Флуконазол при лечении микоза пищевода

Обновлено: 28.04.2024

Для цитирования: Сельчук В.Ю., Петухова И.Н., Багирова Н.С. и др. Флуконазол в лечении грибковых инфекций у онкологических больных. РМЖ. 2002;14:616.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

В течение последних 20 лет частота инфекций, обусловленных оппортунистическими грибами, у онкологических больных существенно увеличилась. Если в 1970-80-х годах частота грибковых инфекций составляла всего 3-5%, то к настоящему времени она возросла в среднем до 25% (в зависимости от характера и локализации основного заболевания) [3, 8, 14].

Наиболее часто поражаются больные, страдающие лейкозами, реципиенты костного мозга (15-25%), менее часто – больные неходжкинскими лимфомами (10%), еще реже - больные солидными опухолями (5%) [8, 16].

Факторами риска развития грибковой инфекции являются агрессивная цитостатическая терапия, интенсивная антибиотикотерапия, лечение кортикостероидами, наличие центральных венозных катетеров [2, 4, 12].

Наиболее серьезными инфекциями, вызываемыми дрожжеподобными грибами рода Candida, являются кандидозные перитонит, пневмония, эндофтальмит и, конечно, кандидемия [6, 9].

Проведенные нами исследования спектра дрожжевых грибов, выделяемых у онкогематологических больных, выявили, что Candida albicans составляет 70,3%, C. glabrata - 7,9%, C. inconspicua - 4,8%, C. kefyr - 3,5%, C. tropicalis - 3,2%, C. parapsilosis - 2,9%, C. krusei - 1,3%, прочие виды Candida - < 1% каждый. В небольшом проценте также выделяются Geotrichum spp. (2,5%) и Saccharomyces cerevisiae (2,2%).

Анализ видового состава возбудителей инфекций у больных солидными опухолями, находившихся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с июня 2001 по май 2002 г., показал, что наиболее часто кандиды высевались из зева - 36,3% и из мокроты - 32,9% (преимущественно в ассоциациях с бактериальными патогенами). Анализ спектра выделяемых дрожжеподобных грибов у больных солидными опухолями, проведенный в январе - мае 2002 г. на 110 штаммах микроорганизмов колориметрическим методом («Ауксаколор»), позволил выявить превалирование C. albicans (72/110, 65,5%).

Одним из основных препаратов для лечения инфекций, вызванных C. albicans, является флуконазол. Данный препарат имеется в двух формах (для внутривенного и для перорального введения), при этом биодоступность пероральной формы очень хорошая.

Флуконазол является триазоловым антифунгальным препаратом, механизм действия которого заключается в ингибировании a ₁₄-деметилазы - фермента, необходимого для синтеза эргостерола, являющегося компонентом цитоплазматических мембран клеток дрожжевых грибов.

Активность данного препарата in vitro в отношении C. albicans является высокой. Так, среди штаммов, выделенных у онкогематологических больных, лишь 3,2% штаммов C. albicans были резистентны к флуконазолу и 2,4% штаммов имели промежуточную чувствительность [1]. Среди C. non-albicans резистентным к флуконазолу является C. krusei. Устойчивость к препарату демонстрируют отдельные штаммы C. glabrata.

В нашем исследовании, также проведенном in vitro методом «Фунгитест», среди 72 штаммов C. albicans, выделенных у больных солидными опухолями, 1 штамм (1,4%) был устойчив к низким концентрациям флуконазола in vitro и чувствителен к высоким концентрациям флуконазола. Среди 13 штаммов C. glabrata 2 штамма (15,4%) были чувствительны только к высоким концентрациям флуконазола.

Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После перорального приема более 90% препарата попадает в системный кровоток.

Препарат отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Концентрация препарата в ликворе составляет 70% от уровня препарата в сыворотке крови.

Период полувыведения препарата при нормальной функции почек больного составляет 27-34 часа. При почечной недостаточности дозы препарата уменьшаются, однако первая доза обычно в 2 раза превышает последующие и является нагрузочной.

Флуконазол является препаратом выбора при кандидозном эзофагите, кандидемии (при стабильном состоянии пациента), инфекции мочевыводящих путей, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений.

Стандартные дозы флуконазола при орофарингеальном кандидозе составляют 50-100 мг/сут. При кандидозном эзофагите в настоящее время рекомендуется применять дозу 400 мг с последующим уменьшением до 200 мг. Клинический эффект при кандидозном эзофагите составляет 95,1% [7].

При кандидозе мочевыводящих путей используется флуконазол в дозе 400 мг с последующим переходом на дозу 200 мг.

При кандидемии и стабильном состоянии больного применима доза флуконазола 600 мг, при нормализации температуры – 400 мг. Было показано, что активность флуконазола в дозе 400 мг при кандидемии (70%) была такой же, как активность амфотерицина В в дозе 0,5-0,6 мг/кг (79%) [9].

При инфекции, вызванной C. glabrata, можно достичь успеха, применив дозу флуконазола 800 мг в сутки. В отдельных случаях использовали даже дозу 1200 мг/сутки без каких-либо выраженных побочных эффектов [4].

Флуконазол является также наилучшим препаратом для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций после трансплантации костного мозга [12, 15]. Введение флуконазола внутрь в дозе 400 мг/сут в течение 75 дней после трансплантации костного мозга эффективно снижало риск поверхностных и инвазивных кандидозных инфекций и смерти от кандидоза. Тем самым повышалась выживаемость больных после аллогенной трансплантации костного мозга [11].

Существуют также работы, показавшие, что флуконазол эффективно предотвращает патологическую колонизацию и инвазивный интраабдоминальный кандидоз у хирургических больных [2].

В нашем исследовании мы применяли флуконазол (Микосист) у 87 больных: 26 больных гемобластозами и 61 больного солидными опухолями.

При онкогематологических заболеваниях флуконазол назначали в дозе 200-400 мг/сутки в течение 5-14 дней при фебрильной нейтропении у больных с колонизацией грибами Candida двух и более локализаций. Препарат использовался во второй-третьей линии терапии в сочетании с антибактериальными препаратами, такими как цефалоспорины III-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, ванкомицин. Клинический эффект отмечался у 17 (65%) больных. Среди остальных больных у 6 человек эффект был получен при переводе на терапию амфотерицином В, у 3 больных - от применения противовирусных препаратов.

Среди 61 больного солидными опухолями, получавшими флуконазол, раком легкого страдали 14 больных, раком желудка - 12, раком пищевода - 9, раком толстой кишки - 6, раком мочевого пузыря - 6, остеосаркомой - 4, прочими опухолями - 10 больных. Среди них 52 больных находились в послеоперационном периоде и имели следующие инфекционные осложнения: нагноение раны (18 больных), послеоперационная пневмония (30), послеоперационная инфекция мочевых путей, как правило, на фоне длительно стоящего мочевого катетера (17), гнойный эндотрахеит (1) и холангит (1). 15 больных имели несколько осложнений одновременно.

37 из 52 человек получали флуконазол в комбинации с антибактериальными препаратами (защищенные полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды) по поводу развившейся смешанной грибково-бактериальной инфекции. Доза препарата составляла 200-400 мг в сутки, длительность курса лечения варьировала от 5 до 10 суток. Клинический эффект комбинаций составил 100%.

В 15 из 52 случаев препарат назначали профилактически на фоне массивной антибактериальной терапии, начиная с 5 суток лечения. Грибковой суперинфекции не отмечено ни в одном случае.

9 из 61 больного солидными опухолями, страдавших остеосаркомой (4 человека), раком толстой кишки (3) и раком молочной железы (2), получали флуконазол по поводу фебрильной нейтропении, развившейся на фоне химиотерапии и/или лучевой терапии в качестве второй-третьей линии терапии в комбинации с антибактериальными препаратами. Эффект получен в 100% случаев.

Переносимость препарата была хорошей, однако в связи с тем, что больные получали флуконазол на фоне других, в том числе антибактериальных препаратов, оценить побочные эффекты флуконазола не представляется возможным.

Таким образом, опыт использования препарата флуконазол (Микосист) у онкологических больных показал его хорошую эффективность в лечении инфекционных осложнений, вызванных дрожжеподобными грибами рода Candida.

2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. - Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2., N1, c. 24-28.

3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф. и др. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами. - Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2001, т.3., N3, с.92-93.

4. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение. - Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2.,N6, c. 184-189.

5. Ричардсон М.Д., Кокки М. Руководство по лечению системных микозов, 1999, 64.с.

6. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. - Москва, 2000, 472 с.

7. Ally R., Schurmann D., Kreisel W. et al. A randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter Trial of Voriconazole and Fluconazole in the Treatment of Esophageal Candidiasis in Immunocompromised Patients. - Clin Infect Dis, 2001; 33; 1447-54.

8. Bodey G.P. Disseminated candidiasis in neutropenic patients. - Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.2-5.

9. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Management of deep Candida infection in surgical and intensive care unit. - Intensive Care Med, 1994; 20; 522-528.

10. Eggimann P., Francioli P., Bille J. et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. - Crit Care Med, 1999; 27; 1066-1072.

11. Marr K.A. Seidel K., Slavin M.A. et al. Prololnged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of randomized, placebo-controlled trial. - Blood, 2000; 96; 2055-2061.

12. Pelz R.K. Lipsett P.A., Swoboda S. et al. Candida Infections: Outcome and Attributable ICU Costs in Critically Ill Patients. - J Intensive Care Med 2000; 15; 255-261.

13. Vincent J.-L., Anaissie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. - Intensive Care Med, 1998; 24; 206-216.

14. Walsh T.J. Global expamsion of nosocomial candidiasis. - Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.1.

15. Warnock D.W. Fungal infections in neutropenia: current problems and chemotherapeutic control. - JAC, 1998, V.41 (Suppl.D), 95-105.

16. Winston D.J., Hathorn J.W., Schuster M.G. et al. A Multicenter, Randomized Trial of Fluconazole versus Amphotericin B for Empiric Antifungal Therapy of Febrile Neutropenic Patients with Cancer. - Am J Med, 2000; 108; 282-289.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Флуконазол (лат. fluconazole) — противогрибковое средство. Иногда называют флюконазол.

Флуконазол — химическое соединение

Флуконазол — производное триазола. Химически флуконазол представляет собой альфа-(2,4-Дифторфенил)-альфа-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-этанол. Эмпирическая формула флуконазола: C₁₃H₁₂F₂N₆O.

Флуконазол — лекарственный препарат

Показания к применению флуконазола

кандидоз пищевода
системный кандидоз
вагинальный кандидоз
кандидоз слизистых оболочек
криптококкоз
криптококковый менингит
профилактика грибковых инфекций у больных с иммуннодефицитом
микоз кожи, в частности, микозы стоп, тела, паховой области
онихомикоз
отрубевидный лишай
глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Флуконазол при лечении кандидоза пищевода

Препаратом выбора для лечения кандидоза пищевода является флуконазол 100–200 мг/сутки, назначаемый перорально или внутривенно в течение 2–4 недель. Как средство лечения кандидоза пищевода флуконазол превосходит по эффективности и кетоконазол, и итраконазол в капсулах из-за непостоянной абсорбции последних.

Несмотря на высокую эффективность флуконазола у пациентов с сохраняющимся иммунодефицитным состоянием высока вероятность рецидивов кандидоза пищевода. Необходимо помнить, что безрецидивного течения кандидоза можно достичь только у больных с полной коррекцией фонового состояния. Так, например, при СПИДе рецидивы кандидоза прекращаются только при успешной антиретровирусной терапии, обеспечивающей снижение вирусной нагрузки и увеличение числа CD4-лимфоцитов. Для предотвращении рецидивов может быть эффективна длительная поддерживающая терапия флуконазолом (100 мг/день) или назначение дозы флуконазола 200 мг еженедельно (Шевяков М.А.).

Профессиональные медицинские публикации, затрагивающие применение флуконазола

Применение флуконазола беременными и кормящими матерями

для таблеток 150 мг, предназначенных для разового приёма для лечения вагинального кандидоза установлена категория «C» (исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск)
для всех остальных лекарственных форм — «D» (получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск).

Торговые наименования лекарств, содержащие флуконазол

Противогрибковое средство из группы производных триазола.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инъекций изоосмотичен). Молекулярная масса 306,3.

Фармакологическое действие

Фармакология

Блокирует ряд цитохром P450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стеролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетические характеристики флуконазола сходны при в/в введении и при приеме внутрь.

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ . Биодоступность составляет 90%, прием пищи не влияет на абсорбцию. Связывание с белками плазмы — 11–12%. C_max и AUC пропорциональны дозе. C_max достигается через 1–2 ч после приема. Равновесная концентрация — в течение 5–10 дней лечения (при приеме 50–400 мг 1 раз в сутки). Введение в первый день лечения ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, близкого к равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Хорошо проникает во все биологические жидкости организма, проходит через ГЭБ . При менингите, вызванном грибками, уровень флуконазола в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме. У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равна или чуть превышала его уровень в плазме вне зависимости от дозы, пути и продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте через 4 и 24 ч после однократной пероральной дозы 150 мг была аналогична плазменной. После приема однократной пероральной дозы 150 мг соотношение концентраций флуконазола вагинальная ткань/плазма составляло 0,94–1,14 в течение первых 48 ч (n=27), соотношение вагинальная жидкость/плазма — 0,36–0,71 в течение первых 72 ч (n=14). Соотношение концентраций флуконазола моча/плазма и нормальная кожа/плазма достигало 10.

Выводится в основном почками, у здоровых добровольцев 80% флуконазола экскретируется в неизмененном виде, около 11% — в виде метаболитов. T_1/2 — около 30 ч (в диапазоне 20–50 ч). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функции почек. T_1/2 обратно пропорционален клиренсу креатинина.

При приеме флуконазола здоровыми добровольцами в дозах от 200 до 400 мг однократно в течение 14 дней был отмечен незначительный эффект на концентрацию тестостерона, эндогенных кортикостероидов и АКТГ-стимулированный кортизоловый ответ. При приеме по 50 мг в сутки флуконазол не изменял концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не получено доказательств канцерогенности флуконазола в исследованиях у мышей и крыс, получавших его внутрь в течение 24 мес в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг/сут (примерно в 2–7 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека). У самцов крыс при дозах 5 и 10 мг/кг/сут было отмечено увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом.

Не выявлено мутагенности флуконазола в ряде тестов in vitro и in vivo.

Не отмечено влияния на фертильность самцов и самок крыс при ежедневном пероральном введении доз 5, 10 или 20 мг/кг или парентеральном введении доз 5, 25 или 75 мг/кг, хотя при пероральных дозах 20 мг/кг отмечалась небольшая задержка начала родов. В перинатальных исследованиях при в/в введении крысам доз флуконазола 5, 20 и 40 мг/кг у нескольких самок, получавших дозы 20 и 40 мг/кг (примерно в 5–15 раз выше рекомендуемых для человека), роды были затрудненными и затяжными. Этот эффект не отмечался при дозах 5 мг/кг. Нарушения родов сопровождались небольшим повышением частоты появления мертворожденных детенышей и снижением неонатальной выживаемости. Влияние на роды у крыс согласуется со специфическим эстрогенснижающим эффектом, вызываемым высокими дозами флуконазола. Аналогичные гормональные изменения у женщин, получавших флуконазол, не обнаружены.

Беременность

Тератогенные эффекты. В двух исследованиях при пероральном применении флуконазола у беременных кроликов в период органогенеза при дозах 5, 10, 20, 25 и 75 мг/кг наблюдалось нарушение прибавки массы тела животных при всех дозах и выкидыши при дозе 75 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека), при этом неблагоприятные фетальные нарушения не отмечались. В нескольких исследованиях, в которых флуконазол применялся внутрь у беременных крыс в период органогенеза, нарушения прибавки массы тела и плацентарной массы были повышены при дозе 25 мг/кг. При дозах 5 или 10 мг/кг фетальных нарушений отмечено не было; при дозах 25 и 50 мг/кг и выше отмечалось повышение числа анатомических изменений у плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки), задержка оссификации. При использовании доз в диапазоне от 80 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека) до 320 мг/кг у крыс увеличивалась эмбриолетальность и фетальные нарушения, включая волнообразные ребра, волчью пасть и нарушения краниофасциальной оссификации. Эти эффекты согласуются с подавлением синтеза эстрогенов у крыс и могут быть результатом известного влияния пониженного уровня эстрогенов на течение беременности, органогенез и роды.

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

- производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

- производные N-метилнафталина (тербинафин);

- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

- производные имидазола (миконазол, клотримазол);

- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.

Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) — современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.

Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.

Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает:

- азолы для системного применения — кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);

- азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).

Первый из предложенных азолов системного действия — кетоконазол — в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.

Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол — только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.

Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T_1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80–90%).

Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции — кожная сыпь и др.

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч).

Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин — только местно (крем, р-р наружн.).

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.

Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного применения (аморолфин, циклопирокс).

Гризеофульвин — одно из первых противогрибковых средств природного происхождения — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин до сих пор остается одним из основных средств лечения дерматомикозов, применяется внутрь и местно.

Аморолфин — синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).

Циклопирокс — синтетическое ЛС для местного применения.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

Литература

Антимикробные и противогрибковые лекарственные средства/ Под ред. Ю.В. Немытина.- М.: Ремедиум, 2002.- С. 57-59.

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г. Катцунга; пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: в 2 т.- М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998.- Т. 2.- С. 290-297, 555-559.

Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд, испр.- СПб.: СпецЛит, 2006.- С. 221-232.

Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник для мед.вузов.- 3-е изд., испр. и доп.- СПб.: СпецЛит, 2002.- С. 491-511.

Климко Н.Н., Веселов А.В. Новые препараты для лечения инвазивных микозов// Клиническая микробиология и антимикробная терапия.- 2003.- Т. 5.- № 4.- С. 342-353.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общей редакцией А.Г. Гилмана. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- с 996-1010.

Машковский М.Д. Лекарства XX века.- М.: Новая Волна, 1998.- С. 159-161, 250.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- Т. 2.- С. 352-366.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- с. 119-126.

Митрофанов В.С. Системные антифунгальные препараты// Проблемы медицинской микологии.- 2001. -Т.3, №2. - С.6-14.

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.- М.: Боргес, 2002.- С. 129-144.

Рациональная фармакотерапия в стоматологии: Рук. для практикующих врачей/ Г.М. Барер, Е.В. Зорян, В.С. Агапов, В.В. Афанасьев и др.; под общ. ред. Г.М. Барера, Е.В. Зорян.- М.: Литтерра, 2006.- С. 74-78. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 11).

Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Рук. для практикующих врачей/ Е.А. Егоров, В.Н. Алексеев, Ю.С. Астахов и др.; под общ. ред. Е.А. Егорова.- М.: Литтерра, 2004.- С. 76-80. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 7).

Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем: Рук. для практикующих врачей/ А.А. Кубанова, В.И. Кисина, Л.А. Блатун, А.М. Вавилов и др.; под общ. ред. А.А. Кубановой, В.И. Кисиной.- М.: Литтерра, 2005.- С. 145-182. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 8).

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VIII.- М.: ЭХО, 2007.- С. 705-713.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 9-е изд., перераб., доп. и испр.- М.: Гэотар-Медицина, 2006.- С. 653-659.

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол проявил активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чувствительны), Candidaparapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Флуконазол показал активность in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida duhliniemis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae, однако клиническое значение этого неизвестно.

При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulation у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создаёт потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортёрам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приёме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (C_max) через 0,5–1,5 ч после приёма флуконазола натощак, а период полувыведения (T_½) составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном приёме препарата один раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приёме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приёма второй дозы — 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в поражённых ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

Период полувыведения (час)

11 дней — 11 мес

Однократно — в/в 3 мг/кг

Многократно — в/в 2 мг/кг

Многократно — в/в 4 мг/кг

Многократно — в/в 8 мг/кг

* показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).

Значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) составляло 271 мкг × ч/мл (в пределах 173–385 мкг × ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг × ч/мл (в пределах 292–734 мкг × ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг × ч/мл (в пределах 167–566 мкг × ч/мл) к 13-му дню.

Объём распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040–1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, C_max достигалась через 1,3 ч после приёма и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг × ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный приём диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и C_max. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменённом виде (0–24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания

Применение у взрослых

криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, кожи), как у пациентов с нормальным иммунным ответом, так и у пациентов с различными формами иммунодепрессии (в том числе у пациентов у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива, при трансплантации органов); поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, бронхолёгочной системы и мочевых путей, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, пациентов, получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
кандидоз слизистых оболочек, орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечения недостаточно, хронический кожно-слизистый кандидоз; профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии;
глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз и гистоплазмоз) у пациентов с нормальным иммунитетом.

Применение у детей

лечение кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода);
инвазивный кандидоз;
криптококковый менингит;
профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;
поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
одновременный приём терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени;
нарушение показателей функции почек;
появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорождённых, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение рёбер, артрогрипоз и врождённые пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врождённых аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Внутривенная инфузия, вводят капельно со скоростью не более 200 мг/ч.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный приём препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

В растворе флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9 % раствор натрия хлорида, что эквивалентно 7,7 ммолям натрия в каждом флаконе на 50 мл. Поэтому у пациентов, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза препарата флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приёма противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Пациентам со СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Применение у взрослых

1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг один раз в сутки. В случае лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель.

2. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных пациентов, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать неопределённо долго.

3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в сутки, последующая доза 400 мг в сутки. Общая рекомендация по длительности лечения — 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

4. Насыщающая доза при лечении орофарингеального кандидоза составляет 200–400 мг в первые сутки, последующая доза: 100–200 мг в сутки. Длительность лечения 7–21 суток (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжёлым нарушением функции иммунной системы может потребоваться более длительный период лечения.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

Эффективная доза при кандидурии 200–400 мг в сутки при длительности лечения 7–21 суток. У пациентов с тяжёлым нарушением функции иммунной системы может потребоваться более длительный период лечения.

Насыщающая доза при лечении кандидоза пищевода составляет 200–400 мг в первые сутки, последующая доза: 100–200 мг в сутки. Длительность лечения 14–30 суток (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжёлым нарушением функции иммунной системы может потребоваться более длительный период лечения.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хроническим пониженным иммунитетом.

5. Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии рекомендуемая доза флуконазола составляет 50–400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм, лечение продолжают ещё 7 дней.

6. При кощидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; при кокцидиоидомикозе она составляет 11–24 месяцев; при гистоплазмозе — 3–17 месяцев (возможен переход на пероральную форму). Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Максимальная суточная доза составляет 400 мг. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применить ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения у детей инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита детей у ВИЧ-инфицированных детей рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Применение у детей в возрасте 4-х недель и менее

У новорождённых флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч. Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 48 ч.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50

Читайте также: