Все о пересадке стволовых клеток при волчанке

Обновлено: 02.05.2024

Статья посвящена анализу исследований по изучению роли трансплантации стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях. Рассмотрены роль, показания, виды трансплантации стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях. Сделан вывод, что данный метод лечения может рассматриваться дополнение к обычной иммуносупрессивной терапии.

А утоиммунные заболевания (АИЗ) развиваются на основе генетически обусловленного нарушения регуляции иммунной системы, приводящего к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению хронического иммунокомплексного воспаления с вовлечением многих органов и систем [1]. По современным представлениям, в основе аутоиммунных заболеваний лежат сложные процессы, связанные с нарушением селекции Т- и В-клеток, приводящие к «патологическому» иммунному ответу против собственных тканей (аутоантигенов) [2,3], который развивается задолго до клинической манифестации заболеваний [4,5], а ассоциируется с увеличением риска лимфопролиферативных болезней. К аутоиммунным заболеваниям относят более 100 нозологических форм, ими страдают около 10% населения земного шара.

Совершенствование методов обследования, способствующее более ранней диагностике, и расширение терапевтических подходов с использованием различных режимов приемов глюкокортикоидов, антималярийных, цитостатических, генно-инженерных биологических препаратов позволили значительно улучшить прогноз заболевания. Так, в одном из первых исследований, посвященных продолжительности жизни при СКВ, сообщается о 51% выживаемости в течение 4 лет от начала заболевания [6], то в современных работах 5- и 10-летняя выживаемость составляет 96 и 85% соответственно [7].

Однако, несмотря на достигнутые успехи, лечение больных аутоиммунными заболеваниями сопровождается определенными сложностями. Течение заболеваний носят часто непредсказуемый характер. Кроме того, у некоторой части больных при наличии высокой активности заболевания отмечаются неэффективность стандартной терапии или ее осложнения, что существенно лимитирует ее дальнейшее применение. В этих случаях прогрессирующее течение заболевания неуклонно ведет к неблагоприятному исходу. Таким образом, несмотря на улучшение прогноза, смертность больных по прежнему выше в 3-5 раз выше, чем в общей популяции, что и определяет необходимость поиска новых терапевтических подходов при аутоиммунных заболеваниях.

По утверждению ряда авторов [8,9] аутоиммунные заболевания объединяются в одну группу на основании общих особенностей патогенеза, и подходов к лечению, основой которой является иммуносупрессивная терапия. Общим звеном в патогенезе АИЗ являются нарушения в иммунной системе, приводящие к развитию поликлонального иммунного ответа на собственные антигены (в этом ответе участвуют В-, Т- лимфоциты и макрофаги) [10, 11]. В связи с тем, что все клетки иммунной системы происходят из единой стволовой клетки, высказана гипотеза о развитии АИЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [12]. Это предположение подтверждают результаты экспериментальных и клинических исследований.

В последние годы все шире внедряются новые методы лечения, среди которых наиболее сложный – высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВИСТ с АТ СКК). В ее проведении используют СКК с целью «репрограммирования» иммунной системы. Вводят большие дозы цитостатиков или проводят общее облучение, что вызывает гипоплазию или аплазию нормального гемопоэза и клеток иммунной системы, с последующим введением собственных СКК, вызывающих восстановление кроветворения и клеток иммунной системы [13,14]. Работами ряда авторов установлено, что ВИСТ c АТ СКК эффективна в отношении клинико-лабораторных проявлений СКВ и РА [15,16]. Это дает основание предположить, что клиническая эффективность ВИСТ с АТ СКК связана с ее воздействием на важные звенья патогенеза болезни, однако целенаправленного изучения иммунологических эффектов ВИСТ с АТ СКК при СКВ и РА до сих пор не проводилось.

Результаты многочисленных клинических наблюдений свидетельствуют о том, что при сочетании различных АИЗ (рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулиты, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз и др.), по поводу которых была проведена аллогенная или аутологичная трансплантация, практически во всех случаях после миелотрансплантации отмечали стойкую и длительную ремиссию в течение АИЗ [17, 18, 19, 20].

Использование иммуносупрессивной терапии без трансплантации СКК вызывало лишь кратковременное улучшение. Был сделан вывод о важной роли самой трансплантации СКК в достижении ремиссии АИЗ [21].

Так, после трансплантации СКК у больной СКВ было отмечено снижение индекса активности SLEDAI с 40 до 2 баллов [22]. В исследованиях у половины из 50 пациентов СКВ после ВИСТ с ТСКК достигнута клиническая и серологическая ремиссия на протяжении 5 лет, общая 5-летняя выживаемость составила 84% [23]. После проведения ТСКК у больных системной склеродермией установлен частичный или полный ответ у 92% случаев, в виде уменьшения кожного счета, улучшения микроциркуляции. Изменений со стороны легких не отмечено, что возможно связано с уже изначально необратимыми изменениями в легких [24]. У больных СКВ с антифосфолипидным синдромом отмечается после ВИСТ с ТССК положительная серологическая картина – достоверное снижение титра антифосфолипидных антител, антикардиолопина Ig M и Ig G [25]. Отмечалось стабилизация почечной функции, снижение индекса SLEDAI, титра ANA, антител в двухцепочной ДНК у пациентов СКВ после ТССК [26]. В исследованиях, проведенных в Европе, все пациенты с хроническим и прогрессирующим течением аутоиммунного заболевания, прошедшие неоднократно иммуносупрессивную терапию без эффекта. В связи с чем, трансплантация стволовых клеток является единственным методом для пациентов с наихудшим прогнозом и отсутствием эффекта от проводимой терапии. Несмотря на положительный ответ на трансплантацию стволовых клеток, механизм действия клеточной терапии пока не объясним до конца.

До настоящего времени в международном сообществе нет единой точки зрения по многим вопросам трансплантации СКК при аутоиммунных заболеваниях. Тем не менее, большинство авторов считают, что в ближайшие годы этот метод будут все шире использовать для лечения АИЗ. К перспективным направлениям относят применение ТСКК при аутоиммунных гематологических (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), ревматических (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, системный васкулит) и неврологических (рассеянный склероз, миастения и др.) заболеваниях [27, 28].

Окончательный ответ на вопрос об абсолютных и относительных показаниях к проведению ВИСТ с ТСКК при АИЗ будет дан после завершения многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных данной проблеме. Тем не менее, общие показания к применению метода могут быть сформулированы. Очевидно, что ВИСТ с ТСКК предназначена в первую очередь для лечения больных с органонеспецифическими аутоиммунными заболеваниями, характеризующимися агрессивным течением и первичной или вторичной резистентностью к традиционным методам противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Для этой группы АИЗ ВИСТ с ТСКК является единственным видом лечения, позволяющим добиться ремиссии в течение заболевания. ВИСТ с ТСКК также можно рассматривать как метод выбора при заболеваниях, неизбежно приводящих к тяжелой инвалидизации больного, таких, например, как рассеянный склероз.

Это один из важнейших и широко обсуждаемых в международном медицинском сообществе вопросов – когда проводить трансплантацию стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях? Определены показания для трансплантации – быстротекущее течение заболевания, первичная резистентность к стандартным методам лечения, выход заболевания из-под контроля традиционных методов лечения, высокая вероятность ранней инвалидизации больного.

A. Fassas et al. [29], охарактеризовали показания к проведению данной терапии при СКВ, РА. В частности при СКВ показанием к проведению подобного вида лечения являются люпус-нефрит (Ш-IV морфологический класс, цереброваскулит, вторичный антифосфолипидный синдром, васкулит легких с легочной гипертензией, ECLAM > 6, гемолитическая анемия 4, и тромбоцитопения. Показаниями к проведению ВИСТ с AT СКК при РА критериями включения в протокол являются высокая активность процесса, серопозитивность, вовлечение более 30 суставов и отсутствие ответа на преднизолон и два препарата второй линии иммуносупрессивной терапии.

Выделено 4 вида трансплантаций в зависимости от целей операции, времени ее проведения, характера патологического процесса и степени инвалидизации больного в момент проведения трансплантации.

Ранняя трансплантация Цели А. Патогенетическая – предотвратить развитие необратимых изменений в органах и тканях на этапе иммуновоспалительного процесса. Б. Конечная – сохранить качество жизни больного, предупредить его инвалидизацию. Время выполнения операции – в дебюте заболевания при наличии неблагоприятных прогностических факторов или тяжелой инвалидизации больного.

Этапная трансплантация. Цели А. Патогенетическая – остановить прогрессирование заболевания на фоне самоподдерживающегося иммуновоспалительного процесса, очагов необратимых изменений и частично утраченных функций, предотвратить появление новых очагов поражения. Б. Конечная – улучшить качество жизни больного и сохранить его на максимально возможном уровне,предотвратить углубление инвалидизации пациента. Время выполнения операции – при выходе заболевания «из/под контроля традиционных методов лечения».

Трансплантация отчаяния. Цели А. Патогенетическая – остановить прогрессирование заболевания на фоне большого количества очагов необратимых изменений и существенно нару шенных функций, предотвратить появление новых очагов поражения. Б. Конечная – сохранить качество жизни больного на максимально возможном уровне, предотвратить формирование критической инвалидизации пациента. Время выполнения операции – в далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммуновоспалительного процесса и быстром прогрессировании инвалидизации больного. Примечание. Вопрос о проведении трансплантации отчаяния является сложной профессиональной и этической проблемой, для его решения требуются глубокий анализ клинических, психологических и юридических аспектов, взвешенное и обоснованное обсуждение с участием врачей, больного и членов его семьи.

Отсроченная трансплантация. Цель – заготовка СКК для хранения и последую щего их применения на этапе выхода патологического процесса «из/под контроля традиционных методов лечения» (вторичная химиорезистентность) или по иным показаниям. Время заготовки СКК – в ранней стадии заболевания.

Необходим гибкий подход, ориентированный на индивидуальные особенности течения патологического процесса у конкретного больного. Для группы АИЗ, неизбежно приводящих к тяжелой инвалидизации больных (рассеянный склероз,системная склеродермия и др.), одной из многообещающих стратегий является проведение ранней ТСКК с целью обеспечения контроля за иммуновоспалительным процессом на этапе, когда отсутствуют необратимые изменения в тканях и органах. Такой подход перспективен в отношении предотвращения инвалидизации больного. Большой интерес вызывает отсроченная трансплантация, позволяющая в дебюте заболевания заготовить СКК и таким образом обеспечить возможность применить эффективный резервный метод терапии в случае выхода заболевания из/под контроля традиционных способов лечения или при решении интенсифицировать терапию по иным показаниям.

В настоящее время в ряде стран Европы и Северной Америки проводят клинические исследования с целью изучения эффективности ВИСТ с ТСКК при АИЗ: рассеянном склерозе, системной склеродермии, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и др. Большинство рандомизированных исследований, посвященных изучению этой проблемы, еще не завершены. Тем не менее полученные предварительные данные и результаты экспериментальных исследований позволяют наметить план ряда будущих исследований. В ближайшем будущем в терапии АИЗ, возможно, будут использованы комбинации ВИСТ+ТСКК с моноклональными антителами, антицитокиновыми препаратами, интерфероном (рассеянный склероз) и др.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность изучения механизмов воздействия стволовых клеток при аутоиммунном процессе. Появление в арсенале ревматолога ВДТ с ТСКК увеличивает терапевтические возмрожности в лечении рефрактерных аутоиммунных заболеваний и позволяет надеяться на успешность лечения и прогноза этих заболеваний в будущем. Таким образом, трансплантация стволовых клеток может служить дополнением к обычной иммуносупрессивной терапии.

Литература

Аутоиммундық аурулары бар науқастарды емдеуде бағаналық қантүзу жасушаларын көшіріп қондырудың келешегі

Жүсүпова А.А., М.Б.Аскаров

Мақала аутоиммундық аурулар кезінде бағаналық қантүзу жасушаларын көшіріп қондырудың рөлін анықтауға арналған. Аутоиммундық аурулар кезінде бағаналық жасушалардың түрі, көшіріп қондыруға көрсеткіштері және атқаратын рөлі қарастырылды. Бұл әдіс қалыпты иммуносупрессиялық емге қосымша ретінде қолдануға болатындылығы көрсетілді.

Prospects of transplantation of hemopoietic stem cells in treating patients with autoimmune diseases
Zhusupova AA, M.B. Askarov

This article analyzes studies on the role of transplantation of hemopoietic stem cells in autoimmune diseases. The role, indications, types of transplantation of hemopoietic stem cells in autoimmune diseases. Concluded that this treatment may be considered addition to the usual immunosuppressive therapy.

А.А. Жусупова, М.Б.Аскаров

Национальный научный медицинский центр, г. Астана

А.А. Демин, В.А. Козлов, И.А. Лисуков, Т.Н. Сентякова, А.Д. Кулагин, Э.В. Малых, И.В. Крючкова, А.Э. Сизиков, С.А. Сизикова, Л.П. Коненкова, О.А. Герцог, В.В. Сергеевичева, М.Н. Афонькина, О.С. Котова
Кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии НГМУ, Новосибирск; Кафедра клинической иммунологии НГМУ, Новосибирск; НИИ клинической иммунологии СОРАМН, Новосибирск; МУЗ “Больница скорой медицинской помощи № 2”, Новосибирск

Цель исследования. Анализ эффективности высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВДИСТ) и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (АТСКК) при рефрактерной системной красной волчанке (СКВ) с поражением почек.

Материал и методы. В исследование включены 10 больных СКВ с волчаночным нефритом (ВН) в отсутствие эффекта от стандартной терапии. Все больные – женщины в возрасте от 18 до 36 лет. У 5 больных был IV морфологический вариант ВН, у 5 – III. ВДИСТ проведена 10 больным, у 9 из них – в сочетании с АТСКК. Источником СКК у 1 больной служил костный мозг, у 9 больных проведена мобилизация СКК в периферический кровоток введением циклофосфамида и колониeстимулирующего фактора. Оценивались непосредственные (через месяц), отдаленные (через 12 месяцев) результаты лечения, показатель 5-летней выживаемости.

Результаты. Ранняя летальность, связанная с проводимым лечением, отмечена у 2 больных (на 11-й и 22-й день) от инфекционных осложнений. Через месяц после лечения у шести больных активность СКВ III степени снизилась до I, у одной – до II степени; у одной наступила ремиссия в рамках мобилизации без АТСКК. Отмечено достоверное снижение показателей SLEDAI, антител к нативной ДНК, СОЭ, суточной протеинурии, увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Через 12 месяцев соотношение по степеням активности СКВ сохранялось таким же. При конечной оценке состояния (средний срок наблюдения после АТСКК – 39,6 ± 6,9 месяца) неполная ремиссия констатирована у 6 больных, прогрессирование ВН – у 1. Показатель 5-летней выживаемости составил 78 %. Почечной летальности в исследовании не было. Осложнения раннего периода наблюдения: генерализованная бактериальная и вирусная инфекции с летальным исходом – у 2 больных, нейтропения IV степени – у 9, тромбоцитопения II–IV степени – у 5, энтеропатия – у 1, мукозит – у 1, курабельная бактериальная инфекция – у 1. Осложнения лечения в отдаленные сроки наблюдения: умеренный цитопенический синдром – у 1 больной, рецидивирующий герпес – у 1, гиперурикемия – у 3, интерстициальный нефрит – у 2. У одной больной с полной ремиссией в режиме мобилизации без АТСКК выявлена злокачественная опухоль почки, по поводу которой выполнена резекция почки.

Заключение. Метод ВДИСТ с АТСКК позволяет добиваться неполной ремиссии более чем у половины (у 66,7 %) больных при абсолютно резистентной СКВ с поражением почек. Целесообразны дальнейшие проспективные исследования по мониторингу эффективности и безопасности нового подхода к терапии.

Литература

1. Клюквина Н.Г., Насонова В.А., Насонов Е.Л. Перспективы применениямикофенолата мофетила при прогностически неблагоприятныхвариантах системной красной волчанки. РМЖ. 2006; 14: 593–599.

2. Davidson A., Aranow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupuserythematosus nephritis Curr Opion Rheumatol. 2006; 18: 468–475.

3. Goldblatt F., Isenberg D.A. New therapies for systemic lupus erythematosus.Clin Exp Immunol 2005; 140: 205–212.

5. Lisukov I.A., Sizikova S.A., Kulagin A.D. et al. High-dose immunosuppressionwith autologous stem cell transplantation in severe refractory systemic lupuserythe-matosus. Lupus 2004; 13: 89–94.

6. Jayne D., Passweg J., Marmont A. et al. Autologous stem cell transplantationfor systemic lupus erythematosus. Lupus 2004; 13: 168–176.

7. Tyndall A. Cellular therapy of systemic lupus erythematosus. Lupus 2009;18: 387–393.

8. Burt R.K., Slavin S., Burns W.H., Marmont A.M. Induction of tolerance inautoimmune diseases by hematopoietic stem cell transplantation: getting closerto a cure? Blood 2002; 99: 768–784.

9. Marmont A.M. New horizons in the treatment of autoimmune disease:immunoablation and stem cell transplantation. Annu Rev Med2000; 51: 115–134.

10. van Bekkum D.W. Autologous stem cell transplantation for treatmentautoimmune diseases. Stem Cells 1999; 17: 172–178.

11. Alexander T., Thiel A., Rosen O. et al. Depletion of autoreactive immunologicmemory followed by autologous hematopoietic stem cell transplantationin patients with refractory SLE induces long-term remission through denovo generation of juvenile and tolerant immune system. Blood 2009;113: 214–223.

12. Nevessignsky M.T., Ferster A. Hematopoietic stem cell transplantation forsevere autoimmune diseases: new perspectives. Nephrol Dial Transplant 2006;21: 1154–1157.

13. Ramos R.E., Jimener M.N.E., Salina R.A. Hematopoietic stem celltransplantation in the management of systemic lupus erythematosus resistant totreatment. Rev Alerg Mex 2004; 51: 61–65.

14. Tyndall A., Gratwohl A. Consensus statement. Blood and marrow stem celltransplants in autoimmune disease. A consensus report written on behalf ofthe European League Against Rheumatism (EULAR) and the EuropeanGroup for Blood and Marrow Trasplantation (EBMT). Br J Rheumat 1997;36: 390–392.

15. Hugle T., van Laar J.M. Stem cell transplantation for rheumatic autoimmunediseases. Arthritis Research Therapy 2008; 10: 217–226.

16. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revisedcriteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum1997; 40: 1725.

17. Bombardier C., Gladman D. Derivation of the SLEDAI. A disease activityindex for lupus patients.The committee on prognosis studies in SLE. ArthritisRheum 1992; 35: 630–640.

18. Weening JJ, DcAgati VD, Schwartz MM, et al. The classification ofglomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol2004;15(2):241–50.

19. Bobba RS, Johnson SR, Davis AM. A review of the Sapporo and revisedSapporo criteria for the classification of antiphospholipid syndrome. Where dothe revised Sapporo criteria add value? J Rheumatol 2007;34(7):1522–27.

20. Насонова В.А. Системная красная волчанка. М.: Медицина. 1972.

21. Cutler SJ, Ederer F. Maximum utilization of the life table method in analyzingsuevival. J Chron Dis 1958;8:699–712.

22. Talaulikar D, Tymms KE, Prosser I, et al. Autologous blood stem celltransplantation with in vivo T-cell depletion for life threatening refractorysystemic lupus ery-thematosus. Lupus 2004;14:159–163.

23. Sullivan (Chair) K.M., Parkman R., Walters M.C. Bone marrow transplantationfor nonmalignant diseases. Hematology 2000; 319–338.

24. НасоновЕЛ. Внедрение высоких медицинских технологий в ревматологии:проблемы и решения. Научно-практическая ревматология. 2008; 2: 4–5.

25. van Bekkum D.W. Immune ablation and stem-cell therapy in autoimmunedisease. Arthritis Res 2000; 2: 281–284.

26. Barron K.S., Wallase C., Woolerey A. et al. Autologous stem cell transplantationfor pediatric rheumatic diseases. J Rheumatol 2001; 28: 2337–2358.

27. Marmont A.M. Immunoablation followered or not by stem cells as an intensetherapy for severe autoimmune diseases. New perspectives, new problems.Haematologica 2001; 86: 337–345.

28. Tyndall A., Gratwohl A. Consensus statement. Blood and marrow stem celltransplants in autoimmune disease. A consensus report written on behalf ofthe European League Against Rheumatism (EULAR) and the EuropeanGroup for Blood and Vfrrow Transplantation (EBMT). Br J Rheumat 1997;36: 390–392.

29. Brodsky R.A., Petri M., Smith D. et al. Immunoablative high-dosecyclophoshamide without stem-cell rescue for refractory, severe autoimmunediseases. Ann Intern Med 1998; 129: 1031–1035.

30. Petri M., Jones R.J., Brodsky R.A. High-dose cyclophoshamide without stemcell transplantation in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003;48: 166–173.

31. Petri M., Brodsky R.A. High-dose cyclophoshamide and stem cell transplantationfor refractory systemic lupus erythematosus. JAMA 2006; 295: 559–604.

32. Burt R.K., Traynor A.E., Stakute L. et al. Nonmyeloablative hematopoieticstem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. JAMA 2006; 295:527–535.

33. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечениисистемной красной волчанки. РМЖ. 2005; 13: 1731–1735.

34. Arzoo K., Sadeghi S., Liebman H. Treatment of refractory antibody mediatedautoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab).Ann Rheum Dis 2000; 61: 922–924.

35. Chambers S.A., Isenberg D. Anti-B cell therapy (rituximab) in the treatment ofautoimmune diseases. Lupus 2005; 14: 20–214.

36. Leandro M.J., Ehrenstein M.R., Edwards J.C. Ttratment of refractory lupusnephritis with B lymphocyte depletion. Arthritis Rheum 2003; 48: 378.

37. Looney R.J. Treating human autoimmune disease by depleting B cells. AnnRheum Dis 2002; 61: 863–866.

38. Tyndall A., Saccardi R. Hematopoietic stem cell transplantation in thetreatment of autoimmune disease: results from phase I/II studies, prospectiverandomized tri-als and future directions. Clin Exper Immunol 2005;141: 1–9.

39. Burt R.K., Marmont A.M., Oyama Y. et al. Randomized controlled trials ofhematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: the evolutionfrom mye-loablative to lymphoablative trasolant regimens. Arthritis Rheum.2006; 54: 3750–3760.

40. Kamrava K., Abshey A., Holman P. et al. T-cell depletion improves outcomeafter autologous stem cell transplantation in patients with systemic lupuserythematosus (SLE). Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 205–206.

41. Bohgaki T., Atsurni T., Koike T. Multiple autoimmune diseases after autologousstem cell transplantation. N Engl J Med 2007; 357: 2734–2736.

42. Burt R.K., Loh Y., Pearce W. et al. Clinical applications of blood-derivedand marrow-derived stem cell for nonmalignant diseases. JAMA 2008; 299:925–936.

43. Loh Y., Oyama Y., Statkute L. et al. Development of a secondary autoimmunedisorder after hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases:role conditioning regimen used. Blood 2007; 109: 2643–2648.

44. Parikh C.R., Coca S.G. Acute renal failure in hematopoietic cell transplantation.Kidney Int 2006; 69: 430–435.

45. Burt R.K., Traynor A.E., Pope R. et al. Treatment of autoimmune diseases byintense immunosuppressive conditioning and autologous hematopoietic stem celltrans-plantation. Blood 1998; 92: 3505–3514.

46. Traynor A.E., Barr W.G., Rosa R.M., et al. Hematopoietic stem celltransplantation for severe and refractory lupus. Analysis after five years andfifteen patients. Ar-thritis Rheumat 2002; 46: 2917–2923.

47. Brunner M., Greinix H.T., Redlich P. et al. Autologous blood stem celltransplantation in refractory systemic lupus erythematosus with severe pulmonaryimpair-ment. A case report. Arthritis Rheum 2002; 67: 1580–1584.

48. Statkute L., Traynor A.E., Oyama Yu, et al. Antiphospholipidsyndrome in patients with systemic lupus erythematosus treated byautologous hematopoietic stem cell transplantation. Blood, 2005; 106:2700–2709.

49. Voltarelli J.C., Ouyang J. Haematopoietic stem cell transplantation forautoimmune diseases in developing countries: current status and futureprospectives. Bone Marrow Trasplant 2003; 32: 69–71.

50. Farge D., Labopin M., Tyndall A. et al. Autologous hematopoietic stem celltransplantation for autoimmune diseases: an observation study on 12 years ofexperience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT) Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica 2010; 95:284–292.

Об авторах / Для корреспонденции

В последние годы все шире внедряются новые методы лечения, среди которых наиболее сложный — высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВИСТ с АТ СКК). В ее проведении используют СКК с целью «репрограммирования» иммунной системы. Вводят большие дозы цитостатиков или проводят общее облучение, что вызывает гипоплазию или аплазию нормального гемопоэза и клеток иммунной системы, с последующим введением собственных СКК, вызывающих восстановление кроветворения и клеток иммунной системы [13,14]. Работами ряда авторов установлено, что ВИСТ c АТ СКК эффективна в отношении клинико-лабораторных проявлений СКВ и РА [15,16]. Это дает основание предположить, что клиническая эффективность ВИСТ с АТ СКК связана с ее воздействием на важные звенья патогенеза болезни, однако целенаправленного изучения иммунологических эффектов ВИСТ с АТ СКК при СКВ и РА до сих пор не проводилось.

Это один из важнейших и широко обсуждаемых в международном медицинском сообществе вопросов – когда проводить трансплантацию стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях? Определены показания для трансплантации — быстротекущее течение заболевания, первичная резистентность к стандартным методам лечения, выход заболевания из-под контроля традиционных методов лечения, высокая вероятность ранней инвалидизации больного.

Литература

Аутоиммундық аурулары бар науқастарды емдеуде бағаналық қантүзу жасушаларын көшіріп қондырудың келешегі

Жүсүпова А.А., М.Б.Аскаров

Prospects of transplantation of hemopoietic stem cells in treating patients with autoimmune diseases
Zhusupova AA, M.B. Askarov

А.А. Жусупова, М.Б.Аскаров

Национальный научный медицинский центр, г. Астана

Заведующая онкологическим отделением в клинике Ихилов.

Процесс пересадки стволовых клеток состоит из нескольких этапов. Сущность и последовательность этапов практически не зависят от того, какой тип трансплантации вам назначили.

Обследование и подготовка к трансплантации

Вначале вас обследуют для того, чтобы выяснить, нет ли у вас противопоказаний к трансплантации стволовых клеток. Эта процедура – настоящее испытание для организма. Несмотря на то, что многим людям она помогает победить болезнь, проблемы в ходе процедуры могут привести к тяжелым осложнениям и даже к летальному исходу. Перед началом лечения необходимо взвесить все плюсы и минусы пересадки стволовых клеток.

Трансплантация тяжело переносится и в психологическом плане. Пациенту приходится лежать в больнице в изоляции. Кроме того, вероятность возникновения побочных эффектов очень высока. И, хотя многие из таких побочных эффектов вскоре проходят, некоторые сохраняются на несколько лет. Это значит, что людям приходится менять привычный образ жизни. Иногда такие изменения носят временный характер. В ряде случаев, впрочем, они сохраняются на всю оставшуюся жизнь.

Перед трансплантацией необходимо обсудить весь процесс и все потенциальные побочные эффекты с лечащим врачом. Возможно, вы также захотите пообщаться с теми пациентами, кто уже перенес процедуру по пересадке стволовых клеток. Эффект трансплантации может проявиться спустя недели и месяцы после процедуры. Тяжело жить, не зная о том, как на вас в итоге подействует пройденное лечение. Ожидание отнимает у пациента, его близких и лиц, осуществляющих уход, время и эмоциональные ресурсы. Важно получать поддержку от близких людей. К примеру, вам понадобится помощь ответственного взрослого человека, готового следить за графиком приема лекарств, проверять, не появились ли у вас осложнения, и оставаться на связи со специалистами даже после вашей выписки. Специалисты расскажут вам и человеку, осуществляющему уход за вами, обо всех нюансах лечения и выздоровления. Они также помогут вам преодолеть все трудности и препятствия, возникающие как во время подготовки к лечению, так и во время трансплантации.

Вам назначат различные диагностические процедуры. Врач также задаст вам ряд вопросов для того, чтобы определить, сможете ли вы перенести трансплантацию стволовых клеток. Процесс подготовки обычно состоит из следующих этапов:

HLA-типирование, включая типирование с высоким разрешением;
полноценный анализ истории болезней и физический осмотр;
изучение психологических и эмоциональных особенностей;
выбор человека, который будет отвечать за уход в процессе лечения;
биопсия костного мозга;
КТ (компьютерная томография) или МРТ (магнитно-резонансная томография);
исследование сердца – например, ЭКГ (электрокардиография) или эхокардиография;
исследование легких – например, рентгенография грудной клетки и легочные функциональные тесты;
консультации с другими специалистами трансплантационной бригады, включая стоматолога, диетолога и соцработника;
анализы крови, включая общий анализ крови, биохимический анализ крови и скрининг на такие вирусные инфекции, как гепатит B, цитомегаловирусная инфекция и ВИЧ.

Возможно, вам поставят центральный венозный катетер (ЦВК). Он устанавливается в крупную вену в грудной клетке. Катетер ставят в ходе амбулаторной операции, под местной анестезией (врач обезболивает только тот участок, куда вводят катетер). Медсестры используют катетер для того, чтобы брать образцы крови и вводить лекарственные препараты. Если вам предстоит аутологичная трансплантация, вам поставят особый катетер, предназначенный для забора стволовых клеток (афереза). ЦВК остается на месте до тех пор, пока пересаженные стволовые клетки не приживутся, а уровни форменных элементов крови не начнут стабильно подниматься до нормы.

Пригодность к трансплантации

Лучше всего трансплантацию стволовых клеток переносят люди более молодого возраста и пациенты, едва начавшие лечиться. Некоторые трансплантационные центры устанавливают возрастные лимиты. К примеру, традиционную аллогенную трансплантацию (есть несколько видов этой процедуры) нередко предлагают только пациентам младше 50 лет, а аутологичную – пациентам младше 65 лет. Трансплантация стволовых клеток может быть противопоказана при тяжелых заболеваниях сердца, легких, печени или почек. Некоторым из таких пациентов назначают так называемую мини-трансплантацию.

Госпитализация или амбулаторное лечение

Специалисты определят, где вам предстоит лечиться – в стационарном отделении или в амбулаторном центре. Возможно, вам посоветуют ложиться в стационар только на определенные процедуры. Если нужно лечь в стационарное отделение, в больницу следует прийти за день до назначенной трансплантации. Перед так называемым кондиционированием (см. ниже) бригада специалистов должна убедиться в том, что вы и ваши близкие понимаете процесс лечения и согласны на все рекомендуемые процедуры.

Если трансплантация полностью или частично проводится на амбулаторной основе, необходимо подыскать жилье рядом с трансплантационным центром на весь начальный период лечения. Вам потребуется помощь родственника или близкого человека, имеющего возможность круглосуточно находиться рядом с вами. Кроме того, вам обоим понадобится надежный транспорт для того, чтобы посещать клинику. Специалисты трансплантационной бригады будут внимательно следить за вашим состоянием и проверять, не возникли ли у вас осложнения. Соответственно, вам придется посещать клинику каждый день на протяжении нескольких недель. Возможно, вас все-таки положат в стационар в том случае, если ситуация изменится или если у вас возникнут осложнения.

Чтобы снизить риск инфицирования во время лечения, стационарных пациентов кладут в одноместные палаты с особыми воздушными фильтрами. Некоторые палаты оборудованы защитными барьерами, отделяющими их от остальных палат и коридоров. Специальные системы очистки препятствуют проникновению в помещение загрязненного воздуха. Если вы планируете лечиться на амбулаторной основе, вам подробно расскажут о том, как защититься от инфекций.

Опыт, связанный с трансплантацией стволовых клеток, может стать тяжелым переживанием. Специалисты помогут вам подготовиться к лечению как физически, так и эмоционально. Они предпримут все меры для того, чтобы учесть ваши потребности и ответить на все интересующие вас вопросы. Вам и вашим близким объяснят, как проходит процесс пересадки стволовых клеток.

Вы и ваши близкие должны понимать, чего следует ожидать от лечения. Дело в том, что как только начнется кондиционирование, пути назад не будет. Прерывание трансплантации на любом из ее этапов грозит серьезными осложнениями.

Кондиционирование (химио- и/или лучевая терапия)

Кондиционирование, также известное под названием “подготовка костного мозга” или “миелоабляция”, – это лечение высокими дозами химиотерапевтических препаратов или радиации. Это первый этап трансплантации, который обычно длится 1-2 недели. Кондиционирование преследует одну или несколько целей:

освободить место в костном мозге для трансплантируемых стволовых клеток;
подавить иммунную систему пациента с тем, чтобы приживление трансплантата прошло без осложнений;
уничтожить раковые клетки, которые остались в организме пациента.

Особенности кондиционирования зависят от ситуации. При планировании лечения специалисты учитывают, каким онкологическим заболеванием вы страдаете, какая трансплантация вам предстоит и какими методами (химиотерапия, облучение) вы лечились в прошлом.

Если план лечения включает химиотерапию, препараты выдадут в форме таблеток и/или введут через центральный венозный катетер. Если планируется лучевая терапия, это значит, что облучать будут все тело (тотальное облучение тела, или ТОТ). ТОТ проводится либо в виде единственной процедуры, либо в виде нескольких сеансов, назначенных на разные дни.

Эта фаза трансплантации сопряжена с существенным дискомфортом, так как в лечении используются очень высокие дозы химиотерапевтических препаратов и/или радиации. Химиотерапия и облучение вызывают разнообразные побочные эффекты, способные сильно ухудшить самочувствие пациента.

Некоторые побочные эффекты проходят лишь спустя несколько месяцев после начала лечения. Многие пациенты жалуются на то, что у них появились ранки в ротовой полости. При таких побочных эффектах принимают мощные обезболивающие препараты. Некоторые люди также жалуются на тошноту, рвоту, неспособность принимать пищу, выпадение волос и проблемы с легкими или дыханием.

У женщин кондиционирование может вызвать преждевременную менопаузу. Кроме того, многие женщины и мужчины после такого лечения становятся бесплодными (теряют способность иметь детей).

Важнейший день: инфузия стволовых клеток

Пациенту, перенесшему кондиционирование, дают несколько дней на отдых. После этого производится пересадка стволовых клеток. Клетки вводят через центральный венозный катетер. Процедура во многом напоминает переливание крови. Если стволовые клетки замораживались, вам вначале введут дополнительные лекарственные препараты. Эти препараты снизят риск нежелательной реакции вашего организма на консерванты, используемые при заморозке клеток.

Замороженные стволовые клетки вначале размораживают в теплой воде, а затем сразу же вводят в вену пациента. Иногда используют более одного пакета стволовых клеток. В ходе аллогенной или изогенной трансплантации забор донорских клеток производится в операционной, а обработка – в лаборатории сразу же после их извлечения. Стволовые клетки, прошедшие обработку, сразу же вводят в вену пациента – их не замораживают. Длительность пересадки зависит от объема жидкости, в которой находятся стволовые клетки.

Во время процедуры пациент пребывает в сознании. Анестезия не требуется. Это большой шаг, имеющий огромное значение для реципиентов и их близких. Многие люди воспринимают эту процедуру как перерождение или получение шанса на новую жизнь. Иногда день пересадки стволовых клеток празднуют как второй день рождения.

Побочные эффекты инфузии

Известны и другие побочные эффекты, которые появляются у некоторых пациентов как во время, так и сразу после трансплантации стволовых клеток. К таким побочным эффектам относятся:

лихорадка или озноб;
нехватка дыхания;
крапивница;
чувство стянутости в груди;
низкое артериальное давление;
кашель;
боль в грудной клетке;
уменьшение объема мочи;
слабость.

И снова: вышеперечисленные побочные эффекты наблюдаются редко и носят незначительный характер. При появлении любых побочных эффектов пациенту назначают соответствующее лечение. Инфузия стволовых клеток в любом случае должна быть доведена до конца.

Выздоровление после инфузии стволовых клеток

Этап выздоровления начинается сразу же после инфузии стволовых клеток. В этот период пациент и его близкие ждут, пока клетки приживутся. После приживления стволовые клетки начинают делиться и вырабатывать новые кровяные тельца. Длительность периода между трансплантацией и началом стабильного повышения уровней форменных элементов крови зависит от индивидуальных особенностей организма и вида процедуры. Чаще всего, впрочем, пациенты и врачи начинают отмечать изменения через 2-6 недель после пересадки стволовых клеток. Пациенту предстоит либо провести это время в больнице, либо ежедневно посещать трансплантационный центр.

В течение первых двух недель после трансплантации уровни эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов остаются низкими. Сразу же после процедуры (когда уровни форменных элементов крови достигают крайне низких отметок) пациенту колют антибиотики в целях предотвращения инфекций. Такая антибактериальная терапия называется профилактической. Возможно, вам назначат комбинацию антибактериальных, противогрибковых и антивирусных препаратов. Лекарства следует принимать до тех пор, пока уровень белых кровяных телец не достигнет определенной отметки. Тем не менее, даже несмотря на терапию, у вас могут возникнуть такие осложнения, как инфекция в результате нейтропении (недостатка лейкоцитов) или кровотечение вследствие тромбоцитопении (нехватки тромбоцитов). У многих пациентов сильно повышается температура тела. При тяжелых инфекциях назначают капельницы с антибиотиками. Пока костный мозг не начал функционировать, а пересаженные клетки – вырабатывать новые кровяные тельца, пациентам делают переливания эритроцитов и тромбоцитов.

Не считая болезни “трансплантат против хозяина”, характерной только для аллогенной трансплантации, побочные эффекты аутологичной, аллогенной и изогенной трансплантаций можно считать приблизительно одинаковыми. В число потенциальных проблем входят нарушения со стороны желудка, сердца, легких, печени и почек. Пациенты переживают душевные потрясения, тревогу, уныние, радость и гнев. Людям приходится тяжело не только в физическом, но и в эмоциональном плане, ведь они долгое время чувствуют себя плохо и общаются с минимальным кругом лиц.

Выписка из больницы

Подготовка к возвращению домой

Процесс выписки по факту начинается за несколько недель до пересадки стволовых клеток. Вначале специалисты рассказывают пациенту и лицу, осуществляющему уход, о следующих нюансах:

необходимые меры предосторожности;
назначение лица, осуществляющего уход за пациентом; требования, предъявляемые к такому лицу; выбор замещающего опекуна, который будет отвечать за уход за пациентом в случае болезни первого опекуна;
подготовка жилища;
правила ухода за центральным венозным катетером;
правила ухода за ротовой полостью и зубами;
какие продукты можно употреблять в пищу, а какие – нет;
разрешенные и запрещенные виды деятельности;
в каких случаях следует звонить врачам из трансплантационной бригады или другим специалистам.

Какие существуют критерии выписки из больницы

В большинстве случаев трансплантационные центры не выписывают пациентов домой до тех пор, пока они не будут отвечать следующим критериям:

нормальная температура тела в течение последних 48 часов;
способность принимать таблетки и другие препараты без рвоты, сохраняющаяся в течение последних 48 часов;
возможность контролировать тошноту, рвоту и диарею средствами медикаментозной терапии;
уровень нейтрофилов (абсолютное число нейтрофилов, или АЧН) не менее 500-1000/мм3;
гематокрит не менее 25-30%;
уровень тромбоцитов не менее 15000-20000/мм3;
наличие помощника в доме, поддержка родственников и безопасная домашняя среда.

Если вы не отвечаете всем этим требованиям, но при этом также не нуждаетесь в интенсивной терапии в отделении трансплантологии, вас переведут в онкологическое отделение. После выписки необходимо немного пожить рядом с трансплантационным центром для того, чтобы своевременно получить квалифицированную помощь в случае осложнений.

Реабилитация

Процесс трансплантации стволовых клеток не заканчивается на вашей выписке. Многие пациенты жалуются на чувство усталости. Некоторым людям в период реабилитации приходится решать проблемы, связанные с физическим или психическим здоровьем. В связи с этим пациенты по-прежнему принимают много лекарств. После выписки все потребности больного должны удовлетворяться дома, поэтому поддержка со стороны опекуна и друзей/родственников в этот период приобретает особое значение.

Врачи продолжают тщательно следить за состоянием пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, даже после их выписки из больницы. Вероятно, вам назначат ежедневные или еженедельные обследования со сдачей анализов крови. Некоторым пациентам требуются дополнительные диагностические процедуры. В начале реабилитации вам, возможно, потребуется переливание крови и тромбоцитов, терапия антибиотиками или лечение иными средствами. Ежедневные посещения специалистов постепенно сменятся более редкими визитами в клинику. Может пройти 6-12 месяцев перед тем, как уровни форменных элементов крови приблизятся к норме, а иммунная система заработает как положено. В этот период врачи все еще будут следить за вашим состоянием.

Некоторые проблемы возникают примерно через год после инфузии стволовых клеток (и даже позже). К таким проблемам относятся:

болезнь “трансплантат против хозяина” (после аллогенной трансплантации);
инфекции;
нарушения со стороны легких, включая пневмонию – воспаление, мешающее нормально дышать;
нарушения со стороны почек, печени или сердца;
недостаточная функция щитовидной железы;
сильная усталость (упадок сил);
плохая переносимость физической нагрузки;
задержка роста и развития (у детей);
катаракта;
нарушения репродуктивной или половой функции, включая бесплодие, преждевременную менопаузу, боль или дискомфорт во время полового акта и потерю интереса к сексу;
новые онкологические заболевания, вызванные трансплантатом.

К прочим потенциальным проблемам относятся:

потеря памяти, нарушения концентрации внимания;
психологический стресс, депрессия, изменения в ощущении своего тела, тревожность;
социальная изоляция;
изменения в отношениях с людьми;
изменения в понимании смысла жизни;
ощущение себя в долгу перед другими людьми;
дискриминация в вопросах работы и страхования.

Читайте также: