Валцикон при лечении герпеса
Обновлено: 24.04.2024
Валацикловир (в виде гидрохлорида) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета, молекулярная масса 360,8 Да. Максимальная растворимость в воде при 25 °C составляет 174 мг/мл.
Фармакологическое действие
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия. Валацикловир является нуклеозидным аналогом ингибитора ДНК-полимеразы. Быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вируса ветряной оспы как в культуре клеток, так и в естественных условиях. Ингибирующая активность ацикловира является высокоселективной благодаря его сродству к ферменту тимидинкиназе (ТК), кодируемому ВПГ и вирусом ветряной оспы. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в монофосфат ацикловира, аналог нуклеотида. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат клеточной гуанилаткиназой и в трифосфат рядом клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию ДНК вируса герпеса. Это достигается 3 способами: конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, включение в цепь ДНК и прекращение растущей цепи вирусной ДНК и инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Бóльшая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ по сравнению с вирусом ветряной оспы обусловлена его более эффективным фосфорилированием вирусной ТК.
Противовирусная активность. Количественная взаимосвязь между восприимчивостью культуры клеток герпесвирусов к противовирусным ЛС и клиническим ответом на терапию у людей не установлена и тестирование на чувствительность к вирусам не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные в концентрации, необходимой для подавления на 50% роста вируса в культуре клеток (EC50), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Значения EC50 для изолятов вируса простого герпеса варьируют от 0,09 до 60 мкмоль/л (0,02–13,5 мкг/мл) для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 мкмоль/л (0,01–9,9 мкг/мл) для ВПГ-2. Значения EC50 для ацикловира по отношению к большинству лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса ветряной оспы варьируют от 0,53 до 48 мкмоль/л (0,12–10,8 мкг/мл). Ацикловир также демонстрирует активность против штамма Ока вируса ветряной оспы со средним значением EC50 6 мкмоль/л (1,35 мкг/мл).
Устойчивость. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру может быть результатом качественных и количественных изменений в вирусной ТК и/или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты вируса ветряной оспы с пониженной чувствительностью к ацикловиру были получены от пациентов со СПИДом. В этих случаях были обнаружены мутировавшие варианты вируса ветряной оспы с дефицитом TK. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру формируется по одинаковому механизму. В то время как большинство устойчивых к ацикловиру мутантов, выделенных до настоящего времени от пациентов с ослабленным иммунитетом, были признаны мутантами с дефицитом ТК, также были выделены другие мутанты с изменениями в вирусной ТК (частичная ТК и измененная ТК) и ДНК-полимеразе. TK-отрицательные мутанты могут вызывать тяжелые заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Возможность вирусной резистентности к валацикловиру (и следовательно к ацикловиру) следует учитывать у пациентов, которые демонстрируют плохой клинический ответ во время терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после перорального приема изучалась в 14 исследованиях с участием 283 взрослых добровольцев и в 3 исследованиях с участием 112 детей от 1 мес до
Всасывание и биодоступность
После перорального приема валацикловир быстро всасывается из ЖКТ и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Абсолютная биодоступность ацикловира составляет (54,5±9,1)% после перорального применения валацикловира в дозе 1 г и в/в введения ацикловира в дозе 350 мг у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира не изменяется при приеме валацикловира с пищей (через 30 мин после завтрака с 873 ккал, который включал 51 г жира). Наблюдалось менее чем пропорциональное дозе увеличение Cmax ацикловира и AUC после однократного и многократного (4 раза в день) применения валацикловира в дозах от 250 мг до 1 г.
У взрослых с нормальной функцией почек после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования ацикловир не накапливается.
Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения валацикловира у здоровых взрослых добровольцев (среднее значение ± стандартное отклонение)
| Доза, мг | Разовая доза (n=8) | Многократное введение (n= 24, 8 групп получавших лечение) | ||
| Cmax, мкг/мл | AUC, мкг·ч/мл | Cmax, мкг/мл | AUC, мкг·ч/мл | |
| 100 | 0,83 (±0,14) | 2,28 (±0,4) | Нет данных | Нет данных |
| 250 | 2,15 (±0,50) | 5,76 (±0,6) | 2,11 (±0,33) | 5,66 (±1,09) |
| 500 | 3,28 (±0,83) | 11,59 (±1,79) | 3,69 (±0,87) | 9,88 (±2,01) |
| 750 | 4,17 (±1,14) | 14,11 (±3,54) | Нет данных | Нет данных |
| 1000 | 5,65 (±2,37) | 19,52 (±6,04) | 4,96 (±0,64) | 15,7 (±2,27) |
Распределение
Связывание валацикловира с белками плазмы крови человека колеблется от 13,5 до 17,9%. Связывание ацикловира с белками плазмы крови — от 9 до 33%.
Валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Ацикловир в небольшой степени превращается в неактивные метаболиты при участии альдегидоксидазы и алкоголь- и альдегиддегидрогеназы. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются с участием СYР450. Концентрация неизмененного валацикловира в плазме крови была низкой, обычно не поддающейся количественному определению через 3 ч после введения. Cmax валацикловира в плазме крови обычно составляет менее 0,5 мкг/мл при всех дозах. После однократного применения 1 г валацикловира средняя концентрация валацикловира в плазме крови составляла 0,5; 0,4 и 0,8 мкг/мл у пациентов с дисфункцией печени, почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, которые одновременно получали циметидин и пробенецид соответственно.
Фармакокинетическое распределение ацикловира, образующегося из валацикловира, согласуется с предыдущим опытом применения ацикловира в/в и перорально. После приема внутрь однократной дозы 1 г радиоактивно меченного валацикловира у 4 здоровых добровольцев 46 и 47% введенных радиоактивных веществ были выявлены в моче и кале соответственно в течение 96 ч. На ацикловир приходилось 89% радиоактивных веществ, выделяемых с мочой. Почечный клиренс ацикловира после введения однократной дозы валацикловира, равной 1 г, у 12 здоровых добровольцев составил приблизительно (255±86) мл/мин, что составляет 42% от общего кажущегося клиренса ацикловира в плазме крови. T1/2 ацикловира в плазме крови обычно составлял в среднем 2,5–3,3 ч во всех исследованиях с применением валацикловира у добровольцев с нормальной функцией почек.
Особые группы населения
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить дозировку. После введения валацикловира добровольцам с терминальной почечной недостаточностью, T1/2 ацикловира составляет приблизительно 14 ч. Во время гемодиализа период полужизни ацикловира составляет примерно 4 ч. Примерно одна треть ацикловира в организме выводится с помощью диализа во время 4-часового сеанса гемодиализа. Кажущийся плазменный клиренс ацикловира у пациентов, находящихся на диализе, составил (86,3±21,3) мл/мин/1,73 м 2 по сравнению с (679,16±162,76) мл/мин/1,73 м 2 у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. Назначение валацикловира пациентам с умеренным (цирроз, подтвержденный биопсией) или тяжелым (с асцитом и без цирроза, подтвержденного биопсией) заболеванием печени показало, что снижается скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир, и T1/2 ацикловира не изменяется. Изменение дозы не рекомендуется у пациентов с циррозом печени.
Пожилой возраст. После однократного применения 1 г валацикловира у здоровых добровольцев пожилого возраста T1/2 ацикловира составлял (3,11±0,51) ч по сравнению с (2,91±0,63) ч у здоровых молодых взрослых добровольцев. Фармакокинетика ацикловира после однократного и многократного перорального приема валацикловира у пожилых добровольцев варьировала в зависимости от функции почек. У пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы, в зависимости от основного состояния почек пациента.
Дети. Фармакокинетика ацикловира была оценена в общей сложности у 98 педиатрических пациентов (от 1 мес до
Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения первой дозы валацикловира 20 мг/кг в виде пероральной суспензии у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, принимавшими валацикловир однократно в дозе 1 г (среднее значение ± стандартное отклонение)
| Параметр | Дети | Взрослые (n=15) | ||
| 1 год– | 2 года– | 6– | ||
| AUC, мкг·ч/мл | 14,4 (±6,26) | 10,1 (±3,35) | 13,1 (±3,43) | 17,2 (±3,1) |
| Cmax, мкг/мл | 4,03 (±1,37) | 3,75 (±1,14) | 4,71 (±1,2) | 4,72 (±1,37) |
Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию
Валацикловир не был канцерогенным в прижизненных биотестах на животных при однократных суточных дозах, дающих концентрацию ацикловира в плазме, эквивалентную достигаемой у человека, в биотесте на мышах, и в 1,4–2,3 раза превышающую уровень у человека, в биотесте на крысах. Не выявлено существенной разницы в частоте развития опухолей между испытуемыми и контрольными животными, и валацикловир не сокращал латентность опухолей.
Валацикловир был протестирован в 5 анализах генетической токсичности. Тест Эймса показал отрицательный результат при отсутствии или наличии метаболической активации. Также отрицательными были результаты цитогенетического исследования in vitro с лимфоцитами человека и результаты цитогенетического исследования у крыс. В анализе лимфомы мыши валацикловир не был мутагенным при отсутствии метаболической активации. При наличии метаболической активации (от 76 до 88% превращения в ацикловир) валацикловир был мутагенным. Валацикловир был мутагенным в микроядерном анализе у мышей.
Валацикловир не ухудшал фертильность или репродуктивность у крыс при уровне, в 6 раз превышающем МРДЧ.
Клинические исследования
Лабиальный герпес
Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 1856 здоровых взрослых и подростков (≥12 лет) с рецидивирующими герпесными язвами в анамнезе. Пациенты самостоятельно начали терапию при самых ранних симптомах и до появления любых признаков герпеса. Большинство пациентов начали лечение в течение 2 ч после появления симптомов. Пациенты были рандомизированы на группы, получающие валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим плацебо во 2-й день, валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим применением в дозе 1 г 2 раза в день во 2-й день или плацебо в 1-й и 2-й дни. Средняя продолжительность эпизодов герпеса была примерно на 1 день короче у пациентов, получавших лечение, по сравнению с плацебо. Двухдневный режим дозирования не давал дополнительных преимуществ по сравнению с однодневным. Между пациентами, получавшими валацикловир или плацебо, не наблюдалось существенной разницы в предотвращении прогрессирования герпетических поражений после папулезной стадии.
Генитальный герпес
Начальный эпизод. 643 иммунокомпетентных взрослых с первым эпизодом генитального герпеса, который возник в течение 72 ч после появления симптомов, были рандомизированы в двойном слепом исследовании для получения в течение 10 дней валацикловира по 1 г 2 раза в день (n=323) или ацикловира для перорального приема по 200 мг 5 раз в день (n=320). В обеих группах лечения среднее время заживления поражения составило 9 дней, среднее время до прекращения боли — 5 дней, среднее время до прекращения вирусного выделения — 3 дня.
Повторяющиеся эпизоды. Были проведены 3 двойных слепых исследования (2 из них плацебо-контролируемые) с участием иммунокомпетентных взрослых с рецидивирующим генитальным герпесом. Пациенты самостоятельно начали терапию в течение 24 ч после появления первых признаков или симптомов рецидива генитального герпеса. В первом исследовании пациенты были рандомизированы для получения 5-дневного лечения либо валацикловиром по 500 мг 2 раза в день (n=360), либо плацебо (n=259). Среднее время до заживления поражения составило 4 дня в группе, получавшей валацикловир в дозе 500 мг, по сравнению с 6 днями в группе плацебо, а среднее время до прекращения выделения вируса у пациентов с по крайней мере 1 положительной культурой (42% от общей популяции исследования) составило 2 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Среднее время до прекращения боли составило 3 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Результаты, подтверждающие эффективность, были воспроизведены во втором исследовании. В третьем исследовании пациенты были рандомизированы для приема валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (n=398) или валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней (и соответственно плацебо 2 раза в день в течение 2 дополнительных дней) (n=402). Среднее время заживления поражения составило около 4 с половиной дней в обеих группах лечения. Среднее время до прекращения боли составило около 3 дней в обеих группах лечения.
Супрессивная терапия. Было проведено два клинических исследования, одно с участием иммунокомпетентных взрослых и одно с участием ВИЧ-инфицированных взрослых. В двойное слепое 12-месячное плацебо-контролируемое исследование и исследование с активным контролем были включены иммунокомпетентные взрослые с историей 6 или более рецидивов в год. Результаты для всей исследуемой популяции показаны в таблице 3.
Частота рецидивов у иммунокомпетентных взрослых в течение 6 и 12 мес
| Исход | 6 мес | 12 мес | ||||
| Валацикловир, 1 г 1 раз в день (n=296) | Ацикловир для перорального приема, 400 мг 2 раза в день (n=267) | Плацебо (n=134) | Валацикловир, 1 г 1 раз в день (n=296) | Ацикловир для перорального приема, 400 мг 2 раза в день (n=267) | Плацебо (n=134) | |
| Без повторений | 55% | 54% | 7% | 34% | 34% | 4% |
| Повторения | 35% | 36% | 83% | 46% | 46% | 85% |
| Неизвестно 1 | 10% | 10% | 10% | 19% | 19% | 10% |
1 Включая пациентов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.
Пациенты с 9 или менее рецидивами в год показали результаты, сопоставимые с приемом валацикловира в дозе 500 мг 1 раз в день.
Частота рецидивов у ВИЧ-инфицированных взрослых в течение 6 мес
| Исход | Валацикловир, 500 мг 2 раза в день (n=194) | Плацебо (n=99) |
| Без повторений | 65% | 26% |
| Повторения | 17% | 57% |
| Неизвестно 1 | 18% | 17% |
1 Включая данные, полученные у субъектов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.
Снижение передачи генитального герпеса. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки передачи генитального герпеса было проведено с участием 1484 моногамных, гетеросексуальных, иммунокомпетентных взрослых пар. Пары были несовместимы по инфекции ВПГ-2. У исходного партнера в анамнезе было 9 или менее эпизодов генитального герпеса в год. Обоим партнерам были даны рекомендации по безопасному сексу и рекомендовано использовать барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования. Партнеры-источники были рандомизированы для лечения либо валацикловиром по 500 мг 1 раз в день, либо плацебо 1 раз в день в течение 8 мес. Первичной конечной точкой эффективности было выявление симптомов ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Общее инфицирование ВПГ-2 определялось как инфицирование, определяемое по симптомам ВПГ-2 и/или как сероконверсия (появление специфических антигенных детерминант вируса, выявляемое серологическими методами анализа) ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Результаты эффективности обобщены в таблице 5.
Доля восприимчивых партнеров, которые приобрели ВПГ-2, определяемый первичными и выбранными вторичными конечными точками
| Конечная точка | Валацикловир 1 (n=743) | Плацебо (n=741) |
| Симптоматическое инфицирование ВПГ-2 | 4 (0,5%) | 16 (2,2%) |
| Сероконверсия ВПГ-2 | 12 (1,6%) | 24 (3,2%) |
| Общее инфицирование ВПГ-2 | 14 (1,9%) | 27 (36%) |
1 Результаты показывают снижение риска на 75% (симптоматическое инфицирование ВПГ-2), 50% (сероконверсия ВПГ-2) и 48% (общее инфицирование ВПГ-2) при применении валацикловира по сравнению с плацебо. Индивидуальные результаты могут варьировать в зависимости от последовательности практик безопасного секса.
Опоясывающий лишай
Были проведены два рандомизированных двойных слепых клинических испытания с участием иммунокомпетентных взрослых с локализованным опоясывающим герпесом. Валацикловир сравнивали с плацебо у пациентов моложе 50 лет и с пероральным ацикловиром у пациентов старше 50 лет. Все пациенты получали лечение в течение 72 ч после появления опоясывающей сыпи. У пациентов в возрасте до 50 лет среднее время до прекращения образования новых очагов поражения составляло 2 дня для тех, кто получал валацикловир, по сравнению с 3 днями для тех, кто получал плацебо. У пациентов старше 50 лет среднее время до прекращения появления новых поражений составляло 3 дня у пациентов, получавших валацикловир или пероральный ацикловир. У пациентов в возрасте до 50 лет не было обнаружено различий в продолжительности боли после заживления (постгерпетическая невралгия) между теми, кто получал валацикловир и плацебо. У пациентов старше 50 лет среди 83%, которые сообщили о боли после заживления (постгерпетическая невралгия), средняя продолжительность боли после заживления (95% ДИ) в днях составляла 40 (31, 51), 43 (36, 55) и 59 (41, 77) для 7-дневного приема валацикловира, 14-дневного приема валацикловира и 7-дневного перорального приема ацикловира соответственно.
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валтрекс ®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, без риски, c гравировкой "GX CF1" на одной стороне; ядро от белого до почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| валацикловира гидрохлорид* | 556 мг, |
| что соответствует содержанию валацикловира | 500 мг |
Вспомогательные вещества**: целлюлоза микрокристаллическая - 70 мг, кросповидон - 28 мг, повидон К90 - 22 мг, магния стеарат - 4 мг, кремния диоксид коллоидный - 2 мг.
Состав пленочной оболочки: концентрат белого цвета (YS-1-18043) - около 14 мг (гипромеллоза - 9.48 мг, титана диоксид - 3.26 мг, макрогол 400 - 1.12 мг, полисорбат 80 - 0.14 мг).
Состав полировки: воск карнаубский - около 0.016 мг.
6 шт. - блистеры (7) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
* фактическое количество присутствующего валацикловира гидрохлорида рассчитывают на основании фактора, обеспечивающего содержание 500 мг валацикловира в 1 таб.
** вода очищенная, используемая при гранулировании и формировании пленочной оболочки, удаляется во время соответствующего процесса сушки.
Фармакологическое действие
Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина).
В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса (ВПГ) (Herpes simplex) типов 1 и 2, варицелла-зостер вируса (ВЗВ) Varicella zoster, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму - ацикловиртрифосфат.
Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами.
Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
По результатам обширного исследования штаммов ВПГ и ВЗВ, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.
Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.
Фармакокинетика
После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из ЖКТ, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидралазой.
При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению С max в плазме крови но сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.
Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени
| Фармако- кинетические параметры ацикловира | 250 мг (N=15) | 500 мг (N=15) | 1000 мг (N=15) | 2000 мг (N=8) | |
| C max | мкмоль/л | 9.78±1.71 | 15.0±4.23 | 23.1±8.53 | 36.9±6.36 |
| мкг/мл | 2.20±0.38 | 3.37±0.95 | 5.20±1.92 | 8.30±1.43 | |
| T max | часы (ч) | 0.75 (0.75-1.5) | 1.0 (0.75-2.5) | 2.0 (0.75-3.0) | 2.0 (1.5-3.0) |
| AUC | ч×мкмоль/л | 24.4±3,65 | 49.3±7.77 | 83.9±20.1 | 131±28.3 |
| ч×мкг/мл | 5.50±0.82 | 11.1±1.75 | 18,9±4,51 | 29,5±6,36 | |
Значения С max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.
Значения для Т max отражают медианное значение и диапазон значений.
C max валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.
Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.
У пациентов с нормальной функцией почек T 1/2 ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 ч. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% от принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Выведение адикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний T 1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. T 1/2 ацикловира не зависит от функции печени.
Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг/сут.
ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровым добровольцами.
Трансплантация органов. С max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза/сут была сопоставима или выше С max , наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2022 года.
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валцикон ®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| валацикловира гидрохлорид (в пересчете на валацикловир) | 556 мг (500 мг) |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 95 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 14 мг, кросповидон - 28 мг, магния стеарат - 7 мг.
Состав пленочной оболочки: [гипромеллоза - 10.5 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 4.07 мг, тальк - 4.12 мг, титана диоксид - 2.31 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу - 50%, гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) - 19.4%, тальк - 19.6%, титана диоксид - 11%] - 21 мг.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
60 шт. - банки из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Валацикловир представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex 1, 2 типов), вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus), цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и вируса герпеса человека 6 типа.
Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму - ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
По результатам обширного исследования штаммов вирусов Herpes simplex и Varicella zoster, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.
Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.
Фармакокинетика
После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из ЖКТ, быстро и практически полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени - валацикловиргидролазой.
При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению C max в плазме крови по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.
Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени
| Фармакокинетические параметры ацикловира | 250 мг (N=15) | 500 мг (N=15) | 1000 мг (N=15) | 2000 мг (N=8) | |
| С max | мкмоль/л | 9.78±1.71 | 15.0±4.23 | 23.1±8.53 | 36.9±6.36 |
| мкг/мл | 2.20±0.38 | 3.37±0.95 | 5.20±1.92 | 8.30±1.43 | |
| Т max | часы (ч) | 0.75 (0.75-1.5) | 1.0 (0.75-2.5) | 2.0 (0.75-3.0) | 2.0 (1.5-3.0) |
| AUC | ч×мкмоль/л | 24.4±3.65 | 49.3±7.77 | 83.9±20.1 | 131±28.3 |
| ч×мкг/мл | 5.50±0.82 | 11.1±1.75 | 18.9±4.51 | 29.5±6.36 | |
Значения С max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.
Значения для Т max отражают медианное значение и диапазон значений.
C max валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. Вирусы Varicella zoster и Herpes simplex значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.
У пациентов с нормальной функцией почек Т 1/2 ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 ч. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизменном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний Т 1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Т 1/2 ацикловира не зависит от функции печени.
Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг/сут.
ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами.
Трансплантация органов. C max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза/сут, была сопоставима или выше C max , наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2019 года.
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Контакты для обращений:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валвир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой "VC2" с одной стороны.
| 1 таб. | |
| валацикловира гидрохлорида гидрат | 611.7 мг, |
| что соответствует содержанию валацикловира | 500 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 59.6 мг, повидон-К30 - 24.5 мг, магния стеарат - 4.2 мг.
Состав пленочного покрытия: опадрай белый Y-5-7068 (гипромеллоза 3cP - 7.35 мг, гипролоза - 6.3 мг, титана диоксид - 4.2 мг, макрогол/ПЭГ 400 - 2.1 мг, гипромеллоза 50cP - 1.05 мг) - 21 мг.
10 шт. - блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (3) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой "VC3" с одной стороны.
| 1 таб. | |
| валацикловира гидрохлорида гидрат | 1223.4 мг, |
| что соответствует содержанию валацикловира | 1000 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 119.2 мг, повидон-К30 - 49 мг, магния стеарат - 8.4 мг.
Состав пленочного покрытия: опадрай белый Y-5-7068 (гипромеллоза 3cP - 14.7 мг, гипролоза - 12.6 мг, титана диоксид - 8.4 мг, макрогол/ПЭГ 400 - 4.2 мг, гипромеллоза 50cP - 2.1 мг) - 42 мг.
7 шт. - блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (4) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина).
В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловиртрифосфат.
Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами.
Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
По результатам обширного исследования штаммов Herpes simplex и Varicella zoster, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.
Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.
Фармакокинетика
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидролазой.
При приеме валацикловира в дозе от 1 г биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению C max в плазме крови по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.
Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2 г у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени
| Фармакокинетические параметры ацикловира | 250 мг (N=15) | 500 мг (N=15) | 1 г (N=15) | 2 г (N=8) | |
| C max | мкмоль/л | 9.78±1.71 | 15.0±4.23 | 23.1±8.53 | 36.9±6.36 |
| мкг/мл | 2.20±0.38 | 3.37±0.95 | 5.20±1.92 | 8.30±1.43 | |
| Т max | часы (ч) | 0.75 (0.75-1.5) | 1.0 (0.75-2.5) | 2.0 (0.75-3.0) | 2.0 (1.5-3.0) |
| AUC | ч×мкмоль/л | 24.4±3.65 | 49.3±7.77 | 83.9±20.1 | 131±28.3 |
| ч×мкг/мл | 5.50±0.82 | 11.1±1.75 | 18.9±4.51 | 29.5±6.36 | |
Значения С max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.
Значения Т max отражают медианное значение и диапазон значений.
C max валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.
Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. Herpes simplex и Varicella zoster значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.
У пациентов с нормальной функцией почек T 1/2 ацикловира после приема в разовой дозе и повторного применения составляет около 3 ч. Менее 1% принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний Т 1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Т 1/2 ацикловира не зависит от функции печени.
Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1 г/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1.2 г/сут.
ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1 г или 2 г валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровым добровольцами.
Трансплантация органов. C max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, была сопоставима или выше C max , наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу.
Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.
5, 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
42, 50 или 60 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.
2 или 4 контурные ячейковые упаковки по 5 таблеток, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 3 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток, или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.
Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster): рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.
Лечение инфекций, вызванных ВПГ: рекомендуемая доза для терапии эпизода составляет 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. В более тяжелых случаях дебюта заболевания лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность может быть увеличена с 5 до 10 дней. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания.
В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса эффективно назначение валацикловира в дозе 2 г 2 раза в сутки. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 ч (но не раньше чем через 6 ч) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения составляет 1 сут. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ: у пациентов с сохраненным иммунитетом рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки. У пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру: инфицированным иммунокомпетентным лицам с рецидивами не более 9 раз в год рекомендуемая доза валацикловира составляет 500 мг/сут в течение года и более каждый день.
Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.
Взрослые и дети 12 лет и старше
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации: рекомендуемая доза составляет 2 г 4 раза в сутки, назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от Cl креатинина. Продолжительность течения составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек: лечение опоясывающего герпеса и инфекций, вызываемых ВПГ, профилактика (супрессия) рецидивов инфекции, вызванной ВПГ, профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру.
Дозу валацикловира рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек. У таких пациентов необходимо поддерживать адекватную гидратацию.
Опыта применения валацикловира у детей со значениями Cl креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м 2 нет.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять валацикловир сразу после окончания сеанса гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с Cl креатинина менее 15 мл/мин.
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации.
Необходимо часто определять Cl креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями Cl креатинина.
Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести при сохранной синтетической функции коррекция дозы валацикловира не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (некомпенсированный цирроз), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозу валацикловира, однако клинический опыт при данной патологии ограничен.
Дети. Нет данных о применении препарата Валцикон у детей до 12 лет.
Пожилой возраст. Коррекция дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Фармакодинамика
Валацикловир — нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир полностью превращается в ацикловир и L-валин. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ, Herpes simplex) 1-го, 2-го типов, вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ — варицелла-зостер вирус, Varicella zoster), ЦМВ, вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и следовательно — блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0,1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.
Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Фармакокинетика
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом печени — валацикловиргидролазой. После однократного приема 250–2000 мг валацикловира средняя Cmaxацикловира в плазме крови у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10–37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл), а среднее Tmax— 1–2 ч. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пиши. Cmaxвалацикловира в плазме крови составляет всего 4% от концентрации ацикловира, Tmaxв среднем — 30–100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень Cmaxостается прежним или снижается. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.
Связь с белками валацикловира — 13–18%, ацикловира — 9–33%. Ацикловир хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, почки, легкие, печень, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, амниотическую жидкость, спинномозговую жидкость (50% от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации создаются в почках, печени и кишечнике. Проникает через плаценту и в грудное молоко.
Валацикловир выводится с почками, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата. T1/2валацикловира составляет менее 30 мин, ацикловира — 2,5–3,3 ч. У пожилых пациентов (65–83 года) T1/2ацикловира составляет 3,3–3,7 ч, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности — примерно 14 ч.
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами ВПГ и ВЗВ.
У ВИЧ-инфицированных пациентов фармакокинетические параметры ацикловира после приема внутрь валацикловира в дозе 1000 и 2000 мг сопоставимы с параметрами, наблюдаемыми у здоровых добровольцев.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, Cmaxацикловира была равна или превосходила таковую у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели AUС были значительно выше.
На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг/сут.
Показания к применению Валцикон 500мг 10 шт. таблетки вертекс
- лечение опоясывающею герпеса (Herpes zoster) (препарат способствует купированию болевого синдрома, уменьшает его продолжительность и процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую и постгерпетическую невралгию);
- лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex 1-го и 2-го типов, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis);
- профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex 1-го и 2-го типов, включая генитальный герпес;
- профилактика передачи вируса генитального герпеса здоровому партеру при применении препарата в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом.
Взрослые и дети 12 лет и старше
- профилактика ЦМВ-инфекции, а также реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекций (ВПГ, ВЗВ) после трансплантации органов.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и/или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
- ВИЧ-инфекция при содержании CD4+ лимфоцитов менее 100 в 1 мкл;
- детский возраст (до 12 лет при профилактике ЦМВ-инфекции после трансплантации, до 18 лет — по остальным показаниям).
С осторожностью: печеночная/почечная недостаточность; пожилой возраст; гипогидратация; одновременный прием нефротоксичных ЛС; беременность; период лактации; клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.
Применение Валцикон 500мг 10 шт. таблетки вертекс при беременности и кормлении грудью
Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. После приема валацикловира внутрь в дозе 500 мг Cmaxацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышает соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляет 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме ацикловира внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сут.
T1/2из грудного молока такой же, как и из плазмы крови. Препарат Валцикон следует назначать с осторожностью кормящим женщинам.
Особые указания
У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, в период лечения необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валцикон® должна корректироваться в зависимости от степени нарушения почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется часто определять КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (в частности, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями КК.
Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 г в сутки и выше) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому высокие дозы препарата Валцикон® таким пациентам должны назначаться с осторожностью.
Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было показано, что профилактическое внутривенное назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-инфекции.
Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валцикон® рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.
Прием валацикловира в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода.
При возникновении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (в том числе ажитаций, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.
- у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или без (следует соблюдать осторожность при применении валацикловира у пожилых пациентов, а также рекомендуется снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек);
- у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые получали высокие дозы валацикловира (рекомендуется снижение дозы валацикловира пациентам с почечной недостаточностью);
- у пациентов, принимающих другие нефротоксичные препараты (следует соблюдать осторожность при одновременном применении валацикловира и нефротоксичных препаратов);
- у пациентов без адекватной гидратации.
Адекватная гидратация должна быть сохранена для всех пациентов.
В случае острой почечной недостаточности и анурии возможно использование гемодиализа, до восстановления функции почек.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных о влиянии валацикловира, применяемого в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами необходимо учитывать, что возможно возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, поэтому следует соблюдать осторожность.
Передозировка
Для предупреждения передозировки следует придерживаться осторожности при применении препарата. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста вследствие несоблюдения режима дозирования (повторно получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные).
Симптомы: возможно возникновение острой почечной недостаточности и развитие неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, отмечены также тошнота и рвота.
Лечение: пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.
Побочные действия Валцикон 500мг 10 шт. таблетки вертекс
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто — >1/10; часто — от >1/100 до 1/1000 до 1/10000 до Цена на Валцикон 500мг 10 шт. таблетки вертекс в Москве указана без учета накопительной дисконтной программы.
Читайте также: