модулировать фиброгенез [8]. По мнению ряда исследователей, ЭМТ стимулируется группой биологически активных веществ, продуцируемых активированными эпителиоцитами [9]. Такими веществами являются TGF- β 1, эпителиальный фактор роста, интерлейкин-1, ангиотензин II, матриксная металлопротеиназа-2 [10]. Так, например, ангиотензин II вызывает фенотипические изменения фибробластов, превращая их в миофибробласты (гладкомышечные актин-позитивные клетки). Пролиферирующие активизированные фибробласты могут занимать перигломерулярные и перитубулярные пространства, способствуя отложению матрикса в тубулоинтерстициальной зоне. При этом присутствие миофибробластов в интерстиции тесно коррелирует с распространенностью тубулоинтерстициального склероза и прогнозом состояния функций почек при различных повреждениях [11]. В процессе ЭМТ канальцевые эпителиальные клетки в ответ на повреждение теряют апикально-базальную полярность, начинают экспрессировать мезенхимальные маркеры, такие как виментин и фибробластно-специфический белок, и снижают экспрессию эпителиальных маркеров: цитокератина, Е-кадгерина и др. Потеря функционального E-кадгерина – критическое событие в ЭМТ. Процесс ЭМТ условно подразделяют на 4 составляющих, включающих утрату адгезивных свойств, экспрессию de novo альфа-актина гладкомышечными клетками, разрушение базальной мембраны канальцев и собственно нарастающую клеточную трансформацию из эпителиального в мезенхимальный фенотип [12].

Первоначально было установлено, что эпителиальные клетки трансформируются в мезенхимальные в процессе эмбриогенеза. Мезенхимальные клетки имеют две важные в процессе эмбриогенеза характеристики: они могут мигрировать черезвнеклеточный матрикс и дифференцироваться в последующем в другие клетки. ЭМТ в процессе эмбриогенеза имеет название тип 1. Результаты более поздних исследований позволили выявить тип 2, который возникает при прогрессировании фиброза, и тип 3, имеющий место при прогрессии и метастазировании злокачественных новообразований.

В экспериментальных исследованиях установлено, что контакт канальцевых клеток с базальной мембраной оказывает стабилизирующее действие на эпителиальный фенотип. Напротив, разрыв коллагена IV типа – главного компонента тубулярной базальной мембраны – стимулирует эпителиально-мезенхимальную трансформацию [13, 14,15].

Стоит отметить и ряд спорных вопросов, связанных с изучением ЭМТ. Так, Rаstaldi и соавт. (2000 г.) провели иммуногистохимическое исследование 133 биопсий с определением эпителиальных маркеров (цитокератины) и маркеров мезенхимальных клеток (виментин, α-SMA) при разных заболеваниях почек человека, а также с целью доказательства синтеза коллагена эпителиоцитами канальцев почек определяли пролин 4 -гидроксилазы, коллаген I и коллаген III типа. Однако результаты исследования не позволили получить достоверные данные, подтверждающие способность клеток продуцировать коллаген, что позволило ряду авторов усомниться в наличии ЭМТ [16]. В своих экспериментальных исследованиях HumphreysB.D. и соавт. определяли экспрессию виментина, α-SMA эпителиальными клетками канальцев почек при иммуногистохимическом исследовании гистологического материала и in vitro в культуре клеток, полученных в различные сроки повреждения почек. Получив отрицательные результаты при гистологическом исследовании, авторы полностью опровергли способность эпителиоцитов трансформироваться в мезенхимальные клетки в естественных условиях [17]. Подобные результаты были получены и в исследованиях других авторов, что подтверждает необходимость дальнейшего изучения данного вопроса [18].

Материалы и методы

В проведенном исследовании мы попытались определить ЭМТ при изучении послеоперационного материала, полученного от 154 больных, находившихся на стационарном лечении по поводу мочекаменной болезни. По результатам определения скорости клубочковой фильтрации все пациенты были разделены согласно последним рекомендациям NKF-K/DOQI (2005) на 5 групп.

Иммуногистохимическое исследование проводилось с набором цитокератинов (34βЕ, 10/13, 5/6 и 8), выявляющих эпителиальные клетки, а также Е-кадгерином.

Результаты

По результатам определения экспрессии цитокератинов 34βЕ, 10/13, 5/6 сделать достоверные выводы о снижении уровня экспрессии при прогрессировании ХБП не представлялось возможным. Поскольку и интенсивность экспрессии, и количество экспрессирующих клеток не имело никаких достоверных различий ни в одной из стадий ХБП.

Противоположный результат был получен при исследовании экспрессии цитокератина 8. По всей видимости, только цитокератин 8 специфичен для эпителия почечных канальцев. Однако, согласно авторам теории ЭМТ, ожидалось получение максимального уровня экспрессии на первых двух стадиях и минимального - в последних стадиях ХБП,чего не было в нашем исследовании. Во всех группах наблюдения отмечена ярко выраженная реакция, по результатам подсчета histochemical score соответствующая положительной реакции и определенная нами как +++.

При дальнейшем проведении иммуногистохимического исследования получены достоверные данные, подтверждающие, что при прогрессировании ХБП в эпителиоцитах канальцев почек снижается экспрессия Е-кадгерина. Согласно результатам данного исследования, снижение экспрессии происходит постепенно от 2 стадии до отрицательных результатов в 4 и 5 стадиях ХБП, что подтверждено получением статистически значимого уровня p=0,021, что ˂0,05. При этом снижение экспрессии антигена происходило именно в эпителиоцитах, уменьшенных в размерах, приобретающих вытянутую, веретенообразную форму уже со 2 стадии ХБП, что свидетельствовало об исчезновении в них фенотипических признаков эпителиальной ткани. Мы считаем это морфологическим проявлением нарушения нормальной последовательности развития репаративных процессов: пролиферация – дифференцировка.

Полученные результаты свидетельствуют о нарушении процесса дифференцировки клеток и начале склеротических изменений. Учитывая, что экспрессия цитокератина-8 отмечается как в ранние стадии ХБП, так и в терминальном периоде при массивном фиброзе ткани почек у пациентов 5 стадии ХБП, говорить о приобретении эпителиоцитами фенотипических признаков мезенхимальных клеток не представляется возможным. Таким образом, для подтверждения ЭМТ как фактора прогрессирования фиброза почек при ХБП необходимы дальнейшие исследования с применением широкого спектра иммуногистохимических, морфологических и, возможно, молекулярных методов.

Интерстициальный нефрит — это острое или хроническое негнойное воспаление стромы и канальцев почек, обусловленное гиперергической иммунной реакцией. Проявляется болями в пояснице, нарушением диуреза (олигоанурией, полиурией), интоксикационным синдромом. Диагностируется с помощью общего и биохимического анализов мочи, крови, УЗИ почек, определения β2-микроглобулина, гистологического исследования биоптата. Схема лечения сочетает детоксикацию при отравлениях, этиопатогенетическую терапию основного заболевания с назначением иммуносупрессоров, антигистаминных средств, антикоагулянтов, антиагрегантов. В тяжелых случаях требуется проведение ЗПТ, трансплантация почки.

МКБ-10

Общие сведения

Особенностью интерстициального нефрита является вовлечение в патологический процесс межуточной ткани, тубулярных структур, кровеносных и лимфатических сосудов без распространения на чашечно-лоханочную систему и грубой гнойной деструкции органа. Поскольку ведущую роль в патогенезе расстройства играет тубулярная дисфункция, в настоящее время заболевание принято называть тубулоинтерстициальным нефритом (ТИН).

По данным масштабных популяционных исследований, острые варианты интерстициального воспаления составляют до 15-25% всех случаев острого повреждения почек. Распространенность хронических форм заболевания по результатам пункционной нефробиопсии колеблется от 1,8 до 12%. Патология может развиться в любом возрасте, однако чаще наблюдется у 20-50-летних пациентов.

Причины

Поражение ренального канальцевого аппарата и межуточной ткани имеет полиэтиологическую основу, при этом роль отдельных повреждающих факторов отличается в зависимости от характера течения процесса. Основными причинами острого негнойного интерстициального воспаления почек, по наблюдениям специалистов в сфере урологии и нефрологии, являются:

Прием нефротоксичных препаратов. Более 75% случаев острого тубулоинтерстициального нефрита развивается у чувствительных пациентов после приема антибиотиков, сульфаниламидов, НПВС, реже — тиазидных диуретиков, противовирусных средств, анальгетиков, барбитуратов, иммунодепрессантов.
Аналогичный эффект могут вызывать вакцины и сыворотки.
Системные процессы. У 10-15% больных патологические изменения в интерстициальной ткани и канальцах ассоциированы с аутоиммунными болезнями (синдромом Шегрена, СКВ), саркоидозом, лимфопролиферативными заболеваниями. В эту группу причин также входят случаи метаболических нарушений (гиперурикемии, оксалатемии) и острых токсических нефропатий.
Инфекционные агенты. Хотя воспаление носит негнойный характер, у 5-10% пациентов оно возникает на фоне или после перенесенного инфекционного процесса. Интерстициальные формы нефрита могут осложнить течение бруцеллеза, иерсиниоза, цитомегаловирусной инфекции, лептоспироза, риккетсиоза, шистоматоза, токсоплазмоза, других инфекций, сепсиса.
Неустановленные факторы. До 10% случаев внезапно развившегося нефрита с поражением интерстиция, канальцев имеют неуточненную этиологию и считаются идиопатическими. У части пациентов острая почечная патология сочетается с клиникой воспаления сосудистой оболочки глаз (синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом).

Как и острые формы заболевания, хронический тубулоинтерстициальный нефрит может сформироваться на фоне длительного приема нефротоксичных лекарственных средств (в первую очередь НПВС, цитостатиков, солей лития), отравления ядами (солями кадмия, свинца). Патология часто возникает у пациентов с метаболическими расстройствами (подагрой, цистинозом, повышенными уровнями оксалатов, кальция в крови), аллергическими и аутоиммунными болезнями.

Хронический ТИН осложняет течение туберкулеза, заболеваний крови (серповидно-клеточной анемии, синдрома отложения легких цепей). У больных с аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезнью негнойный нефрит имеет наследственную основу. При длительной постренальной обструкции мочевыводящих путей (везикоуретеральном рефлюксе, аденоме предстательной железы, мочеточниково-влагалищных свищах и т. п.), атеросклерозе ренальной артерии, гломерулопатиях хроническое интерстициальное воспаление является вторичным.

Патогенез

Механизм развития интерстициального нефрита зависит от характера, интенсивности действия повреждающего фактора. Зачастую воспаление имеет аутоиммунную основу и провоцируется осаждением циркулирующих в крови иммунных комплексов (при лимфопролиферативных процессах, системной красной волчанке, приеме нестероидных противовоспалительных средств) или антител к базальной мембране канальцев (при интоксикации антибиотиками, отторжении трансплантата).

При хронизации процесса важную роль играет патологическая активация макрофагов и T-лимфоцитов, вызывающих протеолиз тубулярных базальных мембран и усиливающих перекисное окисление с образованием свободных радикалов. Иногда канальцевый эпителий повреждается в результате селективной кумуляции и прямого разрушающего действия нефротоксичного вещества, реабсорбируемого из первичной мочи.

Локальное выделение медиаторов воспаления в ответ на действие повреждающего фактора вызывает отек интерстиция и спазм сосудов, который усугубляется их механическим сдавлением. Возникающая ишемия почечной ткани потенцирует дистрофические изменения в клетках, снижает их функциональность, в части случаев провоцирует развитие папиллярного некроза и массивную гематурию.

Из-за повышения давления в канальцах и снижения эффективного плазмотока вторично нарушается фильтрующая способность гломерулярного аппарата, что приводит к почечной недостаточности и увеличению уровня сывороточного креатинина. На фоне отека межуточной ткани и повреждения канальцевого эпителия снижается реабсорбция воды, усиливается мочевыделение.

При остром течении нефрита постепенное уменьшение отека интерстициального вещества сопровождается восстановлением ренального плазмотока, нормализацией скорости клубочковой фильтрации и эффективности канальцевой реабсорбции. Длительное присутствие повреждающих агентов в сочетании со стойкой ишемией стромы на фоне нарушений кровотока влечет за собой необратимые изменения эпителия и замещение функциональной ткани соединительнотканными волокнами.

Склеротические процессы усиливаются за счет стимуляции пролиферации фибробластов и коллагеногенеза активированными лимфоцитами. Существенную роль в возникновении гиперергической воспалительной реакции играет наследственная предрасположенность.

Классификация

При систематизации клинических форм интерстициального нефрита принимают в расчет такие факторы, как наличие предшествующей патологии, остроту возникновения симптоматики, развернутость клинической картины. Если острое межуточное воспаление развивается у ранее здоровых пациентов с интактными почками, процесс считается первичным. При вторичном тубулоинтерстициальном нефрите почечная патология осложняет течение подагры, сахарного диабета, лейкемии и других хронических болезней. Для прогнозирования исхода заболевания и выбора оптимальной терапевтической тактики важно учитывать характер течения воспалительного процесса. Урологи и нефрологи различают две формы интерстициального воспаления:

Острый нефрит. Возникает внезапно. Сопровождается значительными морфологическими изменениями стромы, канальцев, зачастую – обратимыми. Гломерулы обычно не повреждаются. Протекает бурно с выраженной клинической симптоматикой тубулярного поражения и вторичного нарушения клубочковой фильтрации. Часто наблюдается быстрое двухстороннее снижение или полное прекращение функции почек. Острые формы межуточного нефрита служат причиной 10-25% острой почечной недостаточности. Несмотря на серьезный прогноз, своевременное назначение адекватной терапии позволяет восстановить функциональные возможности органа.
Хронический нефрит. Морфологические изменения развиваются постепенно, преобладают процессы фиброзирования интерстициальной ткани, атрофии канальцевого аппарата с его замещением соединительной тканью и исходом в нефросклероз. Возможна вторичная гломерулопатия. Симптоматика нарастает медленно, при выраженных склеротических процессах является необратимой. У 20-40% пациентов с хронической почечной недостаточностью нарушение фильтрующей функции почек вызвано именно тубулоинтерстициальным нефритом. Прогноз заболевания серьезный, при возникновении ХПН необходимо проведение ЗПТ и пересадка почки.

При остром воспалении оправдано выделение нескольких вариантов заболевания с разной выраженностью симптомов. Для развернутой формы нефрита характерна классическая клиническая картина. Отличительной особенностью тяжелого воспаления является ОПН с анурией, требующая срочного проведения заместительной почечной терапии. При благоприятно протекающем абортивном воспалении отсутствует олигоанурия, преобладает полиурия, концентрационная функция восстанавливается за 1,5-2 месяца. При развитии интерстициального очагового нефрита симптоматика стертая, превалирует нарушение реабсорбции мочи.

Симптомы интерстициального нефрита

Признаки заболевания неспецифичны, сходны с проявлениями других видов нефрологической патологии. Клиника зависит от особенностей развития воспалительного процесса. При остром нефрите и обострении хронического воспаления наблюдаются нарушения общего состояния — головная боль, ознобы, лихорадка до 39-40° С, нарастающая слабость, утомляемость. Возможно повышение артериального давления. В моче появляется кровь.

Пациент жалуется на сильные боли в пояснице, количество мочи резко уменьшается вплоть до анурии, которая впоследствии сменяется полиурией. При прогредиентном заболевании больного беспокоят тупые боли в области поясницы, незначительное снижение объема суточной мочи, папулезная сыпь. Иногда наблюдается субфебрилитет. О возможном снижении фильтрационной способности органа при хроническом варианте нефрита свидетельствует появление симптомов уремической интоксикации — тошноты, рвоты, кожного зуда, сонливости.

Осложнения

При отсутствии адекватной терапии острый интерстициальный нефрит зачастую переходит в хроническую форму. Изменения в почечном интерстиции со временем приводят к снижению количества функционирующих нефронов. Следствием этого является развитие хронической почечной недостаточности, инвалидизирующей пациента и требующей проведения заместительной терапии. Воспалительный процесс может вызвать активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, стимулировать повышенный синтез вазоконстрикторных веществ, что проявляется стойкой артериальной гипертензией, рефрактерной к медикаментозной терапии. Нарушение синтеза эритропоэтинов при хронических нефритах интерстициального типа становится причиной тяжелых анемий.

Диагностика

В связи с неспецифичностью клинической симптоматики при постановке диагноза интерстициального нефрита важно исключить другие причины острой или хронической нефропатии. Как правило, окончательная диагностика заболевания проводится на основании результатов гистологического исследования с учетом вероятных повреждающих факторов. Рекомендованными методами лабораторно-инструментального обследования являются:

Общий анализ мочи. Характерна протеинурия — от небольшой и умеренной (суточное выделение с мочой 0,5-2 г белка) до нефротической (более 3,5 г белка /сут). У большинства больных определяется эритроцитурия, лейкоцитурия с наличием эозинофилов и лимфоцитов в моче. Возможна цилиндрурия. В анализе отсутствуют бактерии. Плотность мочи зависит от формы и стадии нефрита.
УЗИ почек. Для острого интерстициального процесса типичны нормальные или несколько увеличенные размеры почек, повышение кортикальной эхогенности. При хроническом нефрите органы уменьшены, эхогенность усилена, у некоторых пациентов отмечается деформация контура. Исследование дополняют УЗДГ почек, выявляющим нарушение ренальной гемодинамики.
Биохимический анализ крови. Результаты показательны при возникновении почечной недостаточности. Характерными признаками нарушения гломерулярной фильтрации служат повышение сывороточных уровней креатинина, мочевой кислоты, азота. Соответствующие изменения выявляются при проведении нефрологического комплекса и подтверждаются пробой Реберга.
Бета-2-микроглобулин. Специфическим маркером нарушения реабсорбции в тубулярном аппарате является повышение экскреции β2-микроглобулина с мочой и снижение его уровня в крови. При межуточном нефрите сывороточная концентрация белка, определенная иммунохемилюминесцентным методом, не превышает 670 нг/мл, а его содержание в моче составляет более 300 мг/л.
Пункционная биопсия почек. При остром процессе исследование биоптата позволяет обнаружить отек интерстиция, его инфильтрацию эозинофилами, плазмоцитами, мононуклеарные инфильтраты в перитубулярном пространстве, вакуолизацию канальцевого эпителия. О хроническом нефрите свидетельствует лимфоцитарная инфильтрация, атрофия канальцев и склероз стромы.

При хроническом интерстициальном воспалении наблюдается значительное снижение уровня эритроцитов и гемоглобина в общем анализе крови, при остром варианте нефрита возможна эозинофилия. Соответственно тяжести нарушений могут изменяться показатели электролитного баланса крови: увеличиваться или уменьшаться содержание калия, снижаться концентрации кальция, магния, натрия. При подозрении на возможную связь нефрита с системными заболеваниями дополнительно назначают анализы на выявление волчаночного антикоагулянта, антител к ds-ДНК, рибосомам, гистонам и другим нуклеарным компонентам. Часто определяется повышение уровней иммуноглобулинов — IgG, IgM, IgE.

Дифференциальная диагностика проводится между различными патологическими состояниями, которые осложняются интерстициальным воспалением. Заболевание также дифференцируют с острым, хроническим и быстропрогрессирующим гломерулонефритом, пиелонефритом, мочекаменной болезнью, опухолями почек. Кроме уролога и нефролога больным с подозрением на интерстициальный иммуновоспалительный процесс могут быть показаны консультации ревматолога, аллерголога-иммунолога, токсиколога, инфекциониста, фтизиатра, онколога, онкогематолога.

Лечение интерстициального нефрита

План ведения пациента определяется клинической формой и этиологическим фактором нефрологической патологии. Больных с симптоматикой острого межуточного нефрита экстренно госпитализируют в палату интенсивной терапии урологического или реанимационного отделения. При хроническом течении воспаления рекомендована плановая госпитализация в нефрологический стационар.

Основными терапевтическими задачами являются прекращение поступления и вывод из организма химического вещества, спровоцировавшего токсическое повреждение или гиперергическую иммуновоспалительную реакцию, десенсибилизация, детоксикация, стабилизация основного заболевания при вторичных формах нефрита, коррекция метаболических расстройств. С учетом стадии и течения болезни назначаются:

Этиопатогенетическая терапия основного заболевания. Устранение причины, вызвавшей тубулоинтерстициальное воспаление, при отсутствии необратимых изменений канальцев и стромы позволяет быстрее нормализовать реабсорбционную и фильтрующую функции. При острых процессах, спровоцированных токсическими воздействиями, эффективны антидоты, энтеросорбенты, методы экстракорпоральной детоксикации. Грамотное лечение системных процессов направлено на предупреждение раннего развития ХПН.
Иммуносупрессоры. При неэффективности детоксикационной терапии интерстициального медикаментозного нефрита, идиопатических формах заболевания, аутоиммунных болезнях часто применяют кортикостероиды в комбинации с антигистаминными средствами. Глюкокортикостероиды уменьшают отек межуточного вещества, ослабляют активность иммунного воспаления, противогистаминные препараты снижают выраженность гиперергического ответ. При дальнейшем нарастании симптоматики назначают цитостатики.
Симптоматическое лечение. Поскольку острая почечная дисфункция зачастую сопровождается метаболическими расстройствами, пациентам с тубулоинтерстициальным нефритом показана интенсивная инфузионная терапия. Обычно под контролем диуреза вводят коллоидные, кристаллоидные растворы, препараты кальция. При аутоиммунных заболеваниях рекомендован прием антикоагулянтов, антиагрегантов.
Для купирования возможной артериальной гипертензии используют блокаторы рецепторов ангиотензина.

При нарастании почечной недостаточности для предотвращения тяжелых уремических расстройств проводится заместительная терапия (перитонеальный диализ, гемодиализ, гемофильтрация, гемодиафильтрация). Больным с исходом хронического воспаления в выраженные склеротические изменения интерстициального вещества, атрофию канальцев и гломерул требуется трансплантация почки.

Прогноз и профилактика

При ранней диагностике и назначении адекватной этиотропной терапии полное выздоровление наступает более чем у 50% больных. Прогноз при интерстициальном нефрите благоприятный, если у пациента сохраняются нормальные показатели скорости гломерулярной фильтрации. Для предупреждения развития заболевания необходимо своевременное лечение инфекционных болезней почек, системных поражений соединительной ткани, ограничение приема нефротоксических препаратов (НПВС, антибиотиков из группы тетрациклина, петлевых диуретиков).

Меры индивидуальной профилактики нефрита включают употребление достаточного количества жидкости, отказ от самостоятельного приема лекарственных препаратов, прохождение регулярных медицинских осмотров, особенно при работе с производственными ядами.

1. Острый интерстициальный нефрит: значение морфологического диагноза/ Чуб О.И., Павленко Н.В., Мордовец Е.М.// Почки. – 2015 - №4 (14).

2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического тубулоинтерстициального нефрита. – 2017.

4. Острый тубулоинтерстициальный нефрит: проблемы диагностики/ Елисеева Л.И., Баранникова Е.И., Куринная В.П., Щербинина И.Г.// Нефрология и диализ – 2002 – Т.4, №2.

Острый тубулярный некроз – это один из морфологических вариантов острой почечной недостаточности (ОПН), который проявляется деструкцией канальцевого эпителия почек. Патология возникает при ишемическом, нефротоксическом или воспалительном повреждении канальцев. Заболевание протекает с типичной клинической картиной почечной недостаточности и характеризуется сменой 4-х фаз: инициальной, олигоанурической, восстановления диуреза, выздоровления. Диагностика патологии включает УЗИ почек и допплерографию почечных сосудов, биопсию почки, лабораторные анализы крови и мочи. Для лечения канальцевого некроза показана этиопатогенетическая терапия, экстракорпоральные методы.

МКБ-10

Общие сведения

Причины

Более 75% случаев нарушений почечной функции, сопровождающихся тубулярным некрозом, связано с ишемическими и токсическими повреждениями органа. Только у четверти пациентов определяются воспалительные и другие формы прямого поражения паренхимы почек. В практической нефрологии все причины повреждения канальцевого эпителия подразделяются на несколько категорий:

Дегидратация. При избыточных потерях жидкости снижается артериальное давление и нарушается перфузия канальцев почек, что становится причиной патологических изменений. Состояние наблюдается при неукротимой рвоте и диарее, ожогах более 15% тела, большой кровопотере.
Окклюзия почечных сосудов. Тубулярный некроз развивается при закупорке почечных артерий атеросклеротической бляшкой или тромбом, поражении сосуда расслаивающейся аневризмой, развитии васкулита. Реже причиной становится венозный тромбоз.
Токсины. Более 10% случаев некроза обусловлено действием нефротоксических агентов. Ведущую роль играют аминогликозидные антибиотики, нестероидные противовоспалительные вещества, рентгенконтрастные препараты. Из промышленных токсинов наиболее опасны соединения ртути, свинца, платины.
Тубулоинтерстициальные нефропатии. Острая почечная дисфункция развивается при аллергических реакциях на лекарства, бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Изредка причиной патологии выступают инфильтративные заболевания: лимфома, саркоидоз.
Метаболические нарушения. Тубулярная патология формируется при отложении на стенках канальцев продуктов обмена веществ. Чаще всего причиной становится гипероксалатурия, гиперурикемия. Риск развития болезни повышается у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Патогенез

Механизм развития острого тубулярного некроза зависит от типа повреждающего фактора. При ишемической форме, которая встречается наиболее часто, наблюдается снижение почечного кровотока и системная гипотензия. Патологические процессы вызывают повреждение сосудистого эндотелия почек, повышают чувствительность капилляров к нервной стимуляции. В результате нарушается схема ауторегуляции кровотока, возникают деструктивные изменения в канальцах.

Нефротоксический вариант канальцевого некроза обусловлен прямым повреждением тубулярного эпителия лекарствами и химическими веществами. При воспалительных и аутоиммунных процессах наблюдается деструкция клеток циркулирующими иммунными комплексами, провоспалительными цитокинами. Независимо от причины повреждения, тубулярный некроз завершается отмиранием части клеток, которые могут регенерировать при своевременном начале лечения.

Симптомы острого тубулярного некроза

В начальной фазе заболевания клиническая картина определяется основной патологией: нарушением кровотока, интоксикацией, воспалительными заболеваниями или другими процессами в почечной паренхиме. Инициальный период продолжается от нескольких часов до 1-3 суток, в это время происходит прогрессирующее и малосимптомное поражение канальцев почек. У пациентов возможны сильные боли, синдром интоксикации, артериальная гипотония.

Следующий период острого тубулярного некроза – олигоанурический. Он продолжается 10-15 суток. Вследствие критического повреждения паренхимы почек диурез снижается менее 500 мл за сутки, в моче может появляться осадок и примеси крови. Нарушения водно-электролитного равновесия манифестируют сухостью кожи, сонливостью, снижением артериального давления и нитевидным пульсом. Возможны боли в мышцах, судороги, повышение нервно-мышечной возбудимости.

Третий этап тубулярного некроза – восстановление диуреза. Постепенно объем мочеиспускания увеличивается до 500-1000 мл за сутки. При благоприятном течении болезни и дальнейшем восстановлении функции почек развивается полиурическая фаза, в которой пациенты ежедневно выделяют 2-3 л светлой мочи. Продолжительность третьей фазы составляет до 2,5 месяцев, после чего наступает период выздоровления и нормализации азотемии.

Осложнения

Прогностически неблагоприятными факторами называют длительный период олигурии, наличие соматических патологий, неэффективность фармакотерапии. Причиной смерти пациентов в острой фазе выступают инфекции и сепсис, декомпенсация фоновой патологии, критические кардиоваскулярные осложнения. При сохранении олигоанурической фазы заболевания дольше 4 недель есть риск развития кортикального невроза и формировании хронической болезни почек.

Диагностика

Обследование пациента проводится врачом-нефрологом или урологом. С учетом тяжести состояния здоровья первичная диагностика зачастую выполняется одновременно с патогенетической терапией в рамках реанимационного отделения. Важное значение для постановки диагноза имеет физикальное обследование больного, сбор анамнеза и выяснение факторов риска. Уточнить наличие и первопричину острого тубулярного некроза помогают следующие методы исследования:

Инструментальная визуализация. По УЗИ почек определяется увеличение размеров органа. Ультразвуковая допплерография демонстрирует признаки гипоперфузии паренхимы и нарушения кровотока в магистральных сосудах. По показаниям диагностику дополняют КТ или МРТ почек.
Биопсия почки. Для подтверждения острого канальцевого некроза назначается гистологическое исследование биоптатов. Анализ позволяет оценить наличие и степень поражения канальцевого эпителия, исключить другие причины олигоанурии.
Анализы мочи. В общем анализе мочи определяется протеинурия от 0,5 г/сутки до 3 г/сутки, микро- или макрогематурия, цилиндрурия. Относительная плотность снижена и находится в диапазоне 1,005-1,008. Для оценки концентрационной функции почек проводится проба по Зимницкому, при подозрении на воспалительные заболевания назначается анализ по Нечипоренко.
Анализы крови. В гемограмме определяется повышение СОЭ, анемия, изменения в лейкоцитарной формуле. При биохимическом исследовании обнаруживают повышение креатинина и мочевины, гиперкалиемию, снижение уровня натрия и кальция. Угнетение почечной функции оценивают по степени снижения СКФ.

Дифференциальная диагностика

Для врачей-нефрологов важно дифференцировать первичный острый тубулярный некроз и преренальную азотемию, поскольку эти патологии требуют разных подходов к лечению. В олигоанурической фазе дифференциальную диагностику проводят с постренальными причинами ОПН, такими как мочекаменная болезнь, опухоль мочеточника, спазм сфинктера мочевого пузыря.

Лечение острого тубулярного некроза

Медикаментозная терапия

По возможности при почечной недостаточности проводят этиотропную терапию – коррекцию основного заболевания или патологического состояния, которое стало причиной поражения канальцев. При нефротоксической форме тубулярного некроза назначают антидоты, детоксикацию крови с помощью внутривенных инфузий и экстракорпоральных методов. В случае ишемии необходимо восполнить объем циркулирующей крови.

При любых вариантах острого тубулярного некроза показаны препараты патогенетической терапии, которые препятствуют различным механизмам формирования почечной дисфункции. Лечение назначается по стандартному протоколу, поскольку любые варианты ОПН в олигоанурической фазе протекают одинаково. Используются следующие направления терапии:

Стабилизация гемодинамики. Проводится нормализация артериального давления, коррекция острой или хронической сердечной недостаточности. Необходим строгий контроль за объемом поступающей жидкости и потреблением поваренной соли.
Восстановление микроциркуляции. Чтобы улучшить кровоток в почечных сосудах и нормализовать фильтрацию крови, назначаются антиагреганты и антикоагулянты. По показаниям выполняется терапия васкулита, ДВС-синдрома.
Диуретическая терапия. Для выведения избыточной жидкости применяются петлевые диуретики, которые вводят внутривенно в индивидуально подобранных дозах. При отсутствии эффекта назначается фракционное введение фуросемида.

Экстракорпоральная детоксикация (гемокоррекция)

Такое лечение назначается для замещения временно сниженной или утраченной фильтрационной функции почек. Экстракорпоральные методы ускоряют очищение крови от токсических агентов и физиологических продуктов метаболизма, препятствуют развитию уремии. Чаще всего используют гемодиализ на аппарате «искусственная почка», который рекомендован в олигоанурической стадии болезни. По показаниям применяют методики гемосорбции, перитонеального диализа.

Абсолютным показанием к проведению экстракорпоральной терапии служит возрастание уровня мочевины более чем на 15-20 мг за сутки в сочетании с ацидозом и гиперкалиемией. Лечение проводится при тяжелой внутриклеточной гипергидратации и угрозе отека головного мозга, полной ренальной анурии, двустороннем кортикальном некрозе. При изолированной гиперкалиемии более 6,5 ммоль/л гемодиализ показан для предупреждения асистолии.

Прогноз и профилактика

При быстрой коррекции провоцирующего фактора удается устранить проявления тубулярного некроза и полностью восстановить почечную функцию. Менее благоприятный прогноз для пациентов с фоновыми заболеваниями, при которых риск смертности взрастает до 32%. Для предупреждения канальцевого некроза рекомендуется рационально подбирать схемы фармакотерапии, избегать полипрагмазии, минимизировать контакт с токсинами в быту и на производстве.

Читайте также: