Гормон роста при ожогах

Обновлено: 02.05.2024

Оренбургская государственная медицинская академия

Использование факторов роста фибробластов для лечения ран и ожогов

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12): 72‑76

Никитенко В.И., Павловичев С.А., Полякова В.С., Копылов В.А., Гнедой С.Н., Миханов В.А., Никитенко И.Е. Использование факторов роста фибробластов для лечения ран и ожогов. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12):72‑76.
Nikitenko VI, Pavlovichev SA, Poliakova VS, Kopylov VA, Gnedoĭ SN, Mikhanov VA, Nikitenko IE. The use of fybropblast growth factor in wound and burn treatment. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2012;(12):72‑76. (In Russ.).

Оренбургская государственная медицинская академия

Заживление ран - динамический процесс, который включает в себя механизмы свертывания крови, воспаления, клеточной пролиферации, формирования новых кровеносных сосудов, реконструкции экстрацеллюлярного матрикса [73] и контролируется множеством клеточных факторов [1]. Биологически заживление ран протекает через три общие стадии: воспалительную, пролиферативную и репаративную, или ремоделирование [2]. Раневой процесс является комплексным и определяется взаимодействием факторов роста и клеточных ассоциаций фибробластов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, играющих ключевую роль [7]. В настоящее время можно считать установленным, что заживление ран ускоряется различными факторами роста, влияющими на пролиферацию и дифференцировку клеток [4, 56].

Известно, что факторы роста фибробластов - семейство полипептидов, участвующих в процессах ангиогенеза, заживления ран и в эмбриональном развитии. У млекопитающих и человека до недавнего времени было установлено 22 пептида, относящихся к семейству факторов роста фибробластов, с молекулярной массой, колеблющейся от 17 до 34 кДа [48]. Недавно был идентифицирован новый член семейства факторов роста фибробластов - фактор роста фибробластов - 23. Он активно регулирует количество фосфатов крови через механизмы обратной связи, вовлекающие гормоны паращитовидных желез и витамин D [53]. Факторы роста фибробластов у человека продуцируются кератиноцитами, фибробластами, хондроцитами, эндотелиальными, гладкомышечными и тучными клетками [15].

В период эмбрионального развития они играют важную роль в регуляции клеточной пролиферации, миграции и клеточной дифференцировке. В зависимости от типа клетки, стадии ее развития, вида фактора роста фибробластов она может ответить пролиферацией, миграцией, апоптозом или стимуляцией/ингибицией дифференцировки [20].

Во взрослом организме факторы роста фибробластов. поддерживая гомеостаз, участвуют в восстановлении тканей (физиологическая регенерация) или синтезируются в ответ на повреждение (репаративная регенерация). Они стимулируют рост множества типов клеток, включая фибробласты, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов и миобласты [14]. Некоторые факторы роста фибробластов являются необходимыми при передаче нервного импульса в центральной и периферической нервной системе [48]. Факторы роста фибробластов обладают цитопротективным свойством, приводя к быстрому ограничению цитолиза [9].

Факторы роста фибробластов опосредуют свои биологические эффекты через связывание с четырьмя специфическими, высокоаффинными рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Они принадлежат к семейству тирозин-киназных рецепторов [51], состоят из двух или трех внеклеточных иммуноглобулиноподобных доменов (внеклеточная кислая область) и цитоплазматической тирозинкиназной части [47]. Для активации этих рецепторов необходимо взаимодействие факторов роста фибробластов с такими протеогликанами, как гепарин и гепарансульфат [27, 60, 70].

Наиболее важными в процессе заживления ран кожи являются фактор роста фибробластов-2, фактор роста фибробластов-7 и фактор роста фибробластов-10 [13]. Фактор роста фибробластов-2, или основной фактор роста фибробластов - это полипептид, состоящий из 146 аминокислот, имеющий молекулярную массу 16,5-18,2 кДа и оказывающий митогенное действие на клетки тканей нейроэктодермального и мезодермального происхождения [18]. Он является одним из наиболее важных проангиогенных медиаторов, участвующих в заживлении ран [59].

Основной фактор роста фибробластов стимулирует деление фибробластов, сосудистых эндотелиальных клеток и кератиноцитов in vitro, формирование новых сосудов, грануляционной ткани, эпидермальную регенерацию in vivo и регулирует гомеостатические процессы в нервной системе [36, 38]. При искусственном уменьшении концентрации основного фактора роста фибробластов у экспериментальных животных нарушается процесс трансформации фибробластов в фиброциты, а также меняется соотношение клеток фибробластического ряда [8].

Основной фактор роста фибробластов обнаружен в разнообразных клетках и из всех известных факторов роста имеет наиболее широкий диапазон клеток-мишеней. Он способен значительно повышать пролиферацию клеток в концентрации 1 нг/мл [18].

Фактор роста фибробластов-2 стимулирует секрецию эндотелиальными клетками протеазы и активаторов плазминогена, которые деградируют базальную мембрану сосудов, усиливая миграцию клеток в окружающий матрикс, способствуя тем самым формированию новых сосудов [19]. Также он активирует синтез матриксных макромолекул, особенно дермальных гликозаминогликанов, гиалуроновой кислоты [33] и ингибирует синтез коллагеназы-1 в кератиноцитах [50].

Этот цитокин обнаруживается в экстрацеллюлярном матриксе и на базальной мембране, будучи связанным с гепарансульфат протеогликаном, и действует локально при возникновении повреждения [45]. N. Nissen и соавт. [42] показали, что его уровень быстро возрастает в зоне операционной раны. Фактор роста фибробластов-2 играет важную роль в формировании грануляционной ткани, реэпителизации и ремоделировании тканей [51].

H. Song и соавт. [55] показали, что основной фактор роста фибробластов синтезируется в нормальной коже вокруг сосудов. При повреждении кожных покровов синтез его резко увеличивается эндотелиоцитами и фибробластами.

Экспрессия основного фактора роста фибробластов значительно увеличивается в ожоговой ране. Его синтез повышается через 6 ч после ожога и достигает максимума через сутки после травмы. Его гены чаще всего обнаруживаются в цитоплазме фибробластов [26]. H. Wang и соавт. [63] установили, что эпителиальные клетки начинают усиленно синтезировать основной фактор роста фибробластов через 30 мин после ранения, а максимальная его концентрация обнаруживается уже через 24-96 ч.

G. McGee и соавт. [39] предположили, что основной фактор роста фибробластов может способствовать более быстрому заживлению ран. Они изучили его действие на крысах. На 3-и сутки после получения раны крысам наносили фактор роста фибробластов-2 в дозе 400 нг. При гистологическом исследовании тканей из раневых дефектов на 5, 6 и 7-е сутки обнаружили более быстрое заживление и лучшую их организацию.

B. Cheng и соавт. [17] показали, что основной экзогенный фактор роста фибробластов влияет на процесс заживления раны, воздействуя на механизмы миграции сосудистых эндотелиальных клеток. В группе животных, получавших фактор роста фибробластов-2, уровень пролиферации сосудистого эндотелия был явно выше на 7-е и 14-е сутки по сравнению с контролем. Его применение для лечения поверхностных ожогов площадью 30% у крыс также способствовало повышению уровня эпителизации по сравнению с контролем. M. Komori и соавт. [32] в экспериментальной работе на животных выявили значительное усиление ангиогенеза на ранних этапах заживления ран при локальном нанесении на них фактора роста.

T. Yukami и соавт. [69] показали, что применение основного фактора роста фибробластов уже на 7-е сутки нормализует раневой процесс, усиливает миграцию кератиноцитов, ангиогенез, формирование грануляционной ткани и экспрессию других факторов роста. H. Mutsuzaki и соавт. [40] считают, что применение фактора роста фибробластов-2 снижает уровень воспаления в ранах.

Применение основного фактора роста фибробластов повышает уровень выживаемости кожных трансплантатов из-за повышения их реваскуляризации. Так, T. Sun и соавт. [57] установили, что при его применении кожные лоскуты у крыс некротизировались в 18,2% случаев, что было ниже по сравнению с контролем, который составил 37,14%. P. Liu и соавт. [35] показали, что комбинация фактора роста фибробластов-2 и сосудистого эндотелиального фактора роста значительно повышала выживаемость кожных лоскутов у крыс. Однако B. Bandera и соавт. [12] получили данные, говорящие о том, что основной фактор роста фибробластов значительно лучше предохраняет кожные трансплантаты от некроза, чем сосудистый эндотелиальный фактор роста.

A. Dantas Filho и соавт. [21] обнаружили ускорение заживления мультибактериально загрязненных ран при применении основного фактора роста фибробластов, который к тому же стимулировал созревание коллагена.

Y.-W. Niu и соавт. [43] исследовали действие основного фактора роста фибробластов на ожоги II степени у крыс, страдающих диабетом. На 14-й день после получения ожогов в группе, в которой использовался препарат, уровень заживления был выше, чем у крыс, страдающих диабетом (53,14±11,44% против 25,40±3,00% соответственно).

Применение факторов роста фибробластов для стимуляции заживления ран показало благоприятные результаты и в клинической практике. Так, Х. Fu и соавт. [25] исследовали влияние основного рекомбинантного свиного фактора роста фибробластов на заживление ран различной этиологии. Клинические исследования проведены у 839 пациентов с ожогами, донорскими ранами. 641 пациент с подобными ранами составил контрольную группу. С ожогами II и III степени было 654 пациента: 330 получали рекомбинантный свиной основной фактор роста фибробластов и 324 - плацебо. В группе донорских ран 509 пациентов получали исследуемый препарат и 317 составили группу контроля. Все поверхностные, глубокие ожоги и донорские раны при использовании препарата имели более высокий темп формирования грануляционной ткани и эпидермальной регенерации по сравнению с группами контроля.

Z. Wu и соавт. [64] в ретроспективном анализе лечения 72 больных с глубокими термическими ожогами отметили, что ранние аппликации основного фактора роста фибробластов во многих наблюдениях предотвращают возникновение сепсиса, а также ускоряют заживление ожоговых ран. Y. Yao и соавт. [68] отметили сокращение времени заживления хирургических ран при применении различных доз фактора роста фибробластов-2.

M. Noguchi и соавт. [44] описали 3 наблюдения ишемических язв, леченных спреем основного фактора роста фибробластов. У всех больных он способствовал ускорению заживления ран и полной их эпителизации. Для излечения больных с устойчивыми к терапии ранами, имеющими обширные полости, A. Nakanishi и соавт. [41] применили рекомбинантный человеческий основной фактор роста фибробластов совместно с коллагеновой губкой и получили их быстрое заживление.

C. Yao и соавт. [67] применили ростовой фактор для лечения хронических язв. Они лечили 58 больных, в том числе 30 получали основной фактор роста фибробластов, 28 человек были группой плацебо. В 90% наблюдений в опытной группе язвы зажили через 3 нед после начала лечения, в группе плацебо отмечено заживление только 53,6% язв. Никаких побочных эффектов при применении данного препарата не возникло. K. O’Goshi и H. Tagami [46] описали 9 наблюдений различных хронических кожных язв, стойких к терапии, которые успешно были излечены с помощью распыления на рану фактора роста фибробластов-2. При этом наблюдалось ускорение процессов заживления ран с последующей их эпителизацией.

В ожоговом отделении Beijing Jishuitan Hospital в Китае с марта 2000 г. по июнь 2006 г. находились на лечении 18 пациентов с хроническими кожными язвами. Продолжительность их болезни составляла от полугода до 4 лет. При обычной терапии язвы не заживали. При использовании основного фактора роста фибробластов полное заживление ран в течение 6 нед отмечено в 83,3% наблюдений и средняя длительность заживления оказалась равной 34,4 дня. В течение 1-3 лет у 14 пациентов рецидивов язв не было. С 4 пациентами исследователи потеряли контакт [16].

S. Akita и соавт. [10] продемонстрировали возможность избежать образования гипертрофических рубцов после ожоговых ран при одновременном применении хирургической обработки и основного фактора роста фибробластов с последующим пластическим закрытием ран. Отмечено значительное уменьшение толщины и жесткости послеожогового рубца по сравнению с контролем.

H. Eto и соавт. [23] считают, что фактор роста фибробластов-2 можно использовать для лечения гипертрофических и келоидных рубцов.

Другими важными членами семейства ростовых факторов являются фактор роста фибробластов-7, или фактор роста кератиноцитов-1, и его гомолог фактор роста фибробластов-10, или фактор роста кератиноцитов-2, которые выделяются в «острых» ранах [29]. Фактор роста фибробластов-7 был первоначально идентифицирован как специфичный паракринный фактор роста для эпителиальных клеток [24]. Последующие исследования выявили, что фактор роста кератиноцитов-1 выделяется во время получения травмы кожи у животных и у людей и ускоряет их заживление [49]. Экспрессия фактора роста кератиноцитов-2 также увеличивается при повреждениях кожных покровов.

Факторы роста фибробластов-7 и -10 взаимодействуют с рецепторами факторов роста фибробластов-2-IIIb, которые находят только в кератиноцитах. Взаимодействие с рецепторами происходит с помощью гепарина, но его высокие концентрации ингибируют активность данных цитокинов [31, 61]. Исследования in vitro показали, что факторы роста фибробластов-7 и -10 стимулируют пролиферацию и миграцию кератиноцитов и играют важную роль в реэпителизации [37, 52]. Y. Yang и соавт. [66] показали, что фактор роста кератиноцитов-2 более эффективно стимулирует пролиферацию кератиноцитов по сравнению с эпителиальным фактором роста.

S. Tagashira и соавт. [58] установили, что синтез фактора роста фибробластов-10 повышается через сутки после получения раны и снижается через 3 сут. Авторы предположили, что он является первичным фактором, участвующим в заживлении ран. Считается, что факторы роста кератиноцитов значительно усиливают эпителизацию ран [11, 22, 34].

Y. Xia и соавт. [65] в экспериментальной работе определили, что фактор роста кератиноцитов-1 и -2 значительно усилил реэпителизацию ран ишемизированных тканей у кроликов. Кроме того, фактор роста кератиноцитов-2 способствовал образованию грануляционной ткани, хотя данный эффект отсутствовал при применении фактора роста кератиноцитов-1. Имелась выраженная пролиферация дермальных клеток при применении фактора роста фибробластов-10 на 7-й день по сравнению с таковой без его применения. Авторы считают, что фактор роста кератиноцитов-2 по сравнению с фактором роста кератиноцитов-1 наиболее эффективен и способствует формированию менее выраженных рубцов. P. Jimenez и M. Rampy [30] подтвердили ускорение заживления ран кожи при применении фактора роста кератиноцитов-2, определив его как мощный стимулятор заживления ран, увеличивающий механическую прочность рубца вследствие повышения содержания коллагена.

C. Sobral и соавт. [54] показали, что генетически модифицированные кератиноциты с усиленным синтезом фактора роста кератиноцитов, а также добавление его к культивированным кератиноцитам снижают жизнеспособность бактерий Pseudomonas aeruginosa.

Результаты многочисленных экспериментальных работ и приведенные клинические наблюдения позволяют утверждать, что факторы роста фибробластов способствуют заживлению ран и ожогов, что может значительно облегчить лечение травматической и ожоговой болезни и улучшить исходы лечения ранений и термической травмы. В настоящее время факторы роста фибробластов для клинического применения получают путем встраивания гена, кодирующего их синтез, в генотип бактерий. Для этой цели используют, в частности, Escherichia coli [3]. Однако широкое клиническое использование уже известных лекарственных средств, содержащих факторы роста фибробластов, сдерживается сложностью и высокой стоимостью технологии получения фармацевтической субстанции и небольшими, фактически лишь лабораторными объемами ее производства. Очевидно, что поиск новых, более доступных источников факторов роста фибробластов чрезвычайно актуален.

В результате исследований В.И. Никитенко [6] в культуральной жидкости бактерий Bacillus subtilis 804 обнаружен и получен ранее неизвестный фактор роста фибробластов, обладающий способностью усиливать рост фибробластов in vitro. Этот фактор является комплексом 4 белков с молекулярной массой от 11 до 14 кДа. В отличие от известных факторов он термостабилен, его инактивация наступает при 128 °С. При применении нового фактора роста фибробластов в дозе 1 нг/мл во время экспериментальной аутодермопластики отмечены уменьшение капиллярного кровотечения в период первой сосудисто-эндотелиальной фазы, побледнение грануляций, быстрая, в течение 1-5 мин, фиксация кожных трансплантатов и полное их приживление [5]. Технология получения оригинального ростового фактора довольно проста, легко воспроизводима и не требует больших материальных затрат.

Данные литературы свидетельствуют, что факторы роста фибробластов позволят создать группу оригинальных лекарственных препаратов, стимулирующих регенераторные процессы. Очень перспективно направление по разработке принципиально новых гемостатиков на их основе.

Ожоги, связанные с воздействием огня, ответственны за >300 тыс. смертей в мире, смертность от них в странах с невысоким уровнем дохода достигает 11 на 100 тыс. человек ежегодно.

Одним из методов лечения при ожогах является аутотрансплантация кожи со здоровых участков. Материал для трансплантации со здоровых участков можно собирать более одного раза. Скорость заживления ран зависит от многих факторов, и одной из медицинских задач является ускорение этого процесса. Уже некоторое время благодаря развитию генной инженерии с этой целью применяют рекомбинантный гормон роста человека (РГРЧ), однако доказательная база по его применению ограничена.

В связи с анаболическими свойствами РГРЧ можно применять для ограничения катаболизма поврежденной ткани. Его анаболические эффекты заключаются в увеличении клеточного потребления аминокислот, удержании азота в клетке, повышении синтеза белка и высвобождения инсулиноподобного фактора роста.

Кокрановская группа ученых, специализирующаяся на ранах (Cochrane Wounds Group), провела систематический обзор и метаанализ исследований, посвященных применению РКГЧ при ожогах и аутотрансплантации кожи. Как сообщают авторы, манипуляции с РКГЧ в ряде исследований, проводимых с 1990-х годов, продемонстрировали ускорение времени заживления ран и нахождения в стационаре, однако подобное лечение не было лишено побочных эффектов.

В Кокрановском обзоре авторы собрали воедино всю доступную на сегодняшний день доказательную базу по этой проблеме. Обзор литературы позволил ученым отобрать для анализа 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с общим участием 701 пациента. Основными конечными точками были скорость заживления раны и донорных участков, раневые инфекции и смертность. В качестве вторичных конечных точек рассматривали длительность госпитализации, побочные эффекты и качество жизни.

Качество доказательств оценивали при помощи широко используемой в клинических протоколах и систематических обзорах шкалы «GRADE». Согласно этой шкале при высоком качестве доказательств существует низкая вероятность того, что будущие исследования повлияют на выводы, при умеренном — будущие исследования могут изменить выводы, при низком — вероятность изменения выводов высокая, при очень низком — выводы сомнительны.

В рассматриваемые исследования в основном включали пациентов с площадью ожогов >40% тела. При этом кожа в полную толщину (ожоги III степени) была повреждена на >20% поверхности тела. Таким образом, все пациенты были тяжелыми. Основные результаты анализа представлены в таблице.

Конечная точка	Наглядный относительный риск (сравнение медиан значений плацебо и РКГЧ)		Относительный эффект (95% доверительный интервал)	Количество пациентов (РКИ)	Качество доказательств
Конечная точка	Допускаемый риск для контроля (плацебо)	Соответствующий риск для РКГЧ	Относительный эффект (95% доверительный интервал)	Количество пациентов (РКИ)	Качество доказательств
Время заживления ран, дней	–	Ниже на 9,07 (4,39–13,76)	–	36 (2)	Низкое
Время заживления донорных участков у взрослых, дней	–	Ниже на 3,15 (1,54–4,75)	–	36 (2)	Низкое
Время заживления ран у детей, дней	–	Ниже на 1,07 (0,87–2,53)	–	73 (2)	Низкое
Смертность	5–13 на 100	3–7 на 100	0,53 (0,22–1,29)	324 (5)	Низкое
Септицемия	4–13 на 100	2–8 на 100	0,61 (0,31–1,22)	267 (4)	Низкое
Гипергликемия	0–19 на 100	0–50 на 100	2,65 (1,68–4,16)	340 (5)	Низкое
Длительность нахождения в стационаре, дней	–	Ниже на 12,55 (8–17,09)	–	99 (4)	Низкое

В целом, по заключению авторов, РКГЧ ускоряет заживление ран и уменьшает время нахождения в стационаре. Однако качество доказательств низкое, и новые работы с высокой вероятностью могут изменить полученные результаты. При этом РКГЧ повышает риск гипергликемии, что также необходимо учитывать. Одним из основных недостатков такого лечения, по мнению ученых, является его высокая стоимость, что ограничивает его применение в странах с низким уровнем дохода. Авторы видят необходимость в проведении дальнейших исследований по эффективности РКГЧ при ожогах, а также по оценке экономической целесообразности внедрения этого метода в рутинную практику.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Многогранное влияние гормона роста (ГР) на организм привлекает к себе внимание специалистов разных областей медицины. На протяжении последних десятилетий диапазон клинического применения ГР распространился за пределы области интересов лишь эндокринологов. Мощные анаболические свойства гормона роста нашли применение при коррекции послеоперационных гиперкатаболических состояний и сердечной недостаточности. Эксперименты показали эффективность ГР при лечении плохо заживающих ран различной этиологии, переломов костей, тяжелых ожогов [3, ". 17, 19, 24, 25]. Производство рекомбинантного ГР (рГР) человека и распространение препарата на рынке лекарств послужило мощным толчком для исследования возможности его применения в различных областях медицины. Первые попытки применения рекомбинантного аналога ГР человека произведены в 1982 г. при лечении гипофизарного нанизма [12]. В 1990 г. D. Herndon и соавт. опубликовали результаты исследований по применению рГР человека при лечении тяжелых ожогов у детей [10, 11]. С этой целью использовали 2 несколько различающихся препарата рГР человека — нутропин и протропин ("Genentech Inc.", США). Протропин — рекомбинантный полипептидный гормон из 192 аминокислот с добавочной метиониловой кислотой и мол. массой 22 000 Д. Нутропин

рекомбинантный ГР с аутентичной последовательностью 191 аминокислоты. Оба препарата показали одинаково хороший результат: более быстрое восстановление структуры кожи, эпителиза- цию донорских ран, сокращение времени пребывания в стационаре на 25—30%.

определение влияния биосомы на скорость заживления полнослойного ожога кожи крыс IIIB степени путем планиметрии ожоговой раны.

Материалы и методы

Данные, полученные в ходе эксперимента, приводятся как среднеарифметические значения серии измерений (± стандартная ошибка). При статистической обработке использовали дисперсионный и корреляционный анализ. Значение вероятностной ошибки р — 0,05 считали достаточным.

Результаты и их обсуждение

При оценке заживления раны по изменению ее площади как проявления интегральной характеристики процесса заживления возникла необходимость воспроизведения модели ожоговой раны животных с четко ограниченными краями, равной по площади и глубине ожога. Распространенный метод экспериментального ожога путем ошпаривания кипятком [23] для этих целей неприемлем. Большинство моделей ожога путем ошпаривания кожи не создает четкой демаркационной зоны и поэтому не соответствует нашей задаче [2, 15]. Мы выбрали экспериментальную модель контактного ожога, при котором легче достигнуть ран одинаковой площади и глубины. В литературе описаны разные температурные режимы, используемые для получения глубокого ожога. Тепловую энергию q, передаваемую кондукцией от металлической поверхности к коже, рассчитывают по формуле

где К — коэффициент теплопроводимости; L — расстояние проникновения тепла; Т_> — температура металлической поверхности; 7^ — температура тканей [5]. Глубина ожога зависит в основном от переданной тканям энергии и прямо пропорциональна времени передачи [9]. Описано явление, когда сформировавшийся струп препятствует дальнейшему проникновению тепла в глубину тканей [2]. Поэтому мы изменили экспозицию, применяемую другими авторами при получении глубокого ожога (170’С, 20 с). Для уменьшения кондукции тепла за пределы пластинки увеличили температуру до 240°С, но при этом сократили время до 14 с. Гистологические исследования препаратов показали эффективность нашей методики получения воспроизводимого полнослойного ожога с четко выраженными границами поражения кожи.

При планировании эксперимента не ставили цель достичь полного заживления ран, так как маленькая рана, покрывшись струпом, визуально не меняется и не подлежит планиметрической оценке. Во время опыта рана 1 животного из группы ОРК нагноилась, и крыса была исключена из эксперимента. В группе ОРГ из-за повышенной чувствительности к анестетикам погибла 1 крыса.

При прикосновении нагретой металлической пластины мы наблюдали втягивание шкуры крыс под пластину. Это втягивание можно объяснить сокращением коллагеновых волокон кожи, дегидратацией ткани, сокращением мышцы panniculus саг- nosum кожи крысы. Похожее явление описывают и другие авторы [18]. Обожженная кожа приобретала коричневато-перламутровый оттенок, теряла подвижность и эластичность. Глубину ожога определяли с помощью морфологической оценки тканей (рис. 1). На всех препаратах глубина некроза охватывает мышечный слой кожи крыс panniculus саг- nosus.

Как начальный размер раны, так и ее размер после некрэктомии у крыс обеих групп статистически достоверно не различался. Статистически достоверное различие в размере раны возникает уже на 2-е сутки после некрэктомии (10-е сутки эксперимента). Раны у крыс группы ОРГ уменьшились до начальной величины на 10-й день заживления, в то время как раны крыс группы ОРК — только на 15-й. На 22-й день эксперимента раны у крыс группы ОРГ уменьшились в среднем до 0,29 ± 0,04 см 2 , покрылись струпом и были оценены как зажившие, в то же время средняя площадь раны у крыс из группы ОРК в этот день составила 1,41 ± 0,16 см 2 . Регрессионный анализ показал возможность полного заживления ран в группе ОРГ на 24-е сутки, а в группе ОРК — приблизительно — на 33-и. Сравнение линейных регрессий выявило разницу продолжительности заживления ран 27% (9 дней). На рис. 3 показано изменение площади раны по отношению к начальной ее величине.

ГР непосредственно и через своего посредника — инсулиноподобный фактор роста I (IFG-I) оказывает влияние на заживление начиная с самых ранних стадий до процесса эпителизации [16]. Влияние ГР на заживление ран разной этиологии как в клинике, так и в условиях эксперимента описывают разные авторы [8, 10, 13, 14, 21, 22]. Они отмечают воздействие ГР на формирование грануляционной ткани, депозицию коллагена, синтез базальной мембраны эпидермиса кожи, миграцию и пролиферацию эпидермоцитов. R. Hintz и соавт., Р. Jergensen и соавт. доказали стимулирующее воздействие ГР на формирование грануляционной ткани и биомеханические свойства зажившей резаной раны кожи крыс в эксперименте [12, 13]. D. Herndon и соавт. убедительно показали ускорение эпителизации донорских ран ожоговых больных под воздействием ГР [10, 11]. Основываясь на результатах этих работ, мы выдвинули гипотезу о том, что ГР, ускоряя процессы заживления на разных этапах, должен сократить период восстановления ткани от момента нанесения поражения до эпителизации раневой поверхности. Воздействие ГР не ограничивается непосредственной активацией фибробластов и увеличением продукции коллагена матрицы раны, ускорением синтеза базальной мембраны и миграцией эпидермоцитов. На течение раневого процесса благоприятно воздействует влияние ГР на катаболизм организма в целом. Поэтому мы выбрали метод планиметрии изменения площади раны как показатель интеграции всех процессов на разных этапах заживления. Метод планиметрии раны, довольно распространенный среди исследователей, изучающих влияние препаратов на скорость заживления ран [5], при изучении воздействия ГР до сих пор не применяли.

Задачи, стоящие перед исследователями, определяют выбор методов и способов получения ожидаемых результатов. От особенностей выбранной модели эксперимента во многом зависит и достоверность полученных результатов. Поэтому при выборе вида экспериментальных животных для исследования мы руководствовались критериями наиболее полного соответствия биологических процессов восстановления тканей у экспериментального животного и заживления ран человека; влияния видовой специфичности ГР и зависящей от этого биологической активности биосомы у выбранного типа животных.

Несмотря на то что механизм заживления полнослойных дефектов кожи у разных млекопитающих имеет одинаковую последовательность гуморальных, клеточных, внеклеточных механизмов и этапов восстановления тканей (воспаление, формирование грануляций, эпителизация и ремоделирование рубцовой ткани), аутентичного соответствия процессу восстановления тканей человека нет ни у одного вида млекопитающих. Даже у стоящих рядом с человеком на лестнице эволюции приматов при заживлении раневого дефекта кожи отсутствует феномен гиперпродукции коллагена в области рубца. Знание специфичности процессов заживления тканей у выбранного вида животных помогает избежать ошибок при обобщении результатов эксперимента. Несомненно, при выборе экспериментальных животных далеко не последнюю роль играют финансовые возможности экспериментаторов, уход и условия содержания, соответствующие международным стандартам обращения с лабораторными животными. Отчасти поэтому при изучении процессов восстановления соединительных тканей человека наибольшее распространение получили грызуны как объект моделирования раневого процесса. Хотя у грызунов (крыс, морских свинок, кроликов) имеется анатомическое отличие в строении кожи — мышечный слой panniculus саг- nosus, являющийся главным источником клеток, производящих коллаген, это не помешало им стать наиболее часто используемым объектом для моделирования раневого процесса человека. Еще одно отличие, оказывающее влияние на процесс заживления ран крысы и человека при неполноценной диете или других состояниях, вызывающих гиповитаминоз С, — это обязательная коррекция гиповитаминоза у человека и отсутствие необходимости обеспечения экзогенной аскорбиновой кислотой крыс, так как у них она синтезируется в кишечном тракте. Аскорбиновая кислота, как известно, является важным кофактором при синтезе коллагена. Исходя из этого, морские свинки более соответствуют требованиям эксперимента, но они, к сожалению, менее устойчивы к инфекции. Приматов, несмотря на близость к человеку, экспериментаторы тоже редко выбирают из-за вышеуказанных причин [4]. J. Moserova, Е. Houpkova [18] в своей монографии указывают, что морфологически коже человека наиболее соответствует кожа свиньи. Однако выбор экспериментальной модели нередко ограничен финансовыми возможностями исследователя. Несмотря на перечисленные различия, заживление ран животных служит основной моделью при воспроизведении раневого процесса человека. Как утверждают I. Cohen, В. Mast, видовое различие раневого процесса у млекопитающих почти не влияет на результаты исследований [4].

Видовая специфичность ГР, по данным литературы, имеет немаловажное значение для биологической активности препарата. К концу 1960 г. антигенность ГР по отношению к другим видам животных стала очевидной [1]. Крысы долгое время реагируют на ежедневные инъекции ГР всех млекопитающих, за исключением приматов, действие которых продолжается лишь около 10 дней. Филогенетически низшие виды животных реагируют на ГР высших видов, но обратного действия не наблюдается. Для моделирования процесса заживления ожоговой раны выбор в качестве экспериментальных животных крыс мы считаем обоснованным и правомерным. Не экстраполируя абсолютные значения полученных результатов на сроки заживления ожога у человека, мы оптимистично оцениваем возможность применения биосомы в клинике при лечении тяжелообожженных детей.

В настоящее время препараты гормона роста широко применяются в практике детского эндокринолога. Доказана эффективность гормона роста в лечении низкорослости при использовании препаратов с заместительной целью. Однако прогнозирование эффективности терапии

Currently, growth hormone preparations are widely used in practice of child’s endocrinologist. The efficiency of growth hormone in using its preparations with the purpose of substitution for treatment of stunting was proven. However, forecasting of the therapeutic efficiency remains the issue which requires detailed study.

Применение препаратов гормона роста (ГР) в терапевтических алгоритмах заболеваний, сопровождающихся нарушениями динамики ростовых показателей, сегодня обусловлено широкой доступностью несмотря на высокую стоимость. Рекомбинантный человеческий ГР, полученный биосинтетическим путем, используют в педиатрической практике как средство стимуляции роста, так и как метаболический регулятор нарушенных обменных процессов начиная с 1985 г. Вместе с тем препараты соматропина (МНН препаратов гормона роста) имеют определенные показания с доказанной эффективностью. Основным показанием к назначению соматропина является гипопитуитаризм. Именно лечение недостаточности ГР при гипопитуитаризме препаратами соматропина является патогенетически обоснованным и проводится с заместительной целью.

Применение ГР при других вариантах низкорослости возможно, но прогностически непредсказуемо. К настоящему времени имеются данные об эффективности лечения ГР детей с внутриутробной задержкой роста, семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера, анемией Фанкони, гликогенозом, хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом [1].

С 2003 г. в США используют биосинтетический ГР для лечения детей с идиопатической низкорослостью. Возраст в начале терапии ГР и ответ на терапию ГР в первый год лечения являются основными факторами, определяющими конечный рост при идиопатической низкорослости. Предполагалось, что дети с хорошим ростовым ответом в первый год лечения ГР при идиопатической низкорослости скорее всего будут иметь хороший конечный рост при использовании даже низких доз ГР [2]. Однако результаты наблюдения показали, что индивидуальный эффект терапии остается сложным для предсказания. Большая вариабельность ауксиологических данных, возраст, показатели роста и костного возраста на момент начала терапии, скорость роста в первый год лечения определяют многофакторный анализ, сложный для прогнозирования.

Достаточно сложно прогнозировать ответ на лечение ГР также и при заместительной терапии. Оценка эффективности лечения ГР при соматотропной недостаточности по ауксиологическим параметрам показала, что ростовой ответ является переменным и различен в каждом конкретном случае [3]. Характерной особенностью терапии соматотропной недостаточности является то, что по данным наблюдений за терапией пациентов результат первого года лечения выше, чем в последующие годы. При этом отмечено, что единственным клинически значимым предиктором ответа роста на начало лечения в первый год является возраст начала терапии. Тогда как ни пик ГР при проведении стимуляционных тестов, ни пол, ни рост на момент начала терапии, индекс массы тела (ИМТ), костный возраст, доза ГР не влияют на скорость роста в первый год терапии. Более ранняя диагностика и лечение ГР позволяют достичь лучшего конечного роста в тяжелых случаях недостаточности ГР. Показано, что лучший ответ на лечение отмечался у детей с тяжелой степенью недостаточности ГР [4]. Но, по другим данным, конечный рост не имеет существенных различий у пациентов с тяжелым дефицитом ГР и пациентов с парциальным дефицитом ГР [5].

Рядом исследований было показано, что рост родителей является одним из показателей, который позволяет прогнозировать конечный рост у пациентов с дефицитом ГР, получающих заместительную терапию ГР. Было отмечено, что лечение ГР имеет лучшую эффективность у пациентов, в семьях которых не было родственников с низкорослостью [6].

Хотя лечение препаратами ГР не всегда сопровождается достижением генетически детерминированного роста, увеличение роста в первый год лечения в возрасте до начала полового развития коррелирует с общей прибавкой в росте при терапии. Это подтверждает важность начала лечения до начала пубертата [7].

В настоящее время ведется ряд исследований, с помощью которых подбирается необходимое сочетание лекарственных препаратов, комбинация с которыми ГР улучшит результаты лечения. Так, было показано, что одновременное назначение при врожденном дефиците ГР заместительной терапии ГР и агониста гонадолиберина с целью торможения инициации полового развития не имеет преимуществ перед назначением только ГР [8].

Ростовые эффекты ГР при соматотропной недостаточности у пациентов и с изолированным дефицитом ГР, и у пациентов с множественной недостаточностью гормонов гипофиза выражены с одинаковой степенью: 89% пациентов с изолированной недостаточностью ГР и 81% пациентов при множественном дефиците гормонов гипофиза достигают прогнозируемого роста. Причем бо?льшая прибавка в росте наблюдается в возрасте до начала пубертата [9].

Многолетний опыт лечения препаратами ГР показал, что лечение детей с низкорослостью с использованием дозы соматропина, рассчитанной на массу тела ребенка, сопровождается большой вариабельностью в ростовом ответе на терапию ГР. Вопрос, почему дети с недостаточностью ГР, терапия которых направлена на простое замещение недостающего ГР, имеют такие различные клинические исходы, до настоящего времени не решен.

Ведутся исследования, направленные на поиск фармакогеномных маркеров с прогностической значимостью чувствительности клеток к ГР.

Изучено изменение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) после 1 месяца лечения ГР у детей с недостаточностью ГР и доказано, что имеется зависимость между полиморфизмом клеточного регулятора CDK4 и степенью изменения концентрации ИФР-1. Дальнейшее изучение взаимосвязи геномных маркеров и ранних изменений уровня ИФР-1 может позволить разработать стратегию быстрого индивидуального подбора дозы ГР при врожденной соматотропной недостаточности [10].

Также на конечный рост пациентов, получающих лечение ГР, оказывает влияние наличие или отсутствие полиморфизма SOCS2 (rs3782415). Полиморфизм, выявляемый в GHR, IGFBP3 и SOCS2 локусах, влияет на результаты роста пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, получающих ГР. Использование этих генетических маркеров может определить пациентов, генетически предрасположенных к менее результативному лечению [11].

Конечным результатом подобных исследований должно стать признание важности индивидуального дозирования ГР для каждого пациента на основе конкретных индивидуальных геномных характеристик. Это позволит значительно улучшить терапию, которая в течение долгих лет базируется на принципе «одна дозировка подходит всем».

Насколько терапевтическая эффективность соматропина сопоставима с его безопасностью — вопрос, требующий глубокого детального анализа, решение которого возможно путем накопления опыта применения ГР при лечении различных форм низкорослости.

Безопасность во время лечения и неблагоприятные эффекты лечения ГР тщательно отслеживаются и описываются у детей с дефицитом ГР (как с изолированной, так и с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза) и у детей с идиопатической низкорослостью [12]. Согласно имеющейся информации, полученной в основном из постмаркетинговых исследований, поддерживаемых производителями препаратов ГР, имеется низкая частота (менее 3% пролеченных детей) побочных эффектов и увеличение благоприятного профиля безопасности ГР. Тем не менее, полный спектр потенциальных побочных эффектов ГР не точно диагностируется при помощи постмаркетинговых исследований. Это связано с достаточно длительным сроком лечения, меняющимися в динамике характеристиками больного и невозможностью отследить нежелательные явления после окончания лечения пациента [13–15].

Редко возникающим нежелательным явлением при лечении ГР является внутричерепная гипертензия. Более высокий риск ее развития отмечен в группах больных с хронической почечной недостаточностью, синдромом Шерешевского–Тернера и с органическими причинами дефицита ГР. Внутричерепная гипертензия обычно развивается в начальном периоде лечения или при увеличении дозы препаратов соматропина, прекращается с окончанием терапии ГР. Показанием для проведения фундоскопии офтальмологом являются симптомы, указывающие на внутричерепную гипертензию, такие как сильная головная боль, двоение/нечеткое зрение и рвота. Лечение часто может быть возобновлено при более низких дозах ГР без возврата симптомов.

К осложнениям терапии соматропином относят изменения в костной системе — эпифизеолиз и сколиоз. Эпифизеолиз диагностируется с частотой 73 на 100 000 лет лечения и встречается реже у больных с изолированным дефицитом ГР и идиопатической низкорослостью по сравнению с теми пациентами, у которых дефицит ГР наблюдается вследствие внутричерепных новообразований, краниофарингеомы [16]. Средняя продолжительность от начала терапии ГР до появления эпифизеолиза колеблется от 0,4 до 2,5 лет. Рекомендовано регулярное наблюдение за появлением соответствующих симптомов, таких как боли в бедре и/или боли в колене, изменения в походке, в случае положительного результата — тщательное обследование и консультация ортопеда. Эпифизеолиз требует хирургического вмешательства на эпифизе бедренной кости.

Сколиоз прогрессирует во время лечения ГР из-за быстрого роста, а не является прямым побочным эффектом ГР. Наиболее часто сколиоз развивается при лечении синдромальных форм низкорослости (например, при синдроме Шерешевского–Тернера и синдроме Прадера–Вилли) [17]. У 0,2% детей с идиопатической низкорослостью или с изолированным дефицитом ГР, получавших ГР, отмечено прогрессирование сколиоза [18]. Регулярное обследование на предмет наличия или прогрессирования сколиоза рекомендуется всем пациентам, получающим препараты ГР.

Данные научных публикаций и собственный практический клинический опыт свидетельствуют о необходимости мониторинга показателей метаболизма глюкозы у пациентов, получающих ГР. Это связано с доказанным фактом наличия резистентности к инсулину при лечении препаратами соматропина. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 1-го типа не увеличивается при терапии ГР. Вместе с тем известно, что больные с синдромом Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли имеют высокий риск развития неиммунных форм сахарного диабета. Снижение чувствительности к инсулину и компенсаторное увеличение секреции инсулина с обеспечением эугликемии сопровождается нарушением толерантности к глюкозе и требует коррекции метаболических нарушений, а в ряде случаев отмены препаратов ГР [19]. Мониторинг потенциального развития сахарного диабета с тестированием крови на уровень глюкозы и/или HbA1c должен быть включен в алгоритм наблюдения за всеми пациентами, получающими препараты ГР.

Патофизиологические и эпидемиологические наблюдения позволяют выразить опасение, что ГР может увеличить риск развития злокачественной опухоли во время или после терапии. Известно, что реализация ростового эффекта ГР опосредована соматомединами, один из которых ИФР-1. ИФР-1 и ГР относятся к веществам с митогенной и антиапоптозной активностью, и их рецепторы обнаружены в опухолях. Состояния нарушенной и избыточной секреции/действия ГР ассоциированы со снижением и повышением риска злокачественности соответственно. Снижение ИФР-1 через ограничение калорийности индуцирует апоптоз и предотвращает или замедляет рост опухоли [20–22]. Некоторые немногочисленные эпидемиологические исследования соотносят увеличение ГР и уровни ИФР-1 с опухолями толстой кишки, молочной железы, щитовидной железы и раком предстательной железы у взрослых [23]. В целом данные литературы указывают на разрешающую/факультативную, а не причинную роль ГР в онкогенезе.

Заболеваемость впервые выявленными во время лечения лейкемией или злокачественными новообразованиями в целом после лечения у детей без сопутствующих факторов риска не увеличивается по сравнению с таковой в общей популяции. Несмотря на данные об отсутствии влияния ГР на появление второго новообразования у детей, в анамнезе которых была неоплазия [24, 25], пункт о повышенном риске развития второго новообразования у пациентов, получавших ГР, в настоящее время присутствует в инструкции по применению на всех препаратах ГР в США. Отсутствуют данные относительно эффектов ГР на риск развития неоплазии у больных с заболеваниями, которые сами отнесены в группу повышенного риска возникновения новообразований. Риск новообразований у пациентов, получающих лечение ГР, был рассмотрен Комитетом по лекарственным средствам и терапии Общества детских эндокринологов, и ключевой рекомендацией является необходимость продолжающегося наблюдения всех пациентов, получавших лечение ГР, и это имеет первостепенное значение [26].

Перед началом терапии ребенка препаратами гормона роста его родители должны быть информированы о неопределенности в отношении долгосрочной безопасности (о неблагоприятных эффектах после терапии в зрелом возрасте).

Долгосрочные исследования (в среднем 17 лет) по наблюдению 6928 детей с изолированной соматотропной недостаточностью идиопатической низкорослостью, или низким гестационным возрастом, которые начали лечение ГР в период между 1985 и 1996 гг., во Франции показали 30%-й рост общей смертности по сравнению с населением в целом [27]. Все виды смертности, связанной с раком, не были увеличены, но стандартизованные показатели смертности были повышены в группах больных с опухолями костной системы, больных с нарушениями в системе кровообращения и больных с кровоизлиянием в мозг. Применение дозы препаратов ГР более 50 мкг/кг/день не рекомендовано. Полученные из той же базы данные в недавнем исследовании показали значительно более высокий риск развития инсульта (особенно геморрагического инсульта) среди пациентов, получавших ГР в детстве [28]. В противоположность этому последующее наблюдение 2543 пациентов с изолированной соматотропной недостаточностью, идиопатической низкорослостью или низким гестационным возрастом из других европейских стран не выявили никакого эффекта воздействия ГР и/или дозы на смертность или частоту развития сердечно-сосудистых событий [29].

Таким образом, имеющиеся данные относительно безопасности терапии ГР для детей с различными формами низкорослости определяют необходимость формирования персонализированного алгоритма диспансерного наблюдения пациента и должны включать информирование родителей ребенка об имеющихся сегодня сведениях о нежелательных явлениях как во время лечения, так и в отдаленные периоды жизни.

Применение высоких доз препаратов гормона роста при синдромальных формах низкорослости должно иметь взвешенный подход к сопоставлению показателей эффективности и безопасности лечения. Увеличение дозы ГР определяет рост шансов, отдаленных метаболических или злокачественных рисков, не обнаруженных в ходе проведенных на сегодняшний день исследований. Изменение характеристик пациентов, этнических особенностей и рост уровня ожирения в детстве может увеличить риск развития СД 2-го типа у получающих ГР.

Определенные побочные эффекты препаратов ГР, связанные с ускоренным ростом (прогрессирование сколиоза и эпифизеолиз) и другими неизвестными механизмами (внутричерепная гипертензия), встречаются редко, однако требуют упреждающего разъяснения и тщательного контроля.

Кроме того, следует помнить об отдаленных последствиях гормонального лечения. Поскольку исследования населения, не получающего ГР, свидетельствуют о том, что высокие нормальные уровни свободного ИФР-1 (часто выявляемые у детей, получавших ГР) могут увеличить риски онкологических заболеваний, потенциальные связи между воздействием ГР и будущими рисками возникновения неоплазии требуют постоянного контроля. И, наконец, соответствующий уровень допустимого риска для новейшей и потенциально самой большой группы пациентов, получавших ГР, — практически здоровых, но низкорослых детей — еще предстоит определить [30].

Литературы

Е. Б. Башнина, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Берсенева 1

ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Каковы основные причины соматотропной недостаточности у взрослых? Каковы ее клинические проявления? Какие методы лабораторно подтверждают диагноз? Как известно, гормон роста (ГР) был последним из классических гормонов, который начали применять с

Каковы основные причины соматотропной недостаточности у взрослых?
Каковы ее клинические проявления?
Какие методы лабораторно подтверждают диагноз?

Как известно, гормон роста (ГР) был последним из классических гормонов, который начали применять с целью заместительной гормональной терапии у взрослых. У детей история медикаментозной коррекции низкорослости насчитывает около тридцати лет, ко взрослым же лечение с использованием биосинтетических препаратов ГР впервые было применено около десяти лет назад. В течение многих лет с целью терапии использовался ГР, получаемый из гипофизарных экстрактов, однако в 1985 году, когда были описаны четыре случая болезни Крейтцфельдта — Якоба у реципиентов гипофизарного ГР, использование последнего было запрещено. Это послужило отправной точкой для начала работ по производству биосинтетического ГР [2].

Использование ГР у детей и произошедший параллельно научный прорыв в отношении диагностирования дефицита гормона роста у взрослых привели к появлению в клинической эндокринологии новой нозологии и, соответственно, новых методов обследования и лечения. Ни один конгресс или симпозиум, проходящий в настоящее время, не обходится без докладов, посвященных проблемам диагностики дефицита ГР (ДГР) у взрослых, выявлению нарушений, сопровождающих заболевание, и принципам подбора терапии.

Для того чтобы создать более точное представление о спектре нарушений, развивающихся на фоне соматотропной недостаточности, необходимо кратко напомнить о структуре ГР, механизмах его секреции и влиянии на органы и системы. ГР, синтезируемый соматотрофами передней доли гипофиза, относится к особому семейству пептидных гормонов, в состав которого кроме ГР входят пролактин (ПРЛ) и плацентарный соматомаммотропин человека (СМЧ). Секреция ГР находится под контролем двух гипоталамических гормонов: соматостатина или соматотропин-ингибирующего фактора (СИФ), который оказывает блокирующее действие на синтез и секрецию соматотрофами ГР. Соматотропин — рилизинг гормон (СРГ) — оказывает стимулирующее действие на соматотрофы, что проявляется увеличением продукции ГР.

Как многие гормоны, ГР синтезируется в определенном импульсном режиме, пики секреции приходятся на 22.00 и 4.00 часа.

Несмотря на существование специфических рецепторов ГР, его действие осуществляется посредством специфических факторов, аналогичных по своей структуре инсулину: инсулиноподобного ростового фактора I (ИФР-I) и инсулиноподобного ростового фактора II (ИФР-II). ИФР-I, действуя через собственные рецепторы, оказывает ростовые эффекты преимущественно в постэмбриональном онтогенезе организма. Действие ИФР-II проявляется преимущественно в процессе эмбриогенеза.

Многочисленные исследования, результаты которых публикуются в современных медицинских изданиях, красноречиво свидетельствуют о наличии серьезных нарушений в соматическом и психологическом статусе пациентов с декомпенсированной недостаточностью гормона роста. Эти нарушения характеризуются изменением соотношения жировая/мышечная ткань в сторону снижения удельного веса последней, увеличения удельного веса жировой ткани и сопровождаются висцеральным отложением последней. При проведении денситометрии обнаруживается снижение плотности костной ткани (МПК). Scacchi at al отметили обратно пропорциональную зависимость между индексом массы тела (ИМТ) и периодом полужизни ГР, а также амплитудой секреции ГР. Процент содержания жировой ткани находился в обратной зависимости от интегрального показателя концентрации ГР, определяемого в течение 24 часов.

Со стороны метаболических нарушений необходимо выделить снижение толерантности к углеводам при проведении инсулинтолерантного теста, увеличение продукции инсулина, проинсулина, повышение содержания триглицеридов плазмы крови, липопротеидов низкой и очень низкой плотности [3].

Не до конца изучено влияние недостаточности ГР на увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако при ретроспективном исследовании 333 пациентов с гипопитуитаризмом выявлено, что в течение 22 лет случаи кардиоваскулярной смерти встречались в два раза чаще по сравнению с группой контроля. При проведении эхокардиографии исследователи обнаруживали снижение массы левого желудочка, уменьшение толщины перегородки и задней стенки желудочков, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Еще сравнительно недавно проблема дефицита ГР у взрослых не находила отражения в исследованиях эндокринологов, хотя вопросы, связанные с недостаточностью секреторной функции гипофиза, возникали с того времени, когда были впервые описаны пациентки с синдромом Шиена (Шихана). Данная патология обусловлена развитием инфарктов и кровоизлияний в раннем послеродовом периоде и характеризуется развитием пангипопитуитаризма. Долгие годы пациентки получали заместительную гормональную терапию глюкокортикоидами, тиреоидными гормонами, половыми стероидами, однако при этом продолжали предъявлять неспецифические жалобы на повышенную утомляемость, слабость, немотивированное увеличение массы тела. При попытке исследовать уровень гормонов сыворотки крови с целью выяснения степени компенсации имеющихся нарушений патологических отклонений обнаружено не было, а сниженному уровню ГР не придавали значения. В дальнейшем многочисленные клинические и лабораторные исследования продемонстрировали, что снижение секреции ГР в организме взрослого человека приводит к целому ряду нарушений, которые остаются незамеченными и не имеют такой яркой клинической окраски, как, например, гиперсекреция ГР и развивающаяся вследствие этого акромегалия.

Перечислим причины развития соматотропной недостаточности у взрослых

оперативные вмешательства по поводу аденом гипофиза: пролактином, соматотропином, тиреотропином, кортикотропином, нефункционирующих аденом гипофиза;
лучевая терапия на область турецкого седла;
удаление краниофарингиом и эндоселлярных кист;
травматическое поражение срединных структур головного мозга;
синдром Шиена.

Количество пациентов, подвергшихся тем или иным вмешательствам на селлярной области, растет год от года, и связано это с повышением разрешающей способности диагностических методов, используемых при обследовании больных, и расширением лечебных возможностей современной медицины. Исходя из этого можно прогнозировать, что количество пациентов, нуждающихся в проведении скринингового обследования ДГР, будет увеличиваться год от года. Современная фармакология, в свою очередь, располагает целым спектром препаратов, призванных компенсировать соматотропную недостаточность; ниже приводится перечень средств, имеющихся на сегодняшний день в отечественной аптечной сети.

Гентропин — Pharmacia, США.
Хуматорп — Eli Lilly, США.
Сайзен — Ares-Serono, Швеция.
Нордитропин — Novo Nordisk, Дания.

«Золотым стандартом» в диагностике ДГР у взрослых справедливо считается инсулинотолерантный тест. Необходимо оговориться, что его проведение возможно только после компенсации вторичного гипотиреоза и вторичного гипокортицизма, в противном случае результаты теста могут быть недостоверными.

В рамках исследования, проведенного в клинике эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова и посвященного изучению целесообразности назначения препарата генноинженерного гормона роста взрослым, была обследована группа больных с подозрением на наличие соматотропной недостаточности.

В группу вошли 15 человек в возрасте от 15 до 45 лет: 12 женщин (80%) и трое мужчин (20%). Девять женщин (60%) были прооперированы по поводу макропролактином гипофиза, трое мужчин (20%) и трое женщин (20%) подверглись оперативному вмешательству по поводу краниофарингиомы гипофиза, у одного мужчины (6,7%) при проведении МРТ выявлена агенезия гипофиза. Среди всех обследованных пациентов задержка роста зафиксирована у троих мужчин (20%) в возрасте 16, 21 и 27 лет, оценка роста у них проводилась с использованием таблицы «Перцентильный график роста для мальчиков». У первого пациента рост был равен 148 см, при оценке перцентильных значений величина стандартного отклонения (SDS) составила –3,5. Рост второго и третьего пациентов был равен 145 и 152 см соответственно, но в связи с невозможностью оценить величину SDS исходя из паспортного возраста последняя была рассчитана исходя из костного. В первом случае паспортный возраст ровнялся 13-14 годам и SDS –2, во втором случае костный возраст соответствовал 16 годам и SDS –3. Структура эндокринных заболеваний, выявленных у пациентов с подозрением на соматотропную недостаточность, отражена в табл. 2.

Перед проведением провокационных тестов, направленных на диагностику соматотропной недостаточности, всем пациентам был проведен комплекс лабораторно-диагностических мероприятий для уточнения соматического и гормонального статуса пациентов.

Большинство пациентов получали заместительную гормональную терапию по поводу вторичного гипотиреоза, вторичной надпочечниковой недостаточности, несахарного диабета; у всех было проведено скрининговое исследование концентрации свободного Т4, пролактина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола с целью коррекции доз получаемых препаратов.

Исследование соматического статуса предусматривало определение следующих показателей: расчет индекса массы тела (ИМТ), вычисление отношения объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ), определение уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛНВП, АЛТ, АСТ. Проводилось ЭКГ и измерение артериального давления с целью исключения патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.

Для оценки качества жизни пациентов с рассматриваемой патологией использовался опросник, разработанный специально для пациентов с дефицитом ГР — QoL-AGHDA (Quality of Life — Assessment of Growth Hormone — Deficiency in Adults) и содержащий 25 вопросов, на которые необходимо было ответить «да» или «нет». Каждый положительный ответ оценивался в один балл; чем больше оказывалась полученная в результате сумма, тем ниже показатель качества жизни.

В ходе обследования были получены следующие результаты.

Нормальные показатели ИМТ (18<ИМТ<25) были выявлены у семи пациентов (46,6%), избыток массы тела (25<ИМТ<30) — у троих (20%), ожирение (ИМТ>30) диагностировано у четырех человек (26,7%). У одного пациента наряду с задержкой роста был выявлен дефицит массы тела, ИМТ составил 15,9 (6,7%). У одной пациентки (6,7%) обнаружен сахарный диабет II типа. Признаки висцерального ожирения выявлены у четырех пациенток (26,7%).

При обследовании у шести пациенток обнаружено повышение гликемии натощак, которое составило 7,025 ± 0,12 ммоль/л; показатели гликемии у 11 пациентов были в пределах нормы и варьировали от 3,6 до 5,5 ммоль/л. Для исключения возможных нарушений углеводного обмена: тощаковой гипергликемии, нарушения толерантности к углеводам, сахарного диабета, гиперинсулинемии всем пациентам был проведен оральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы. При определении гликемии через 2 часа после приема 75 г глюкозы последняя составила 6,6 ± 0,14 ммоль/л. Сахарный диабет был выявлен у одной пациентки (гликемия 11,9 ммоль/л), еще у двоих пациентов определено нарушение толерантности к углеводам (гликемия 8,3 и 9,0 ммоль/л). При исследовании уровня С-пептида сыворотки крови были получены следующие результаты: базальная гиперинсулинемия (>2,5 нг/мл) обнаружена у пяти пациентов (3,33%) и составила 3,89 ± 0,1 нг/мл. Более чем двукратное увеличение концентрации С-пептида через 120 минут после стимуляции отмечено у девяти пациентов (60%) и составило 10,5 ± 0,4 нг/мл. При оценке липидного обмена гиперхолестеринемия выявлена у десяти пациентов (66,6%), гипертриглицеридемия обнаружена у семи пациентов (46,6%).

Всем пациентам был проведен инсулинотолерантный тест с целью подтверждения дефицита гормона роста. В условиях стационара пациентам внутривенно вводился инсулин короткого действия: Humulin R или Actrapid HM, из расчета 0,1 ЕД/кг [1]. Исходно через каждые 15 минут в дальнейшем пациентам проводилось определение гликемии в капиллярной крови и забор крови для последующего выявления уровня гормона роста в сыворотке крови.

По результатам проведенного теста девяти пациентам была назначена терапия генотропином (Pharmacia&Upjohn). Двое пациентов с задержкой роста получают препарат в настоящее время, у семи человек завершился шестимесячный курс терапии. При расчете дозы препарата использовались рекомендации Janssen и соавт., дозировка генотропина определялась из расчета 0,018 МЕ/кг для шести пациентов, а для трех пациентов с задержкой роста доза была вычислена из расчета 0,1 МЕ/кг [2].

Спустя 6 месяцев после начала терапии все пациенты прошли повторное обследование. Сколько-нибудь значимых изменений ИМТ отмечено не было, показатель ОТ/ОБ снизился у пяти человек, у двоих он остался на прежнем уровне. У троих пациентов выявлено некоторое снижение концентрации холестерина, составившее 8,4, 9,7 и 26,6% от первоначального уровня. У троих пациентов не определено каких-либо изменений, у одного пациента выявлено повышение концентрации холестерина на 17% от исходного. По показателям содержания триглицеридов выявлены следующие данные: у четверых пациентов снижение ТГ составило 56,4, 47,2, 3,7 и 6,3% от исходного. В одном случае динамики отмечено не было, а у двоих человек зафиксировано повышение концентрации ТГ, составившее 68 и 92% от исходного уровня. Снижение уровня ТГ и холестерина на фоне терапии генотропином подтверждается данными зарубежных исследователей, демонстрирующих нормализацию показателей липидного обмена на фоне заместительной терапии.

Перед началом терапии средний показатель качества жизни составил 12,5 балла, а на последней неделе терапии он снизился до 8,9 балла (необходимо отметить, что, по данным Holmes и соавт., у здоровых пациентов, обследованных в Швеции, он составляет 3,7).

Пациент с задержкой роста за 6 месяцев лечения вырос на 5 см, и его рост на момент окончания терапии составил 157 см.

Среди зафиксированных пациентами побочных эффектов чаще всего встречались: отеки, артралгии и миалгии, которые развивались на 3-6-й неделе терапии; о них сообщили четверо пациентов. Аналогичные данные демонстрируют и зарубежные исследователи, проводившие наблюдения за более многочисленными группами пациентов, получавших ГР.

По результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы.

Литература

1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы/ Под ред. И. И. Дедова, 1997.
2. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность, 1998.
3. Monson J. P. Growth Hormone Therapy. Oxf, 1999. Р. 93-103.

Читайте также: