Аутоиммунный гепатит при коллагенозах

Обновлено: 03.05.2024

Патогенез аутоиммунных болезней в настоящее время остается предметом изучения. Вместе с тем понятно, что он всегда, независимо от локализации или распространенности процесса, включает взаимодействие генетически детерминированных и внешних факторов. Согласно общей гипотезе, у предрасположенного индивидуума (в частности, имеющего определенный гаплотип комплекса HLA) различные инфекционные агенты, токсины, лекарства и другие внешние воздействия ведут к повреждению макромолекул, в первую очередь пептидов. Это ведет к формированию неоантигенов, распознаваемых иммунной системой как чужеродные, что обусловливает индукцию каскада иммунных реакций. Иммунное повреждение распространяется и на неповрежденные ткани, приводя к их воспалению и гибели. В отсутствие адекватного лечения утраченная ткань заменяется соединительной с последующим прогрессирующим нарушением функции органа [26].

С позиции генетической предрасположенности можно выделить две группы факторов, ассоциированных с развитием ЛИ АИГ: обусловленные особенностями метаболизма ксенобиотиков и связанные с иммунологической предрасположенностью. Это может иметь отношение к оценке риска заболевания при применении тех или иных препаратов. Так, гидралазин, α-метилдопа, миноциклин стимулируют развитие ЛИ АИГ через этап образования высокоактивных промежуточных метаболитов тогда как статины, интерфероны, антагонисты TNFα и другие иммунобиологические агенты непосредственно индуцируют аутоиммунные реакции [21, 27—29].

Механизм развития ЛИ АИГ во многих случаях, по-видимому, аналогичен таковому при истинном АИГ. Антигенпрезентирующая клетка (АПК) осуществляет контакт с некоммитированным Т-лимфоцитом-хелпером (Th₀), «представляя» ему аутоантигенный пептид вместе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса. Активированный Th₀ в зависимости от микроокружения цитокинов и природы антигена дифференцируется в субпопуляции Т-хелперов Th₁, Th₂ или Th₁₇. В свою очередь Th₁ секретируют интерлейкин-2 и интерферон-γ, активирующие макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты, а также усиливающие экспрессию HLA I класса и индуцирующие экспрессию HLA II класса на гепатоцитах. Th₂ секретируют преимущественно интерлейкины 4, 10 и 13, стимулируя продукцию аутоантител B-лимфоцитами. Активированные макрофаги секретируют интерлейкин-1 и TNFα. При нарушении функции регуляторных T-лимфоцитов (T_reg) запускаются эффекторные механизмы: деструкция гепатоцитов цитотоксическими Т-лимфоцитами, цитокинами Тh₁, и макрофагов, а также натуральными киллерами с участием аутоантител, экспрессирующихся на поверхности гепатоцитов. Роль недавно описанных Th₁₇, образующихся под влиянием транс формирующего фактора роста-β и интерлейкина-6, продолжает изучаться; по-видимому, она заключается в регуляции иммунного ответа, дублирующей или дополняющей T_reg (рис. 1) [30—32]. Основное отличие от АИГ заключается в том, что элиминация неоантигена в сочетании с медикаментозной иммуносупрессией или без нее прерывает цепь патологических иммунных реакций.

Рис. 1. Патогенез аутоиммунного повреждения печени.

Образование неоантигена является ключевым этапом инициации каскада патологических реакций не во всех случаях ЛИ АИГ. Возможно и непосредственное взаимодействие молекулы HLA с Т-клеточным рецептором, что можно проследить на примере ингибиторов «контрольных иммунных точек», например блокатора CTLA-4 ипилимумаба.

Как известно, для активации цитотоксического лимфоцита, помимо взаимодействия молекулы HLA II класса с антигенспецифическим Т-клеточным рецептором, требуется контакт CD28 на лимфоците с CD80/86 на АПК. CTLA-4, как и CD28, находится на мембране Т-лимфоцита и конкурирует с CD28 за связывание с CD80/86 на мембране АПК. В случае преобладания контактов CD28 с CD80/86 происходит активация лимфоцита, если же доминируют контакты CTLA-4 с CD80/86, лимфоцит не активируется (рис. 2, а). Ипилимумаб — моноклональное антитело против CTLA-4 способствует растормаживанию противоопухолевого иммунного ответа, но одновременно во многих случаях развиваются аутоиммунные реакции против антигенов различных органов и тканей. Спектр последствий иммунного воспаления весьма широк и включает гепатит, колит, нефрит, пневмонит, тиреоидит, гипофизит, миокардит, перикардит, панкреатит, дерматит, цитопении [12—14, 33].

Рис. 2. Механизм действия ингибиторов «контрольных иммунных точек»: ингибитор CTLA-4 (а); ингибитор PD-1 (б). APC — АПК (антигенпрезентирующая клетка); T-cell — Т-лимфоцит; TCR — Т-клеточный рецептор; CTLA-4 — ингибитор CTLA-4; PD-1 — ингибитор PD-1; MHC — HLA; Tumor cell — опухолевая клетка; Activated T-cell — активированный Т-лимфоцит.

Сходным эффектом обладают пембролизумаб и ниволумаб — ингибиторы рецепторов PD-1, экспрессирующихся на мембранах активированных иммунных клеток. Взаимодействие этих рецепторов с соответствующими лигандами PD-L1 и PD-L2 с рецептором PD-1 конкурирует со стимулирующими сигналами CD80/86-CD28 и, таким образом, подавляет активность цитотоксических лимфоцитов. Клетки некоторых опухолей способны усиливать экспрессию PD-L1 и PD-L2 на своей поверхности, тем самым защищаясь от иммунного лизиса. Соответственно, моноклональные антитела против PD блокируют этот механизм и восстанавливают способность иммунной системы к элиминации злокачественных клеток (см. рис. 2, б) [14, 33].

Ингибиторы CTLA-4 и PD-1, введенные в клиническую практику всего несколько лет назад, позволили осуществить прорыв в лечении некоторых видов злокачественных новообразований, но при этом актуализировали проблему лекарственно-индуцированной аутоиммунной патологии. Инновационный механизм действия препаратов ожидаемо оказался связан с принципиально новым патогенезом системных побочных эффектов.

Клиническая, лабораторная и гистологическая картина

Большее сходство с аутоиммунным гепатитом, чем с другими ЛПП

ЛИ АИГ представляет собой вариант ЛПП с лабораторными и гистологическими признаками аутоиммунного повреждения печени. Несмотря на значительную вариабельность клинической картины, лабораторных и гистологических изменений, при определенной настороженности диагноз может быть установлен с высокой степенью достоверности. Часто отмечается длительный латентный период — 3 мес и более. При Л.И. АИГ, вызванном анти-TNFα, средняя его продолжительность составила 13 нед, у 20% из них — более 24 нед [15, 24]. На фоне терапии ипилимумабом дебют лекарственного гепатита обычно отмечается через 3—9 нед; при этом тяжелое поражение печени наблюдают в 2% случаев, с летальным исходом — в 0,2% [14].

В литературе упоминается возможность пролонгации латентного периода до нескольких лет, однако в таких случаях установить причинно-следственную связь с приемом конкретного препарата весьма затруднительно. Иногда имеются анамнестические указания на то или иное аутоиммунное заболевание, но у большинства больных таковые отсутствуют.

Клинические симптомы включают утомляемость, абдоминальный дискомфорт, преимущественно в правом верхнем квадранте живота, снижение аппетита, тошноту, желтуху (появление последней может запаздывать). В отдельных случаях наблюдается развитие тяжелого холестаза с желтухой, сопровождающейся кожным зудом [15, 24].

При ЛИ АИГ, обусловленном приемом анти-CTLA-4 и анти-PD-1 В, как отмечалось при рассмотрении патогенеза, могут отмечаться симптомы поражения кишечника, легких, почек и других органов.

Со стороны клеточного состава крови отклонения отсутствуют либо представлены незначительной цитопенией; отражением цитопении является значительное повышение СОЭ. В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание значительно повышенная активность трансаминаз — в 10—20—50 раз. Соотношение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) может быть как меньше, так и больше 1, причем преобладание активности АСТ нередко коррелирует с тяжестью заболевания [12]. Подъем активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) незначительный или умеренный, за исключением холестатического варианта. Уровень билирубина повышен в 2—10 раз, равномерно за счет обеих фракций или преимущественно за счет прямой. На фоне высокой активности заболевания возможно появление признаков печеночной недостаточности: гипоальбуминемии, гипокоагуляции, в отдельных случаях — энцефалопатии [11—13].

Выполнение пункционной биопсии печени целесообразно во всех случаях неясного или сомнительного диагноза. В то же время только по гистологическим признакам, без учета анамнестических данных и клинико-лабораторной картины, дифференцировать ЛИ АИГ от истинного АИГ не представляется возможным. Так, к характерным признакам ЛИ АИГ относятся воспалительные инфильтраты с примесью плазматических клеток, распространяющиеся на перипортальную зону; апоптоз перипортальных гепатоцитов («межуточный гепатит»); макрофаги, содержащие липофусцин, обнаруживаемые как в портальных трактах, так и в центре дольки. В тех случаях, когда биопсия печени выполнялась после начала терапии преднизолоном, такие макрофаги могут быть единственным признаком воспаления.

К частым находкам относятся локализующиеся в портальных и лобулярных зонах эозинофилы, хотя они могут обнаруживаться и при истинном АИГ. Пролиферация желчных протоков нередко наблюдается при остром повреждении печени любой этиологии и отражает скорее степень тяжести поражения печеночной паренхимы. Эмпериополез и розеткообразование более характерны для АИГ, но не исключают лекарственный генез аутоиммунного повреждения [12, 14].

Аутоиммунный гепатит – это прогрессирующее хроническое воспаление печени, протекающее с признаками перипортального или более обширного поражения и наличием аутоантител к печеночным клеткам. Клинические проявления включают астеновегетативные расстройства, желтуху, боли в правом подреберье, кожные сыпи, гепатомегалию и спленомегалию, аменорею у женщин, гинекомастию – у мужчин. Диагностика основывается на серологическом выявлении антинуклеарных антител (ANA), тканевых антител к гладкой мускулатуре (SMA), антител к микросомам печени и почек и др., гипергаммаглобулинемии, увеличения титра IgG, а также данных биопсии печени. Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами.

МКБ-10

Общие сведения

В структуре хронических гепатитов в современной гастроэнтерологии на долю аутоиммунного поражения печени приходится 10-20% случаев у взрослых и 2% - у детей. Женщины заболевают аутоиммунным гепатитом в 8 раз чаще, чем мужчины. Первый возрастной пик заболеваемости приходится на возраст до 30 лет, второй – на период постменопаузы. Течение аутоиммунного гепатита носит быстропрогрессирующий характер, при котором довольно рано развивается цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность, ведущая к гибели пациентов.

Причины

Вопросы этиологии аутоиммунного гепатита изучены недостаточно. Считается, что в основе развития аутоиммунного гепатита лежит сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA человека) - аллелями DR3 или DR4, выявляющаяся у 80-85% пациентов. Предположительными триггерными факторами, запускающими аутоиммунные реакции у генетически предрасположенных индивидуумов, могут выступать вирусы Эпштейна–Барр, гепатитов (А, В, С), кори, герпеса (HSV-1 и HHV-6), а также некоторые лекарственные препараты (например, интерферон). Более чем у трети пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляются и другие аутоиммунные синдромы – тиреоидит, болезнь Грейвса, синовит, язвенный колит, болезнь Шегрена и др.

Патогенез

Основу патогенеза аутоиммунного гепатита составляет дефицит иммунорегуляции: снижение субпопуляции Т-супрессорных лимфоцитов, что приводит к неуправляемому синтезу В-клетками IgG и разрушению мембран клеток печени – гепатоцитов, появлению характерных сывороточных антител (ANA, SMA, анти-LKM-l).

Классификация

В зависимости от образующихся антител различают аутоиммунный гепатит I (анти-ANA, анти-SMA позитивный), II (анти-LKM-l позитивный) и III (анти-SLA позитивный) типов. Каждый из выделяемых типов заболевания характеризуется своеобразным серологическим профилем, особенностями течения, откликом на иммуносупрессивную терапию и прогнозом.

I тип. Протекает с образованием и циркуляцией в крови антинуклеарных антител (ANA) – у 70-80% пациентов; антигладкомышечных антител (SMA) у 50-70% больных; антител к цитоплазме нейтрофилов (pANCA). Аутоиммунный гепатит I типа чаще развивается в возрасте от 10 до 20 лет и после 50 лет. Характеризуется хорошим откликом на иммуносупрессивную терапию, возможностью достижения стойкой ремиссии в 20% случаев даже после отмены кортикостероидов. При отсутствии лечения в течение 3 лет формируется цирроз печени.
II тип. В крови у 100% пациентов присутствуют антитела к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l). Данная форма заболевания развивается в 10-15% случаях аутоиммунного гепатита, преимущественно в детском возрасте и характеризуется высокой биохимической активностью. Аутоиммунный гепатит II типа более резистентен к иммуносупрессии; при отмене препаратов часто наступает рецидив; цирроз печени развивается в 2 раза чаще, чем при аутоиммунном гепатите I типа.
III тип. Образуются антитела к растворимому печеночному и печеночио-панкреатическому антигену (анти-SLA и анти-LP). Довольно часто при этом типе выявляются ASMA, ревматоидный фактор, антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к антигенам печеночной мембраны (антиLMA).

К вариантам атипичного аутоиммунного гепатита относят перекрестные синдромы, включающие также признаки первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, хронического вирусного гепатита.

Симптомы аутоиммунного гепатита

В большинстве случаев патология манифестирует внезапно и в клинических проявлениях не отличается от острого гепатита. Вначале протекает с выраженной слабостью, отсутствием аппетита, интенсивной желтухой, появлением темной мочи. Затем в течение нескольких месяцев разворачивается клиника аутоиммунного гепатита. Реже начало заболевания постепенное; в этом случае преобладают астеновегетативные расстройства, недомогание, тяжесть и боли в правом подреберье, незначительная желтуха. У части пациентов аутоиммунный гепатит начинается с лихорадки и внепеченочных проявлений.

Период развернутых симптомов аутоиммунного гепатита включает выраженную слабость, чувство тяжести и боли в правом подреберье, тошноту, кожный зуд, лимфаденопатию. Для аутоиммунного гепатита характерны непостоянная, усиливающаяся в периоды обострений желтуха, увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). У трети женщин при аутоиммунном гепатите развивается аменорея, гирсутизм; у мальчиков может наблюдаться гинекомастия. Типичны кожные реакции: капиллярит, пальмарная и волчаночноподобная эритема, пурпура, акне, телеангиэктазии на коже лица, шеи и рук. В периоды обострений аутоиммунного гепатита могу наблюдаться явления преходящего асцита.

К системным проявлениям аутоиммунного гепатита относится рецидивирующий мигрирующий полиартрит, затрагивающий крупные суставы, но не приводящий к их деформации. Достаточно часто аутоиммунный гепатит протекает в сочетании с язвенным колитом, миокардитом, плевритом, перикардитом, гломерулонефритом, тиреоидитом, витилиго, инсулинозависимым сахарным диабетом, иридоциклитом, синдромом Шегрена, синдромом Кушинга, фиброзирующим альвеолитом, гемолитической анемией.

Диагностика

Аутоиммунный гепатит диагностируется в ходе консультации гепатолога или гастроэнтеролога. Критериями патологии служат серологические, биохимические и гистологические маркеры. Согласно международным критериям, об аутоиммунном гепатите можно говорить в случае, если:

в анамнезе отсутствуют гемотрансфузии, прием гепатотоксичных препаратов, злоупотребление алкоголем;
в крови не обнаруживаются маркеры активной вирусной инфекции (гепатитов А, В, С и др.);
уровень γ-глобулинов и IgG превышает нормальные показатели в 1,5 и более раза;
значительно повышена активность АсТ, АлТ;
титры антител (SMA, ANA и LKM-1) для взрослых выше 1:80; для детей выше 1: 20.

Биопсия печени с морфологическим исследованием образца тканей позволяет выявить картину хронического гепатита с признаками выраженной активности. Гистологическими признаками аутоиммунного гепатита служат мостовидные или ступенчатые некрозы паренхимы, лимфоидная инфильтрация с обилием плазматических клеток. Инструментальные исследования (УЗИ печени, МРТ печени и др.) при аутоиммунном гепатите не имеют самостоятельного диагностического значения.

Лечение аутоиммунного гепатита

Патогенетическая терапия заболевания заключается в проведении иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами. Такой подход позволяет снизить активность патологических процессов в печени: повысить активность Т-супрессоров, уменьшить интенсивность аутоиммунных реакций, разрушающих гепатоциты.

Обычно иммуносупрессивная терапия при аутоиммунном гепатите проводится преднизолоном или метилпреднизолоном в начальной суточной дозе 60 мг (1-ю неделю), 40 мг (2-ю неделю), 30 мг (3-4-ю недели) со снижением до 20 мг в качестве поддерживающей дозы. Уменьшение суточной дозировки проводят медленно, учитывая активность клинического течения и уровень сывороточных маркеров. Поддерживающую дозу пациент должен принимать до полной нормализации клинико-лабораторных и гистологических показателей. Лечение аутоиммунного гепатита может продолжаться от 6 месяцев до 2-х лет, а иногда и на протяжении всей жизни.

При неэффективности монотерапии возможно введение в схему лечения аутоиммунного гепатита азатиоприна, хлорохина, циклоспорина. В случае неэффективности иммуносупрессивного лечения аутоиммунного гепатита в течение 4-х лет, множественных рецидивах, побочных эффектах терапии ставится вопрос и трансплантации печени.

Прогноз и профилактика

При отсутствии лечения аутоиммунного гепатита заболевание неуклонно прогрессирует; спонтанные ремиссии не наступают. Исходом аутоиммунного гепатита служит цирроз печени и печеночная недостаточность; 5-летняя выживаемость не превышает 50%. С помощью своевременной и четко проводимой терапии удается достичь ремиссии у большинства пациентов; при этом выживаемость в течение 20 лет составляет более 80%. Трансплантация печени дает результаты, сопоставимые с лекарственно достигнутой ремиссией, 5-летний прогноз благоприятен у 90% пациентов.

При аутоиммунном гепатите возможна лишь вторичная профилактика, включающая регулярное наблюдение гастроэнтеролога (гепатолога), контроль активности печеночных ферментов, содержания γ-глобулинов, аутоантител для своевременного усиления или возобновления терапии. Пациентам с аутоиммунным гепатитом рекомендуется щадящий режим с ограничением эмоциональных и физических нагрузок, соблюдение диеты, отвод от профилактической вакцинации, ограничение приема лекарственных препаратов.

В настоящее время аутоимунный гепатит (АИГ) определяется как "персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом или более обширным воспалительным процессом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аутоантител в сыворотке и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию".

АИГ является частью так называемого "синдрома хронического гепатита", который характеризуется устойчивым гепатоцеллюлярным воспалением в течение последних 6 месяцев и подъемом трансаминаз более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (см. рубрику "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.-). В редакциях МКБ-10 до сентября 2013 г. АИГ кодировался как "Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.2.

Примечание 1
Первое описание хронического гепатита с "сосудистыми звездочками", высокими показателями СОЭ, гипергаммаглобулинемией, аменореей и хорошим эффектом от лечения кортикотропином у 6 молодых женщин относится к 1950 году (Waldenstrom). В последующем была отмечена ассоциация данного варианта хронического гепатита с различными аутоиммунными синдромами и наличием антинуклеарных антител в сыворотке, в связи с чем появился термин "люпоидный гепатит" (Mackay, 1956). В 1965 году был предложен термин "аутоиммунный гепатит".

Систематизированные исследования клеточной и молекулярной иммунопатологии, клинических симптомов и лабораторных показателей впоследствии привели к выделению АИГ как отдельной нозологической единицы, являющейся серологически гетерогенным заболеванием, которое требует определенной терапевтической стратегии (Strassburg, 2000). Исследования последних лет показали, что АИГ представляет гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по антигенам и соответствующим циркулирующим в сыворотке антителам (см. раздел "Классификация").

- "Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках (острые и подострые поражения печени)" - K72.-

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Вопросы классификации аутоиммунного гепатита (АИГ) остаются спорными в связи с разнородностью выявляемых иммунологических изменений.

I. Традиционно выделялось два типа АИГ (тип I и тип II). В настоящее время дополнительно выделяется тип III, что признается не всеми авторами.

В основу общепринятой классификации АИГ положен спектр выявляемых аутоантител:

АИГ типа I (АИГ-1) характеризуется циркуляцией антинуклеарных антител (ANA) у 70-80% больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) у 50-70% больных , нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA).

АИГ-1 может развиваться в любом возрасте, но более типичен в 10-20 лет и в период постменопаузы. Формирование цирроза отмечают у 43% нелеченых больных в течение первых 3 лет. У большинства пациентов наблюдают хороший ответ на терапию ГКС , при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров.

АИГ типа II (АИГ-2) характеризуется циркуляцией антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l), определяемых у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1).

АИГ-2 встречают существенно реже (10-15% больных АИГ) и преимущественно у детей от 2 до 14 лет. Взрослые составляют 20% от общего числа пациенток в Европе и лишь 4% в США.
Течение заболевания характеризуется более высокий биохимической и гистологической активностью. Цирроз за 3-летний период формируется в 2 раза чаще (у 82%), чем при АИГ-1 , что определяет худший прогноз. При АИГ-2 наблюдают более выраженную резистентность к медикаментозной иммуносупрессии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

АИГ типа III (АИГ-3) характеризуется наличием в крови антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Этот тип выделяют не все авторы; многие рассматривают его как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (74%) выявление соответствующих серологических маркёров (ANA и SMA).

II. В последние годы спектр классификации АИГ дополнен следующими формами:
- "криптогенный хронический гепатит" (около 20% пациентов) при наличии диагностических критериев АИГ-1, но в отсутствие аутоантител (так называемый "4-й тип АИГ);
- вариантными формами аутоиммунного гепатита (перекрестные синдромы).
Хотя споры по поводу уточнения форм, перекрывающихся с другими аутоиммунными заболеваниями печени, ведутся, следующие ниже вариантные формы АИГ считаются наиболее общепризнанными.

1. Синдром перекрытия АИГ и первичного билиарного цирроза (см. "Первичный билиарный цирроз" - K74.3):

1.1. Гистологические признаки АИГ положительны и одновременно серологический диагноз первичного билиарного цирроза (антимитохондриальные антитела (АМА)) также положительный.
1.2. Присутствуют гистологические признаки первичного билиарного цирроза и серологические результаты АИГ (ANA или SMA-положительные, AMA-отрицательные). Данная форма иногда считается аутоиммунным холангитом или АМА-негативным первичным билиарным циррозом.

2. Синдром перекрытия АИГ и первичного склерозирующего холангита (см. "Холангит" - K83.0): имеются серологические признаки АИГ, но гистологические результаты и нарушения, выявленные при холангиографии, характерны для первичного склерозирующего холангита.

Этиология и патогенез

Этиология аутоиммунного гепатита (АИГ) неясна.
Существует множество гипотез, пытающихся объяснить возникновение АИГ. Однако разнообразная иммунологическая картина и вариабельность ассоциированной патологии затрудняют задачу.

Вероятно, АИГ возникает вследствие сложного взаимодействия следующих факторов:

1. Генетическая предрасположенность. Гены HLA главного комплекса гистосовместимости (MHC), расположенные на коротком плече хромосомы 6, по-видимому, играют основную роль в предрасположенности к болезни. Существует также доказательство роли других, не HLA локусов, которые кодируют факторы комплемента, иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

2. Триггеры.
В качестве возможных запускающих факторов АИГ, помимо HAV, HBV, HCV, EBV, рассматриваются также вирус простого герпеса (HSV1), цитомегаловирус (CMV) и вирус кори. При этом обращается внимание на то, что некоторые из них (в частности HAV, HCV, EBV и вирус кори) могут в течение ряда лет персистировать "незамеченными" в лимфоцитах периферической крови.
Немаловажная роль отводится лекарствам (например, оксифенизатин, миноциклин, тикринафен, дигидралазин, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, атровастатин, интерферон, пемолин, инфликсимаб, эзетимиб) и некоторым травам, применяемым в народной медицине.

3. Аутоантигены. Наиболее часто рассматриваемые:
- асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R) для антител против ASGP-R;
- цитохром P450 2D6 (CYP2D6) для anti-LKM-1 аутоантител.

4. Дисфункция иммунорегуляторных механизмов. АИГ может развиться как компонент синдрома аутоиммунной полиэндокринопатической эктодермальной дистрофии (APECED) у 10-20% пациентов. При этом достаточно часто в процесс вовлекается не только печень, но и крупные железы внешней и внутренней секреции, в том числе поджелудочная железа, щитовидная железа, слюнные железы.

Патогенез
Главный патогенетический механизм развития повреждения печени - потеря иммунной толерантности к собственным тканям, что обусловливает прогрессирование некро-воспаления и фиброза в печени и отражает сложное взаимоотношение между запускающими аутоиммунный процесс факторами, аутоантигенами, генетической предрасположенностью и иммунорегуляторными процессами.

Гистологические изменения, отмечающиеся при АИГ, не являются патогномоничными, однако достаточно типичны.
Наблюдается круглоклеточная инфильтрация портальных полей различной плотности (преимущественно Т-лимфоцитами). Воспалительные инфильтраты не захватывают желчные протоки или сосудистую систему, но могут проникать через основную пластинку к печеночной дольке, вызывая отшнуровку и разрушение отдельных гепатоцитов или их небольших групп (ступенчатые некрозы, часто обозначаемые как пограничный гепатит (interface hepatitis)).
В случае когда дорожки некроза соединяются с подобными участками соседних перипортальных полей, говорят о мостовидных некрозах. Они могут распространяться вплоть до центральных участков печеночной дольки.
Таким образом, АИГ характеризуется соседством перипортального и лобулярного гепатита.

В далеко зашедших стадиях очаги некроза замещаются соединительной тканью и развивается цирроз с островками паренхимы и узлами-регенератами различных размеров. Изменения желчных протоков, гранулёмы, скопления железа и меди при этом отсутствуют.
Поражение желчных протоков ранее считалось возможным признаком гистологической картины АИГ-1. В настоящее время оно исключает данный диагноз и указывает на билиарный цирроз печени. Все вышесказанное относится и к отложению меди, наблюдающемуся при всех формах холестаза и свидетельствующему о холестатическом заболевании (билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) или перекрестном синдроме, но не об АИГ (определение Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита, IAIHG).

Эпидемиология

Возраст: кроме младенцев

Признак распространенности: Редко

Соотношение полов(м/ж): 0.27

Частота. 1-1,9 случаев на 100 000 населения европеоидной расы в США и Европе.
Есть мнение, что заболеваемость существенно ниже в странах Азии и Африки, в связи с превалированием там вирусных гепатитов и генетических особенностей, присущих европеоидной расе.

Пол. Женщины страдают чаще, чем мужчины.
АИГ-1 является наиболее распространенной формой АИГ, и 78% больных составляют женщины (соотношение женщин и мужчин составляет - 3,6:1).
Около 95% больных АИГ-2 составляют женщины.
В среднем соотношение полов женщины/мужчины оценивается как 4:1.

Возраст. Заболеваемость АИГ характеризуется возрастной бимодальностью, то есть двумя пиками.
АИГ может развиться в любой возрастной группе, но АИГ-1 чаще всего затрагивает людей в возрасте от 10 до 30 лет и от 40 до 60 лет.
АИГ-2 поражает главным образом детей в возрасте от 2 до 15 лет.
Таким образом, наибольшая заболеваемость встречается в группе молодых девушек и женщин европеоидной расы. Тем не менее, АИГ может возникнуть у людей любого возраста, включая младенцев и пожилых людей. Не следует упускать из виду у лиц старше 70 лет, причем мужчины в этом возрасте могут быть затронуты чаще, чем женщины.

Соотношение заболеваемости АИГ-1 к АИГ-2 оценивается как 1.5-2:1 в Европе и Канаде и 6-7:1 в Северной Америке, Южной Америке и Японии.

Факторы и группы риска

Основные факторы риска:
- женский пол;
- генетическая предрасположенность;
- нарушения регуляции иммунного ответа.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

недомогание, снижение аппетита, дискомфорт в животе, гепатомегалия, желтуха, энцефалопатия, кожный зуд, артралгия мелких суставов, тошнота, лихорадка, телеангиоэктазии, спленомегалия, асцит, диарея, миалгии, гирсутизм, аменорея, кровоточивость

Cимптомы, течение

I. Аутоиммунный гепатит (АИГ) может проявляться как острый или хронический гепатит, а также как сформировавшийся (и/или прогрессирующий) цирроз печени Цирроз печени - хроническая прогрессирующая болезнь, характеризующаяся дистрофией и некрозом печеночной паренхимы, сопровождающимися ее узловой регенерацией, диффузным разрастанием соединительной ткани и глубокой перестройкой архитектоники печени.
Подробно .
Примерно у трети пациентов имеется симптоматика острого гепатита, характеризующаяся лихорадкой, болями в печени и желтухой.
В редких случаях АИГ протекает как молниеносная печеночная недостаточность (см. "Острая и подострая печеночная недостаточность" - K72.0).
Цирроз печени выявляется изначально у 20% пациентов с АИГ и еще у 20-40% гепатит в дальнейшем прогрессирует в цирроз.

Наиболее часто начало заболевания бессимптомное или характеризуется очень неспецифичными жалобами, либо жалобами, связанными с ассоциированной аутоиммунной патологией.

II. Общие, но неспецифические, симптомы включают в себя следующие:

При исследовании детей с АИГ зафиксированы следующие основные клинические признаки:

- анорексия Анорексия — синдром, заключающийся в отсутствии аппетита, чувства голода, либо в сознательном отказе от пищи
(47%);

III. Параллельно с АИГ у 38% взрослых пациентов могут выявляться внепеченочные иммунные заболевания, в том числе:

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ.

Аутоиммунный гепатит (АГ) — хроническое воспалительное заболевание печени невыясненой этиологии, характеризующееся определенными лабораторными, клиническими и гистологическими признаками. Болеют им в основном женщины молодого возраста

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2].

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Аутоиммунный гепатит был выделен из группы болезней печени и впервые описан как отдельная нозология в начале 50-х годов [33]. В научной литературе существовал под разными названиями. Термин люпоидный гепатит, который часто использовался в нашей стране, ввел в 1956 году Дж. Маккей с соавторами в журнале Lancet, так как при этом заболевании нередко в сыворотке крови больных выявлялись волчаночные клетки. Потом, в последующие годы, люпоидный, или классический, АГ стали называть аутоиммунным активным хроническим гепатитом, но в 1993 году Международная группа по изучению болезней печени предложила термин АГ, а также критерии установления его диагноза [17]

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4].

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20].

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3].

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10].

Деление АГ на подтипы практического значения не имеет, однако следует иметь в виду, что подтип 2 АГ может быть связан с гепатитом С либо HCV может индуцировать появление АГ у генетически предрасположенных лиц. Нет данных о различиях гистологической картины при отдельных подтипах АГ

Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 [6]. АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах [19]. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ.

Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить [24].

АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания [11].

Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС.

У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами [8, 9]. Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ.

Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни [12, 18, 23, 28, 29]. При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения.

Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни.

Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР.

Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения [15].

Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом [25]. У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 [28]. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами.

Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев.

Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены.

При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии [21, 5]. Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН.

Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.

Литература

Будесонид является глюкокортикостероидом 2-го поколения с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и минимальным системным действием. Он рассматривается как перспективный агент в терапии аутоиммунного гепатита, в особенности у пациентов с побочным

Budisonide is a 2nd generation glucocorticosteroid with high affinity to glucocorticoid receptors and minimum systemic effect. It is considered as a promising agent in therapy of autoimmune hepatitis, in particular, in patients with side effects for prednisolone.

Эффективное лечение аутоиммунного гепатита (АИГ), основанное на комбинации преднизолона с азатиоприном, было разработано почти полвека назад [1] и привело к существенному увеличению продолжительности жизни больных, которая в настоящее время сравнялась с популяционной [2].

В то же время не утихают дискуссии по поводу применения других, альтернативных схем терапии. Это обусловлено тем, что терапия АИГ является продолжительной: согласно недавним рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) она назначается на 3 года или по меньшей мере на 2 года после полной нормализации лабораторных показателей [3]. Кроме того, лечение часто является пожизненным, поскольку в достаточно небольшом проценте случаев удается достичь безмедикаментозного сохранения ремиссии. В то же время существующие режимы терапии, включающие преднизолон, приводят к большому количеству побочных эффектов, обусловленных его системным действием [3].

К сожалению, вероятно в связи с хорошей эффективностью существующей терапии, фактически не проводилось рандомизированных клинических исследований (РКИ) по применению альтернативных иммуносупрессоров при АИГ. Их действие подтверждается преимущественно описанием серий случаев и открытыми исследованиями. Исключение составляет будесонид, по применению которого существуют не только наблюдательные данные, но и результаты мультицентрового РКИ [4]. Будесонид является глюкокортикостероидом (ГКС) 2-го поколения, сродство которого к глюкокортикоидным рецепторам в 15–20 раз выше, чем у преднизолона. Кроме того, при пероральном приеме 90% его метаболизируются в печени при ее первом прохождении [4].

В проведенном M. P. Manns c соавт. в 2010 г. многоцентровом проспективном двойном слепом активно контролируемом РКИ назначение будесонида (в дозе 9 мг/сут) в комбинации с азатиоприном достоверно чаще (в 60,0% против 38,8% случаев) позволяло достичь биохимической ремиссии АИГ через 6 месяцев лечения, чем стандартная терапия преднизолоном (40 мг с последующим снижением до 10 мг) и азатиоприном. При этом системные побочные эффекты отсутствовали у 72,0% пациентов (в сравнении с 46,6% получавших преднизолон). В дальнейшем все пациенты принимали будесонид в открытом режиме. Среди пациентов, которые первоначально получали преднизолон, стероидные побочные эффекты снизились с 44,8% до 26,4% [5]. Недостатками работы M. P. Manns c соавт. является отсутствие гистологической верификации ремиссии и оценки отдаленных результатов. Но на основании полученных данных авторы сделали вывод о большей эффективности будесонида по сравнению с преднизолоном при АИГ. Этот тезис подвергался определенной критике с точки зрения эквивалентности сравниваемых доз. Существуют противоположные данные, что у части больных будесонид является менее эффективным в достижении ремиссии по сравнению с преднизолоном [6], это может быть обусловлено отсутствием возможности наращивания дозы и мальабсорбцией перорального препарата.

Однако исследование M. P. Manns c соавт. однозначно доказало следующее:

а) будесонид может использоваться при индукции ремиссии АИГ;
б) будесонид реже приводит к системным побочным эффектам, чем преднизолон;
в) пациенты, достигшие ремиссии путем назначения преднизолона, для снижения побочных эффектов ГКС могут быть переведены на терапию будесонидом с сохранением ремиссии.

Эти результаты способствовали более частому назначению будесонида при АИГ в ряде стран. Так, по данным израильского эпидемиологического исследования [7] будесонид (в качестве монотерапии или в комбинации с азатиоприном) получают 16% пациентов с установленным диагнозом АИГ. Показано, что будесонид может безопасно и эффективно применяться для индукции и поддержания ремиссии не только у взрослых, но и у детей [6].

Ограничением к применению будесонида при АИГ является стадия цирроза печени, так как в этом случае наличие портокавальных шунтов увеличивает системную концентрацию препарата, и, кроме того, растет риск тромбозов, в особенности в зоне портального кровотока [8–10].

Широкому применению будесонида при лечении АИГ препятствует ограниченное количество данных по долговременному применению препарата (возможность продолжительного поддержания ремиссии) и оптимальному варианту снижения дозы. Однако в последние годы ряд гепатологических ассоциаций выпустили рекомендации по лечению АИГ, включающие применение схем с будесонидом.

В российские и американские рекомендации по лечению АИГ будесонид не входит, хотя и отмечается, что его преимущество перед преднизолоном «заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов» [11, 12].

Согласно рекомендациям Британского общества гастроэнтерологии (British Society of Gastroenterology, ВSG) будесонид, наряду с другими иммуносупрессорами, может применяться при неполном ответе на стандартную терапию, а также назначаться при тяжелых побочных эффектах на системные глюкокортикостероиды у «нецирротических» больных [13].

Недавние рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (2015) обсуждают терапию будесонидом (9 мг/день) в сочетании с азатиоприном у ранее нелеченных пациентов на ранних стадиях заболевания без цирроза, у которых ожидаются побочные эффекты от ГКС [3]. Такая схема рекомендуется в качестве индукционной терапии для пациентов с сопутствующими заболеваниями, течение которых может ухудшиться при лечении преднизолоном. При недостаточном ответе на будесонид рекомендуется замена его на преднизолон. Напротив, преднизолон может быть заменен на будесонид у «ответчиков» на преднизолон с тяжелыми стероидными побочными эффектами, если адекватной дозы азатиоприна недостаточно для поддержания ремиссии. При этом отмечается, что неясным остается процесс снижения дозы будесонида. Также из-за короткого периода полураспада будесонида не понятно, следует сокращать дозу до двух раз в день (6 мг) или одного раза в день (3 мг) либо трехкратный прием должен быть продолжен при снижении суточной дозы.

Отдельную проблему составляет лечение так называемых перекрестных (или вариантных) синдромов, наиболее распространенным из которых является комбинация АИГ и первичного билиарного цирроза (АИГ/ПБЦ).

Следует отметить, что согласно мнению части экспертов Европейской ассоциации по изучению печени [14] неконтролируемое течение ПБЦ само по себе является показанием для назначения будесонида. Этот тезис повторен в отечественных рекомендациях по лечению холестатических заболеваний, согласно которым у пациентов на доцирротических стадиях заболевания с субоптимальным биохимическим ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) предлагается использовать комбинацию ее с будесонидом (6–9 мг/день) [15]. Положительный эффект будесонида на течение ПБЦ при назначении на I-II cтадиях заболевания был показан в ряде проспективных исследований, в том числе в 3-летнем открытом РКИ H. Rautiainen с соавт. (2005) и 2-летнем двойном слепом РКИ M. Leuschner с соавт. (1999), где его назначение в сочетании с УДХК приводило к улучшению гистологической картины [16–17].

При лечении перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ ведущие ассоциации и рабочие группы [3, 14] предлагают применять комбинацию УДХК и ГКС. Ранее обсуждалось назначение в этих случаях монотерапии УДХК, с последующим присоединением ГКС при неэффективности монотерапии [18]. Недавние рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени подчеркивают обязательность иммуносупрессивной терапии, а при преобладании признаков АИГ рекомендуют начинать с иммуносупрессоров с последующим добавлением УДХК [3]. Проблема выработки однозначных рекомендаций по лечению АИГ/ПБЦ также связана с отсутствием клинических исследований с хорошим дизайном. В то же время применение преднизолона при ПБЦ приводит к резкому снижению минеральной плотности костной ткани, а также повышает риск развития других неблагоприятных явлений [19]. В этой ситуации предпочтительным может являться назначение будесонида.

В метаанализе H. Zhang с соавт. (2015) оценили 8 РКИ, включавших 214 пациентов с АИГ/ПБЦ, из которых 97 получали комбинацию «будесонид + УДХК», а остальные — монотерапию УДХК. Было показано, что сочетание «будесонид + УДХК» более значимо улучшает лабораторные показатели, хотя и не получено доказательств влияния на симптоматику, смертность или потребность в трансплантации печени, что может объясняться неоднородностью сравниваемых групп [20]. По данным отечественного исследования [21] при применении комбинации «УДХК + будесонид» у 93,7% пациентов с АИГ/ПБЦ отмечается лабораторное улучшение, а у 1/4 — снижение некровоспалительной активности в биоптате. Появились работы и о возможности комбинирования будесонида с новыми дериватами желчных кислот (обетахолиевой кислотой) [22].

Позволим представить собственный опыт применения будесонида при АИГ.

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения будесонидом (Буденофальком) в двух центрах гепатологического профиля: кафедре гастроэнтерологии и диетологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова и поликлинике «Эксперт» (Санкт-Петербург).

В исследование были включены данные 24 женщин, получавших лечение будесонидом. В 11 случаях был установлен диагноз «АИГ 1-го типа», в 13 — «первичный билиарный цирроз с признаками АИГ (АИГ/ПБЦ)». Возраст больных составлял от 32 до 76 лет (средний возраст — 55,2 ± 13,4 года), продолжительность заболевания с момента появления первых клинических или лабораторных симптомов от 3 месяцев до 9 лет (в среднем 3,5 ± 2,8 года). Диагноз АИГ устанавливался на основании клинических, лабораторных и гистологических данных с помощью диагностической системы E. M. Hennes с соавт. [23]. Наличие АИГ/ПБЦ определяли по критериям O. Chazouilleres c соавт. [24]. У всех больных не наблюдалось тяжелых системных проявлений аутоиммунного заболевания (лихорадки, артритов и др.).

Ответ на терапию при АИГ оценивался как ремиссия, или неэффективное лечение, или неполный ответ [13]. Дополнительно выделялись полная (нормализация аланиновой (АЛТ) и аспаргиновой (АСТ) аминотрансфераз, а также IgG) и неполная ремиссия (снижение АСТ и АЛТ до уровня, менее чем в 2 раза превышающего верхний предел референтных значений, либо нормализация АЛТ и АСТ без полной нормализации IgG) [25]. Ответ на терапию при АИГ/ПБЦ рассматривался согласно критериям ответа на АИГ, а также парижским и барселонским критериям ответа на УДХК [26, 27].

Результаты и обсуждение

Ретроспективный анализ выявил следующие показания к назначению будесонида:

а) наличие сопутствующих заболеваний и состояний, течение которых могло потенциально ухудшиться при лечении преднизолоном — у 8 пациентов (в том числе уже имеющийся остеопороз — у 4, сахарный диабет — у 3, тромбоз глубоких вен нижних конечностей — у 1 пациента);
б) возникновение на фоне ранее проводимой терапии преднизолоном побочных эффектов — у 9 пациентов. При этом у одного пациента зачастую наблюдалось сразу несколько побочных эффектов ГКС-терапии. Так, в трех случаях развился остеопороз, в двух — сахарный диабет, в одном — «стероидная пурпура», у 6 пациентов наблюдались значительные косметические изменения (выраженный кушингоидный синдром, интенсивный гипертрихоз);
в) отказ пациента от приема системных ГКС — 7 человек.

В 17 случаях будесонид назначался для индукции ремиссии АИГ у первичных пациентов либо у пациентов, имевших рецидив заболевания на фоне отмены терапии или снижения доз ГКС. У 7 пациентов будесонид использовался для поддержания ремиссии после стандартного индукционного курса преднизолона (с достижением критериев полной либо неполной лабораторной ремиссии).

При АИГ в 5 случаях использовалась монотерапия будесонидом в дозе 9 мг (у этих пациентов имелись противопоказания к назначению азатиоприна — цитопения), а в 6 случаях назначалась комбинация будесонида 9 мг/сут и азатиоприна 50–100 мг/сут. При АИГ/ПБЦ в 9 случаях использовалось сочетание будесонида 9 мг/сут с УДХК (13–15 мг/кг/сут), а 4-м пациентам также назначался азатиоприн 50 мг/сут. Средняя продолжительность терапии на момент проведения анализа составила 20,3 ± 11,1 месяца (максимальная продолжительность — 36 месяцев). Результаты лечения представлены в табл.

У 15 пациентов (88,2% случаев) терапия будесонидом (в сочетании с азатиоприном и без него) позволила обеспечить ремиссию АИГ в течение первого года лечения. При этом достижение ремиссии наблюдалось в среднем через 8,3 ± 3,4 месяца от начала терапии. Побочных эффектов от приема будесонида в данной группе не отмечалось. В дальнейшем этим пациентам была продолжена поддерживающая терапия будесонидом с устойчивым сохранением ремиссии. У 10 пациентов при этом через год от начала лечения доза будесонида была снижена до 6 мг/сут.

Отсутствие клинико-лабораторного улучшения отмечалось у одного пациента с АИГ и одного с АИГ/ПБЦ. Была произведена замена будесонида на преднизолон в стандартной дозе, что также не привело к улучшению лабораторных показателей. У пациентки с АИГ/ПБЦ неполная лабораторная ремиссия позже была достигнута назначением метотрексата.

Пациентам, ранее получавшим преднизолон (10–15 мг/сут), терапия будесонидом была назначена через 6–12 месяцев от начала лечения с целью минимизации ранее развившихся побочных эффектов. В этих случаях замена преднизолона на будесонид проводилась постепенно, в течение 2–3 недель, для избежания «синдрома отмены» системного действия ГКС.

В результате у 4 пациентов весь период наблюдения сохранялась полная/неполная ремиссия, в том числе при дальнейшем снижении суточной дозы будесонида до 6 мг, а уровень лабораторных показателей соответствовал ранее наблюдавшемуся на терапии преднизолоном. У 3 пациентов ремиссия сохранялась при приеме будесонида в дозе 9 мг/сут, а рецидив АИГ возник после снижения до 3 мг/сут (1 пациент) и 6 мг/сут (2 пациента). Срок возникновения рецидива после изменения дозы составлял от 4 до 13 месяцев.

Следует отметить, что при переводе на будесонид в большинстве случаев наблюдалась регрессия ряда явлений, возникших ранее при приеме преднизолона: кушингоидного синдрома, гипергликемии, уменьшение интенсивности «стероидной пурпуры». У 2 пациентов с АИГ/ПБЦ отмечалось сохранение кушингоидного синдрома.

В настоящее время целью лечения АИГ является достижение ремиссии и последующее ее сохранение на минимальной поддерживающей дозе иммуносупрессоров [3]. Наши данные показывают высокую эффективность будесонида в индукции и поддержании ремиссии при АИГ и его вариантной форме и совпадают с результатами других авторов [4, 28–30]. При этом частота достижения ремиссии при ее индукции будесонидом соответствовала данным, приводимым для системных ГКС [3] при минимуме побочных эффектов. В случаях неэффективности будесонида в дальнейшем при лечении преднизолоном также наблюдалась гормонорезистентность.

При терапии АИГ/ПБЦ комбинацией УДХК с будесонидом (+/- азатиоприн) у всех пациентов наблюдалось улучшение лабораторного профиля, а ремиссия АИГ была достигнута в 77,8% случаев.

Будесонид был эффективен и при поддержании ремиссии, индуцированной ранее преднизолоном. Важно, что отдельные больные в нашем исследовании получали терапию будесонидом в течение 3 лет с сохранением его эффективности, что свидетельствует о возможности его длительного применения. В то же время при снижении поддерживающей дозы у 3 пациентов наблюдался рецидив заболевания. Именно вопросы снижения дозы при терапии будесонидом являются наименее разработанными и, несомненно, требуют проведения клинических исследований для выработки оптимальной тактики.

По нашему мнению, будесонид следует активно использовать в лечении АИГ и его вариантных форм у нецирротических больных без выраженных системных проявлений заболевания, особенно в группах риска развития стероидных осложнений.

Выводы

Будесонид является эффективным препаратом для индукции и поддержания ремиссии при АИГ, а также он может быть успешно использован в терапии АИГ/ПБЦ.

Литература

К. Л. Райхельсон* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. К. Прашнова*
Н. В. Марченко*, кандидат медицинских наук
С. Н. Мехтиев**, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Зиновьева***, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
*** Поликлиника «Эксперт», Санкт-Петербург

Читайте также: