Глюкокортикостероиды препараты при крапивнице

Обновлено: 02.05.2024

Крапивница является гетерогенным заболеванием или синдромом, основным проявлением которого является кожные высыпания в виде волдырей, сопровождающиеся зудом. В зависимости от продолжительности персистенции основных клинических симптомов выделяют острую и хроническую формы заболевания. Помимо этого, крапивницу также классифицируют по патогенезу и степени тяжести. Современные принципы терапии крапивницы представлены в виде комплекса лечебных мероприятий, включающих в себя элиминацию причинно-значимых аллергенов или триггеров, лечение сопутствующей патологии, назначение антигистаминных препаратов II поколения и при неэффективности терапии использование альтернативных медикаментозных средств.

Principles of treatment of acute and chronic urticarias

Urticaria is a heterogenous disease or syndrome, the main manifestation of which is a wheal and itch. Depending on the duration of the persistence of the main clinical symptom the acute and chronic forms of the disease is diagnosed. It is also used the classification of urticaria pathogenesis and disease severity Modern treatment includes a range of elimination activities, treatment of comorbidity, administration of the II generation antihistamines for treatment failure and the use of alternativemedication.

Крапивница является одной из самых сложных и неоднозначных проблем современной практической медицины. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на чрезвычайно высокую распространенность указанной патологии в общей популяции, которая достигает 15-25% 2. Это обуславливает высокую обращаемость пациентов с крапивницей к специалистам различного профиля: дерматологам, аллергологам, педиатрам, врачам общей практики, др. Крапивница негативно влияет на качество жизни пациентов, затрагивая практически все сферы деятельности людей. На фоне выраженного кожного зуда, сопровождающего заболевание, у больных отмечается снижение внимания, ухудшается сон, существенно нарушается трудоспособность. Косметические дефекты, возникающие вследствие высыпаний и отеков, ухудшают эмоциональное состояние пациентов, ограничивают их социальную активность, что создает трудности в межличностных отношениях, общении с друзьями, одноклассниками, коллегами по работе. Несмотря на многочисленные методы, рекомендуемые современными согласительными документами в диагностическом алгоритме крапивницы, причину заболевания, особенно его хронических форм удается выявить редко. Известно, что у 80-95% больных хронической крапивницей диагностируется идиопатическая форма, что создает объективные трудности в лечении этих пациентов и ухудшает прогноз заболевания в целом [1].

Таким образом, крапивница представляет собой важную медико-социальную проблему, для эффективного решения которой специалисты различных профилей, владея основными сведениями о современных возможностях диагностики и терапии заболевания, должны согласованно с учетом всего многообразия факторов, влияющих на развитие и течение крапивницы, осуществлять комплексное лечение этой сложной патологии.

Согласно Российского национального согласительного документа, крапивница определяется как этиологически гетерогенное заболевание или синдром, основным проявлением которого является волдырь (лат. Urtica). Волдырь, в свою очередь, являясь первичным элементом кожной сыпи, представляет собой местный отек сосочкового слоя дермы, возникающий вследствие вазодилатации и увеличения проницаемости сосудов. Клинически уртикарный элемент проявляется гиперемией, ограниченным отеком кожи и сопровождается выраженным кожным зудом. Характерной особенностью волдыря является его персистенция на коже не более 24 часов с последующим разрешением без появления каких-либо вторичных изменений на коже, однако следует иметь в виду, что в последующем уртикарные элементы могут возникать вновь и на других участках кожи 6.

Если уртикарные элементы на коже у пациента наблюдаются от нескольких часов до 6 недель, то крапивницу классифицируют как острую, если же кожный процесс продолжается более 6 недель, то крапивница является хронической. Острая крапивница (ОК) встречается у 25% населения и чаще наблюдается у детей и подростков [2, 7-9]. Основными причинами развития острой крапивницы является прием пищевых продуктов, лекарственных препаратов, ужаления перепончатокрылыми насекомыми, а также вирусные инфекции. Хроническая крапивница (ХК) поражает до 5% населения и чаще встречается у пациентов в возрасте от 30 до 45 лет [1-3, 8, 9]. Как уже указывалось, у большинства больных причина хронической крапивницы остается неизвестной. Однако необходимо отметить, что при хронической крапивнице в индукции патологического процесса немалую роль играют сопутствующие хронические заболевания. Среди них особого внимания заслуживает патология желудочно-кишечного тракта: гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, дискинезия желчевыводящих путей, хронический холецистит. Не менее важное значение в индукции и поддержании рецидивов крапивницы имеет наличие у больных сопутствующих паразитарных (ляблиоз, токсокароз, описторхоз), бактериальных (H. Pylori), вирусных или грибковых инфекций. Кроме того, крапивница может сопровождать некоторые эндокринные заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит, а также являться синдромом системных заболеваний соединительной ткани, опухолевых процессов и др. 11. Таким образом, этиологические и триггерные факторы формирования острой и хронической крапивницы чрезвычайно многообразны и должны непременно учитываться при планировании комплексного лечения больных крапивницей.

Как острая, так и хроническая крапивница в зависимости от выраженности основных клинических симптомов заболевания (количество уртикарных высыпаний и степень интенсивности кожного зуда) подразделяется на легкую, средней степени тяжести и тяжелую формы (табл. 1).

Аллергодерматозы, или аллергические заболевания кожи, представляют собой одну из наиболее распространенных форм аллергопатологии. В структуре аллергических заболеваний кожи у детей первое место занимает атопический дерматит, у взрослых — крапивница и ан

Аллергодерматозы, или аллергические заболевания кожи, представляют собой одну из наиболее распространенных форм аллергопатологии.

В структуре аллергических заболеваний кожи у детей первое место занимает атопический дерматит, у взрослых — крапивница и ангионевротические отеки Квинке.

Крапивница характеризуется высыпаниями островоспалительных бесполостных элементов — волдырей (волдырь — urtica) разной формы, величины и окраски (от бледной до темно-коричневой). Уртикарные высыпания в ряде случаев сопровождаются зудом разной степени интенсивности.

В основе крапивницы лежит острый, ограниченный отек сосочкового слоя дермы и расширение капилляров. Отеки Квинке и крапивница имеют общие механизмы развития и различаются лишь глубиной отека. При ангионевротическом отеке он распространяется на более глубокие слои дермы.

Особенностью крапивницы и отеков Квинке является их быстрое развитие и столь же быстрое исчезновение (от нескольких минут до нескольких часов) после назначения адекватной терапии.

В формировании аллергодерматозов вообще и крапивницы в частности могут принимать участие как истинные аллергические реакции (ИАР), так и псевдоаллергические реакции (ПАР). Мы не будем рассматривать те случаи крапивницы, которые связаны с наличием системных заболеваний, симптомами которых могут быть упорно рецидивирующие уртикарные высыпания.

Крапивницы, протекающие по механизмам истинных аллергических реакций, обусловлены участием в их развитии специфических аллергических антител (АТ) или сенсибилизированных лимфоцитов.

В настоящее время выделяют пять типов истинных аллергических реакций, в соответствии с которыми протекают аллергодерматозы, в том числе крапивница. Механизмы этих реакций широко освещены в отечественной и зарубежной литературе.

Свое название псевдоаллергические реакции, или ложная аллергия, получили в связи с тем, что четкая связь развития крапивницы с воздействием причинного фактора, а также клинические симптомы делают их очень похожими на истинную аллергию, но отличаются от последней механизмами развития.

Одним из важнейших механизмов ПАР при крапивницах является неспецифическая либерация медиаторов, и в первую очередь гистамина, из клеток-мишений аллергии (тучные клетки, базофилы и др.).

Участие ИАР в механизме крапивницы и ангионевротических отеков Квинке (АОК) было нами доказано лишь в 38,5% случаев, в отличие от атопического дерматита, протекающего по механизму первого типа ИАР.

Критерии участия ИАР в механизме крапивницы являются общими для всех аллергических заболеваний и включают следующие признаки:

наличие специфических аллергических АТ в сыворотке;
положительные кожные тесты с аллергенами;
положительные провокационные тесты с аллергенами;
положительный аллергологический, фармакологический, пищевой анамнез;
положительный тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo (по А. Д. Адо) с медикаментами;
положительный тест Шелли;
возможность пассивного переноса чувствительности;
положительный тест специфического высвобождения гистамина из базофилов;
отрицательный тест-плацебо и др.

При крапивницах, протекающих по механизмам ПАР, вышеуказанные признаки отсутствуют, за исключением наличия положительного фармакологического или пищевого анамнеза.

На основании многолетних наблюдений как отечественных, так и зарубежных исследователей, а также опираясь на собственные данные, мы смогли выделить два основных вида крапивницы и АОК, различающиеся механизмами развития: иммунологический и неиммунологический.

Развитие и формирование иммунологической крапивницы связано в основном с нарушениями функционирования различных звеньев иммунной системы.

Иммунологическая крапивница может быть трех типов:

протекающая с участием специфических иммунных реакций (аллергический тип);
протекающая с участием неспецифических иммунных реакций (неаллергический тип);
смешанные формы.

В зависимости от типа аллергических реакций, принимающих участие в развитии иммунологической крапивницы, можно выделить разные формы крапивницы, протекающие по разным механизмам и требующие разных методических подходов к терапии: атопическая форма, инфекционно-аллергическая, иммунокомплексная и другие.

В частности, в наших исследованиях атопическая форма крапивницы и АОК встречались в 13,6% случаев, холодовая крапивница, протекающая по механизмам ИАР, — в 2,9% случаев, иммунокомплексная — в 2,2% случаев.

Иммунологическая крапивница и АОК неаллергического генеза часто связаны с нарушениями в неспецифических звеньях иммунной системы, в частности в системе комплемента, калекреин-кининовой системе и других биологических системах организма. В наших исследованиях такой тип крапивницы выявлялся приблизительно у 31% обследованных. Основными этиологическими факторами этой формы иммунологической крапивницы служили экзотические продукты: салаты из морских животных и водорослей (мидии, омары, крабы, раки, и т. п.), блюда из плавников акулы и многие другие; экзотические фрукты; продукты, богатые биологически активными веществами; медикаменты; контакт с химическими веществами и т. д.

Основными причинными и провоцирующими факторами неиммунологической крапивницы, которая в наших исследованиях составляла 36,8% случаев, являлись: патология ЖКТ и гепатобилиарной системы, патология нейроэндокринной системы, патология со стороны мочевыделительной системы, обменные нарушения, физические факторы (давление, вибрация, температура и др.), химические факторы (щелочи, кислоты, соли кислот и щелочей, медикаменты и т. п.), биологические факторы и др.

Как правило, на развитие неиммунологической крапивницы оказывают влияние одновременно несколько факторов.

Клинические проявления крапивницы, независимо от ее вида, обусловлены участием медиаторов, высвобождающихся из клеток-мишеней под действием специфических или неспецифических факторов.

Основные медиаторы, принимающие участие в развитии клинических симптомов крапивницы, представлены в табл. 1.

Тактики ведения и лечения крапивницы, протекающей по механизмам ИАР и ПАР, принципиально различаются. Однако при любой форме крапивницы и ангионевротических отеков Квинке должны соблюдаться принципы комплексного и этапного подхода в лечении.

Основные принципы терапии крапивницы

Выявление причинного фактора развития крапивницы.
Устранение причиннозначимых факторов.
Фармакотерапия крапивницы, предусматривающая купирование острого состояния и базисную терапию. Для купирования острого состояния проводится интенсивная терапия, включающая назначение антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов, в случае необходимости вводятся препараты эпинефрина, проводится инфузионная терапия (гемодез), плазмаферез. Выбор терапии при острых состояниях, способы введения препаратов, дозы, длительность проводимой терапии определяются врачом в зависимости от тяжести состояния, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и других факторов.
Базисная терапия, которая включает применение антигистаминных препаратов второго и третьего поколений; в случае необходимости назначаются системные глюкокортикостероиды, седативные средства и другие препараты.
Адекватная терапия основного заболевания.
Коррекция терапии, назначаемой больным по поводу сопутствующих заболеваний.
При наличии клинических показаний проведение адекватной иммуномодулирующей терапии.
Назначение диеты, соответствующей по объему и соотношению основных пищевых ингредиентов возрасту, весу и сопутствующим заболеваниям, которыми страдает пациент.
Проведение профилактических мероприятий по предупреждению обострений крапивницы.

Выделяют специфические и неспецифические методы лечения крапивницы и ангионевротических отеков Квинке.

Основными патогенетическими методами лечения крапивницы, протекающей по механизмам ИАР, являются элиминация аллергена. При возможности и в случае необходимости назначается специфическая иммунотерапия, если есть клинические показания — иммуномодулирующая терапия, однако эти методы требуют отдельного освещения.

Неспецифические методы лечения, т. е. фармакотерапия, направлены на устранение клинических симптомов крапивницы, снижение чувствительности рецепторов и снижение гиперреактивности тканей к медиаторам аллергии.

Среди фармакологических средств важную роль в лечении крапивницы занимают антимедиаторные (в первую очередь антигистаминные) препараты, которые ингибируют секрецию и высвобождение медиаторов аллергии, а также медикаменты, подавляющие воспалительные реакции (противовоспалительные средства), в т. ч. глюкокортикостероиды.

Препараты, обладающие антигистаминными свойствами, можно разбить на несколько групп, различающихся механизмом действия: препараты, блокирующие гистаминовые — Н1 — рецепторы первой, второй и третьей генерации; препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин (гистаглобин, гистаглобулин); препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток (кетотифен).

Поскольку в развитии симптомов крапивницы, протекающей по механизмам ИАР и ПАР, принимают участие одни и те же медиаторы, симптоматическая терапия, направленная на устранение клинических признаков заболевания, имеет много общего.

При обострении крапивницы широко используются антигистаминные препараты-блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов первой, второй и третьей генерации как отечественных, так и зарубежных фармацевтических фирм.

Выбор антигистаминного препарата, способ введения и доза зависят от возраста, степени тяжести заболевания и стадии его развития, от наличия сопутствующих заболеваний и индивидуальной переносимости препаратов и др.

В настоящее время известно свыше 150 различных антигистаминных препаратов, нашедших широкое применение в лечении крапивницы.

Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения имеют ряд побочных фармакологических эффектов, ограничивающих возможности их использования в клинической практике. Тем не менее в некоторых случаях показано назначение именно антигистаминных препаратов первого поколения.

Появление новой генерации антигистаминных препаратов второго и третьего поколения, не проникающих через гематоэнцефалический барьер и лишенных побочных эффектов (центрального, холинолитического и седативного), расширило возможности использования этой группы препаратов у лиц, профессия которых требует повышенного внимания и активности.

В современной клинической практике для лечения аллергодерматозов используют следующие антигистаминные препараты второго поколения: пиперидиновые производные (терфенадин, бронал, теридин, тофрин и др.), пиперидин-имидазоловые производные (астемизол, астелонг, астемисан, гисманал, гистолонг и др.), пиперазиновые производные (зиртек, цетрин и др.), азатидиновые производные (кларитин, ломилан и др.), оксипиперидины (кестин).

К препаратам третьего поколения относится телфаст (фексофенадин), клиническая эффективность которого при разных формах крапивницы была показана в современных исследованиях.

Телфаст обладает всеми свойствами, характерными для антигистаминных препаратов второго поколения: высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам, быстрое начало действия, продолжительный основной эффект (24 и более часов), отсутствие блокады других типов рецепторов, непроходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие связи абсорбции с приемом пищи, отсутствие тахифилаксии (привыкания). Кроме того, сочетание с телефастом не изменяет фармакокинетику эритромицина и кетоконазола и не вызывает удлинение интервала QT. В настоящее время телфаст относится к препаратам с высоким профилем безопасности.

В табл. 2 представлены некоторые дифференциальные признаки разных форм крапивницы и атопического дерматита, позволяющие определить основные механизмы формирования заболевания и подобрать адекватную терапию.

Безусловно, осветить в рамках одной статьи все многообразие механизмов и тактики ведения больных не представляется возможным, поэтому мы представили здесь лишь часть сведений об особенностях формирования одной из форм аллергодерматозов — крапивницы и АОК.

Хроническая индуцированная крапивница (ХИНК) — заболевание кожи, характеризующееся появлением рецидивирующих волдырей и/или ангиоотеков в результате действия различных специфических факторов. В обзоре рассматривается ступенчатый алгоритм, применяемый для

Chronic inducible urticaria (CindU) is a prevalent skin disease characterized by the appearance of recurrent wheals, angioedema or both, as a response to specific and reproducible triggers. Here, we discuss the recently revised EAACI/GA?LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and treatment of urticaria and review available therapeutic options for CindU.

Хроническая крапивница — заболевание кожи, характеризующееся появлением рецидивирующих волдырей и/или ангиоотеков в течение > 6 недель и значительным снижением качества жизни пациентов. Хроническую крапивницу классифицируют как спонтанную и индуцированную (ХИНК). Симптомы последней вызывает действие на кожу внешних, в первую очередь физических, факторов: холод, тепло, вода, давление, механическое раздражение и др. Таким образом, существует несколько подтипов ХИНК: холодовая и тепловая крапивницы, замедленная крапивница вследствие давления, симптоматический дермографизм (дермографическая или механическая крапивница), аквагенная крапивница, солнечная крапивница, вибрационный ангиоотек, холинергическая и контактная крапивницы. Известно, что хронической крапивницей страдает 0,5–1% людей в общей популяции, при этом на долю ХИНК приходится 6–30% всех случаев. Silpa-Archa и соавт. выявили, что наиболее распространенными видами индуцированной крапивницы являются дермографическая крапивница (40,7%), холодовая крапивница (23,3%) и замедленная крапивница вследствие давления (12,8%), а наиболее редкими — холинергическая (5–7%), солнечная (4,7%) и аквагенная (1,2%) крапивницы. При этом у 13,9% людей ХИНК протекает вместе с хронической спонтанной крапивницей.

В данном обзоре мы рассматриваем существующие научные доказательства эффективности каждого из перечисленных видов лечения, а также альтернативную терапию ХИНК.

Антигистаминные препараты

АГП 2-го поколения являются средством первого выбора для терапии любого вида хронической крапивницы и ХИНК, в частности, согласно клиническим рекомендациям Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European academy of allergy and clinical immunology, EAACI), Глобальной сети по аллергии и астме (GA2LEN), Европейского дерматологического форума (EDF) и Всемирной организации по аллергии (World allergy organization, WAO) и рекомендациям Американской академии по аллергии, астме и иммунологии (American academy of allergy asthma and immunology, AAAAI). Американский согласительный документ допускает применение АГП 1-го поколения на ночь, если пациента беспокоит выраженный ночной зуд и бессонница. При этом нужно учитывать возможные побочные эффекты, например седативный.

Увеличение дозы АГП 2-го поколения находится на второй ступени алгоритма (рис.), несмотря на то, что для некоторых форм ХИНК опубликованные доказательства эффективности такого лечения пока отсутствуют (табл.). Прием АГП в высоких дозах считается более безопасным, чем применение стероидных гормонов или некоторых других видов лечения, и позволяет снизить частоту их назначения. Седативный эффект нехарактерен для АГП 2-го поколения, хотя у части больных может появляться на высоких дозах.

Таким образом, с одной стороны, АГП 2-го поколения являются безопасным и доступным видом лечения, а с другой — требуют ежедневного применения, эффект исчезает после их отмены, и они эффективны даже в высоких дозах у < 50% пациентов.

Омализумаб

Механизмом действия омализумаба является связывание с IgE и уменьшение свободного IgE в сыворотке крови, за счет чего снижается плотность высокоаффинных FcεRI-рецепторов на тучных клетках и базофилах. В настоящее время омализумаб одобрен для применения у пациентов с тяжелой атопической бронхиальной астмой, не контролируемой ингаляционными глюкокортикостероидами, и у пациентов с хронической идиопатической крапивницей. Использование препарата у больных ХИНК возможно «off label» или при сочетании ХИНК с идиопатической крапивницей. Рекомендуемая доза препарата у пациентов старше 12 лет составляет 300 мг подкожно каждые 4 недели.

Омализумаб оказался эффективен и безопасен для лечения большинства видов ХИНК в качестве терапии третьего выбора (рис., табл.). Наиболее существенные доказательства эффективности описаны для дермографической, холодовой и солнечной крапивниц. Для большинства случаев характерно быстрое начало действия, т. е. ранний контроль симптомов, иногда в течение 24 часов. Частота побочных эффектов низка, в т. ч. у детей.

Таким образом, омализумаб является удобным, высокоэффективным и безопасным видом лечения у больных ХИНК, устойчивой к лечению АГП. Тем не менее высокая стоимость пока ограничивает его широкое применение в России.

Циклоспорин

Иммуносупрессивный эффект циклоспорина основан на ингибировании клеточно-опосредованных иммунных реакций путем регуляции Т-клеточно-зависимого образования антител В-лимфоцитами, а также на ингибировании IgE-индуцированного высвобождения гистамина из базофилов и тучных клеток и гранулярных протеинов из эозинофилов.

Данные литературы по применению циклоспорина при ХИНК немногочисленны и отчасти противоречивы. Наиболее изучена эффективность препарата при дермографической и солнечной крапивницах. Например, Toda и соавт. (2011) приводят данные о шести случаях применения циклоспорина у пациентов с АГП-резистентной дермографической крапивницей. В четырех из этих случаев эффект был положительный, хотя полная ремиссия была отмечена только у одного больного. Препарат назначался на 8, 21, 16 и 32 месяца. В то же время ряд авторов указывает на недостаточный эффект или отсутствие эффекта при использовании циклоспорина. В частности, Hurabielle и коллеги (2015) не увидели положительного эффекта от назначения препарата у 82% из 11 пациентов с солнечной крапивницей при назначении его в дозе 2,5–5 мг/кг/сут в течение 14 недель. У остальных пациентов (3 из 11) был отмечен лишь частичный эффект, хотя у одного из них повышение дозы до 5 мг/кг/сут привело к полной клинической ремиссии.

Нежелательные реакции при лечении циклоспорином наблюдаются у 45–75% пациентов, однако тяжелые реакции, требующие отмены препарата, — только у 9% больных. Seth и Khan подчеркивают важность регулярного клинического мониторинга (биохимический анализ крови и другие исследования), позволяющего оптимизировать лечение циклоспорином и предупредить развитие побочных эффектов.

Таким образом, циклоспорин может оказаться эффективным средством лечения некоторых видов ХИНК, но его применение ограничено возможными побочными эффектами, хотя соотношение риск/польза лучше по сравнению с длительным курсом глюкокортикостероидов.

Другие виды лечения

В случае неэффективности уже рассмотренных видов лечения отдельным больным тяжелой крапивницей следует подбирать альтернативное лечение (табл.). Стероидные гормоны, в частности преднизолон, высокоэффективны для лечения различных видов крапивницы, но их не рекомендуется применять длительным курсом в качестве базисной терапии ХИНК из-за вероятности развития серьезных побочных эффектов. Тем не менее препараты из этой группы могут быть показаны коротким курсом при обострении крапивницы.

Дапсон является антибактериальным сульфаниламидным препаратом, который одобрен для применения при герпетиформном дерматите Дюринга, лепре, малярии и пневмоцистной пневмонии. Однако дапсон может быть эффективен при крапивнице, замедленной вследствие давления. Недостатком данного метода терапии является возможное развитие побочных эффектов, таких как анемия и периферическая нейропатия.

Эффективность фотолечения, включая ПУВА-терапию, отмечена у некоторых пациентов с дермографической и аквагенной крапивницей, анти-ФНО — у больных холодовой крапивницей и крапивницей, замедленной от давления, даназола — при холинергической ХИНК. Плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин были эффективны для лечения солнечной крапивницы.

Некоторым пациентам с солнечной, холодовой и генерализованной тепловой крапивницей возможно проведение десенсибилизации (индукция толерантности). Процедура заключается в повторяющемся воздействии причинного стимула на кожу пациента до достижения полной рефрактерности. Например, у пациентов с холодовой крапивницей индукция толерантности осуществляется с помощью ванн, наполненных холодной водой. При этом температура начальной ванны должна быть значительно выше, чем ранее определяемая пороговая температура, переносимая индивидуумом, а затем в течение нескольких дней температуру стимула постепенно снижают. После этого пациент ежедневно принимает дома холодные ванны/душ для поддержания холодоустойчивости. Предполагают, что возможным механизмом действия индукции толерантности является постепенная дезактивация метаболических процессов в тучных клетках, путем повторного воздействия холода, или истощение еще неизвестного антигена кожи, который образуется после воздействия холода и ответственен за дегрануляцию тучных клеток. Индукция толерантности может применяться как самостоятельный метод лечения, так и в дополнение к другим видам терапии. Однако эффект от данного вида лечения исчезает при прекращении действия стимула, что требует приверженности пациента к лечению, что не всегда осуществимо ввиду дискомфорта, вызываемого субъективными ощущениями. При проведении этого метода следует строго следовать протоколу лечения, чтобы снизить вероятность побочных эффектов, включая анафилаксию.

Заключение

Несмотря на то, что ХИНК склонна к длительному хроническому течению, у части больных возникает спонтанная ремиссия. Медикаментозное лечение назначается при невозможности полностью исключить причинный фактор и/или если крапивница приводит к выраженному снижению качества жизни. Препаратами выбора для терапии ХИНК являются антигистаминные препараты 2-го поколения. При необходимости возможно увеличение их дозы или добавление омализумаба или циклоспорина. Альтернативное лечение (например, индукция толерантности, фототерапия и др.) следует применять только у тщательно отобранных больных, у которых основное лечение оказалось неэффективным.

Литература

Zuberbier T. et al. The EAACI/GA (2)LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017 Revision and Update // Allergy. 2018.
Magerl M. et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias — The EAACI/GA (2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision // Allergy. 2016. 71 (6): p. 780–802.
Dressler C. et al. Chronic inducible urticaria: a systematic review of treatment options // J Allergy Clin Immunol. 2018.
Maurer M. et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA (2)LEN task force report // Allergy. 2011. 66 (3): p. 317–330.
Trevisonno J. et al. Physical urticaria: Review on classification, triggers and management with special focus on prevalence including a meta-analysis // Postgrad Med. 2015. 127 (6): p. 565–570.
Silpa-archa N., Kulthanan K., Pinkaew S. Physical urticaria: prevalence, type and natural course in a tropical country // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011. 25 (10): p. 1194–1199.
Bernstein J. A. et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update // J Allergy Clin Immunol. 2014. 133 (5): p. 1270–1277.
Kocaturk E. et al. Management of chronic inducible urticaria according to the guidelines: A prospective controlled study // J Dermatol Sci. 2017. 87 (1): p. 60–69.
Staevska M. et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria // J Allergy Clin Immunol. 2010. 125 (3): p. 676–682.
Chang T. W. et al. The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria // J Allergy Clin Immunol. 2015. 135 (2): p. 337–342.
Maurer M. et al. Omalizumab treatment in patients with chronic inducible urticaria: A systematic review of published evidence // J Allergy Clin Immunol. 2018. 141 (2): p. 638–649.
Hurabielle C. et al. No major effect of cyclosporin A in patients with severe solar urticaria: a french retrospective case series // Acta Derm Venereol. 2015. 95 (8): p. 1030–1031.
Toda S. et al. Six cases of antihistamine-resistant dermographic urticaria treated with oral ciclosporin // Allergol Int. 2011. 60 (4): p. 547–550.
Seth S., Khan D. A. The Comparative Safety of Multiple Alternative Agents in Refractory Chronic Urticaria Patients // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017. 5 (1): p. 165–170 e2.
Vestergaard C. et al. Treatment of chronic spontaneous urticaria with an inadequate response to H1-antihistamines: an expert opinion // Eur J Dermatol. 2017. 27 (1): p. 10–19.
Zuberbier T. et al. The EAACI/GA (2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update // Allergy. 2014. 69 (7): p. 868–887.
Leenutaphong V. et al. Plasmapheresis in solar urticaria. Dermatologica, 1991. 182 (1): p. 35–8.
Aubin, F. et al., Severe and refractory solar urticaria treated with intravenous immunoglobulins: a phase II multicenter study // J Am Acad Dermatol. 2014. 71 (5): p. 948–953 e1.
Ramsay C. A. Solar urticaria treatment by inducing tolerance to artificial radiation and natural light // Arch Dermatol. 1977. 113 (9): p. 1222–1225.
Black A. K., Sibbald R. G., Greaves M. W. Cold urticaria treated by induction of tolerance // Lancet. 1979. 2 (8149): p. 964.
Leigh I. M., Ramsay C. A. Localized heat urticaria treated by inducing tolerance to heat // Br J Dermatol. 1975. 92 (2): p. 191–194.
Keahey T. M., Indrisano J., Kaliner M. A. A case study on the induction of clinical tolerance in cold urticaria // J Allergy Clin Immunol. 1988. 82 (2): p. 256–261.

Д. М. Скандер
А. С. Алленова
П. В. Колхир 1 , доктор медицинских наук

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Инна Владимировна Данилычева, кандидат медицинских наук:

– Сейчас мы начнем с вами разговаривать о подходах к лечению крапивницы, хотя, конечно, Юрий Соломонович уже вам немножко рассказал, и уже вам это известно. Я немножечко детализирую.

В настоящее время существуют действительно только подходы к лечению крапивницы. Разработаны основные принципы. Дело все в том, что нет четкого представления об этиологии и патогенезе крапивницы. Есть опять же общее представление, и поэтому существуют именно общие подходы.

Последние несколько лет раз в четыре года проводится международная конференция, посвященная изучению крапивницы. Проводится она, как правило, в Берлине, в клинике Шарите. Собирается большое количество любителей крапивницы, специалистов – и дерматологов, и аллергологов, и в очень демократичной обстановке обсуждаются все вопросы, которые появились и накопились за прошедшие четыре года. У каждого имеется проект соглашения, обсуждаются и голосуются все детали. Любой человек из зала может встать, задать вопрос и этот вопрос будет обсуждаться. И вот обратите внимание: в правом верхнем углу фотография. Это ведущие специалисты в области крапивницы, работающие в клинике Шарите. И они в третьей части случаев голосовали именно так: один – «за», один – «против». Проект рождался в такой очень доброжелательной борьбе, можно сказать.

По результатам конференции «Крапивница-2008» был издан позиционный документ, который вы можете прочитать в журнале Allergy, в двух номерах. Первая часть посвящена определению, классификации, диагностике крапивницы, а вторая часть – это уже ведение крапивницы, лечение крапивницы. Здесь достаточно коротко и емко изложены все основные проблемы, и можно ориентироваться на этот документ. Это, конечно, не стандарт лечения, но, тем не менее, он может помочь сориентироваться в тяжелых, непростых ситуациях.

Лечение острой крапивницы – не проблема. Как правило, большинство этих больных просто не приходят к доктору, потому что они имеют представление об антигистаминных препаратах, покупают их в аптеке. Иногда эти обострения такие кратковременные, что можно их назвать эпизодами крапивницы. И только больные с тяжелыми, острыми реакциями могут попадать в стационар, но опять же – это не проблема. Методика лечения отработана. А вот больные с хронической крапивницей – это действительно проблема. Они и заставляют ломать голову над тем, как их лечить.

Но надо попытаться выстроить теорию развития уртикарной реакции, развития волдыря, как же он может появиться. В начале этой цепи лежит причина и триггер, если конечно мы их сумеем установить. Эта причина и триггер дают сигнал к активации тучной клетки, и активация тучной клетки приводит к выделению медиаторов тучной клетки, в первую очередь это преформированные, уже бывшие немедиаторы, в первую очередь хорошо вам известный гистамин. И формируются, вновь образуются медиаторы провоспалительные, и эти медиаторы вызывают уже собственно уртикарную реакцию – волдырь, покраснение кожи, кожный зуд. Как мы можем подействовать на звенья этой цепи?

Триггер и причина. Что это может быть такое? Вы имеете уже представление о физической крапивнице, и понятно, что если больной с холодовой крапивницей будет зимой неадекватно одеваться или будет с удовольствием есть мороженое, пить холодные напитки, или в стационаре ему введут холодный раствор, это может быть даже и фатально. Если предложить ему такие простые методы улучшения своего состояния, конечно, это приведет к успеху. Или больной с солнечной крапивницей. Конечно, мы не рекомендуем ему выезжать в жаркие страны. Если есть в этом необходимость – то использовать средства с высокой степенью защиты от облучения, одеваться соответствующим образом. Но это, конечно, эффективно в том случае, если абсолютный порог чувствительности к этому стимулу низкий. Если этот порог выше, то тогда все наши предложения будут для больного не столь эффективны.

Лекарства. Если есть истинная аллергия на лекарственный препарат, конечно, мы исключаем лекарственный препарат. И хочу сказать вам – никогда не бывает аллергии на все лекарства. Если больной вам говорит это, скорее всего, у него нет ничего. Если больной говорит о том, что у него есть аллергия, и вы доказываете аллергию на какую-то группу, например антибиотиков, то всегда можно выбрать другую группу, уверяю вас. Я за свои 25 лет работы ни разу не видела больного, который бы реагировал на все имеющиеся группы антибиотиков.

Интересными представляются такие препараты как ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора. Когда-то было замечено, что в кардиологических стационарах выше процент непонятных ангиоотеков, иногда фатальных ангиоотеков, у тех, кто принимает эту группу препаратов. Понятно, что они влияют на образование брадикинина, который облагает свойствами вызывать отек, влияя на сосудистую стенку, вызывая пропотевание жидкой части крови через сосудистую стенку, вызывая кожный зуд. Поэтому мы не рекомендуем эти препараты больным, у которых уже есть крапивница, у которых уже есть отек. Если у них, например, есть гипертоническая болезнь, мы просим коллег-кардиологов заменить эти лекарственные средства на лекарственные средства других групп, не внутри этой группы, не меняя названия препарата, а именно сменив группу лекарства или, например, на нестероидные противовоспалительные препараты. Человек может их совершенно спокойно переносить вне обострения крапивницы. Но как только крапивница в обострении, и человек принял по какому-то поводу нестероидные противовоспалительные препараты, может быть еще большее воспаление крапивницы, может развиться тяжелейший отек. Поэтому, если нет острой необходимости, мы рекомендуем не употреблять во время обострения крапивницы эти средства.

А если у человека есть истинная непереносимость этих препаратов, которая проявляется вне обострения крапивницы, ну вы знаете, например, больных с астматической триадой, у которых одним из комплексов является непереносимость НПВП, конечно, они не принимают эти лекарства никогда.

Эрадикация инфекции и хронических очагов воспаления. Да, безусловно, мы наверняка не можем сказать, что выявленные декомпенсированный тонзиллит или, например, воспаленные гранулемы в области корней зубов являются стопроцентной причиной крапивницы. Но если мы выявляем такую патологию, то конечно мы предлагаем больному лечение, как лечение Helicobacter pylori – эрадикационную терапию. Опять же не в ста процентах случаев мы, например, предлагаем эрадикацию Helicobacter pylori. Если это легкая крапивница, если она хорошо поддается воздействию антигистаминных препаратов, если нет всех показаний для ее проведения, гастроэнтерологических, я имею в виду, то тогда мы можем и воздержаться. Но если это тяжелая крапивница, и мы просто уже близки к тому, чтобы опустить руки, тогда мы конечно проводим. И уже по истечению месяца-полутора месяца мы оцениваем эффект проведенного, например, антибактериального лечения на течение крапивницы. Если есть такая связь, то, скорее всего, да. Хотя крапивница – такое странное заболевание, что может уйти в ремиссию совершенно самостоятельно, без всякого нашего участия.

Далее, если мы предполагаем аутоиммунную крапивницу. К сожалению, мы в наших условиях можем поставить диагноз аутореактивной крапивницы на основании пробы с аутосывороткой. Вот больному удалось приехать в Данию, сдать анализ в лаборатории, где подтверждают такой диагноз аутоиммунной крапивницы, мы можем провести ему плазмаферез и физически удалить антирецепторные антитела. Это этиологическое лечение, это воздействие на причину крапивницы.

На сигнал активации тучной клетки мы пока подействовать никоим образом не можем, а вот на активацию тучной клетки – да, безусловно. Это такие серьезные препараты как Циклоспорин, это глюкокортикостероиды, это ультрафиолетовое облучение той или иной длиной волны и это, например, индукция толерантности.

Что такое индукция толерантности? Есть методика лечения холодовой крапивницы закалкой, то есть больной подвергается воздействию температуры. Сначала определяется чувствительность, порог, от которого у больного начинается крапивница, и он подвергается воздействию более высокой температуры, а потом постепенно температуры эта снижается. Это очень долго, это очень нудно, но, тем не менее, это бывает весьма эффективно.

И далее, в конце этого звена – высвобождение медиаторов. Каким образом мы можем подействовать именно на это звено? Вот обратите внимание, в документе, в позиционном документе по крапивнице от 2008 года, который был опубликован в журнале Allergy, содержится схема фармакотерапии. Так мы должны поступать со всеми больными крапивницей независимо от причин и факторов. Сначала это, конечно же, неседативные антигистаминные препараты, и, пожалуйста, назначайте их всем больным, потому что больные иногда не совсем адекватно относятся к вопросу об эффективности лечения. Даже если есть эффект, по вашему мнению, больному кажется, что эффекта нет. Или наоборот. Поэтому вы сами должны убедиться в том, что есть эффект. Желательно больному выдать дневник, в котором он отмечает количество элементов, интенсивность зуда, принимаемый препарат, а препарат должен приниматься ежедневно, постоянно, больной не должен бегать за своими высыпаниями, а он должен регулярно принимать препараты. И не существует курсов лечения крапивницы. Нельзя сказать, что ее можно лечить в течение десяти дней или двух недель. Она лечится так долго, как это необходимо. Но для того, чтобы убедиться в работе неседативных антигистаминных препаратов, в их эффективности, мы назначаем лекарства в среднем на две недели, мы точно сможем убедиться, работают они или не работают. Вот, пожалуй, на этом врачи неспециалисты могут остановиться, потому что все остальное уже лежит в сфере лечения off-label.

Дальше предлагается повышение дозы неседативных антигистаминных препаратов до 4-кратной, хотя препараты безопасные и эффективные, но, тем не менее, возможны осложнения. Если не помогает увеличение дозировки, то, как правило, переходят к добавлению других препаратов: антагонистов антилейкотриенных препаратов, Н-2-блокаторов, применению Дапсона, Омализумаба, плазмафереза и других разных прочих лекарственных средств. Но опять же, повторяю: это лечение off-label, это лечение не по показаниям. Если вы заглянете в инструкцию к этим препаратам, вы не увидите слово «крапивница», за исключением, конечно, глюкокортикостероидов. Они применяются на этапах выраженного обострения крапивницы, и рекомендуются короткие курсы системных глюкокортикостероидов. Отмечу – системных, крапивница никогда не лечится топическими стероидами.

Неседативные антигистаминные препараты, которые являются первой линией лечения крапивницы. Почему? Понятно, почему. Потому что главное действующее лицо, главный герой крапивницы, – это тучная клетка, которая, в первую очередь, выбрасывает гистамин при своей активации, который уже приводит к раздражению афферентных нервных окончаний, вызывая зуд, приводит к изменению состояния сосуда с расширением его, с пропотеванием клеточных элементов в неклеточное пространство, с привлечением большого количества клеток, которые сами по себе уже вырабатывают провоспалительные медиаторы, привлекая в свою очередь аналогичные клетки и, таким образом вызывая пролонгацию этой реакции.

Тучная клетка весьма важна, и сейчас все исследования посвящены изучению этой тучной клетки: почему, что нарушается, какие сигнальные дефекты развиваются. Сегодня у меня на приеме был папа со взрослой дочерью, у дочери была тяжелая крапивница, и она продолжает лечиться, кстати, она лечится в Америке периодичными курсами гормональной терапии. И когда мы обсудили все вопросы, папа попросил посмотреть на его кожу: а что у него-то? А у него мастоцитоз. То есть проблема с тучными клетками у дочери, и проблема с тучными клетками у папы. Вполне вероятно, что здесь есть какое-то генетическое изменение, касающееся структуры тучной клетки и ее функций.

Антигистаминные препараты применяются уже очень давно. После синтеза в 1937 году первый лекарственный препарат – антигистаминный, седативный, препарат первого поколения, как мы теперь его знаем, был использован в 1942 году. И на протяжении 60-ти лет непрерывно использовались препараты, в первую очередь, их антигистаминный эффект. К сожалению, есть ряд побочных эффектов, и синтез новых препаратов шел по пути создания лекарств, которые лишены этих негативных эффектов. В 1979 году появился Терфенадин, препарат второго поколения, потом Астемизол, но оказалось, что они обладают выраженными кардиотоксическими свойствами, и было замечено несколько трагических ситуаций, связанных со смертью больных именно от этого кардиотоксического эффекта, и препараты сейчас не применяются.

Последним достижением фармакологии является внедрение в клиническую практику метаболита – Фексофенадина, Дезлоратадина, Левоцетиризина. Это препараты второго поколения, не третьего. Третьего поколения антигистаминных препаратов не существует. Это препараты второго поколения.

И во всех современных согласительных документах обязательно предупреждается о риске применения Н1-антигистаминных препаратов первого поколения для базисной терапии хронической крапивницы, ну и не только крапивницы, например, аллергических ринитов.

Не буду говорить, вы уже об этом знаете, о побочных эффектах препаратов первого поколения. Самым важным, пожалуй, сейчас побочным эффектом рассматривается влияние на центральную нервную систему. Эти препараты вызывают седацию, снижение когнитивных и психомоторных функций. Для детей особенно важно влияние на фазы сна, на фазу быстрого сна, которая имеет большое значение для развития ребенка. Кроме того, эти препараты оставляют резидуальные эффекты утром. Больной принял вечером для того, чтобы не чесалась кожа, и это противозудное лечение уже вечером и закончилось, а вот седативный эффект утром сохраняется, он остается. Кроме того, бывает парадоксальная стимуляция центральной нервной системы и необычные эффекты, особенно при передозировке, а больные вполне могут допустить себе эту передозировку, мало кто читает инструкцию к препаратам.

И вот обратите внимание: пациенты, принимая препараты первого поколения, зная о них, не ощущают седативных эффектов, хотя тонкие тесты на внимание, например, и измерение производительности, улавливают эти изменения. Выявлено 6-кратное увеличение автомобильных аварий, связанных с приемом седативных антигистаминных препаратов. И эти препараты – самые часто обнаруживаемые лекарства у американских летчиков, которые погибли в автокатастрофах.

FDA настоятельно не рекомендует применять безрецептурные препараты от простуды и кашля у детей, как минимум, до 6 лет (несколько лет раньше эта цифра была – 2 года, сейчас уже, обратите внимание, – 6) в связи с побочными эффектами входящих в их состав сосудосуживающих, антигистаминных препаратов первого поколения, препаратов, угнетающих кашель и отхаркивающих. Осложнения – судороги, тахикардия, вплоть до смерти, ну конечно не у ста процентов. Но даже если есть небольшая вероятность – надо избегать приема этих препаратов.

Препараты второго поколения, Юрий Соломонович сказал вам об этих преимуществах, пойдем с вами дальше.

Неседативные антигистаминные Н1 антигистаминные препараты – это первая линия лечения крапивницы. Назначаются эти лекарства. Они обладают высокой степенью доказательности, они все показаны для лечения хронической крапивницы, они все хорошо исследованы и обладают минимальным количеством побочных эффектов, хотя они немножко разные. Вот их много: и препараты оригинальные, и дженерики. Что же выбрать? Вот на примере телфаста. Что надо читать в строках и между строк, если вы читаете инструкцию, а ее надо читать. Иногда ее даже надо читать в присутствии больного, потому что вы все в голове держать не можете. Оригинальный препарат. Вы прекрасно знаете, как много сейчас дженериков, и не все дженерики одинаково полезны. И иногда и мы, и пациенты предпочитают оригинальные препараты.

Телфаст – оригинальный препарат, он относится к последнему поколению антигистаминных препаратов. Обратите внимание: активный метаболит терфенадина. Что за этой фразой стоит? Поскольку Терфенадин вызывал кардиотоксический эффект, этот препарат, как никакой другой, был неоднократно обследован, и большая группа пациентов была обследована именно на осложнения кардиотоксические. Этот препарат, помимо антигистаминных свойств, обладает еще и противовоспалительными. Я вам рассказывала, что помимо гистамина вырабатывается огромное количество провоспалительных медиаторов. Все антигистаминные препараты – и первого, и второго поколения – обладают вот этими противовоспалительными свойствами в разной степени, и Телфаст в том числе.

Далее, препарат не вызывает сонливости и седативного эффекта, не влияет на способность концентрации внимания, и фексофенадин относится к антигистаминным второго поколения, которые особенно рекомендуются для людей, работа которых связана с напряженным вниманием, например, для пилотов. Связывание с Н1-рецепторами в мозге для препаратов первого и второго поколения, конечно же, разное. Так, препараты первого поколения обладают большой липофильностью, и поэтому они уже сами по себе хорошо проникают в головной мозг. Препараты второго поколения – меньшей липофильностью. Кроме того, есть система оттока из головного мозга под влиянием транспортных белков. И, тем не менее, они немножечко по-разному связываются. Среди неседативных препаратов, вот такая тавтология, есть менее седативные препараты. Вот Телфаст относится к менее седативным препаратам среди неседативных. Такая уж существует позиция.

Препарат не вызывает тахифилаксию. Это очень важно, потому что когда не было препаратов второго поколения, мы рекомендовали пациентам менять один препарат на другой через две недели приема. А вот если препарат второго поколения работает, он эффективен, то вы можете назначать его пациенту так долго, как это необходимо. Ну и конечно, большой плюс – нет кардиотоксического эффекта.

Вы все прекрасно знаете о то, что неметаболиты требуют для своего метаболизма после приема изофермента цитохрома Р450, и поэтому их нельзя принимать с определенными лекарственными средствами вместе. Вы об этом обязательно читайте в инструкции, с чем нельзя принимать, потому что чем старше пациент, тем большее количество лекарственных препаратов он одновременно принимает. Или, например, если мы обнаружили у больного какую-то инфекционную патологию, хроническую воспалительную патологию, мы, конечно же, рекомендуем и антибиотики, и противогрибковые препараты, и целый ряд других средств. Фексофенадин (Телфаст) – метаболит, но, тем не менее, надо с осторожностью назначать с Эритромицином и Кетоконазолом. Почему? Он не метаболизируется, но, тем не менее, имеет значение система транспортных белков, которые переносят препарат через мембрану клетки. И некоторые препараты, которые могут применяться вместе с Фексофенадином, также требуют этой же самой транспортной системы. Поэтому может повышаться концентрация Фексофенадина, хотя осложнений при повышении этой концентрации не отмечено.

Не буду вам все подробно читать, просто обращу ваше внимание на то, что взрослые принимают 1 раз в сутки, а дети почему-то 2 раза в сутки, и не только потому, что доза маленькая. Доза для взрослого контролирует гистамин-индуцированный волдырь, то есть больному вводят гистамин и наблюдают за развитием этого волдыря на фоне приема препарата. Доза 180 миллиграмм (для кого-то 120 миллиграмм) является достаточной для того, чтобы не было этого гистамин-индуцированного волдыря. А вот у детей разовый прием 30 миллиграмм не контролирует этот волдырь в течение 24 часов, поэтому требуется дозировка 2 раза в сутки. Спасибо за внимание!

Читайте также: