5 фторурацил при рубцах

Обновлено: 28.04.2024

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

ФГАОУ ВО «Новосибирский государственный университет», Новосибирск, Россия, 630091

Новосибирский государственный университет

Анализ методов лечения келоидных рубцов

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2017;16(3): 97‑102

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

Проведен анализ методов лечения келоидных рубцов по данным 3835 публикаций за период с 1854 по 2015 г., найденных по поиску в абстрактах по слову «keloid» в базе данных National Library of Medicine PubMed. Приоритетными по частоте использования являются деструктивные методы лечения, несмотря на большое количество рецидивов (40—100%). По данным зарубежных авторов, лазерная хирургия (17,51%) и хирургическое иссечение (8,93%) занимают лидирующие позиции в выборе метода лечения келоидов. Использование комбинированных методов лечения (хирургия в комбинации с гормонотерапией, рентгенотерапией и другими видами наружного лечения — 8,34%) позволило снизить рецидивы до 15—40%. Криотерапия (7,46%) позволяет получить стойкий косметический эффект при низкой доле рецидивов (3—12%), однако не является приоритетным методом лечения келоидов. По данным российских авторов, оптимальными методами лечения келоидов являются криодеструкция (18,09%) и СВЧ-криодеструкция (30,85%), число рецидивов при которых не превышает 3%, что делает их перспективными для практикующих врачей в контексте минимизации рецидивов.

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

ФГАОУ ВО «Новосибирский государственный университет», Новосибирск, Россия, 630091

Новосибирский государственный университет

Распространенность келоидов у населения колеблется от 0,09% в Англии и до 16% в Заире. При этом африканцы и азиаты имеют большую предрасположенность к развитию келоидных рубцов, чем европейцы (в 5—15 раз) [1]. Келоидные рубцы сопровождаются субъективными ощущениями в виде боли, зуда, жжения, их постоянный инвазивный рост сопровождается формированием выраженных косметических дефектов [1, 2]. Локализация на открытых участках кожного покрова и косметические дефекты обусловливают обращаемость пациентов к косметологам, дерматологам и хирургам. Применяемые методики лечения в большинстве случаев не являются патогенетически обоснованными, и после их использования рецидивы возникают более чем в 50% случаев [3—5]. На данный момент не существует четких алгоритмов лечения данных пациентов. Поиск эффективных методов лечения келоидных рубцов остается актуальным вопросом хирургии, дерматологии и косметологии.

Цель исследования — анализ использования различных методов лечения келоидных рубцов, оценка их эффективности и подбор оптимальной лечебной тактики.

Материал и методы

Было проанализировано 3835 публикаций за период с 1854 по 2015 г., посвященных келоидным рубцам, найденных по поиску в абстрактах по слову «keloid» в базе данных National Library of Medicine PubMed. Лечению рубцов было посвящено 2512 (65,50%) исследований (из них монотерапии посвящено 885, или 35,23%, и комплексному лечению — 1627, или 64,77%), 1323 (34,50%) касались вопросов этиологии, патогенеза и диагностики келоидных рубцов. Проведенный анализ позволил определить частоту использования методов лечения и их комбинацию, провести корреляцию между методами лечения келоидов и количеством возникающих рецидивов, а также подобрать оптимальный метод лечения келоидных рубцов.

Результаты

На сегодняшний день существуют различные методы лечения келоидных рубцов (см. рисунок), однако один и тот же метод может давать разные результаты и вариабельность рецидивов после лечения (см. таблицу).

Наиболее часто использующиеся методы лечения келоидов и частота вариабельности рецидивов (по данным публикаций National Library of Medicine PubMed, n=885), (в %)

Доля описания методов лечения келоидных рубцов по данным публикаций National Library of Medicine PubMed (n=885).

Приоритетной по частотности упоминаний в публикациях является хирургия (199 источников, или 26,44% от общего числа): лазерная хирургия (155, или 17,51%) и хирургическое иссечение (79, или 8,93%). Однако хирургическое иссечение как монотерапия (8,93%) приемлемо только для гипертрофических рубцов, иссечение келоидов обычно заканчивается рецидивом в 40—100% случаев, при этом образующиеся вновь келоиды нередко значительно превышают размеры первоначальных рубцов [6]. Из-за высокой частоты рецидивов рекомендуют избегать простого хирургического иссечения келоидов и использовать его только в комбинации с другими методами лечения (74 публикации, или 8,34% от общего числа): внутриочаговыми инъекциями кортикостероидов, лучевой терапией, криодеструкцией, послеоперационным использованием силиконовых покрытий и давящих повязок [7]. Использование комбинированных методов лечения позволяет снизить число рецидивов до 15—40%, однако при этом суммируются побочные эффекты этих методов, что не позволяет считать данную лечебную тактику оптимальной.

Использование лазерной хирургии (155 источников, или 17,51%), по данным исследователей [8], не имеет преимуществ перед традиционным хирургическим иссечением рубца. В настоящее время для лечения рубцов используется импульсный лазер 585 нм на красителях (PDL). Данная методика используется некоторыми авторами после хирургического иссечения рубца для уменьшения пролиферирующих кровеносных сосудов в области раны. В отдельных случаях используют фотодинамическую терапию, основанную на применении фотосенсибилизаторов и низкоинтенсивного лазерного излучения (9 источников, или 1,02%). Лечение лазером может сочетаться с другими методами (стероиды, давление, силиконовые пластины и др.) для предупреждения рецидивов [9, 10].

Внутриочаговое введение стероидов упоминается в 82 (9,26%) публикациях, и инъекции триамцинолона ацетонида считают препаратом первой линии выбора при лечении келоидов [11]. Результаты улучшаются, когда кортикостероиды комбинируют с другими методами лечения, например с лазерной хирургией и 5-фторурацилом [12, 13]. Однако возможны побочные эффекты, такие как атрофия кожи, телеангиэктазии, стойкая гиперемия, временный гипертрихоз, некроз с последующим образованием втянутых рубцов.

Лучевую терапию используют и сейчас для лечения келоидов, резистентных к другим методам лечения (175 публикаций, или 19,77%). Для лечения молодых рубцов (не более 2 лет с момента их образования) применяют сверхмягкое рентгеновское излучение лучами Букки (2 источника, или 0,23%). Наиболее часто излучение используют после хирургического иссечения келоидов, при этом частота рецидивов через 1 год и более после лечения составляет от 2 до 71,9% [14]. Столь значимые различия могут зависеть от количества сеансов лечения, подбора оптимальной дозировки или методики хирургического иссечения рубца. К недостаткам можно отнести следующие побочные эффекты: атрофию кожи, изъязвление рубца, лучевые дерматиты, телеангиэктазии, депигментацию кожи, рост злокачественных новообразований.

Компрессионную терапию первоначально использовали для уменьшения формирования гипертрофических рубцов после ожогов, но впоследствии его стали использовать для предотвращения рецидивирования келоидных рубцов после хирургического иссечения (17 публикаций, или 1,92%) [15]. Специально созданные компрессионные клипсы были особенно эффективны для предотвращения рецидивирования келоидов после их хирургического иссечения на мочке ушной раковины [16].

Препараты на силиконовой основе широко применяются для лечения гипертрофических и келоидных рубцов [17]. В контролируемых рандомизированных исследованиях достоверно подтвержден положительный эффект только у двух методов лечения патологических рубцов: использование местных препаратов силикона, в том числе и силиконово-гелевых пластин (с 1983 г.) и инъекции кортикостероидов в область рубца, в сочетании с хирургическим лечением. Использование силиконового покрытия/геля — единственный неинвазивный метод профилактики и лечения гипертрофических и келоидных рубцов, эффективность которого подтверждена с позиций доказательной медицины. Мультидисциплинарной экспертной группой силиконовые покрытия включены в Международные рекомендации Европейского общества восстановления ткани (Амстердам, 2011) [18].

Силиконовый гель обеспечивает более быстрое заживление и может быть использован как эффективный метод предотвращения рецидивирования келоидов после хирургических операций (57 публикаций, или 6,44%) [19]. Кроме того, силиконовый перевязочный материал можно использовать в профилактических целях у лиц высокого риска патологического рубцевания после хирургических вмешательств. Силиконовый гель/покрытия действуют как непроницаемая мембрана, сохраняющая влагу и обеспечивая высокую степень гидратации рубцов [20].

Инъекции интерферона (описанные в 17 публикациях, или 1,92% от общего числа) в лечении келоидных рубцов эффективны только в сочетании с другими методами. Интерферон (интерферон-α, интерферон-β и интерферон-γ) усиливает деструкцию коллагена, увеличивает производство коллагеназы и уменьшает производство гликозаминогликанов [21]. B. Berman и F. Flores (1997) вводили в келоид внутриочагово 1,5 млн ЕД α-2b-интерферон дважды более 4 дней. Рубец уменьшался на 50% к 9-му дню. Тем не менее в других клинических исследованиях не была доказана эффективность использования внутриочагового интерферона для лечения келоидов [22].

Терапия противоопухолевыми препаратами может рассматриваться как альтернативный метод лечения, когда пациенту невозможно применить другие методы из-за наличия противопоказаний или для лечения трудно поддающихся терапии пациентов (26 публикаций, или 2,94%). Внутриочаговое введение 5-фторурацила тормозит пролиферацию фибробластов [23] и используется для лечения келоидных рубцов не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с внутриочаговыми кортикостероидами [8]. Использование блеомицина дает положительный эффект, однако он применяется нечасто и по эффективности соизмерим с 5-фторурацилом [24].

Криотерапия является эффективным способом лечения келоидных рубцов, сопровождающимся низким уровнем риска развития рецидивов (66 публикаций, или 7,46%) [25]. Преимущества криодеструктивных методов лечения: простота, безболезненность, высокая точность, отсутствие заметной общей реакции, органотипическая регенерация, высокая результативность лечения, низкий процент рецидивов. Криохирургию в качестве монотерапии используют для лечения небольших келоидов [2]. Для рубцов большего размера используют СВЧ-деструкцию, которая позволяет получить максимальный объем разрушения тканей, что применимо для келоидов сроком существования более 5 лет и высотой более 0,5 см [1, 2], а также методики усиления криодеструкции (облучение сверхвысокочастотным электромагнитным полем). При этом «чистая» криодеструкция имеет ряд ограничений, связанных с тепловым сопротивлением тканей и недоступностью связанной тканевой воды, что и обусловливает возможность получения лишь поверхностного некроза. Поскольку в биотканях «мишенью» для криовоздействия является вода, то среди факторов усиления криодеструкции особый интерес представляют те, которые воздействуют именно на воду. Таким фактором, по данным В.В. Шафранова (1984), является облучение СВЧ-электромагнитным полем непосредственно перед криодеструкцией [16]. Применение метода СВЧ-криодеструкции в клинике при лечении келоидных рубцов различной этиологии и локализации показало высокую эффективность [1, 2, 26]. Клинические наблюдения, а также данные морфологических исследований показали, что эффективность комбинации СВЧ-криовоздействия в 4—6 раз выше эффективности только криовоздействия, частота рецидивов при этом не превышает 3% [1, 2].

В России лечению келоидных рубцов было посвящено 94 (58,02%) публикации, из них новым методам лечения посвящено 49 (52,13%) и комплексному лечению — 45 (47,87%) работ, найденных в открытых источниках за период 1957—2015 гг. Методы лечения келоидов имеют наибольшее число упоминаний в публикациях в 2007 г., что связано с внедрением в практику методов криодеструкции (17 работ, или 18,09%) и СВЧ-криодеструкции (29 публикаций, или 30,85%) аппаратами заливного типа с использованием жидкого азота в качестве хладагента.

К неинвазивным терапевтическим методам коррекции келоидных рубцов можно отнести: электро- и ультрафонофорез различных ферментных препаратов — лидазы, коллализина и других (22 публикации, или 2,49%), а также траниласт, ингибирующий гиалуронидазу и синтез коллагена (15, или 1,69%) [27, 28]. Существуют методы лечения не только с сомнительным успехом применения, но и со значительными побочными эффектами: топическая ретиноидная кислота (22, или 2,49%) [20]. Эффективность использования ботулотоксина типа, А (12 источников, 1,36%), гепарина (11, или 1,24%), тормозящего эндотелиальный фактор роста, и антигистаминных препаратов также не доказана [28, 29]. Физические методы лечения келоидных рубцов (15 публикаций, или 1,69% от общего числа) включают гидротерапию, массаж, ультразвук, фотодинамическую терапию, статическое электричество и импульсное электрическое стимулирование. Но эффективность их применения сомнительна.

Выводы

На сегодняшний день существуют различные методы лечения келоидных рубцов, поиск оптимального метода остается актуальным вопросом хирургии, дерматологии и косметологии. Несмотря на большое количество рецидивов (40—100%), хирургические методы лечения келоидов наиболее часто упоминаются в публикациях (34,8%). Комбинация хирургических методов с другими методами лечения позволила в 2 раза снизить число рецидивов (15—40%), но не избежать их. В публикациях российских исследователей наиболее часто описывают криогенные методы лечения келоидов — криодеструкцию и СВЧ-криодеструкцию, на долю которых приходится 18,09 и 30,85% публикаций соответственно, а число рецидивов не превышает 3%, что делает эти методы оптимальными для практикующих врачей в контексте минимизации рецидивов.

Рубцующие заболевания конъюнктивы тяжело поддаются лечению и могут угрожать потерей зрения. Nina Jovanovic и соавт. апробировали инъекции 5-фторурацила в лечении рубцовых изменений конъюнктивы у пациентов с синдромом Стивена-Джонсона и глазным рубцующим пемфигоидом.

Синдром Стивена-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз) представляет собой реакцию гиперчувствительности IV типа на ряд лекарственных препаратов в виде некроза кожи и слизистых оболочек (Morales M.E. et al., 2010). Глазные проявления синдрома Стивена-Джонсона включают гиперемию, рубцевание конъюнктивы, симблефарон, энтропион с трихиазом, истончение и помутнение роговицы. Глазные симптомы появляются в острую фазу заболевания, а затем часто становятся хроническими.

Глазной рубцующий пемфигоид имеет другой патогенез, но аналогичные глазные проявления. Это аутоиммунное заболевание, для которого типично укорочение конъюнктивальных сводов, симблефарон, энтропион и кератопатия (Chang J.H. et al., 2005). Часто воспаление и фиброз поражают края век и волосяные фолликулы ресниц, в результате чего возникает трихиаз и вторичное поражение роговицы. В исходе заболевания происходит кератинизация глазной поверхности и выраженная лимбальная недостаточность, которая может привести к истончению роговицы и перфорации глазного яблока.

В качестве лечения рубцующих заболеваний конъюнктивы применяют системную терапию кортикостероидами, иммуномодулирующую терапию, внутривенное введение иммуноглобулина и плазмаферез. Для облегчения симптоматики используют слезозаместительную терапию, глазные мази, инстилляции стероидов; удаляют ресницы или коагулируют фолликулы, проводят хирургическое лечение симблефарона с трансплантацией амниотической мембраны (Sharma N. et al., 2016). Несмотря на агрессивность терапии, она часто бывает недостаточно эффективной.

5-фторурацил – это химиотерапевтический препарат, который подавляет репликацию ДНК. Кроме того, как оказалось, 5-фторурацил способен уменьшать синтез коллагена фибробластами, ингибировать пролиферацию фибробластов и блокировать фиброз (Bulstrode W.N. et al., 2005). Благодаря этим свойствам 5-фторурацил в течение многих лет успешно применяется в офтальмологии – в основном для профилактики избыточного рубцевания после антиглаукоматозных операций (Khaw P.T. et al., 1992; Heuer D.K. et al., 1984).

В данное исследование были включены 56 пациентов (112 глаз) с рубцующими заболеваниями конъюнктивы. В 34% случаев (38 глаз) у пациентов имелся синдром Стивена-Джонсона, в 66% случаев (74 глаза) – глазной рубцующий пемфигоид. На 25 глазах были выполнены одна или более инъекций 5-фторурацила в конъюнктивальный свод. В 16 случаях были выполнены 1-4 инъекции, в 9 случаях – 5 и более инъекций. Остальные глаза получали традиционную терапию и служили контролем. Медианный период наблюдения составил 18 месяцев.

Лечение 5-фторурацилом однозначно сопровождалось улучшением состояния пораженного глаза. У большинства пациентов отмечалось повышение остроты зрения и уменьшение трихиаза. На фоне терапии уменьшалась выраженность рубцовых изменений роговицы, выраженность симблефарона и снижалась потребность в хирургическом лечении.

Следвательно, курс повторных инъекций 5-фторурацила представляется хорошим способом лечения пациентов с тяжелым синдромом Стивена-Джонсона или глазным рубцующим пемфигоидом. Учитывая безопасность препарата, которая была доказана годами его применения в офтальмологии, и высокий риск потери зрения при тяжелых рубцующих заболеваниях конъюнктивы, авторы считают, что инъекции 5-фторурацила должны войти в стандарт терапии данных заболеваний.

Jovanovic N., Russel W.W., Heisel C.J., Hood C.T., Kahana A. Direct injection of 5-Fluorouracil improves outcomes in cicatrizing conjunctival disorders secondary to systemic disease. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2021;37(2): 145–153.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата 5-Фторурацил-Эбеве

Концентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный или желтоватого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

1 мл	1 фл.
фторурацил	50 мг	1 г