Высыпало прыщами при приеме акнекутана

Обновлено: 28.04.2024

ИПК ФМБА России;
КВД №9 Москвы

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, 119071, Москва, Российская Федерация

Инновационные технологии в управлении рецидивирующими формами акне

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(4): 64‑67

Сирмайс Н.С., Лямина Н.П. Инновационные технологии в управлении рецидивирующими формами акне. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(4):64‑67.
Sirmaĭs NS, Liamina NP. Innovative technologies in management of recurrent acne. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014;12(4):64‑67. (In Russ.).

ИПК ФМБА России;
КВД №9 Москвы

Представлены результаты терапии и последующего наблюдения пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами акне препаратом изотретиноин (Акнекутан*). Все они ранее проходили лечение и получали обычную форму изотретиноина, однако в течение года развивался рецидив заболевания. В данном исследовании показано, что при правильном подходе и адекватно набранной кумулятивной курсовой дозе препарата Акнекутан (110-120 мг/кг) возможно достичь выраженный и стойкий клинический результат. Препарат Акнекутан показал высокую эффективность и противорецидивную активность при лечении среднетяжелых и тяжелых форм акне, даже в случаях рецидива заболевания после ранее проведенной терапии обычной формой изотретиноина. Тем не менее по результатам проведенного анализа, авторы не рекомендуют использовать схемы низких доз лекарственного препарата у молодых пациентов с поражением кожи спины и груди. Подчеркивается возможность применения правильно подобранной суточной дозы лекарственного препарата до достижения ее общей кумулятивной дозы у пациентов с соматической патологией и тяжелой степенью поражения акне и инверсными акне. Летнее время при использовании увлажняющих и солнцезащитных средств не ограничивает продолжение терапии.

ИПК ФМБА России;
КВД №9 Москвы

Акне (Acne vulgaris) - хроническое воспалительное генетически обусловленное заболевание сальных желез со сложным патогенезом развития, характеризующееся появлением на участках кожи, богатых сальными железами (лицо, верхняя часть спины, грудь и плечи), комедонов, папул, пустул, реже - кист, которые нередко оставляют после разрешения рубцы [1] и послевоспалительные пятна. Эти проявления вызывают у пациентов психологический дискомфорт и иногда приводят к депрессивным состояниям 3. Патогенез акне связан с гиперкератозом и нарушением процесса нормального отшелушивания кератиноцитов устья сальных желез, ведущий к закупорке фолликула, повышенной активностью микроорганизмов и увеличением продукции кожного сала и изменением его качественного состава. Данный дерматоз - один из наиболее часто встречаемых среди лиц молодого возраста от 13 до 25 лет. С его проявлениями сталкиваются, по данным разных авторов [5], 65-95% молодых людей с пиком заболеваемости в 14–17 лет у женщин и 16–20 лет у мужчин. В последнее время многие врачи отмечают появление так называемых поздних акне, появляющихся у женщин, как правило, после 23 лет и имеющих в патогенезе гормональный фактор (гиперандрогения) [6]. Заболевание имеет длительное рецидивирующее течение с некоторым улучшением в летнее время и более сильными обострениями в осенне-зимнее время.

Распространенность, длительный и рецидивирующий характер течения, а также риск возникновения постакне (рубцовых изменений, дисхромий) и психоэмоциональных нарушений не только при тяжелом течении угревой болезни, но и при более легких степенях, направляет врачей на раннее начало терапии и поиск новых схем и подходов к лечению [7]. В соответствии с тяжестью заболевания существуют различные методы лечения с использованием как топических, так и системных препаратов. В системной терапии часто применяют антибиотики и ретиноиды.

Изотретиноин применяется с 1982 г. и является дериватом витамина А, который действует через RAR- и RXR-ретиноидные ядерные рецепторы различных изоформ, поэтому относится к семейству суперстероидов. Изотретиноин влияет на процессы дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса, в том числе и сальных желез, подавляет выработку кожного сала, оказывая выраженный себостатический эффект, изменяет состав липидов кожи, а также участвует в обновлении клеток кожи [8]. Кроме того, он оказывает выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект за счет ингибирования медиаторов воспаления - лейкотриенов [9]. Несмотря на доказано высокую эффективность пероральных ретиноидов, применение их в нашей стране ограничено, что связано не только с противопоказаниями, но и с высокой стоимостью лечения, боязнью тератогенного действия препаратов, возможных побочных явлений, влияния на биохимический профиль, а также недостоверной информации в сети интернет. С появлением в 2010 г. на российском рынке изотретиноина, полученного благодаря новой инновационной технологии LIDOSE (SMB Technology SA, Бельгия), - Акнекутан («Ядран» Галенский лабораторий, Хорватия) - лечение стало более доступным и шире применяется врачами.

Акнекутан представляет собой новую лекарственную форму изотретиноина (технология LIDOSE), которая позволяет увеличить усвояемость изотретиноина в пищеварительном тракте и, как результат увеличить биодоступность изотретиноина в составе Акнекутана на 20% по сравнению с обычными формами изотретиноина [18]. Это делает возможным уменьшение как суточной, так и курсовой дозы лекарственного вещества на 20% при терапии Акнекутаном относительно обычных форм изотретиноина. Акнекутан выпускают в капсулах 8 и 16 мг, которые биоэквивалентны капсулам 10 и 20 мг обычной формы изотретиноина.

Использование технологии LIDOSE позволяет также уменьшить зависимость усвоения изотретиноина от пищи. Дополнительные жирорастворимые компоненты обеспечивают усвоение изотретиноина в составе Акнекутана на 70% даже при условии приема препарата без пищи, что позволяет быть уверенным в эффективности средства даже при неполном соблюдении пациентом правил его приема.

Общепринятой является суточная доза изотретиноина 0,5-1,0 мг на 1 кг массы тела в день после еды, что соответствует 0,4-0,8 мг/кг Акнекутана. Лечение продолжают до набора курсовой кумулятивной дозы 120-150 мг/кг изотретиноина [10, 11] или 100-120 мг/кг Акнекутана. Известно, что все нежелательные реакции являются дозозависимыми, и для их предотвращения в последнее время все чаще применяют терапию изотретиноином со снижением суточной и курсовой доз препарата 14.

Развитие рецидивов после курса лечения изотретиноином при стандартных суточных и кумулятивных дозах, по данным литературы [10, 14, 15], составляет от 5 до 10% и зависит преимущественно от тяжести и распространенности процесса, а также от возраста пациента. Также было показано, что чем моложе пациент, тем больше вероятность обострения акне. Однако в последнее время отмечают рост количества рецидивов, и, по разным данным, их количество доходит до 39–41%, что, по нашим наблюдениям, связано с назначением ставших популярными схем низких доз, применением терапии ретиноидами без набора курсовой дозы, необоснованным уменьшением курсовой кумулятивной дозы, а также прерывистыми методами терапии (прекращение приема препарата в летнее время, во время отпуска и т.д.).

Цель данной работы - оценить клиническую эффективность препарата Акнекутан при лечении акне среднего и тяжелого течения в группе пациентов, ранее получавших лечение системным изотретиноином в обычной форме, с возникновением рецидива заболевания в течение 1-2 года после проведенной терапии, а также выявление основных причин, приводивших к развитию рецидива акне, после проведенного курса терапии системным изотретиноином.

Материал и методы

Нами были обследованы 72 человека с рецидивами акне после ранее проведенного лечения обычной формой изотретиноина (роаккутана) в 2011 г. Из нашего наблюдения были исключены 13 пациентов по тем или иным факторам. Критерии исключения и различные группы факторов, влияющих на появление рецидива, указаны на рисунке. Рисунок 1. Критерии исключения и группы факторов, влияющих на появление рецидива акне. Хотелось бы отметить, что схемы низких доз не применимы при тяжелых степенях акне, так как в последующем практически всегда приводят к рецидивам [16]. Кроме того, на схемы низких доз плохо реагируют молодые люди с поражением спины и груди [17].

Рецидивы после терапии не столь выраженные по сравнению с первичным процессом, но в наших наблюдениях мы рассматривали только акне средней и тяжелой степеней поражения. Тяжесть определялась по количеству и характеру высыпаний:

- при легкой степени поражения на коже имеются немногочисленные открытые и закрытые комедоны (до 10 папул и/или пустул), которые крайне редко приводят к постакне;

- средняя степень акне - количество комедонов увеличивается до 25, папул и пустул - до 40, появляются узлы - до 5. После разрешения воспалительных элементов на коже часто остаются атрофические рубцы, послевоспалительная гиперпигментация, а иногда застойные пятна;

- при тяжелой степени поражения на коже лица, груди, спины располагаются множественные комедоны, папулопустулезные элементы, узлы и кисты, исходом которых всегда являются рубцовые деформации.

Пациенты получали стандартную терапию с расчетом общей курсовой кумулятивной дозы: так, при средней степени тяжести она должна была составить 110 мг Акнекутана на 1 кг массы тела, при тяжелой - 120 мг на 1 кг массы тела.

Для наружного использования больным рекомендовали использовать увлажняющие средства серии барьедерм и ксемоз.

Все пациенты выполняли положенный график осмотров (1 раз в месяц), а также соблюдали рекомендованные суточные дозы и правила набора общей кумулятивной дозы препарата Акнекутан.

Пациентам проводили исследование биохимического профиля до, после 1 и 3 мес терапии. После двух биохимических анализов крови, результаты которых не показали изменений, дополнительно исследования не проводили в связи с отсутствием динамики в последующие месяцы. Также до начала терапии пациентам проведен общий анализ крови и мочи. Надо отметить, что клинически значимых отклонений от нормы в процессе лечения ни у одного из пациентов выявлено не было.

Все пациенты нашей выборки получили рекомендованную курсовую дозу препарата, что соответствовало дозе Акнекутана 110-120 мг/кг массы тела в зависимости от степени тяжести поражения. Всем больным с тяжелой стадией поражения акне рекомендована кумулятивная доза Акнекутана 120 мг/кг массы тела; со средней степенью тяжести - 110 мг/кг массы тела.

При оценке эффективности использованы следующие критерии:

1) клиническая ремиссия и значительное улучшение - полное отсутствие всех признаков заболевания или уменьшение выраженности клинических проявлений более чем на 85%;

2) улучшение - уменьшение симптомов на 50-85%;

3) незначительное улучшение - уменьшение симптомов менее чем на 50%;

4) без эффекта - отсутствие улучшения.

Клиническая ремиссия и значительное улучшение состояния было достигнуто у всех 59 (100%) пациентов. Период наблюдения после проведенного лечения составил 12 мес - за этот срок рецидива заболевания в наблюдаемой группе пациентов, пролеченных изотретиноином LIDOSE не наблюдали.

Выводы

Акнекутан показал свою высокую эффективность и антирецидивную активность в лечении акне среднетяжелой и тяжелой степени даже в условиях рецидива заболевания после ранее проведенной терапии обычной формой изотретиноина. Стойкая ремиссия была достигнута в 100% случаев, также после проведенной терапии стандартными дозами Акнекутана в течение года не наблюдали рецидива ни у одного из пациентов.

По результатам проведенного анализа не рекомендовано использовать схемы низких доз у молодых пациентов с поражением спины и груди, при тяжелом течении заболевания, инверсных акне; не следует уменьшать суточную дозировку при нормальной переносимости у пациентов с соматическими заболеваниями или снижать общую кумулятивную дозу. Кроме того, учитывая клинический опыт ведения пациентов, в летнее время ограничивать или прерывать терапию препаратом Акнекутан не следует.

На сервисе СпросиВрача доступна консультация дерматолога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Здравствуйте
Из всех описанных Вами побочных эффектов, к Акнекутану относится только сухость кожи.
Все остальное не связано с акнекутаном.

Здравствуйте!
Пользуйтесь почаще увлажняющие и средствами без витаминаА в составе.
Депиляция воском запрещена во время приема акнекутана.
Не вижу поводов для отмены препарата.

Здравствуйте,Яна. При приеме роаккутана запрещено использовать воск.
Продолжайте испрльзовать препарат, если вы не наберете кумулятивную дозу акне вернется опять очень скоро.

Здравствуйте, поводов для отмены препарата нет, отменив и не набрав кумулятивную дозу, акне вернется снова. Для устранения побочных эффектов в виде сухости кожи используйте сетафил крем увлажняющий себорегулирующий

Здравствуйте! Продолжайте принимать акнекутан. На руки наносите комфодерм м2 10-14 и постоянно используйте смягчающие средства (сенсадерм, липикар, адерма).

Врач дерматолог, аллерголог, к.м.н., стаж 15 лет:
Добрый день! Занимаюсь лечением пациентов с акне много лет. Касательно Изотретиноины - можете прослушать мои лекции для пациентов– они в бесплатном доступе на youtube Дерматолог доктор Юдина. Специально записывала для пациентов - многое станет более понятным. Если будет необходима консультация, пожалуйста, обращайтесь!

Здравствуйте, сухость кожи это да побочное явление , которое хорошо снимается кремами увлажняющими . На руке раздражительный дерматит , наружно используйте крем Адвантан 1 раз в день, увлажнитель воздуха поставьте

В статье приводятся сведения об эпидемиологии, патогенезе и лечении акне, прежде всего, среднего и тяжелого течения. Тактика лечения больных вульгарными угрями определяется клинической формой и тяжестью заболевания, возрастом и полом больного, сопутствующими заболеваниями, предшествующим лечением и его эффективностью, особенностями развития и течения рецидивов, их длительностью. В статье обсуждаются подходы к терапии различных форм акне. Основное внимание уделяется системным ретиноидам, их механизму действия, эффективности, побочным явлениям и причинам возникновения рецидивов. Одним из эффективных современных ретиноидов является Акнекутан, который по эффективности сопоставим с оригинальным препаратом, но имеет ряд преимуществ. В статье рассмотрены особенности фармакокинетики препарата изотретиноин (Акнекутан), с учетом существенной роли кишечно-печеночной рециркуляции. Созданный на базе современной технологии Lidose, Акнекутан содержит 2 дополнительных компонента, благодаря которым увеличивается растворенная фракция изотретиноина в каждой капсуле, и препарат более полно усваивается в пищеварительном тракте по сравнению с обычной формой изотретиноина. Эффективность и безопасность препарата Акнекутан подтверждена многолетним опытом собственных клинических наблюдений. В статье представлен опыт лечения Акнекутаном 46 больных акне средней и тяжелой степени. В результате терапии достигнуто клиническое излечение и показана высокая эффективность и хорошая переносимость препарата.

Ключевые слова: акне, патогенез, лечение, системные ретиноиды, Акнекутан, эффективность.

Для цитирования: Олисова О.Ю. Эффективность системных ретиноидов при акне // РМЖ. Дерматология. 2016. № 10. С. 602–606.

Для цитирования: Олисова О.Ю. Эффективность системных ретиноидов при акне. РМЖ. 2016;10:602-606.

The efficacy of systemic retinoids in acne
Olisova O.Yu.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

The paper summarizes the data on epidemiology, pathogenesis, and treatment of moderate to severe acne. Strategies of acne treatment depend on clinical type and disease severity, age and sex, comorbidities, prior therapy and its efficacy, and recurrences. The paper discusses treatment approaches to various acne types. Special attention is given to systemic retinoids, the mechanism of their action, efficacy, side-effects, and the causes of recurrences. Acnecutan is a modern systemic retinoid which efficacy is similar to that of brand name drug. However, Acnecutan has a number of advantages. Considering that intestine-liver recirculation may play a significant role, pharmacokinetics of isotretinoin/Acnecutan is described. Acnecutan which was developed on the basis of novel drug delivery system (Lidose(R)) includes two additional components which help to dissolve isotretinoin thus improving drug uptake as compared with standard isotretinoin. Long-term experience with Acnecutan and our clinical observations confirm its efficacy and safety. The paper reviews the experience with Acnecutan in 46 patients with moderate-to-severe acne. The treatment resulted in clinical recovery. High efficacy and good tolerability of Acnecutan was demonstrated.

Key words: acne, pathogenesis, treatment, systemic retinoids, Acnecutan, efficacy.

For citation: Olisova O.Yu. The efficacy of systemic retinoids in acne // RMJ. Dermatology. 2016. № 10. P. 602–606.

Статья посвящена эффективности применения системных ретиноидов при акне

Акне (вульгарные угри) является одним из наиболее распространенных заболеваний кожи, которым на различных этапах жизни страдают до 90–95% населения земного шара [1]. При этом частота заболевания в возрасте 12–25 лет достигает 85%.
При установлении этиологии и патогенеза акне определенную роль играют генетические и конституциональные особенности организма. Показано, что частота возникновения угрей у ребенка превышает 50%, если они присутствуют у обоих родителей [2, 3]. В результате последних исследований было установлено, что развитие акне происходит на фоне нескольких взаимосвязанных патогенетических механизмов. Наиболее значимыми из них являются: нарушение процессов кератинизации, патологический фолликулярный гиперкератоз, избыток продукции сального секрета, сопровождающегося дисбалансом липидов и размножением микроорганизмов [4–6].
В большинстве случаев акне рассматривается как конституционально детерминированное заболевание с повышенной чувствительностью себоцитов к андрогенным стимулам [7, 8]. Доказано, что интенсивность секреции кожного сала, величина и количество сальных желез, готовность к воспалительному процессу генетически обусловлены, однако генетические факторы могут играть важную роль в развитии заболевания сальных желез только в том случае, когда на генетическую предрасположенность наслаивается воздействие других факторов окружающей среды.
Появление высыпаний при тяжелом течении акне может привести впоследствии к выраженным косметическим дефектам, наличие которых отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние больных, снижает самооценку, вызывает депрессивные расстройства, приводит к социальной дезадаптации. Даже при легкой и средней степени тяжести вульгарных угрей у ряда пациентов отмечается психологичес-кий дискомфорт, наблюдаются повышенная ситуативная и личностная тревожность, различные виды нозогенных депрессий, чаще всего регистрирующиеся у женщин. 90% больных, страдающих акне, испытывают эстетический дискомфорт, 62% – имеют трудности в общении с другими людьми, 45% – отмечают сложности в работе или учебе [9].
Несмотря на известный во многом механизм развития вульгарных угрей, лечение по-прежнему представляет определенные сложности. Тактика лечения больных вульгарными угрями определяется клинической формой и тяжестью заболевания, возрастом и полом больного, сопутствующими заболеваниями, предшествующим лечением и его эффективностью, особенностями развития и течения рецидивов, их длительностью. При легком течении вульгарных угрей, как правило, назначается только наружная терапия и правильный уход за кожей, а при среднем и тяжелом течении – системная терапия, которая включает три основные группы препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, гормональные препараты). Пероральные антибиотики назначают для подавления микробной колонизации. Антибиотики группы тетрациклинов, включающие доксициклин, тетрациклин, миноциклин, являются основными в схемах лечения акне, однако тетрациклин в настоящее время практически не применяется. В последнее время проблема развития резистентности к антибиотикам в результате длительного приема приобрела чрезвычайно актуальный характер. Чаще всего наблюдается устойчивость к эритромицину и клиндамицину. В прошлые годы развитие резистентных штаммов Propionibacterium acnes встречалось очень редко, тем не менее в настоящее время результаты многих исследований показывают, что более чем у 60% пациентов, получавших антибиотики курсом более 1 мес., развивается резистентность к эритромицину, причем вероятность развития резистентности к пероральному приему антибиотика так же велика, как и к наружному, в связи с чем не рекомендовано назначать антибиотики в виде монотерапии.
Согласно Европейским рекомендациям в лечении вульгарных угрей средней и тяжелой степени целесообразно сочетать пероральный прием антибиотиков с наружными средствами, содержащими ретиноиды или бензоила пероксид, у женщин возможно их сочетание с гормональной терапией.
Женщинам с гормональными нарушениями, рецидивирующими, устойчивыми к наружной терапии вульгарными угрями рекомендуется лечение половыми гормонами. Прием пероральных гормонов уменьшает секрецию кожного сала, ингибирует эффекты андрогенов в сальных железах. В целях лечения угревой болезни в основном используются три группы гормонов: эстрогены, которые подавляют овариальные андрогены; глюкокортикоиды, которые ингибируют надпочечниковые андрогены, и пероральные антиандрогены, которые действуют прежде всего на периферическом уровне. Эстрогены в небольших дозировках (35–50 мкг), применяемые в качестве пероральных противозачаточных средств, способны значительно снижать секрецию кожного сала. Лечение антиандрогенами проводится после консультации гинеколога-эндокринолога, при этом могут потребоваться оценка гормонального профиля крови (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, пролактин и дегидроэпиандростерон-сульфат), УЗИ органов малого таза и надпочечников, рентгенография или томография черепа.
Наиболее эффективными в терапии акне по-прежнему остаются системные ретиноиды, в частности изотретиноин. Препарат показан пациентам с узловато-кистозными угрями и с часто рецидивирующими воспалительными высыпаниями, у которых лечение антибиотиками было неэффективным, а также у больных с тенденцией к образованию рубцов; и спектр показаний для назначения изотретиноина расширяется. Изотретиноин, являясь комедонолитиком, действует на патологическую фолликулярную кератинизацию и уменьшает функцию сальных желез, обладает прямым антихемотаксическим и противовоспалительным эффектом. Несмотря на то, что изотретиноин не обладает прямым антибактериальным эффектом, он способен влиять на процесс хемотаксиса и фагоцитоза и таким образом уменьшать численность пропионбактерий [10].
Уже через 2 нед. после начала лечения изотретиноином отмечается уменьшение продукции кожного сала. Как следствие, рост микроорганизмов и провоспалительных медиаторов резко снижается, поэтому сегодня изотретиноин является единственным препаратом, который воздействует на большинство звеньев патогенеза акне. Это происходит благодаря молекулярным механизмам действия изотретиноина, который, взаимодействуя с ядерными рецепторами, уменьшает дифференцировку клеток сальных желез, что способствует выраженному уменьшению размеров и активности себоцитов. Известно, что изотретиноин в дозе 0,5–1,0 мг/кг в день значительно сокращает выделение кожного сала (на 80%) уже в течение 6 нед. после начала лечения.
Препарат назначается на длительный срок – от 4 мес. до 1 года, в дозах от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг массы тела в зависимости от тяжести заболевания. Обязательным условием является прием препарата во время еды. К сожалению, из-за страха развития побочных эффектов на фоне приема изотретиноина врачи не всегда своевременно назначают препарат. Обычно препарат вызывает опасения у врачей, у которых отсутствует опыт его применения. Бытует мнение, что после окончания лечения нельзя беременеть в течение 2-х лет, при этом изотретиноину ошибочно приписывается свойство других ретиноидов (этретината и ацитретина), имеющих в отличие от изотретиноина продолжительный период полувыведения. Вместе с тем период полувыведения изотретиноина составляет всего 19 ч, однако необходимо предохранение от беременности на весь период терапии и 1 мес. после ее окончания. Побочные явления действительно могут сопровождать курс лечения, но в большинстве случаев речь идет о хейлите и сухости кожных покровов. Другие побочные эффекты, такие как транзиторное изменение трансаминаз, головная боль, миалгии, ухудшение ночного зрения, описанные в инструкции по применению препарата, встречаются значительно реже и, как правило, не требуют прекращения лечения. С целью минимизации рисков развития побочных эффектов со стороны печени и поджелудочной железы при лечении изотретиноином производителями рекомендован постоянный мониторинг биохимических показателей крови (печеночные ферменты, холестерин и уровень триглицеридов): через 3–4 нед. после начала лечения, а затем 1 раз в 1–2 мес., при показаниях – чаще. Важно помнить, что рекомендована монотерапия изотретиноином. Одновременное применение с тетрациклинами должно быть исключено во избежание увеличения внутричерепного давления.
Для лечения тяжелых форм акне на протяжении последних лет с успехом применяется препарат Акнекутан (производится по запатентованной в Бельгии технологии Lidose), действующим веществом которого является изотретиноин.
Как известно, изотретиноин относится к плохо растворимым соединениям и усваивается в пищеварительном тракте не полностью. Технология Lidose заключается в добавлении 2-х дополнительных компонентов в состав каждой капсулы препарата Акнекутан (Гелюцир и Спан), благодаря которым увеличивается растворенная фракция изотретиноина в каждой капсуле, и препарат более полно усваивается в пищеварительном тракте по сравнению с обычной формой изотретиноина. Биодоступность увеличивается на 20% по сравнению с обычной формой изотретиноина, что и позволяет уменьшить количество изотретиноина в каждой капсуле на 20% с сохранением терапевтической эффективности препарата.
Акнекутан выпускается в капсулах по 8 и 16 мг, которые биоэквивалентны капсулам по 10 и 20 мг с обычным изотретиноином. При этом из 16 мг Акнекутана в кровь поступает 12 мг изотретиноина, так же, как и из 20 мг обычной формы препарата, а количество неактивного изотретиноина сокращается в 2 раза (4 мг в Акнекутане и 8 мг в препаратах обычной формы изотретиноина). Это, в свою очередь, уменьшает вероятность развития побочных эффектов и улучшает переносимость препарата.
Еще одним важным моментом является то, что биодоступность Акнекутана зависит от приема пищи гораздо меньше по сравнению с обычной формой изотретиноина. При приеме без пищи Акнекутан усваивается на 70%, в то время как обычная форма изотретиноина только на 38%. Таким образом, применение Акнекутана позволяет на 20% снизить количество поступающего в организм изотретиноина без ущерба для терапевтической эффективности препарата. Кроме того, случайные приемы препарата без пищи не приведут к снижению курсовой дозы изотретиноина. Рекомендуемая суточная доза Акнекутана составляет 0,4–0,8 мг/кг, а курсовая доза – 100–120 мг/кг массы тела.
В связи с вышеизложенным хотим поделиться опытом применения Акнекутана у больных акне. Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней им. А.В. Рахманова находились 46 больных: 25 (54,3%) мужчин и 21 (45,7%) женщина в возрасте от 15 до 38 лет с давностью заболевания от 2 до 23 лет. У 30 (65,3%) больных отмечалась средняя степень тяжести и у 16 (34,7%) – тяжелая. Степень тяжести заболевания определяли с помощью дерматологического индекса акне (ДИА) (Н.Г. Кочергин, Д.В. Игнатьев, 2004) путем подсчета количества образований на коже – папул, пустул и узлов [11]. У больных со средней степенью тяжести значение ДИА соответствовало 7,59±1,12 балла, а с тяжелой степенью – 11,32±1,43 балла.
Анамнестически установили, что пациенты в прошлом лечились различными методами с многократными курсами, включающими системные антибиотики, метронидазол, антиандрогены, наружные средства, чистки, пилинги и др., однако лечение давало лишь временный клинический эффект.
Лечение Акнекутаном проводили после обследования (клинический и биохимический анализ крови), из расчета 0,4–0,8 мг/кг в сутки во время еды. Для нивелирования явлений ксероза и хейлита все пациенты применяли увлажняющий крем для сухой и чувствительной кожи 2–3 раза в день и увлажняющие губные помады. При достижении выраженного улучшения клинической картины суточная доза Акнекутана постепенно снижалась, и при наборе кумулятивной дозы от 100 до 120 мг/кг (114,5±4,4 мг/кг) лечение прекращали.
В результате проведенной терапии отмечалась 100% редукция ДИА у больных акне средней степени тяжести, т. е. была достигнута клиническая ремиссия. При тяжелой степени редукция ДИА составила 94%, что соответствовало почти полной клинической ремиссии (рис. 1, 2 ).

В процессе терапии пациенты отмечали сухость губ (46 больных – 100%) и лица (34 больных – 74%) в той или иной степени выраженности, особенно в первые месяцы терапии. Если сухость лица у большинства больных купировалась применением увлажняющего крема для сухой и чувствительной кожи, то хейлит, несмотря на использование увлажняющих губных помад, сопутствовал всему курсу терапии Акнекутаном, однако ни один пациент не изъявил желания прекратить лечение, видя впечатляющий клинический эффект от Акнекутана. Одна пациентка на 5-м месяце приема Акнекутана предъявила жалобы на артралгии, которые полностью разрешились в течение 3 нед. после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами. При ежемесячном контроле биохимических показателей крови у 22 (48%) больных отмечались незначительные изменения (менее 20%) показателей триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности и коэффициента атерогенности, которые полностью приходили в норму после окончания лечения. Перечисленные побочные явления не требовали отмены препарата. При опросе все пациенты сообщили, что лечение переносили хорошо.
Таким образом, наш многолетний опыт показал, что Акнекутан является высокоэффективным препаратом для лечения средней и тяжелой степени акне, его эффективность соответствует оригинальному препарату изотретиноина, но при этом Акнекутан имеет преимущество по переносимости лечения перед препаратами обычных форм изотретиноина [12], а также более удобен для пациентов с точки зрения меньшей зависимости приема препарата от пищи.
Как правило, системная терапия изотретиноином приводит к выздоровлению или значительному улучшению состояния кожи пациентов с акне, а также обеспечивает длительную ремиссию заболевания. Однако в ряде случаев (10–25%) может потребоваться повторный курс терапии, проведение которого возможно не ранее чем через 8 нед. после окончания предыдущего курса лечения. Рецидив может быть связан с отсутствием коррекции сопутствующих заболеваний, играющих важную роль в патогенезе акне. Поэтому перед началом лечения важно исключить такие состояния, как поликистоз яичников, заболевания щитовидной железы, нарушения толерантности к углеводам, врожденную гиперплазию коры надпочечников. Кроме того, преждевременное прекращение лечения Акнекутаном без достижения кумулятивной дозы 100–120 мг/кг также может способствовать развитию рецидивов.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Для цитирования: Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шайбакова Ю.Б. и др. Эффективность и безопасность терапии больных акне с применением системного изотретиноина: доказательные данные и клинический опыт. РМЖ. 2015;19:1150.

Введение
Эффективная терапия различных форм акне продолжает оставаться актуальной проблемой дерматовенерологов и косметологов, что особенно значимо при выраженных клинических проявлениях дерматоза, когда процесс носит распространенный, рецидивирующий характер, сопровождается формированием рубцов и других симптомов постакне [1, 2]. В подобных случаях методом выбора является назначение системного изотретиноина (СИ) – препарата, воздействующего на основные патогенетические механизмы развития акне. Более чем 30-летний опыт изучения применения СИ показал, что препарат является высокоэффективным средством терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне и позволяет добиваться полного регресса высыпаний у 85–95% больных [3–5].

Несмотря на широкое клиническое использование СИ для лечения акне, до последнего времени остаются не до конца установленными тактические вопросы проведения терапии: обсуждаются стартовые дозы при различных клинико-морфологических формах акне, дискутируются рациональность обязательного достижения кумулятивных доз препарата, длительность лечения, рекомендации по назначению сопутствующей топической терапии, проведению поддерживающей терапии после окончания курса СИ [6, 7].
Ранее сообщалось, что у 89–95% пациентов после окончания стандартного курса СИ был достигнут результат лечения с полным регрессом высыпаний, в настоящее время такие показатели фиксируются примерно у 70% больных тяжелыми акне, получавших СИ в дозе 0,5 мг/кг/сут [8].
Анализ публикаций показал, что у 21,5–26,0% больных акне, пролеченных СИ, имелись рецидивы в течение первых 4–6 мес. после окончания курса. Ретроспективный анализ за 10-летний период 17 351 пациента с акне показал, что среди больных, уже получивших один курс СИ, 7100 (41%) имели рецидив высыпаний, а 4443 (26%) пациентам был необходим повторный курс СИ. По данным I. Haryati, S.S. Jacinto (2005), среди больных акне с рецидивами заболевания 17,5% нуждались в наружной терапии акне, 3,3% больных получили системные антимикробные препараты (АМП) и наружное лечение, а 19,6% пациентов имели показания для повторных курсов СИ. На частоту повторных обострений акне после курса СИ влияют: дневная доза СИ, длительность курса терапии, кумулятивная доза СИ: так, среди пациентов, нуждавшихся в повторной терапии, средняя кумулятивная доза была 103,5 мг/кг; риск возникновения рецидива тяжелых акне в 8,2 раза был выше у пациентов, принимавших кумулятивную дозу СИ менее 100 мг/кг, в сравнении с теми, у кого кумулятивная доза была более 100 мг/кг [9–11]. Назначение повторных курсов СИ при рецидивах заболевания является повсеместной практикой [7, 11].

Важным аспектом проведения терапии СИ является ее безопасность. Клиническая практика и профильные публикации свидетельствуют о том, что побочные действия СИ известны, описаны, ожидаемы и в большинстве случаев не требуют прекращения лечения. К часто встречающимся побочным эффектам СИ со стороны кожных покровов относятся сухость кожи и слизистых, хейлит, что с успехом купируется наружными увлажняющими и питательными средствами. При возникновении зуда, эритемы кожи используют топические кортикостероиды умеренной силы действия; при развитии синдрома «сухого глаза» назначаются увлажняющие растворы (искусственная слеза).
Возможное влияние СИ на липидный обмен, как правило, мониторируется лечащими врачами по данным биохимической гепатограммы. Обобщенные данные приведены в работе L.T. Zane et al. (2006), проанализировавших лабораторные исследования 13 772 пациентов с акне в возрасте от 13 до 50 лет, получавших терапию СИ. Авторами отмечено, что большинство больных демонстрировали минимальные отклонения в биохимическом статусе сыворотки крови, у 25% пациентов отмечалось повышение уровня триглицеридов сыворотки крови на 44% от нормативного; увеличение показателей трансаминаз на 11% отмечалось у 15% больных, повышение содержания холестерина на 31% против нормативного – у 6–32% пациентов [12].

С учетом недостаточности сведений о клинической эффективности препарата Сотрет нами было осуществлено открытое несравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата Сотрет в терапии больных с различными формами акне.
Сотрет (изотретиноин) – стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Патогенетическое воздействие препарата СИ у больных акне реализуется через подавление активности сальных желез и гистологически подтвержденное уменьшение их размеров; снижение продукции кожного сала и, как следствие, подавление бактериальной колонизации протока сальной железы Propionibacterium acnes; редукцию пролиферации себоцитов, нормализацию процессов дифференцировки клеток, умеренное противовоспалительное действие на кожу. Препарат Сотрет выпускается в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, имеет в своем составе также вспомогательные вещества: соевых бобов масло гидрированное, растительное масло гидрированное, воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилгидроксианизол, соевых бобов масло рафинированное.

Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 23 пациента в возрасте от 15 до 48 лет с установленным диагнозом различных форм и степени тяжести акне и ранее получавшие стандартную противоугревую терапию без выраженного эффекта. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздрава России (протокол № 2 от 15.03.2013 г.). До начала терапии все больные подписывали информированное согласие на проведение лечения препаратом СИ.
Тяжесть процесса оценивали по наличию и количеству элементов акне и постакне (табл. 1).
В соответствии с критериями, представленными в таблице 1, больным устанавливалась степень тяжести акне, кроме того, проводилась балльная оценка выраженности симптомов акне до начала лечения и ежемесячно одним и тем же врачом-исследователем, данные фиксировались в индивидуальной регистрационной карте пациента (табл. 2).
Всем пациентам до начала лечения проводились общеклинические исследования, биохимическая гепатограмма; женщинам детородного возраста – тест на беременность.
Препарат Сотрет назначался в виде монотерапии в дозе, определяемой врачом-исследователем в соответствии с клинической тяжестью процесса, капсулы рекомендовалось принимать во время еды 1–2 р./сут.
Допускалось применение наружных увлажняющих и фотозащитных средств.

Результаты
В исследовании приняли участие 10 больных с вульгарными акне (ВА) средней тяжести; 8 пациентов с тяжелыми ВА, 2 больных с конглобатными акне (КА), 3 больных с редко встречающимися формами акне: инверсные акне (суппуративный гидраденит) у 2 больных и 1 пациент с диагнозом «абсцедирующий и подрывающий перифолликулит Гоффмана» (АППГ).
Основные данные, характеризующие пациентов и общий курс терапии препаратом Сотрет, представлены в таблице 3.
Больные с ВА средней тяжести получали препарат Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела, что составляло 20–30 мг/сут. Длительность лечения у 6 больных с ВА средней тяжести составила 4 мес., у 4 пациентов – до 5 мес.

Клинические наблюдения за больными с ВА средней тяжести показали значимый регресс количества комедонов, папулезных и пустулезных высыпаний, узловых проявлений у больных данной группы уже после 2 мес. терапии препаратом Сотрет, к моменту окончания лечения процесс у большинства больных со среднетяжелыми акне регрессировал со снижением балльной оценки симптомов до уровня 1 балл и менее. Умеренно выраженные до начала лечения дисхромии и рубцовые изменения также имели тенденцию к уменьшению после окончания курса терапии препаратом Сотрет.
При этом среднегрупповое значение ОТУ до начала лечения составило 11,3±2,1 балла, а после окончания курса терапии препаратом Сотрет в сроки наблюдения 4–6 мес. – 1,0±0,2 балла.
Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 9 (90%) из 10 больных.
На рисунке 1 представлены результаты терапии больного А., 20 лет, с ВА средней степени тяжести.

Клиническая картина до начала терапии у пациентов с тяжелыми ВА (8 больных) была более выраженной: наблюдалась высокая жирность кожи, число воспалительных папулезных и пустулезных элементов было более 40–50, имелись узловые высыпания числом более 5, явления постакне в виде дисхромий и рубцов были у всех наблюдаемых пациентов, при этом значение ОТУ в среднем по группе составило 14,5±2,6 балла.
У больных с тяжелыми ВА стартовая доза препарата Сотрет была в пределах 0,5–0,7 мг/кг массы тела, суточная у большинства пациентов составила 40 мг.
Клинически значимое улучшение фиксировалось в течение 3-го мес. лечения: снижалась выраженная до лечения жирность кожи, вдвое уменьшалось количество папулезных и пустулезных элементов, регресс высыпаний был более выраженным в области лица. В период 4–6-го мес. терапии происходил регресс узловых элементов, папуло-пустулезной сыпи на коже спины и груди. После 6 мес. лечения среднегрупповой показатель ОТУ уменьшился до 3,5±0,9 балла как за счет регресса невоспалительных (комедоны), воспалительных папулезных и пустулезных элементов сыпи, так и за счет умеренного снижения выраженности дисхромии кожи и рубцов постакне. Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 6 из 8 (75%) больных, значительное улучшение достигнуто у 2 (25%) пациентов.
У 2 мужчин (16 и 23 лет), принимавших участие в исследовании, нами были диагностированы КА. Клиническая картина у данных больных отличалась распространенностью высыпаний на коже лица, спины, груди; наличием множества преимущественно воспалительных крупных папул и пустул, глубоких узлов, склонностью к гипертрофическому рубцеванию. Показатели ОТУ до лечения у данных больных были максимальными: 18 и 17 баллов. Стартовая суточная доза препарата Сотрет у больных с КА была 40–60 мг, длительность лечения составила 6 мес.

Уменьшение выраженности высыпаний (крупных воспалительных папул, пустул, узлов) происходило после 1–2 мес. лечения и отчетливо было заметно после 3-го мес. терапии. К моменту окончания 6-месячного курса лечения процесс у наших пациентов регрессировал на 70–75% от исходного со снижением ОТУ до 6,3 балла. У обоих пациентов отмечалось значительное улучшение состояния (рис. 2).
Среди наблюдаемых больных 2 пациента (мужчины 29 и 48 лет) страдали инверсными акне (суппуративный гидраденит). У этих больных высыпания локализовались в области подмышечных впадин и были представлены умеренно плотными воспалительными узлами, местами с флюктуацией и гнойным отделяемым из свищевых ходов в сочетании с многочисленными гипертрофическими рубцами. Ранее оба пациента наблюдались у хирурга с диагнозом «рецидивирующий гнойный гидраденит», получали массивные курсы АМП с незначительным эффектом. Препарат СИ Сотрет назначался из расчета 0,75–1,0 мг/кг массы, лечение проводили в течение 6 мес. Клинически значимый эффект терапии наблюдался уже в течение 2-го мес., когда воспалительные узлы побледнели, уменьшились в размерах. Длительный прием препарата и достижение кумулятивной дозы 90–130 мг/кг массы тела позволили добиться выраженного клинического улучшения у обоих пациентов.

На рисунке 3 представлена динамика кожного процесса у пациента с диагнозом АППГ. Указанное заболевание, как и суппуративный гидраденит, по мнению ряда авторов, относится к редким и тяжелым проявлениям акне, они имеют общие патогенетические механизмы развития, что является обоснованием использования в терапии препаратов СИ [18, 19].
Первичная клиническая эффективность была отмечена после 1,5–2 мес. терапии препаратом Сотрет в дозе 40 мг/сут. После лечения в течение 6 мес. у пациента полностью отсутствовали воспалительные проявления заболевания, не было свежих пустул и папул, рубцы стали более светлыми и плоскими.
При проведении исследования врачами фиксировались нежелательные явления, возникающие у больных в процессе проведения терапии препаратом Сотрет (табл. 4).
Следует отметить, что зафиксированные побочные эффекты в виде сухости кожи и слизистых являлись ожидаемыми и хорошо купировались применением стандартных увлажняющих средств. Другие явления носили легкий и умеренный характер и не требовали изменения режима лечения. Только у 2 пациентов, отмечавших появление носовых кровотечений, доза препарата Сотрет была снижена на 50%, и терапия была продолжена.
Показатели гемограммы и биохимической гепатограммы у всех 23 больных до начала терапии были в пределах нормативных. Начиная с 3-го мес. лечения отмечалось незначительное (25–30%) повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови у 3 из 23 пациентов, что не требовало коррекции дозового режима. Уровень ферментов АЛТ, АСТ в сыворотке крови в процессе лечения препаратом Сотрет не изменялся.
Отмечалась отличная и хорошая переносимость препарата Сотрет у 22 из 23 (95,6%) пациентов. Последующее наблюдение за больными, закончившими прием препарата Сотрет, показало, что состояние клинического выздоровления и значительного улучшения сохранялось в течение 4–6 мес.

Заключение
Клинический опыт и данные литературы свидетельствуют, что терапия больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами акне СИ является наиболее эффективной с позиций доказательной медицины. Безопасность лечения была проанализирована у большого числа больных акне, и показано минимальное число серьезных нежелательных явлений при проведении стандартных курсов с учетом общепринятых рекомендаций, содержащихся в инструкции по медицинскому применению препарата. С появлением дженерических препаратов СИ возникла необходимость в обобщении данных по их клинической эффективности и безопасности в терапии различных форм акне.
Проведенным открытым проспективным исследованием установлено, что у больных с ВА средней степени тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела с длительностью курса лечения до 4–5 мес. позволило добиться клинического выздоровления с полным исчезновением первичных элементов сыпи в 90% случаев. У больных с ВА тяжелой степени Сотрет, назначаемый в дозе 0,5–0,7 мг/кг массы тела с длительностью курса до 6 мес., способствовал клиническому выздоровлению в 75% случаев и значительному уменьшению акне у 25% пациентов. В группе больных КА, инверсными акне, в т. ч. АППГ, лечение препаратом Сотрет в дозировке 0,75–1,0 мг/кг массы в течение 6 мес. приводило к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Нежелательные явления в процессе терапии препаратом Сотрет носили предсказуемый характер, были выражены слабо или умеренно и не требовали прекращения лечения. Гемограмма и биохимические показатели сыворотки крови при мониторинге в процессе лечения не имели патологических отклонений.

Литература
1. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Шабардина О.В. Опыт терапии больных среднетяжелыми и тяжелыми акне препаратом Акнекутан // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 1. С. 56–62.
2. Кубанова А.А., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. и др. Системное лечение тяжелых форм акне: опыт использования изотретиноина в Российской Федерации // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 5. С. 102–113.
3. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шабардина О.В. Терапия больных акне с различной тяжестью течения заболевания // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009. № 4. С. 28–32.
4. Layton A.M., Cunliffe W.J. Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. Vol. 27. P. 2–7.
5. Strauss J.S., Krowchuk D.P., Leyden J.J. et al. Guidelines of care for acne vulgaris management // J. Am. Acad. Dermatol. 2007. Vol. 56. P. 651–663.
6. Thiboutot D., Gollnick H., Bettoli V. et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 60. P. 1–50.
7. Nast A., Dreno В., Bettoli V. et. al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne // JEADV. 2012. Vol. 26 (Suppl. 1). P. 1–29.
8. Dreno B., Betttoli V., Ochsendorf F. et al. Treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations // Eur. J. Dermatol. 2006. Vol.16 (5). P. 565–571.
9. White G.M, Chen W., Yao J., Wolde-Tasadik G. Recurrence rates after the first course of isotretinoin // Arch. Dermatol. 1998. Vol.134. P. 376–378.
10. Haryati I., Jacinto S. S. Profile of acne patients in the Philippines requiring a second course of oral isotretinoin // Internat. J. Dermatol. 2005. Vol. 44 12). P. 999–1001.
11. James Q. Del Rosso. Face to Face with Oral Isotretinoin. A Closer Look at the Spectrum of Therapeutic Outcomes and Why Some Patients Need Repeated Courses // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2012. Vol. 5. P. 17–24.
12. Zane L.T., Leyden W.A, Marqueling A.L, Manos M.M. A Population-Based Analysis of Laboratory Abnormalities During Isotretinoin Therapy for Acne Vulgaris // Arch. Dermatol. 2006. Vol. 142. P. 1016–1022.
13. Bernstein C.N., Nugent Z., Longobardi Т., Blanchard J.F. Isotretinoin Is Not Associated With Inflammatory Bowel Disease: A Population-Based Case – Control Study // Am. J. Gastroenterol. 2009. Vol.104 (11). P. 2774–2778.
14. Crockett S.D., Porter C.Q., Martin C.F., Sandler R.S. Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol.105 (9). P. 1986–1993.
15. Rademaker M. Adverse effects of isotretinoin: A retrospective review of 1743 patients started on isotretinoin // Australas. J. Dermatol. 2010. Vol. 51 (4). P. 248–253.
16. Layton A.M., Dreno B., Gollnick H.P., Zouboulis C.C. A review of the European Directive for prescribing systemic isotretinoin for acne vulgaris // JEADV. 2006. Vol. 20. P. 773–776.
17. Ganceviciene R., Zouboulis C.C. Isotretinoin: state of the art treatment for acne vulgaris // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010. Vol. 8 (1). P. 47–59.
18. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Катина М.А. Клинико-морфологические особенности Acne inverse // Клиническая дерматол. и венерол. 2005. № 1. С. 37–34.
19. Михеев Г.Н., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Холодилова Н.А. Инверсные акне: современные представления о патогенезе, клинических проявлениях и терапии // Пластическая хирургия и косметология. 2010. № 3. С. 337–512.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Читайте также: