Эгаллохит при лечении склеродермии

Обновлено: 02.05.2024

Проведено исследование эффективности препарата Тимодепрессин® и фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором Фотосенс при ограниченной склеродермии. Показано, что присоединение названных методов к стандартному лечению повышает эффективность терапии, что проявляется в существенной положительной клинической динамике и снижении оценки тяжести изменений кожи по m-Rodnan более чем на 70%.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ограниченная склеродермия, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор, Тимодепрессин, Фотосенс

Ограниченная склеродермия (ОСД) – это хроническое заболевание, характеризующееся очаговыми воспалительно-склеротическими изменениями кожи и подлежащих тканей без вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Развивающиеся поражения могут значительно снижать качество жизни больных, а в ряде случаев приводить к ограничению трудоспособности и инвалидизации. Согласно результатам анализа показателей инвалидности вследствие заболеваний кожи за 2002–2006 гг., представленных кожно-венерологическими учреждениями из 7 произвольно выбранных регионов РФ, преимущественно Урала, Сибири и Дальнего Востока, удельный вес в структуре причин инвалидности по склеродермии у взрослых составляет 2,5%, у детей – 2,4% [1]. Ограниченной склеродермией, равно как и системной, чаще болеют лица женского пола. Например, девочки болеют более чем в 3 раза чаще мальчиков. Женщины в возрасте 40–55 лет составляют 75% больных склеродермией [2].

Склеродермия рассматривается как аутоиммунное заболевание, при котором аутоантигены взаимодействуют с лимфоидными клетками. Т-хелперы, активированные экзо- или эндогенными факторами, продуцируют лимфокины, стимулирующие фибробласты [3]. Повышенный синтез коллагеновых белков фибробластами, обеспечивая постоянно высокий уровень антигенной стимуляции, создает фон, на котором при генетической предрасположенности возникают аутоиммунные реакции [4]. Образуется порочный круг: взаимная активация лимфоидных и коллагенсинтезирующих клеток приводит к прогрессированию фиброза. Это подтверждается современными методами иммуногистохимии [5–9].

Среди клинических форм ОСД наиболее распространена бляшечная. Реже встречаются полосовидная (линейная) склеродермия, обычно у детей, лихен склероатрофический (склеродермия каплевидная, болезнь белых пятен, лишай белый Цумбуша), идиопатическая атрофодермия Пазини – Пьерини, прогрессирующая гемиатрофия лица, или синдром Парри – Ромберга.

Основная цель терапии ОСД – замедлить прогрессирование болезни, стабилизировать процесс, а затем добиться регресса клинической картины. Лечение ОСД длительное, многокурсовое, многокомпонентное, включающее повторные курсы стандартной терапии (пенициллин, ангиопротекторы, ферменты и др.). При активном процессе количество курсов должно быть не менее 6 с интервалом 1–2 месяца. Если процесс удалось стабилизировать, интервал между курсами увеличивается до 4 месяцев. При остаточных клинических проявлениях и в целях профилактики терапия проводится 2–3 раза в год препаратами, улучшающими микроциркуляцию [10]. В топической терапии ОСД обычно используются следующие средства: гепариновая мазь, Гепароид Зентива, гели с троксерутином, Бутадион. Препаратами выбора для топической терапии являются Димексид, Унитиол, Ронидаза, трипсин, химотрипсин, Лидаза. Традиционным считается и физиотерапевтическое лечение ограниченной склеродермии. При ОСД применяют магнитотерапию, вакуум-декомпрессию, низкоинтенсивную лазеротерапию, ультрафонофорез на очаги [2].

С учетом аутоиммунного генеза заболевания в настоящее время к стандартной терапии присоединяют иммуносупрессивные препараты (глюкокортикостероиды, метотрексат, циклоспорин), ретиноиды, фотохимиотерапию. Однако, несмотря на интенсивное и длительное лечение, терапия ОСД не всегда успешна, к тому же нередко сопровождается побочными эффектами. В связи с этим остается актуальной разработка методов лечения ОСД, позволяющих достичь клинического выздоровления в короткие сроки.

Перспективно применение мягкого иммуносупрессора – Тимодепрессина и фотодинамической терапии (ФДТ).

Тимодепрессин® – синтетический пептидный препарат отечественного производства; состоит из D-аминокислотных остатков глутаминовой кислоты и триптофана, соединенных гамма-пептидной связью; обладает иммунодепрессивным действием, применяется у взрослых, а также у детей с 2-летнего возраста.

ФДТ основана на системном или местном применении фотосенсибилизатора в сочетании со световым или лазерным излучением различной длины волны. Основу ФДТ составляют три компонента: фотосенсибилизатор, квант света и синглентный кислород. При взаимодействии молекул фотосенсибилизатора с квантом света запускается каскад фотохимических реакций, который приводит к синтезу синглентного кислорода [11]. Последний является наиболее энергетически активной формой кислорода, инициирует перекисное окисление липидов в мембранах клеток, что приводит к нарушению их целостности, высвобождению факторов воспаления и активации каскада комплемента и, как следствие, к повреждению и гибели органелл [12, 13].

Фотохимические реакции ФДТ широко используются в терапии злокачественных опухолей в различных областях медицины. Успешной признается терапия рака шейки матки на ранних стадиях, рака мочевого пузыря, рака гортани и др. [14].

Цель и дизайн исследования

Целью исследования стала оценка эффективности препарата Тимодепрессин® и ФДТ с фотосенсибилизатором Фотосенс при лечении ОСД.

Под наблюдением находилось 32 больных ОСД (24 женщины и 8 мужчин) в возрасте 30–65 лет.

Больные поступили на повторный 3–4-й курс стандартного лечения. Несмотря на проведенную терапию, кожа в очагах оставалась отечной, сохранялся периферический венчик гиперемии, что свидетельствовало об отсутствии полного разрешения процесса. Высокие показатели оценки тяжести изменений кожи по m-Rodnan (модифицированная шкала оценки изменений кожи Rodnan) подтверждали это.

Пациенты были разделены на 3 группы, сопоставимые по клиническому течению заболевания.

Больным 1-й группы (n = 12) к стандартной терапии (инъекции пенициллина, Актовегина, Лидазы и наружно гепариновая мазь или Солкосерил) добавляли препарат Тимодепрессин® по 2 мл в/м № 5, затем по 1 мл в/м № 10 и сеансы ФДТ с фотосенсибилизатором Фотосенс (30 минут аппликация на очаги препарата Фотосенс на вазелиновой основе и 30 минут облучение под лампой с длиной волны 675 нм). Больным 2-й группы (n = 10) наряду со стандартной терапией назначался препарат Тимодепрессин® по указанной выше схеме. Пациенты 3-й (контрольной) группы (n = 10) получали только стандартную терапию (пенициллин, Актовегин, Лидазу, наружно гепариновую мазь или Солкосерил).

У больных 1-й группы, получавших комплексное лечение препаратом Тимодепресин® и ФДТ с препаратом Фотосенс, установлено разрешение свежих патологических очагов с почти полным исчезновением отека (изменение оценки по m-Rodnan с 1,8 до 0,3 балла) и воспалительного венчика (с 1,9 до 0,1 балла).

У больных 2-й группы, получавших лечение Тимодепрессином, также отмечалась положительная динамика. Часть очагов разрешилась остаточной гиперпигментацией. На остальных очагах наблюдалось уменьшение отека кожи (изменение оценки по m-Rodnan с 1,5 до 0,5 балла) и выраженности периферического венчика (с 1,7 до 0,7 балла).

У пациентов 3-й группы, получавших стандартную терапию, выраженной положительной динамики не было. Отек кожи и периферический венчик в очагах поражения сохранялись. Оценка m-Rodnan для отека и гиперемический венчик в очагах существенно не изменялись (с 1,6 до 1,3 балла и с 1,8 до 1,5 балла соответственно).

Таким образом, стандартная терапия не позволила достичь полного разрешения процесса. Присоединение к стандартному лечению ФДТ с препаратом Фотосенс и инъекций препарата Тимодепрессин® повышало эффективность терапии, что выражалось существенной положительной клинической динамикой и снижением оценки тяжести кожных изменений m-Rodnan более чем на 70%.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ограниченная склеродермия, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор, Тимодепрессин, Фотосенс

1. Введение Ограниченная склеродермия (ОСД) – это хроническое заболевание, характеризующееся очаговыми воспалительно-склеротическими изменениями кожи и подлежащих тканей без вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Развивающиеся поражения могут значительно снижать качество жизни больных, а в ряде случаев приводить к ограничению трудоспособности и инвалидизации. Согласно результатам анализа показателей инвалидности вследствие заболеваний кожи за 2002–2006 гг., представленных кожно-венерологическими учреждениями из 7 произвольно выбранных регионов РФ, преимущественно Урала, Сибири и Дальнего Востока, удельный вес в структуре причин инвалидности по склеродермии у взрослых составляет 2,5%, у детей – 2,4% [1]. Ограниченной склеродермией, равно как и системной, чаще болеют лица женского пола. Например, девочки болеют более чем в 3 раза чаще мальчиков. Женщины в возрасте 40–55 лет составляют 75% больных склеродермией [2]. Склеродермия рассматривается как аутоиммунное заболевание, при котором аутоантигены взаимодействуют с лимфоидными клетками. Т-хелперы, активированные экзо- или эндогенными факторами, продуцируют лимфокины, стимулирующие фибробласты [3]. Повышенный синтез коллагеновых белков фибробластами, обеспечивая постоянно высокий уровень антигенной стимуляции, создает фон, на котором при генетической предрасположенности возникают аутоиммунные реакции [4]. Образуется порочный круг: взаимная активация лимфоидных и коллагенсинтезирующих клеток приводит к прогрессированию фиброза. Это подтверждается современными методами иммуногистохимии [5–9]. Среди клинических форм ОСД наиболее распространена бляшечная. Реже встречаются полосовидная (линейная) склеродермия, обычно у детей, лихен склероатрофический (склеродермия каплевидная, болезнь белых пятен, лишай белый Цумбуша), идиопатическая атрофодермия Пазини – Пьерини, прогрессирующая гемиатрофия лица, или синдром Парри – Ромберга. Основная цель терапии ОСД – замедлить прогрессирование болезни, стабилизировать процесс, а затем добиться регресса клинической картины. Лечение ОСД длительное, многокурсовое, многокомпонентное, включающее повторные курсы стандартной терапии (пенициллин, ангиопротекторы, ферменты и др.). При активном процессе количество курсов должно быть не менее 6 с интервалом 1–2 месяца. Если процесс удалось стабилизировать, интервал между курсами увеличивается до 4 месяцев. При остаточных клинических проявлениях и в целях профилактики терапия проводится 2–3 раза в год препаратами, улучшающими микроциркуляцию [10]. В топической терапии ОСД обычно используются следующие средства: гепариновая мазь, Гепароид Зентива, гели с троксерутином, Бутадион. Препаратами выбора для топической терапии являются Димексид, Унитиол, Ронидаза, трипсин, химотрипсин, Лидаза. Традиционным считается и физиотерапевтическое лечение ограниченной склеродермии. При ОСД применяют магнитотерапию, вакуум-декомпрессию, низкоинтенсивную лазеротерапию, ультрафонофорез на очаги [2]. С учетом аутоиммунного генеза заболевания в настоящее время к стандартной терапии присоединяют иммуносупрессивные препараты (глюкокортикостероиды, метотрексат, циклоспорин), ретиноиды, фотохимиотерапию. Однако, несмотря на интенсивное и длительное лечение, терапия ОСД не всегда успешна, к тому же нередко сопровождается побочными эффектами. В связи с этим остается актуальной разработка методов лечения ОСД, позволяющих достичь клинического выздоровления в короткие сроки. Перспективно применение мягкого иммуносупрессора – Тимодепрессина и фотодинамической терапии (ФДТ). Тимодепрессин® – синтетический пептидный препарат отечественного производства; состоит из D-аминокислотных остатков глутаминовой кислоты и триптофана, соединенных гамма-пептидной связью; обладает иммунодепрессивным действием, применяется у взрослых, а также у детей с 2-летнего возраста. ФДТ основана на системном или местном применении фотосенсибилизатора в сочетании со световым или лазерным излучением различной длины волны. Основу ФДТ составляют три компонента: фотосенсибилизатор, квант света и синглентный кислород. При взаимодействии молекул фотосенсибилизатора с квантом света запускается каскад фотохимических реакций, который приводит к синтезу синглентного кислорода [11]. Последний является наиболее энергетически активной формой кислорода, инициирует перекисное окисление липидов в мембранах клеток, что приводит к нарушению их целостности, высвобождению факторов воспаления и активации каскада комплемента и, как следствие, к повреждению и гибели органелл [12, 13]. Фотохимические реакции ФДТ широко используются в терапии злокачественных опухолей в различных областях медицины. Успешной признается терапия рака шейки матки на ранних стадиях, рака мочевого пузыря, рака гортани и др. [14]. Цель и дизайн исследования Целью исследования стала оценка эффективности препарата Тимодепрессин® и ФДТ с фотосенсибилизатором Фотосенс при лечении ОСД. Под наблюдением находилось 32 больных ОСД (24 женщины и 8 мужчин) в возрасте 30–65 лет. Больные поступили на повторный 3–4-й курс стандартного лечения. Несмотря на проведенную терапию, кожа в очагах оставалась отечной, сохранялся периферический венчик гиперемии, что свидетельствовало об отсутствии полного разрешения процесса. Высокие показатели оценки тяжести изменений кожи по m-Rodnan (модифицированная шкала оценки изменений кожи Rodnan) подтверждали это. Пациенты были разделены на 3 группы, сопоставимые по клиническому течению заболевания. Больным 1-й группы (n = 12) к стандартной терапии (инъекции пенициллина, Актовегина, Лидазы и наружно гепариновая мазь или Солкосерил) добавляли препарат Тимодепрессин® по 2 мл в/м № 5, затем по 1 мл в/м № 10 и сеансы ФДТ с фотосенсибилизатором Фотосенс (30 минут аппликация на очаги препарата Фотосенс на вазелиновой основе и 30 минут облучение под лампой с длиной волны 675 нм). Больным 2-й группы (n = 10) наряду со стандартной терапией назначался препарат Тимодепрессин® по указанной выше схеме. Пациенты 3-й (контрольной) группы (n = 10) получали только стандартную терапию (пенициллин, Актовегин, Лидазу, наружно гепариновую мазь или Солкосерил). Результаты У больных 1-й группы, получавших комплексное лечение препаратом Тимодепресин® и ФДТ с препаратом Фотосенс, установлено разрешение свежих патологических очагов с почти полным исчезновением отека (изменение оценки по m-Rodnan с 1,8 до 0,3 балла) и воспалительного венчика (с 1,9 до 0,1 балла). У больных 2-й группы, получавших лечение Тимодепрессином, также отмечалась положительная динамика. Часть очагов разрешилась остаточной гиперпигментацией. На остальных очагах наблюдалось уменьшение отека кожи (изменение оценки по m-Rodnan с 1,5 до 0,5 балла) и выраженности периферического венчика (с 1,7 до 0,7 балла). У пациентов 3-й группы, получавших стандартную терапию, выраженной положительной динамики не было. Отек кожи и периферический венчик в очагах поражения сохранялись. Оценка m-Rodnan для отека и гиперемический венчик в очагах существенно не изменялись (с 1,6 до 1,3 балла и с 1,8 до 1,5 балла соответственно). Таким образом, стандартная терапия не позволила достичь полного разрешения процесса. Присоединение к стандартному лечению ФДТ с препаратом Фотосенс и инъекций препарата Тимодепрессин® повышало эффективность терапии, что выражалось существенной положительной клинической динамикой и снижением оценки тяжести кожных изменений m-Rodnan более чем на 70%.

2. Баткаев Э.А., Галямова Ю.А. Склеродермия. Учебное пособие. Российская медицинская академия последипломного образования. 2002. 24 с.

4. Владимирцев В.А., Авдеева Ж.И., Гусева Н.Г. и др. Изучение клеточного иммунного ответа на коллаген I типа у больных системной склеродермией // Вопросы ревматологии 1982. № 1. С. 33–38.

5. Прозоровская H.H., Сучкова Т.Н., Козлов Е.А. и др. Связь между распадом зрелого коллагена и уровнем естественной цитотоксичности у больных очаговой склеродермией // Вопросы медицинской химии. 1991. Т. 37. № 2. С. 54–56.

6. Прозоровская H.H., Сучкова Т.Н., Сучков C.B. и др. О возможном участии механизмов естественной цитотоксичности в нарушениях катаболизма коллагена при очаговой склеродермии // Вопросы медицинской химии. 1988. Т. 34. № 1. С. 95–100.

8. Fiocco U., Rosada M., Cozzi L. et al. Early phenotypic activation of circulating helper memory T cells in scleroderma: correlation with disease activity // Ann. Rheum. Dis. 1993. Vol. 52. № 4. Р. 272–277.

9. Ihn H., Sato S., Fujimoto M. et al. Demonstration of interleukin-2, inter-leukin-4 and interleukin-6 in sera from patients with localized scleroderma // Arch. Dermatol. Res. 1995. Vol. 287. № 2. P. 193–197.

10. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е. и др. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. № 4. С. 38–42.

11. Ceburkov O., Gollnick H. Photodynamic therapy in dermatology // Eur. J. Dermatol. 2000. Vol. 10. № 7. Р. 568–575.

12. Calzavara-Pinton P.G., Venturini M., Sala R. Photodynamic therapy: update 2006. Part 1: Photochemistry and photobiology // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2007. Vol. 21. № 3. Р. 293–302.

13. Kalka K., Merk H., Mukhtar H. Photodynamic therapy in dermatology // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. Vol. 42. № 3. Р. 389–413.

14. Lui H., Bissonnette R. Photodynamic therapy // Cutaneous laser surgery. 2nd ed. Ed. by M.P. Goldman, R.E. Fitzpatrick. St. Louis: Mosby, 1999. Р. 437–458.

Новые подходы в наружной терапии рубцовых изменений кожи и ограниченных форм склеродермии препаратом «Эгаллохит»

Ключарева С.В., Белова Е.А., Алексеева В.В., Нечаева О.С.

Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова, кафедра дерматовенерологии, г. Санкт-Петербург

В настоящее время отмечается увеличение числа больных с патологическими рубцами, которые подразделяются на гипертрофические, келоидные, атрофические (гипотрофические). Последние встречаются после тяжелых форм акне, лазерных процедур, дермабразий, пилингов и при ограниченных формах склеродермии (ОС). В клинической практике до настоящего времени отсутствуют достаточно эффективные методы воздействия на фиброзные, рубцовые патологические ткани. В этом смысле весьма перспективным представляется применение отечественного препарата эгаллохит (галадерм), активной субстанцией которого является 10 % эпигаллокатехин-3-галлат, выпускающийся в виде крема или геля в тубах по 30 г. Механизм действия препарата: ускорение и сокращение фазы роста новых сосудов (влияние на активность факторов роста, особенно VEGF), что ведет к стимуляции отложения коллагенового матрикса в первые дни и к подавлению в дальнейшем, что препятствует образованию атрофических и гипертрофических рубцов; подавление синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8; ФНО-α, циклооксигеназы второго типа и простагландинов) — провоспалительное действие; поглощение пероксидных радикалов, являющихся результатом ПОЛ (перекисного окисления липидов) — протективное действие; снижение уровня чувствительности рецепторов клетки к IgE. Благодаря чему наблюдается уменьшение частоты развития побочных эффектов, обусловленных воспалением (эритема, отек, зуд, гиперпигментации), и ускорение их исчезновения. В исследовании приняли участие лица обоего пола в возрасте от 18 до 69 лет, с диагнозом ОС — 76 человек, с патологическими рубцами — 112. Препарат назначался 2 раза в день (наносился тонким слоем, слегка втирая) в течение 30 дней. В результате проведенного лечения у пациентов отмечалась положительная динамика. Так, у 78 % пациентов использование Эгаллохита (крем или гель) привело к сокращению площади поражения на 56 %. Индекс ДИКЖ снизился с 20, 6 баллов до 5, 1. Таким образом, проведенные исследования являются достаточным основанием к положительному заключению об эффективности, безопасности и хорошей переносимости препарата эгаллохит (галадерм) при использовании его в качестве средства наружной терапии у пациентов с патологическими рубцами и ОС. Отмеченная, по результатам проведенных исследований, высокая степень патогенетической обоснованности и применимости, а также положительная оценка потребительских свойств позволяют рассматривать данный лекарственный препарат как перспективное средство в комплексной терапии рубцов и рекомендовать его к широкому применению.

Ограниченная склеродермия (ОС) (шифр L94 по МКБ-10) – хроническое заболевание соединительной ткани, принадлежащее к семейству коллагенозов и характеризующееся формированием в коже и подлежащих тканях воспалительно-склеротических изменений ограниченного (очагового) характера, без вовлечения в процесс внутренних органов. Этиология и патогенез ОС не уточнены. Имеются предположения об инфекционном происхождении заболевания, поскольку в ряде случаев оно ассоциируется с острыми и хроническими инфекциями, что не исключает роли наследственных факторов, генетически обусловленных детерминант, эндокринопатий, аутоиммунных патогенетических процессов. Таким образом, склеродермия в целом и ОС в частности могут быть отнесены к мультифакторным заболеваниям, в которых значение отдельных факторов, инициирующих либо промотирующих, не может быть четко определено. Ключевую роль в патогенезе данного дерматоза играют аутоиммунные реакции к коллагену, возникающие вследствие высокого уровня антигенной коллагеновой стимуляции.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Эгаллохит, галадерм, склеродермия

Таблица 4. Изменения горизонтальных размеров (площади) очагов поражения в группах в зависимости от используемого средства наружной терапии

Таблица 5. Изменения толщины (вертикальных границ) индуративных очагов поражения в группах в зависимости от используемого средства наружной терапии (по данным УЗ-морфометрии, гистомикрометрии)

Таблица 6. Оценка влияния используемого средства наружной терапии на величину показателя плотности очага поражения (по данным соноэластографии)

Таблица 7. Совокупная оценка степени выраженности индурации (глубина инвазии + интенсивность) до и после лечения

Таблица 8. Изменения показателей интенсивности эритемы в очагах ОС в зависимости от используемого средства наружной терапии на основании различия цветовых характеристик зоны поражения до и после лечения (по данным колориметрии)

Таблица 9. Изменения показателей интенсивности кровотока в зоне поражения в зависимости от используемого средства наружной терапии до и после лечения (по данным ЛДФ)

Таблица 12. Анализ силы влияния использованного метода терапии (препарата) на качество жизни пациентов в группах сравнения (ДИКЖ до и после лечения)

Инспирируемые ими функциональные изменения деятельности фибробластов и других коллагенобразующих клеток приводят к глубоким нарушениям внутриклеточного метаболизма коллагена. Об этом свидетельствуют данные, демонстрирующие высокой уровень цитотоксической активности сывороток больных в отношении фибробластов, величины титров антинуклеарных антител, дисиммуноглобулинемия и пр. (1). Для лечения ОС представляется весьма перспективным применение отечественного препарата Эгаллохит (галадерм), активной субстанцией которого является 10% эпигаллокатехин-3-галлат.

Клинически различают две формы ОС – бляшечную (sclerodermia en plaque, morfea) и линейную (sclerodermia en band, sclerodermia en coup de sabre). Иногда в качестве отдельных форм или разновидностей ОС рассматривают так называемую поверхностную (каплевидную) склеродермию – склероатрофический лихен, белый лишай Цимбуша (lichen albus Zumbusch), идиопатическую атрофодермию Пазини Пьерини, склередерму новорожденных, склередерму взрослых Бушке (scleroederma adultorum Buschke) и пр.

Клиническая картина ОС вполне характерна. В классическом варианте течения болезни очаги поражения в своем развитии проходят 3 стадии: пятна, бляшки, атрофии (4). Процесс начинается с появления одного (реже – нескольких) розовато-красного с фиолетовым оттенком пятна, почти без уплотнения, округлой или овальной формы, с сиреневым ободком по периферии, за более или менее продолжительное время достигающего размеров ладони и более (стадия 1 – пятна, эритематозная). В дальнейшем в центре пятна формируется уплотнение, которое может быть поверхностным либо проникающим глубоко в дерму, иногда до фасций и мышц. Вскоре очаг превращается в плотную (деревянистой консистенции) бляшку характерного желтовато-белого цвета с гладкой поверхностью, напоминающей слоновую кость. В таком состоянии он может сохраняться без видимых изменений месяцами и годами (стадия 2 – бляшки, индуративная). Поздняя эволюция очагов состоит в исчезновении сиреневого кольца, постепенном размягчении и рассасывании уплотнения от центра к периферии, в результате чего центр бляшки начинает западать, а вскоре и весь очаг превращается в участок атрофии (стадия 3 – атрофия). Имеются наблюдения, когда при рано начатом и адекватном лечении очаг бляшечной склеродермии может исчезнуть, не оставляя атрофии.

В нетипичных случаях исходом процесса может явиться формирование в зоне поражений плотной грубой рубцовой ткани по типу гипертрофического или келоидного рубца – «келоидоподобная склеродермия», отложение в коже извести, изъязвление очага, малигнизация.

Несмотря на очевидный прогресс в изучении склеродермии, в целом, вопросы профилактики рецидивов, трудоспособности и качества жизни больных с ОС по-прежнему нуждаются в анализе и разработке (6). Существует мнение о том, что ОС, в особенности бляшечная форма болезни, является достаточно редкой, изолированной патологией с благоприятным течением и прогнозом, мало влияющей на качество жизни пациентов, уровень их социальной и профессиональной адаптации. Вместе с тем, по мнению ряда исследователей, вероятность трансформации ОС в системную склеродермию составляет до 40%, а распространенность данного дерматоза такова, что доля его в структуре дерматологической патологии достигает 1% и имеет неуклонную тенденцию к росту (1, 2).

Даже при наличии потенциальных возможностей раннего выявления, полноценной диагностики и адекватной терапии диагноз «бляшечной склеродермии» нередко устанавливается с большим опозданием. Этому способствует ряд обстоятельств, в частности, сложность, многоэтапность диагностики и терапии, преимущественная ориентированность лечебных мероприятий на воспрепятствование и исключение предпосылок к приобретению процессом системного характера. Они сложны, дорогостоящи, инвазивны (инъекции, местные обкалывания, электро- и фонофорез, УФА и ПУВА-терапия и пр.), имеют ряд серьезных противопоказаний, могут быть выполнены только в условиях стационара, а потому ограничены по времени, подразумевают под собой необходимость госпитализации, отказа от бытовой и профессиональной деятельности. Местные же процедуры в виде мазей и аппликаций, в основном, гормоносодержащих (мометазон, гидрокортизон, метилпреднизолон и пр.), пугают пациентов приобретением зависимости, заставляя уклоняться от выполнений данных рекомендаций врача. Следствием этого становятся рецидивирование и прогрессирование заболевания, повторные, по истечении месяцев и лет обращения к специалистам, когда и диагноз, и прогноз уже однозначно неблагоприятны и свидетельствуют о наличии тяжелого терапевтического недуга из группы коллагенозов (6). В сложившихся условиях очевидна необходимость поиска новых препаратов и лекарственных форм, применение которых в создавшихся условиях являлось бы адекватной альтернативой уже имеющимся средствам и отвечало бы следующим требованиям: патогенетическая направленность терапии, безопасность, удобство и простота применения, возможность длительного использования в амбулаторных условиях.

В этом смысле применение оте-чественного препарата «Эгаллохит» (Галадерм), активной субстанцией которого является 10% эпигаллокатехин-3-галлат, представляется весьма перспективным. Механизмы действия данного препарата, направленные на основные звенья патогенеза патологического рубцевания, а именно: влияние на активность факторов роста, особенно VEGF, синтез и метаболизм коллагена, подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, 6, 8; ФНО-α, циклооксигеназы второго типа и простагландинов), поглощение пероксидных радикалов, снижение уровня чувствительности рецепторов клетки к Ig E и пр., дают основание к предположению о патогенетической обоснованности использования его при лечении склеродермии. Тем более, благодаря своей безопасности и эффективности, подтвержденной клиническими исследованиями, данный препарат давно и широко применяется как средство предотвращения патологического рубцевания после пластических операций, лазерных шлифовок кожи, фотодинамической терапии и пр., а также используется в комплексной терапии уже имеющихся гипертрофических, келоидных и атрофических рубцов совместно с инъекционной, лучевой терапией и другими методами (5).

В связи с этим целью настоящей работы явилось научно–практическое обоснование целесообразности применения крема (геля) «Эгаллохит» в комплексной терапии ОС как патогенетически оправданного неинвазивного средства лечения. В ходе исследования были поставлены и нашли свое решение следующие задачи:

сравнительная оценка кожного статуса в очагах склеродермии до и после лечения: площадь эритемы и индурации кожи; выраженность индурации (плотность и вертикальные размеры зоны поражения), степень интенсивности эритемы;
сравнительный анализ клинической эффективности применения изучаемого препарата и традиционных препаратов наружного применения в группах сравнения;
сравнительная оценка безопасности и переносимости традиционных препаратов местного применения и изучаемого препарата при лечении ограниченных форм склеродермии;
оценка психосоматического статуса у больных с ОС до и после лечения. Анализ силы влияния различных по своей природе средств наружной терапии на уровень и качество физического, психического, социального и ролевого или функционально-ассоциированного образа жизни индивидуума;
изучение реакции и отношения пациентов на использование нового для них средства наружной терапии хронического дерматоза.

Построенное в рамках программы клинических испытаний на предмет оценки применимости и безопасности выше обозначенного препарата в сравнении с традиционно используемыми наружным средствами данное исследование осуществлялось в группах пациентов с использованием следующих клинических критериев эффективности терапии:

влияние используемых средств терапии на выраженность основных клинических признаков патологического процесса (критерий 1);

терапевтический эффект (ГОТЭ) (вариант адаптации применительно к условиям данного исследования) (критерий 2);
частота возникновения побочных эффектов терапии (критерий 3);
качество жизни пациентов в группах сравнения (ДИКЖ) (критерий 4);
потребительские свойства препарата «Эгаллохит» (критерий 5).

Объектом исследования стали амбулаторные больные в количестве 76 лиц мужского (21 случай наблюдения) и женского (55 случаев наблюдения) пола в возрасте от 18 до 69 лет (средний возраст 39,5 ± 3,4 года), страдающие ОС (бляшечная форма), имевшие очаги поражения 1 (эритематозной) и 2 (индуративной) стадии, не имевшие признаков системности процесса с продолжительностью заболевания от 3 мес. до 20 лет. Ввиду критического сокращения числа участников испытания вследствие использования критериев включения (исключения), в качестве альтернативного рандомизации способа распределения участников по группам наблюдения был использован метод минимизации как единственно способный обеспечить сопоставимость групп по признакам, предположительно влияющим на исход терапии (пол, возраст, продолжительность, клиническая форма заболевания и пр.). Таким образом, при распределении участников по группам наблюдения были сформированы 2 равноценные группы сравнения: группа I (контрольная) и группа II (таблица 2). Значимых различий в степени выраженности оцениваемых клинических проявлений заболевания – эритемы, индурации, площади поражения кожи и пр., а также существенных расхождений в оценке качества жизни на долечебном этапе у представителей обеих групп отмечено не было – исходные показатели в группах сравнения статистически значимо не различаются, p 0,05). В то же время, у пациентов II группы наблюдения отмечалось более выраженное сокращение величины исследуемого параметра – до 19% от исходного уровня (p 0,05), наряду с чем у пациентов группы II наблюдалась выраженное, клинически значимое сокращение величины данного параметра (до 24% от исходного уровня) и статистически значимое уменьшение его абсолютной величины в конечной точке регистрации по сравнению с исходным уровнем (p 0,05).

Во II же группе, напротив, удалось констатировать достоверное, клинически и статистически значимое (p 0,05)), клинические преимущества его очевидны. Основаниями для данного вывода являются статистически значимые различия величин оцениваемых показателей в промежуточной контрольной точке регистрации, а также отчетливо более выраженное и клинически значимое снижение интенсивности эритемы (до 10% от исходного уровня) по завершении курса терапии.

7. Сравнительный анализ эффективности лечения ограниченных форм склеродермии в зависимости от используемого средства наружной терапии выявил явные преимущества метода лечения (препарата), использованного во II группе наблюдения. Свидетельством этого явились результаты глобальной оценки терапевтического эффекта (индекс ГОТЭ).

8. Сравнительная оценка безопасности и переносимости препаратов местного применения, использованных при лечении ОС, представленная на основании показателя «частота развития нежелательных побочных эффектов терапии» выявила существенные различия величины данного показателя в группах сравнения (таблица 11).

Полученные результаты свидетельствуют как о большем числе возможных вариантов осложнений, возникших у представителей группы I (10 против 4), так и о большей частоте случаев их регистрации (14 против 5) по сравнению со II группой.

Существенно большее абсолютное количество случаев регистрации нежелательных побочных эффектов терапии и значимо больший удельный вес случаев применения метода лечения (препарата), осложненных развитием побочных эффектов в I группе (37,8% против 12,8%, p = 0,0118 по критерию x²), дает основания к выводу о значительно лучшей переносимости и большей безопасности метода лечения (препарата), использованного во II группе сравнения.

9. Детальный анализ ДИКЖ, проведенный по 6 основным разделам, показал наличие клинически значимых различий в оценке качества жизни до и после проведенного лечения абсолютным большинством пациентов в обеих группах наблюдения (таблица 12). Исключением из этого явились различия в оценке степени влияния на данный показатель метода терапии (раздел 6).

Для цитирования: Невозинская З.А., Радионова Е.Е., Кошелев Ю.А. и др. Лечение ограниченной склеродермии метотрексатом // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 9. С. 12–16.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

Ограниченная склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани с поражением кожи и подлежащих тканей, которое характеризуется появлением очагов склероза на фоне воспалительных явлений (эритемы, отека) и последующей атрофией, а также гипо- и гиперпигментацией кожи.
В последнее время ограниченная склеродермия все чаще встречается в клинической практике. Возрастание заболеваемости, особенно среди социально активных групп населения, влечет за собой необходимость поиска эффективных методов лечения.
До недавнего времени препаратами первой линии считались препараты пенициллинового ряда. Однако применение данных лекарственных средств не всегда приводило к желаемым результатам. У некоторых больных на фоне такой терапии продолжали появляться высыпания, сохранялся «венчик роста» по периферии старых пятен. В связи с этим алгоритм лечения был пересмотрен. В настоящее время, согласно стандартам оказания медицинской помощи больным с ограниченной склеродермией, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.12.2012 № 1591н, в качестве первой линии рекомендованы глюкокортикостероиды. Однако в зарубежной литературе большое внимание уделяется применению при ограниченной склеродермии метотрексата или комбинации метотрексата с глюкокортикостероидами.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: склеродермия, лейкоз, хориокарцинома, метотрексат

Ограниченная склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани, которое характеризуется нарушением микроциркуляции и синтеза коллагена, воспалением, аутоиммунной и тканевой реконструкцией. Патологией чаще страдают женщины в возрасте от 20 до 50 лет.

Этиология ограниченной склеродермии остается не до конца понятной. На ее развитие могут влиять генетические факторы, сопутствующие заболевания. В настоящее время большое значение отводится нарушению клеточного и гуморального иммунитета, а также выработке аутоантител против компонентов клетки. Именно поэтому для лечения данного дерматоза применяются иммуносупрессанты.

Согласно стандартам оказания медицинской помощи больным с ограниченной склеродермией, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.12.2012 № 1591н, в качестве препаратов первой линии показаны глюкокортикостероиды. Несмотря на то что данный метод лечения позволяет достичь хорошего результата, назвать его идеальным невозможно. Поэтому поиск новых терапевтических опций продолжается. Метотрексат может стать достойным претендентом на эту роль. Необходимо также отметить, что в педиатрической практике при ограниченной склеродермии метотрексат успешно применяется достаточно широко и давно.

Метотрексат

Метотрексат является цитостатиком, который блокирует синтез ДНК, угнетает продукцию провоспалительных и усиливает продукцию противовоспалительных цитокинов, что и обусловливает его противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект. Если иммунная теория патогенеза ограниченной склеродермии является главной, то назначение препарата оправданно.

Применение при разных видах ограниченной склеродермии

M. Řiháček и соавт. [1] описали фармакокинетические и фармакодинамические характеристики метаболитов метотрексата, который является антионкологическим препаратом и применяется для лечения тяжелых процессов, в том числе детского острого лимфобластного лейкоза и хориокарциномы.

Низкие дозы метотрексата используют при ревматоидном артрите, псориазе, системном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях.

Побочные эффекты данного препарата хорошо изучены и описаны. Однако их появление может быть непредсказуемым из-за отсутствия специфических биомаркеров токсичности.

Уровень метотрексата в плазме должен регулярно контролироваться при помощи проведения лабораторных анализов.

S. Kafaja и соавт. [2] предположили, что уплотнение кожи является одним из ранних проявлений системного склероза и оказывает большое влияние на качество жизни больных. В связи с этим они рекомендовали применять метотрексат на начальном этапе диффузного кожного заболевания.

J.S. Mertens и соавт. [3] исследовали эффективность и безопасность метотрексата у 107 взрослых, страдавших ограниченной склеродермией. Через один и два года 26 и 63% больных соответственно прекратили терапию в связи с ремиссией процесса. Из-за неэффективности в течение первого года препарат был отменен только в 24% случаев. Пациенты с поверхностной ограниченной склеродермией в отличие от лиц с другими формами ограниченной склеродермии труднее соглашались на такое лечение. Чтобы свести к минимуму неэффективность метотрексата при ограниченной склеродермии, наиболее важными мерами признаны назначение фолиевой кислоты и уменьшение времени отсрочки с лечением.

S. Kassira и соавт. [4] описали опыт применения метотрексата при келоидной склеродермии. У 41-летней женщины были отмечены темно-коричневые плотные экзофитные узлы на груди наряду с гиперпигментированными бляшками, рассеянными по животу, и склеродактилия. Результаты клинических, лабораторных и гистологических исследований соответствовали диагнозу «келоидная склеродермия». Больной назначили метотрексат. На фоне терапии снизилась твердость очагов и отсутствовали новые высыпания. Был сделан вывод, что метотрексат можно рассматривать в качестве начального варианта лечения у пациентов с прогрессирующей келоидной склеродермией.

Метотрексат применяли при ограниченной склеродермии по типу «удар саблей» (en coup de sabre). D. Van der Veken и соавт. [5] описали случай с 19-летней пациенткой, которая обратилась по поводу бледного, атрофичного, линейного участка с правой стороны лица, который простирался от носа до верхней губы. Клиническая картина позволила поставить диагноз «ограниченная склеродермия по типу удара саблей». Для оценки патологии использовали компьютерную томографию, количественную полимеразную цепную реакцию и результаты гистологии. Было проведено лечение метотрексатом. Через 12 месяцев рецессии не наблюдалось.

S.B. Couto и соавт. [6] использовали метотрексат при лечении пациентки с почечным синдромом в качестве первого проявления ювенильной системной склеродермии с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. В 12 лет у больной развился стероидочувствительный почечный синдром. В 14 лет появились отеки орбитальных областей и нижних конечностей, склеродактилия. Пациентка получала 25-гидроксивитамин D (800 МЕ/сут), метотрексат (0,5 мг/кг/нед) и амлодипин (0,15 мг/кг). Преднизолон в дозе 60 мг/м 2 /сут вводили в течение четырех недель, затем через день по 40 мг/м 2 в течение двух месяцев со снижением дозы в течение четырех месяцев. По окончании терапии пациентка продолжила получать метотрексат 15 мг/нед. Отеков и протеинурии не зафиксировано.

M. Spalek и соавт. [7] сделали обзор литературы с 1989 г. в отношении 66 случаев склеродермии, вызванной радиацией. Необходимо отметить, что склеродермия, вызванная радиацией, – редкое осложнение после радиотерапии. Она часто неправильно диагностируется – как другие дерматологические заболевания или злокачественные новообразования, поскольку имеет сходные клинические характеристики. Методы лечения данной патологии неизвестны. Обычно применяются топические и системные глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина, системные супрессанты, такие как метотрексат, такролимус, гепарин, гиалуронидаза, системные антибиотики, Имиквимод, микофенолата мофетил, фототерапия (UVA, UVA1, UVB, PUVA), фотофорез.

A.H. Hanson и соавт. [8] использовали метотрексат при линейной ограниченной склеродермии. Они описали случай с 17-летней пациенткой, которая обратилась для оценки лечения линейного очага на левом боку. Данные биопсии соответствовали диагнозу «склеродермия». Терапия началась с внутриочагового введения стероидов и нанесения мази кальципотриола, затем применялся метотрексат и эксимерный лазер. За семь месяцев зона поражения значительно уменьшилась в размерах. Кроме того, снизился симптоматический дискомфорт. Исследователи отметили, что метотрексат может быть полезен при глубоких и острых формах склеродермии. Он приводит к снижению уровня интерлейкинов 2 и 6, а также мастоцитов.

F. Porta и соавт. [9] обследовали десять больных (семь мальчиков и три девочки) с юношеской ограниченной склеродермией. Возраст участников – 101,7 ± 66,2 месяца. Состояние кожи оценивалось в начале и через шесть месяцев после лечения. Утолщение кожи измерялось при помощи высокочувствительного ультразвукового исследования (18 МГц). Помимо этого состояние кожи определялось по модифицированной шкале Роднана (Modified Rodnan Skin Score – mRSS). Исходно шесть больных из десяти получили три курса глюкокортикостероидов (Солу-Медрол 30 мг/кг/сут в течение трех дней, затем 1 мг/кг), метотрексат подкожно (15 мг/нед). Через шесть месяцев одному пациенту из шести был добавлен микофенолата мофетил (25 мг/кг/сут) в связи с неэффективностью метотрексата, четверо больных из десяти не получали дополнительной терапии. Результаты ультразвукового исследования свидетельствовали об утолщении дермы и истончении гиподермы в очагах поражения у больных по сравнению со здоровыми лицами (p 2 с симптомом «апельсиновая корка» при пощипывании кожи. Гистологическое исследование подтвердило диагноз «ограниченная склеродермия». Применение системных стероидов в дозе 1 мг/кг/сут привело к стабилизации процесса. Через четыре месяца лечения добавлен метотрексат перорально в дозе 10 мг/нед в течение двух месяцев. Использование метотрексата в виде монотерапии было продолжено в течение десяти месяцев, что привело к значительному регрессу уплотнения без рецидивов.

За последнее время в клинике им. В.Г. Короленко комплексное лечение с метотрексатом получил 41 пациент. У 15 женщин и пяти мужчин диагностирована распространенная форма ограниченной склеродермии. У 12 пациенток в анамнезе – оперативное вмешательство по поводу онкопроцесса разной локализации. Девять мужчин страдали аденомой предстательной железы. У таких пациентов существует ограничение для применения глюкокортикостероидов и физиотерапии, в связи с чем был назначен метотрексат. Метотрексат вводили внутримышечно в дозе 10–15 мг в зависимости от веса пациента. Курс терапии предполагал не менее десяти инъекций. Его можно было повторить через четыре-пять месяцев. Уже после первого курса наблюдалось уменьшение активности кожного процесса, площади очагов склеротических изменений и отсутствие новых высыпаний.

Клинический случай

Под нашим наблюдением находилась пациентка Г., 67 лет. Больна предположительно в течение трех лет. Именно тогда появились высыпания на коже передней поверхности правой голени и ограничение движения в голеностопном и коленном суставах. За это время получила пять курсов комбинированной терапии (пенициллин, сосудистые препараты, топические глюкокортикостероиды).

С марта по апрель 2018 г. принимала преднизолон в дозе 40 мг/сут с постепенным снижением дозы и ультрафонофорез с гидрокортизоном на очаги поражения. Однако кожный процесс не регрессировал, появились новые высыпания.

Пациентке были назначены внутримышечные инъекции метотрексата 20 мг один раз в неделю под контролем лабораторных показателей. В дальнейшем доза метотрексата снижалась до 7,5 мг.

Общая длительность терапии – 18 недель.

На фоне лечения отмечался регресс высыпаний и практически полное восстановление подвижности правого коленного сустава (рис. 1 и 2).

Метотрексат показан в комплексной терапии распространенных форм ограниченной склеродермии. В тех случаях, когда применение глюкокортикостероидов или физиотерапии невозможно, он остается единственным эффективным методом лечения.

На сервисе СпросиВрача доступна консультация ревматолога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Здравствуйте, при склеродермии необходимо наблюдаться у ревматолога, в том числе для установления точного диагноза и назначения необходимых обследований. Бывают различные формы склеродермии, наиболее тяжёлая- системная склеродермия, когда поражаются внутренние органы. При склеродермии происходит атрофия и уплотнение, т. Е. Замещение ткани органа соединительной тканью, соответственно нарушается функция . Наиболее распространена форма с кожными проявлениями, к ним могут также присоединиться поражения суставов, их контрактуры и деформации

При системной склеродермии поражаются органы пищеварительного тракта ( чаще пищевод), сердце, лёгкие, почки, опорно-двигательный аппарат. Необходимо регулярное наблюдение у специалиста и контроль функции данных органов, а также лабораторных показателей

Ксения, сдавала несколько раз анализы на срб и ревмопробы-отрицательно. УЗИ печени, почек делала -в норме. Что можно начать пить при склеродермии пока не съездию к врачу?

Вам необходимо дообследование и подтверждение диагноза. При склеродермии лечение многоступенчатое и многокомпонентное, включает в себя антибиотики пенициллинового ряда, сосудистые препараты ( никотиновая кислота), препараты лидазы( расщепляет соединительную ткань), также местные средства ( гепариновая мазь и другие), физиотерапия. В данном случае заниматься самолечением не следует, необходимо обратиться к ревматологу.

Ксения, гепариновой мазью мажу, и акридермом. Антибиотики пила несколько раз в течении года. Очень переживаю.

Понимаю Ваши переживания, записывайтесь к ревматологу, проходите всё обследования, чтобы вовремя заметить изменения. Здоровья Вам!

Здесь происходит какое-то странное обсуждение. Есть принципиально важный вопрос: очаговая и системная склеродермия - абсолютно разные вещи. Системная склеродермия - грозная аутоиммунная патология с множественными поражениями, среди которых особенно опасны лёгкие и почки. Именно этим занимаются ревматологи.
Очаговая склеродермия - не имеет к этому никакого отношения, имеет чисто косметические кожные проблемами, хороший прогноз и к ревматологии не имеет вообще никакого отношения. Это забота дерматологов.
При отрицательном АНФ и уже поставленном диагнозе очаговой форме - ни о каких ревматологах, антибиотиках и прочих странных назначениях речь на идёт. Вам нужно обратиться к дерматологу и у него лечиться. Очаговая форма - благоприятная, бояться ее не нужно.

Наталья, была я 4 дерматологов. Кроме как диагноза больше ничего. Завтра пойду брать направление в кожвен диспансер краевой к дерматологу. Наш дерматолог местный говорит что это не склеродермия. И все. Добиться больше я ничего не могу от неё.

Да уж, обсуждение любопытное)). Ревматолог не наблюдает и не диагностирует очаговую склеродермию. Это патология дерматологов. А системная склеродермия, это совсем другая история, не относядаяся к вашим жалобам.

Читайте также: