В каком из слоев эпидермиса синтезируется филлагрин

Обновлено: 28.03.2024

Кожа. Эмбриогенез кожи. Развитие кожи.

Нижеследующий раздел представляет обобщенные краткие сведения по нормальному строению кожи и этапам ее развития в эмбриогенезе. Некоторые анатомические структуры, важные с точки зрения неопластических преобразований, будут описаны также в соответствующих главах, посвященных основным типам опухолей кожи (например, опухолям придатков, лимфопролиферативным новообразованиям). Строение меланоцитов является важным диагностическим критерием для меланоцитарных опухолей, но эти клетки встречаются также в немеланоцитарных опухолях кожи. Описание меланоцитов будет представлено как в данной главе, так и дополнительно в статье «Опухоли меланогенной системы».

В норме кожа образована двумя различными по происхождению слоями. Наружный слой — производное эктодермы — это многослойный плоский ороговевающий эпителий, который не содержит сосудов и получает питание посредством обмена тканевой жидкости, а тканевая жидкость поступает из второго слоя — производного мезенхимы, располагающегося глубже и содержащего сосуды. Толщина эпидермиса различна и широко варьирует в зависимости от локализации на теле человека, наиболее толстый слой эпидермиса расположен на подошвах и ладонях, а самый тонкий — на веках и крайней плоти. Кожа располагается на подкожной жировой клетчатке, которую называют гиподермой, но она не является собственно частью кожи. Пучки волокон коллагена распространяются из дермы в гиподерму, обеспечивая механическую прочность кожи, в то время как подкожная жировая ткань создает ее относительную подвижность.

Данные раннего (эмбрионального) развития важны в изучении кожных опухолей, так как некоторые из них (например, опухоли придатков кожи) имеют тенденцию повторять эмбриональные структуры.

эмбриогенез кожи

Нормальная кожа взрослого человека состоит из эпидермального слоя, сформированного четырьмя типами клеток: кератиноцитами (90%), меланоцитами (4-5%), клетками Лангерганса (4-5%) и клетками Меркеля (

Постепенно в течение эмбриогенеза дерма становится менее клеточной за счет увеличения коллагеновых и эластических волокон. К 12-й неделе беременности кровеносные сосуды начинают пролиферировать, но правильно сформированные сплетения не выявляются до конечных стадий эмбриогенеза. Нервы в дерме обнаруживаются уже в 5 недель беременности, со временем они про лиферируют, формируют запутанную сеть тонких волокон, которые заканчиваются как специализированные сенсорные рецепторы (рецепторы контакта Мейсснера в поверхностном слое дермы и пачиниевы рецепторы давления в глубоком слое дермы и подкожном слое).

Между 60-м и 70-м днями эмбрионального периода эпидермальный слой становится стратифицированным плоскоклеточным эпителием, в котором появляются отдельные слои эпидермиса (базальные клетки, шиповатый, зернистый и роговой слои). К концу второго триместра беременности синтезируются белки кератина с более высокой молекулярной массой, то есть клетки содержат «большее количество зрелого цитокератина». В этот период дермо-эпидермальная граница, которая была плоской, становится волнообразной, формируя возвышения эпидермиса. Эти возвышения являются результатом инвагинации тысяч дермальных сосочков, содержащих петли капиллярной сети. К 24 неделям беременности кератинизация завершается и перидерма полностью бывает сформирована. Клетки Мерке-ля, обычно связываемые с эпителием волосяных фолликулов взрослых, и потовые железы не определяются в этот период (60—70 дней).

Приблизительно в период от 70-го до 80-го дня беременности начинается развитие волосяного фолликула с появления мезенхимальных уплотнений, которые формируются непосредственно под отдельными скоплениями вытянутых крупных базальных клеток. Далее эти базальные клетки погружаются в основное вещество дермы, в зону мезенхимальных уплотнений. Эпителиальные элементы вначале формируют солидные структуры, которые в конечном счете становятся вытянутыми цилиндрическими и являются основой для не сформированных волосяных фолликулов. Мезенхимальные уплотнения, по-видимому, направляют это погружение и после завершения становятся сосочками, которые окружены герминативным базальным эпителием волосяных луковиц. Со временем фолликулярный эпителий дифференцируется во множество специализированных слоев, некоторые из нихявляются основой для эпителиальных опухолей придатков кожи.

Апокринные железы происходят из поверхностных участков волосяных фолликулов. В процессе формирования клеток, выстилающих эти секреторные структуры, развивается как бы «обезглавленная» форма секреции, что является типичным для апокринной дифференцировки. Эккринные железы образуются в то же самое время в результате пролиферации базалоидных эпидермальных клеток, которые располагаются на верхушках возвышений и формируют тонкие колонки образующих гликоген клеток в основном веществе дермы. После достижения глубокого слоя на границе дермы и подкожных структур эти колонки становятся извитыми. Образование секрета сначала обнаруживается ультраструктурно как отграниченная мембраной вакуоль в отдельной эпителиальной клетке. Разрушением клетки вокруг этой вакуоли впоследствии и заканчивается формирование определенного секрета. Некоторые эккринные опухоли придатков кожи могут быть идентифицированы ультраструктурно на основании обнаружения этой эмбриональной формы образования секрета в неопластических клетках.

Принимая во внимание, что все перечисленные компоненты кожи имеют уникальное или характерное отражение во многих кожных опухолях, что будет особо подчеркнуто в специальных разделах, посвященных конкретным новообразованиям, далее мы даем более полное описание основных структурных элементов кожи.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

В представленной статье обобщены современные данные о строении и функции эпидермального барьера, рассмотрены вопросы его роли в развитии атопического дерматита.

This article summarizes current data on the structure and function of the epidermal barrier, we also considered its role in development of atopic dermatitis.

С тех пор как наземная жизнь стала угрожать млекопитающим обезвоживанием, все более становятся актуальными исследования структурных, клеточных, биохимических и регуляторных механизмов организма, участвующих в поддержании гомеостаза проницаемости эпидермального барьера [1].

Кожа обеспечивает жизненно важную функцию, защищая позвоночных от повседневных и экстремальных влияний факторов внешней среды, таких как воздействие антигенов, ультрафиолетового света, моющих средств, микроорганизмов, токсинов, наночастиц и иных повреждений [2]. Таким образом, эпидермальный барьер, являясь физическим барьером [3], обеспечивает защиту организма на границе двух сред, ограничивая как потерю воды из организма, так и попадание патогенных микроорганизмов в организм [4].

Важнейшая составная часть эпидермального барьера, от которой зависит проникновение раздражителей и аллергенов, находится в нижней части рогового слоя [5]. Несмотря на минимальные размеры (толщина около 7–35 мкм), он играет определяющую роль в формировании защитного барьера и способствует предотвращению чрезкожного проникновения патогенов. Кроме роли физического барьера, роговой слой участвует в терморегуляции, газообмене, гидратации, обеспечении врожденного иммунитета, а создавая определенную pH поверхности кожи (слегка кислую), обеспечивает дополнительную защиту от болезнетворных микроорганизмов [6].

Во время терминальной дифференцировки кератиноциты зернистого слоя «заменяют» свою клеточную мембрану на нерастворимый белковый слой — роговую оболочку [7]. Она придает прочность корнеоцитам и является «платформой» для прикрепления липидов. Роговая оболочка в основном сформирована структурными белками, такими как лорикрин, инволюкрин, филаггрин (ФЛГ) и малыми пролин-богатыми белками. Особенно важен филаггрин, объединяющий кератиновые волокна клеток, «скручивая» кератиноциты в уплощенные диски с большой площадью поверхности [8].

Вокруг корнеоцитов расположены холестерин, фосфолипиды и церамиды, создавая многослойную мембрану из липидных пластинок [3, 9]. Последние играют важную роль в регуляции водного гомеостаза кожи, помогают сохранять воду в организме, а также предотвращают проникновение патогенных микроорганизмов и аллергенов [10].

На границе между роговым и зернистым слоями происходит секреция ламеллярных телец, содержащих предшественники липидов, а также необходимые ферменты для переработки этих прекурсоров в зрелые составляющие липидной матрицы [11]. Перед секрецией происходит сборка ламеллярных телец в пластинчатом комплексе, посредством дифференцированной их упаковки с различным содержимым [12]. Кроме вышеупомянутых метаболитов липидов, липидные тельца доставляют в межклеточное пространство рогового слоя протеолитически активные ферменты, такие как сериновые протеазы семейства калликреина, а также их ингибиторов, в том числе и лимфоэпителиальный ингибитор сериновых протеаз типа Kazal-5 (LEKTI) [13].

Единство между корнеоцитами рогового слоя зависит прежде всего от корнеодесмосом. Подобно десмосомам, они поддерживают целостность тканей посредством молекул межклеточной адгезии с помощью кальций-зависимых взаимодействий между двумя представителями семейства кадгерина, внеклеточных трансмембранных гликопротеинов — десмоглеина и десмоколлина. Внутри корнеоцитов десмоглеин и десмоколлин соединяют кератиновые филламенты корнеодесмосом посредством «соединительной бляшки», состоящей из плакоглобина, десмоплакина и плакофиллина. Десмоглеин и десмоколлин перемещаются от оболочки корнеоцитов в липидную пластину между корнеоцитами и связывают воедино белки соседних клеток. Кроме того, в процессе кератинизации эпителия экспрессируется специфический белок с молекулярной массой 52 кДа — корнеодесмосин [8, 14]. После секреции в экстрацеллюлярное пространство корнеодесмосин перемещается в область между зернистым и роговым слоями и проникает в десмосому. Появление корнеодесмосина знаменует переход от десмосом к корнеодесмосомам [3, 12].

Во время «нормальной» десквамации рогового слоя самые поверхностные корнеоциты «уходят» с поверхности кожи, замещаясь кератиноцитами, подвергшимися терминальной дифференцировке [14, 15]. Таким образом, существует «тонкий» баланс между базальной клеточной пролиферацией и десквамацией рогового слоя. Это обеспечивает постоянное обновление клеток эпидермиса, а также способствует поддержанию одинаковой толщины эпителия [14, 16]. Caubet и соавт. [15] описали несколько деградационных протеаз, которые разрушают внеклеточные корнеодесмосомальные адгезивные белки, связывающие корнеоциты вместе.

В роговом слое среди протеаз, вовлеченных в процесс десквамации, присутствуют хемотрипсиновые (SCCE) и трипсиновые ферменты (SCTE), которые экспрессируются кератиноцитами зернистого слоя и находятся во внеклеточном пространстве рогового слоя [14]. Данные протеазы гидролизуют корнеодесмосин и десмоколлин [15]. Их активность контролируется семейством специфических ингибиторов, в которое входит LEKTI [17]. При этом скорость десквамации коррелирует с количеством ингибиторов протеаз, поступивших из ламеллярных телец [3].

На барьерную функцию эпидермиса влияют структура, дифференцировка, функциональная активность кератиноцитов, качественный и количественный состав липидов рогового слоя эпидермиса, наличие веществ, относящихся к естественному увлажняющему фактору, а также рН поверхности кожи [18]. При изменении каких-либо из перечисленных показателей барьерная функция эпидермиса нарушается, что приводит к усиленному испарению воды через роговой слой. У человека эпидермальный барьер восстанавливается на 60% через 12 часов, а полное восстановление занимает 72 часа [19]. Полагают, что быстрое восстановление эпидермального барьера происходит за счет массового выброса из клеток готовых ламеллярных телец. В медленную фазу восстановления усиливается синтез жирных кислот, холестерина, церамидов, а также образование новых ламеллярных гранул. Нарушение восстановления кожного барьера приводит к обезвоживанию эпидермиса и развитию выраженной сухости кожи, что и наблюдается при развитии атопического дерматита (АД) [20].

Повреждение эпидермального барьера способствует проникновению через кожу микробов, аллергенов и различных поллютантов (токсины, раздражающие и загрязняющие вещества). Проникновение агентов с антигенными свойствами увеличивает риск сенсибилизации, поскольку взаимодействие аллергенов и аллерген-представляющих клеток кожи инициирует воспаление [14]. Степень дисфункции барьера коррелирует со степенью воспаления и тяжестью АД [11]. Впервые Y. Werner и M. Lindberg (1985 г.) привели доказательства нарушений барьерной функции кожи, измерив трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ) у лиц с АД. Авторам удалось показать, что у больных АД нарушения эпидермального барьера отмечаются не только в очагах активного воспаления, но и на клинически неизмененной коже [10, 21].

Изменения в свойствах эпидермального барьера, которые наблюдаются при АД, включают увеличение ТЭПВ, изменения рН поверхности кожи, повышение ее проницаемости, увеличение бактериальной колонизации, изменение в экспрессии антимикробных пептидов, а также нарушение его целостности. При аномалии эпидермального барьера аллергены, раздражающие и другие вещества могут проникать через кожу, способствуя обострению АД [6].

В настоящее время нарушение функции кожного барьера является одним из ведущих этиопатогенетических факторов АД. По данным разных авторов у 30–66% больных АД протекает без изменения уровня общего IgE в сыворотке крови и специфичных IgE к аллергенам. Полагают, что именно у этих пациентов нарушение функции кожного барьера играет ведущую роль в развитии и прогрессировании заболевания [22].

В последние годы определен ряд генетических мутаций, приводящих к изменениям в роговом слое эпидермиса. Так, у больных АД определяются мутации гена профилаггрина [23], способствующие нарушению синтеза белка ФЛГ — одного из компонентов цитокератинового скелета, обеспечивающего ороговение кератиноцитов. В результате изменения терминальной дифференцировки кератиноцитов развивается их функциональная несостоятельность [24]. Кроме того, снижение экспрессии гена ФЛГ уменьшает уровень «натурального увлажняющего фактора» [25]. Дефицит ФЛГ и/или продуктов его деградации способствует сухости кожи, что коррелирует с клинической картиной нарушения эпидермального барьера при АД [26]. Более того, при уменьшении ФЛГ усиливается «раздражающий» эффект аллергенов на дендритные клетки, понижая при этом порог их чувствительности к воспалению, что демонстрирует важность этого белка в предотвращении пенетрации аллергенов [27].

Кроме того, у больных АД выявлены полиморфные варианты гена SPINK5, приводящие к дизрегуляции синтеза ингибитора сериновой протеазы LEKTI, который в норме блокирует избыточную продукцию SCCE [28]. Активность деградационных протеаз также значимо связана с дефектом кожного барьера при АД [23]. Разбалансировка функционирования этих ферментов ведет к усиленному отшелушиванию клеток и истончению рогового слоя, увеличивая проницаемость эпидермального барьера [14]. Установлено, что у больных АД изменена липидная мантия рогового слоя, предупреждающая ТЭПВ. Отмечается низкий уровень церамидов первого и третьего типов в сочетании с повышением уровня свободного холестерола [29]. Повышение уровня рН на поверхности кожи приводит к снижению синтеза липидов и активизации ферментов (в частности, SCCE), повреждающих корнеодесмосомы. Уменьшение количества веществ, относящихся к «натуральному увлажняющему фактору», также способствует нарушению функционирования эпидермального барьера [30].

Таким образом, у больных АД отмечается комплекс нарушений, приводящих к дисфункции кожного барьера, усилению ТЭПВ и обезвоживанию кожных покровов [14]. Из вышеуказанного следует, что пациенты с АД могут иметь дефект кожного барьера, в основе которого лежат как генетические, так и приобретенные механизмы. Этот дефект способны спровоцировать внешние факторы, такие как царапины, использование моющих средств, микробная колонизация, а также воздействие протеаз различных аллергенов (в частности, протеаз клещей домашней пыли) [10]. Распознание конкретных механизмов, участвующих в патогенезе воспалительных заболеваний кожи, в частности, АД, безусловно, будет способствовать поиску и разработке новых, более эффективных методов воздействия на патологический процесс с минимальным количеством системных эффектов [8].

Литература

  1. Elias P. M. The skin barrier as an innate immune element // Semin. Immunopathol. 2007. Vol. 29 (1); р. 3–14.
  2. De Benedetto A., Kubo А., Beck L. A. Skin barrier disruption — a requirement for allergen sensitization? // J. Invest. Dermatol. 2012. Vol. 132 (3); р. 949–63.
  3. Danby S. G., Cork M. J. New understanding of atopic dermatitis: the role of epidermal barrier dysfunction and subclinical inflammation. // J. Clin. Dermatol. 2010. Vol. 1 (2); р. 33–46.
  4. Котлуков В. К., Кузьменко Л. Г., Антипова Н. В. Наружные дерматологические средства серии «Бепантен» в практике педиатра // Медицинский совет. 2012. Т. 5; с. 81–85.
  5. Madison K. С. Barrier function of the skin: «la raison d’etre» of the epidermis // J. Invest. Dermatol. 2003. Vol. 121; р. 231–241.
  6. Lorena S. T., Morello III A. P., Mack Correa M. C. et al. The infant skin barrier: can we preserve, protect, and enhance the barrier? // Dermatol. Res. Pract. 2012. Doi: 10.1155/2012/198789.
  7. Candi E., Schmidt R., Melino G. The cornified envelope: a model of cell death in the skin // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. Vol. 6; р. 328–340.
  8. Michael J. C., Simon G. D., Yiannis V. et al. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129; р. 1892–908.
  9. Ревякина В. А. Современные тенденции в комплексной наружной терапии атопического дерматита у детей // Лечащий Врач. 2014. № 6, с. 38.
  10. De Benedetto А., Agnihothri R., McGirt L. Y. et al. Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects? // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129; р. 14–30.
  11. Roelandt T., Thys B., Heughebaert C. et al. LEKTI-1 in sickness and in health // Int. J. Cosmetic Sci. 2009. Vol. 31 (4); р. 247–254.
  12. Ishida-Yamamoto A., Simon M., Kishibe M. et al. Epidermal lamellar granules transport different cargoes as distinct aggregates // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 122; р. 1137–1144.
  13. Ishida-Yamamoto A., Deraison C., Bonnart C. et al. LEKTI is localized in lamellar granules, separated from KLK5 and KLK7, and is secreted in the extracellular spaces of the superficial stratum granulosum // J. Invest. Dermatol. 2005. Vol. 124; р. 360–366.
  14. Cork M. J., Robinson D. A., Vasilopoulos Y. et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: gene-environment interactions // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118; р. 3–21.
  15. Caubet C., Jonca N., Brattsand M. et al. Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and SCCE/KLK7/hK7 // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 122; Р. 1235–1244.
  16. Goldstein A. M., Abramovits W. Ceramides and the stratum corneum: structure, function, and new methods to promote repair // Int. J. Dermatol. 2003. Vol. 42; р. 256–59.
  17. Chavanas S., Bodemer C., Rochat A. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome // Nat. Genet. 2000. Vol. 25; р. 141–142.
  18. Мурашкин Н. Н. Нарушения дермального барьера как фактор хронизации дерматозов в детском возрасте, подходы к терапии: теоретические и практические инновации // Лечащий Врач. 2014. № 6, с. 19.
  19. Эрнандес Е., Марголина А., Петрухина А. Липидный барьер кожи и косметические средства // Косметика и медицина. 2005. Т. 6; с. 35–38.
  20. Тамразова О. Б. Синдром сухой кожи // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2014. Т. 3; с. 25–31.
  21. Хлебникова А. Н. Увлажняющие средства в терапии хронических дерматозов // Клиническая дерматология и венерология. 2010. Т. 4; с. 32–39.
  22. Palmer C. N., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2006. Vol. 38 (4); р. 441–446.
  23. Молочков А. В., Тамразова О. Б. Ксероз кожи — основной патогенетический фактор развития атопического дерматита // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2014. Т. 4; с. 48–54.
  24. Vasilopoulos Y., Cork M. J., Murphy R. et al. Genetic association between an AACC insertion in the 3’UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 123; р. 62–66.
  25. Smith F. J., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris // Nat. Genet. 2006. Vol. 38 (3); р. 337–342.
  26. Nemoto-Hasebe I., Akiyama M., Nomura T. et al. Clinical severity correlates with impaired barrier in? laggrin-related eczema // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129 (3); р. 682–689.
  27. Fallon P. G., Sasaki T., Sandilands A. et al. A homozygous frameshift mutation in the mouse Flg gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming // Nat. Genet. 2009. Vol. 41 (5); р. 602–608.
  28. Kato A., Fukai K., Oiso N. et al. Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in the Japanese population // Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 148; р. 665–669.
  29. Пампура А. Н., Чусляева А. А. Современные подходы к терапии атопического дерматита у детей // Медицинский вестник Башкортостана. 2014. Т. 9 (1); с. 93–98.
  30. Eberlein-Konig B., Schafer T., Huss-Marp J. et al. Skin surface pH, stratum corneum hydration, transepidermal water loss and skin roughness related to atopic eczema and skin dryness in a population of primary school children // Acta Dermatol. Venereol. 2000. Vol. 80; р. 188–191.

С. В. Левашева 1 , кандидат медицинских наук
Э. И. Эткина, доктор медицинских наук, профессор
Л. Л. Гурьева, кандидат медицинских наук
Л. И. Бабенкова, кандидат медицинских наук
Л. Я. Данилова
С. Э. Якута

В статье представлены современные данные о роли мутаций гена филаггрина в формировании аллергических болезней.

The article presents current data of the role of filaggrina gene mutations in the formation of allergic diseases in children.

На сегодняшний день установлено, что мутации гена филаггрина (FLG) являются важными генетическими факторами риска развития атопического дерматита (АтД). Филаггрин — это один из ключевых белков, присутствующий в эпидермисе кожи уже на третьем месяце жизни ребенка и препятствующий потере воды через роговой слой [1, 2].

Ранее показано, что «атопический марш» предполагает тенденцию развития пищевой аллергии, бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР) у больных с АтД. При этом мутации гена FLG являются факторами риска на каждом шаге в пролонгированном процессе: формирование АтД [3], аллергической сенсибилизации [4], БА у больных с АтД [5] и АР [6]. Таким образом, мутации гена FLG являются важным фактором риска реализации атопии в целом, но с разными шансами для конкретного фенотипа [7].

Тесная связь между мутациями гена FLG и АтД стала важной вехой в генетическом исследовании аллергических заболеваний [7]. Мутации гена FLG объясняют пониженную экспрессию FLG и продуктов его деградации у пациентов с АтД [2]. В настоящее время мутации гена FLG рассматривают как основной фактор риска развития АтД [8, 9], особенно у пациентов с ранним его началом (до 2 лет жизни) и больных с персистирующей БА [10].

В 2006 г. впервые обнаружены две нулевые мутации, р.R501X и с.2282del4, гена FLG у пациентов с вульгарным ихтиозом (наследственным заболеванием, связанным с нарушением кератинизации) в 15 семьях шотландского, ирландского и американцев европеоидного происхождения [3, 11]. При более детальном исследовании привлек внимание факт наличия у нескольких членов семей с ихтиозом также и АтД [12].

Впервые C. N. Palmer и соавт. [13] сообщили о снижении или отсутствии экспрессии гена FLG вследствие мутаций, связанных с потерей его функций, что ведет к нарушению эпидермального барьера и клиническим проявлениям АтД. На сегодняшний день идентифицировано около 40 мутаций гена FLG в европейских и азиатских популяциях [12–14].

Распространенность мутаций гена FLG различается по странам Европы, но р.R501X и с.2282del4 являются двумя наиболее часто встречающимися и имеющими существенную связь с АтД по всему континенту [15]. Однако в Италии данные мутации редки (частота аллелей менее 1%). Таким образом, в различных популяциях к АтД могут предрасполагать различные генетические факторы, что определяет необходимость дальнейшего детального изучения [3, 16].

Большинство исследований показали, что мутации гена FLG ассоциированы с АтД и БА или только с АтД [17–19]. В европейской популяции у носителей мутаций гена FLG (р.R501X и с.2282del4) шанс заболеть АтД практически в 5 раз выше (ОШ = 4,78, 95% ДИ [3,31–6,92]) в сравнении с контролем (ОШ = 1,99, 95% ДИ [1,72–2,31]) [4].

Последние исследования демонстрируют статистически значимую ассоциацию мутаций гена FLG с астмой (ОШ = 1,48, 95% ДИ [1,32–1,66]), но при этом БА сочеталась с АтД (ОШ = 1,11, 95% ДИ [0,88–1,41]) [15]. В японской когорте спектр мутаций гена FLG практически полностью отличается от европейцев и североамериканцев [7]. Только две мутации (р.R501X и р.E2422X) определялись как у европейского, так и у азиатского населения [20, 21].

Исследования, проведенные в РФ, в выборке пациентов с АтД выявили частоту делеции с.2282del4, равной 9,1% (Т. И. Саликова и соавт.). Кроме того, показано, что в Республике Башкортостан данная мутация выявлена у 12,3% больных АтД и лишь у 2,23% индивидов контрольной группы [22]. Ученые из ближнего зарубежья, изучая частоту мутации с.2282del4 у больных аллергодерматозами, обнаружили данную делецию у 9,9% пациентов [23].

В научной литературе также имеются данные об ассоциации мутации с.2282del4 гена FLG с АтД, АР и развитием БА у детей. Ряд авторов указывает на статистически значимую ассоциацию делеции с.2282del4 гена FLG с АР, причем как без АтД (ОШ = 1,78, 95% ДИ [1,16–2,73]), так и при его наличии (ОШ = 2,84, 95% ДИ [2,08–3,88]) [4, 24].

Ген FLG находится в хромосомной области 1q21 в составе эпидермального дифференцировочного комплекса (ЭДК), представляющего собой массивный кластер генов, охватывающий регион около 1,9 млн пар нуклеотидов геномной ДНК человека и принимающий участие в терминальной дифференцировке эпидермиса и образовании рогового слоя [7, 25]. В данном регионе идентифицировано около 45 генов [12]. Там же расположены гены, кодирующие белки, участвующие в формировании рогового конверта: прекурсоры лорикрина, инволюкрина и малых пролин-богатых белков. Другие гены ЭДК кодируют белки, связанные с синтезом профилаггрина и трихохиалина, а также семейство S100A кальцийсвязывающих белков [25]. Таким образом, ЭДК является группой структурно и эволюционно связанных генов, при тесном сотрудничестве которых протекает сложный механизм дифференцировки эпидермиса, нарушение которого ведет к развитию АтД [12].

Термин «филаггрин» (от англ. filament aggregating protein — филамент, агрегирующий белок) впервые введен в 1981 г. для описания класса структурных белков рогового слоя эпидермиса [1]. На ультраструктурном уровне выявлено, что потеря функции гена FLG связана с дезорганизацией нитей кератина, нарушением синтеза ламеллярных телец и архитектоники пластинчатого бислоя [5].

Филаггрин способствует образованию белково-липидного конверта ороговевших клеток, который заменяет плазматическую мембрану при дифференциации кератиноцитов, перекрестно связанных трансглутаминазой. При этом образуется барьер, предотвращающий потерю воды и минимизирующий проникновение аллергенов и микроорганизмов [3].

Ген профилаггрин/филаггрин состоит из трех экзонов и двух интронов. Большая часть белка ЭДК кодируется в третьем экзоне, который является самым большим (более 12 т. п.н.). Филаггрин образуется из профилаггрина и является ключевым белком, способствующим терминальной дифференцировке эпидермиса и образованию защитного барьера кожи [1, 7]. Профилаггрин представляет собой высокофосфорилированный, гистидин-богатый белок с молекулярной массой около 500 кДа [26]. Наибольшее его количество расположено не выше двух слоев рогового слоя. Профилаггрин «хранится» в виде неактивной формы в нерастворимых гранулах кератогиалина зернистого слоя эпидермиса. При увеличении уровня кальция происходит дегрануляция кератогиалиновых гранул [1, 5]. При этом профилаггрин подвергается дефосфорилированию с образованием 10–12 практически идентичных, с массой около 37 кДа, пептидов филаггрина [27], которые связывают кератиновые филаменты. Это приводит к «сжатию» клеток зернистого слоя эпидермиса в сплюснутые чешуйки. Такой цитоскелет вместе с прикрепленными белками и компонентами мембраны претерпевает пространственное перекрестное сцепление с формированием ороговевшей клеточной оболочки — наружного барьерного слоя кожи [26]. Филаггрин участвует в аггрегации кератиновых тонофиламентов, образуя между ними аморфный матрикс. К ним присоединяются белки, полисахариды, липиды, аминокислоты, высвобождающиеся при начинающемся здесь (под влиянием гидролитических ферментов кератиносом и лизосом) распаде ядер и органелл. В итоге образуется сложное по составу соединение кератогиалин [27]. Далее, с помощью различных протеаз, филаггрин подвергается дальнейшей деградации до свободных аминокислот и их производных [1]. Свободные аминокислоты катаболизируются до составных компонентов «натурального увлажняющего фактора», таких как молочная, пирролидонкарбоксильная и уроканиновая кислоты, а также мочевина. Совместно они способствуют гидратации эпидермиса, тем самым повышая барьерную функцию кожи [3]. Кроме того, продукты распада FLG вносят вклад в формирование определенной кислотности кожи. Так, трансуроканиновая и пирролидонкарбоновая кислоты помогают поддерживать определенный градиент рН эпидермиса. Об этом свидетельствует более высокое поверхностное рН эпидермиса при наличии мутаций гена FLG [9].

«Кислотная мантия» рогового слоя обладает противомикробным эффектом. Доказано, что продукты распада филаггрина оказывают тормозящее влияние на рост золотистого стафилококка [28]. Также он изменяет активность целого каскада сериновых протеаз, необходимых для скоординированной эпидермальной дифференцировки и образования рогового конверта [3].

Имеются данные о возможной роли продуктов распада филаггрина в защите от УФ-лучей. В результате фотоизомеризации трансцисуроканиновой кислоты возникают молекулы спектра действия 280–310 нм, находящиеся в диапазоне ультрафиолетовой радиации. Более того, in vitro доказано, что цисуроканиновая кислота обладает иммуномодулирующим действием в человеческих кератиноцитах и лейкоцитах [3].

Филаггрин экспрессируется в коже, переднем преддверье носа и слизистой оболочке рта, но не в респираторном эпителии дыхательных путей или эпителии пищевода [6, 29]. Несмотря на то, что мутации FLG не носят органоспецифического характера, тем не менее есть основания полагать, что они косвенно участвуют в развитии атопических заболеваний «отдаленных» органов. Ассоциация мутаций FLG с другими атопическими нарушениями, вероятно, происходит именно в результате чрескутанной сенсибилизации аллергенами и/или вторично, посредством системного, иммунологического механизма стимуляции через нарушенный кожный барьер [7, 29].

Более того, факт, что БА встречается только у индивидов-носителей мутаций гена FLG с АтД, подтверждает гипотезу о том, что БА является вторичной по отношению к аллергической сенсибилизации, произошедшей после нарушения эпидермального барьера. Мутации гена FLG, по всей видимости, играют роль в хронизации заболевания и IgE-сенсибилизации у пациентов с АтД [19].

Таким образом, предположительно дефицит FLG в коже может предрасполагать к БА у детей c АтД, увеличивая риск сенсибилизации к аэроаллергенам. Однако не следует полагать, что развитие БА является неизбежностью даже у гомозиготных носителей мутаций гена FLG, приводящих к изменению его функции. Кроме того, даже у детей, сенсибилизированных аэроаллергенами, данные мутации следует рассматривать как обязательную предпосылку для развития АтД или БА [29]. Несмотря на то, что до 30% пациентов европейских когорт с АтД имеют нулевые мутации гена FLG, маловероятно, что только это может объяснить увеличение трансэпидермальной воды, которое наблюдается почти у всех пациентов с АтД в активной стадии болезни [30]. Более того, около 40% индивидов-носителей мутации гена FLG вообще не страдают АтД (среди здоровых лиц Северной Европы частота носительства мутаций достигает 12%) [31]. В связи с этим возникает предположение, что только присутствие мутаций гена FLG недостаточно для реализации АтД и/или Th2-адаптивного иммунного ответа. Очевидно, что определенную роль играют и другие генетические дефекты, а также факторы окружающей среды. Вероятно, существуют и такие нарушения эпидермального барьера, которые вносят вклад и/или модулируют эпикутанную сенсибилизацию, что приводит к формированию атопического фенотипа [31].

Таким образом, механизмы, с помощью которых мутации гена FLG вызывают заболевания дыхательных путей, до конца еще не ясны. Чрескожная сенсибилизация и вторичные иммунологические эффекты индукции Th2-цитокинов в эпителии — это только гипотезы, которые требуют дальнейшего детального исследования [7, 19].

Литература

  1. Sandilands A., Sutherland C., Irvine A. et al. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease // J. Cell. Sci. 2009. Vol. 122. Р. 1285–1294.
  2. Kezic S., Kemperman P. M., Koster E. S. et al. Loss-of-function mutations in the? laggrin gene lead to reduced level of natural moisturizing factor in the stratum corneum // J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128 (8). Р. 2117–2119.
  3. Brown S. J., McLean W. H. One remarkable molecule: filaggrin // J. Invest. Dermatol. 2012. Vol. 132. Р. 751–762.
  4. Van den Oord R. A., Sheikh A. Filaggrin gene defects and risk of developing allergic sensitisation and allergic disorders: systematic review and meta-analysis // Br. Med. J. 2009. Vol. 339. Р. 1–12.
  5. Brown S. J., Relton C. L., Liao H. et al. Filaggrin null mutations and childhood atopic eczema: a population-based case-control study // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121 (4). Р. 940–946.
  6. Weidinger S., O’Sullivan M., Illig T. et al. Filaggrin mutations, atopic eczema, hay fever, and asthma in children // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. Р. 1203–209.
  7. Osawa R., Akiyama M., Shimizu H. Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders // Allergol. Int. 2011. Vol. 60. Р. 1–9.
  8. Flohr С., Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis // Allergy. 2014. Vol. 69 (1). Р. 3–16.
  9. Jungersted J. M., Scheer H., Mempel M. et al. Stratum corneum lipids, skin barrier function and filaggrin mutations in patients with atopic eczema // Allergy. 2010. Vol. 65. Р. 911–918.
  10. Stemmler S., Parwez Q., Petrasch-Parwez E. et al. Two common loss–of–function mutations within the filaggrin gene predispose for early onset of atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. Р. 722–724.
  11. Smith F. J., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris // Nat. Genet. 2006. Vol. 38 (3). Р. 337–342.
  12. Hoffjan S., Stemmler S. On the role of the epidermal differentiation complex in ichthyosis vulgaris, atopic dermatitis and psoriasis // Br. J. Dermatol. 2007. Vol. 157. Р. 441–449.
  13. Palmer C. N., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2006. Vol. 38 (4). Р. 441–446.
  14. Akiyama M. FLG mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema: spectrum of mutations and population genetics // Br. J. Dermatol. 2010. Vol. 162. Р. 472–477.
  15. Rodríguez E., Baurecht H., Herberich E. et al. Meta-analysis of filaggrin polymorphisms in eczema and asthma: robust risk factors in atopic disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 123. Р. 1361–1370.
  16. Cascella R., Cuzzola V. F., Lepre T. et al. Full sequencing of the FLG gene in Italian patients with atopic eczema: evidence of new mutations, but lack of an association // J. Invest. Dermatol. 2011. Vol. 131 (4). Р. 982–984.
  17. Ziyab A. H., Karmaus W., Zhang H. et al. Association of filaggrin variants with asthma and rhinitis: is eczema or allergic sensitization status an effect modifier? // Int. Arch. Allergy Immunol. 2014. Vol 164 (4). Р. 308–318.
  18. Morar N., Cookson W. O., Harper J. I., Moffatt M. F. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. Р. 1667–1672.
  19. Barker J. N., Palmer C. N., Zhao Y. et al. Null mutations in the? laggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127 (3). Р. 564–567.
  20. Hamada T., Sandilands A., Fukuda S. et al. De novo occurrence of the filaggrin mutation p.R501x with prevalent mutation c.3321 dela in a Japanese family with ichthyosis vulgaris complicated by atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128. Р. 1323–1325.
  21. Chen H., Ho J. C., Sandilands A. et al. Unique and recurrent mutations in the filaggrin gene in Singaporean Chinese patients with ichthyosis vulgaris // J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128. Р. 1669–1675.
  22. Гималова Г. Ф. Исследование молекулярно-генетических основ атопического дерматита. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Уфа, 2013. 23 с.
  23. Зуева М. И. Мутации R501 X и 2282 del4 гена FLG у больных аллергодерматозами // Вісник Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна. 2011. № 947. С. 93–97.
  24. Ohshima Y., Yamada A., Hiraoka M. et al. Early sensitization to house dust mite is a major risk factor for subsequent development of bronchial asthma in Japanese infants with atopic dermatitis: results of a 4–year follow–up study // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. Vol. 89 (3). Р. 265–270.
  25. Mischke D., Korge B. P., Marenholz I. et al. Genes encoding structural proteins of epidermal cornification and S100 calcium-binding proteins form a gene complex («epidermal differentiation complex») on human chromosome 1q21 // J. Invest. Dermatol. 1996. Vol. 106 (5). Р. 989–992.
  26. Карунас А. С., Гималова Г. Ф., Федорова Ю. Ю. и др. Анализ ассоциации мутаций в гене профилаггрина с развитием аллергических заболеваний в Республике Башкортостан // Медицинская генетика. 2012. № 1. С. 40–46.
  27. Michael J. C., Simon G. D., Yiannis V. et al. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129. Р. 1892–1908.
  28. Miajlovic H., Fallon P. P., Irvine A. D., Foster T. J. Effect of filaggrin breakdown products on growth of and protein expression by Staphylococcus aureus // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126 (6). Р. 1184–1190.
  29. Ying S., Meng Q., Corrigan C. J., Lee T. H. Lack of filaggrin expression in the human bronchial mucosa // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. Р. 1386–1388.
  30. Gupta J., Grube E., Ericksen M. B. et al. Intrinsically defective skin barrier function in children with atopic dermatitis correlates with disease severity // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. Р. 725–730.
  31. Benedetto A. De, Kubo A., Beck L. A. Skin barrier disruption — a requirement for allergen sensitization? // J. Invest. Dermatol. 2012. Vol. 132 (3). Р. 949–963.

С. В. Левашева 1
Э. И. Эткина, доктор медицинских наук, профессор
Л. Л. Гурьева, кандидат медицинских наук
Л. И. Бабенкова, кандидат медицинских наук
А. Р. Бикташева, кандидат медицинских наук
Н. А. Орлова, кандидат медицинских наук
А. А. Фазылова, кандидат медицинских наук
Г. Д. Сакаева, кандидат медицинских наук
Л. Я. Данилова
С. Э. Якута

Структурное и функциональное здоровье кожи во многом связано с содержанием и распределением в ней воды. Сухость кожи влечет за собой ее легкую проницаемость для токсичных и сенсибилизирующих веществ, способствует развитию иммунных нарушений и формированию

Структурное и функциональное здоровье кожи во многом связано с содержанием и распределением в ней воды. Сухость кожи влечет за собой ее легкую проницаемость для токсичных и сенсибилизирующих веществ, способствует развитию иммунных нарушений и формированию аллергического воспаления [1–3]. Нарушение гидратации рогового слоя эпидермиса является основной причиной патологической десквамации эпителия и ксероза. Поскольку корнеоциты представляют собой клетки, лишенные ядра, дерматологи до последнего времени не относились к роговому слою с должным вниманием. Но оказалось, что, воздействуя на роговой слой, можно не только добиться косметических эффектов, но и облегчить симптомы кожного заболевания, улучшить результат от медикаментозного лечения и повысить качество жизни больного.

Основа ухода за кожей при кожных заболеваниях — «корнеотерапия», система восстановления функционирования и целостности рогового слоя. В современных условиях грань между косметическими и лекарственными средствами постепенно стирается ввиду усложнения рецептуры косметологических препаратов. Современные косметические средства могут влиять на физиологические процессы в коже так же, как это делает фармацевтический препарат. Мастерство дерматолога основано на его умении использовать в терапии различные активные и индифферентные средства наружной терапии, добиваясь максимального успеха.

В поддержании водного баланса участвуют многочисленные структуры, регулирующие скорость трансэпидермальной потери воды и осуществляющие поступление воды из дермы в эпидермис. Очевидно, что для полноценного функционирования кожи необходима опорная структура корнеоцитов, при ее нарушениях увеличивается транс­эпидермальная потеря воды, что ведет к гиперплазии эпидермиса и гиперкератозу. Роговой слой служит сенсором для подлежащих слоев [1]. В эпидермисе контроль за водным балансом осуществляет роговой слой и компоненты рогового слоя эпидермиса (натуральный увлажняющий фактор, липиды кожи, кожное сало и кератин) [3].

Кожа начинает обезвоживаться именно с эпидермиса. Происходит это из-за того, что эпидермис лишен кровеносных сосудов, которые могли бы пополнять в нем запасы влаги, поэтому основную часть жидкости эпидермис получает из дермы. До последнего времени считалось, что вода просачивается в верхние слои кожи по закону перфузии. Свободные аминокислоты, образующиеся при разрушении белка филагрина, поддерживают в корнеоцитах высокое осмотическое давление, что вызывает приток воды, которая сохраняется даже при пониженной влажности окружающей среды [4]. Однако в последние годы установлено, что в поддержании нормального уровня гидратации эпидермиса важное значение имеет также механизм облегченной диффузии, т. е. попадание молекул воды через водные каналы, названные аквапоринами. Аквапорины представляют собой мембранные белки, формирующие сквозные поры на поверхности клеток, через которые проходит вода, а также небольшие водорастворимые соединения, такие как глицерин и мочевина. За открытие этих белков в 2003 г. группе американских учёных во главе с Питером Эгром присуждена Нобелевская премия по химии [3].

Достигнув поверхности кожи, вода стремится к испарению, однако этому препятствует роговой слой. Несмотря на низкое содержание воды в роговом слое — 15–20%, сохранение влаги одна из основных его функций [5]. Непроницаемость рогового слоя обусловлена барьерными свойствами кератина, ацилцерамидов и кожного сала. Эпидермис достаточно хорошо проницаем по направлению к своей поверхности и почти непроницаем в обратном направлении. При этом вода и водорастворимые вещества сквозь эпидермис проникают с большим трудом, тогда как жирорастворимые вещества значительно легче [6, 7]. Чтобы оценить важную роль рогового слоя эпидермиса в сохранении влаги в коже, необходимо четко знать его строение.

Роговой слой представляет собой конечный продукт дифференцировки кератиноцитов эпидермиса. В тонкой коже он состоит из 15–20 слоев роговых чешуек, в толстой из сотен слоев. Чешуйки располагаются колонками друг над другом, и каждая чешуйка в проекции покрывает 9–10 клеток базального слоя [8]. Корнеоцит имеет 6-угольную форму и каждой из шести сторон контактирует с соседними корнеоцитами, такое строение можно сравнить со «стеганым одеялом» [4]. Роговой слой эпидермиса имеет уникальное строение, которое называют «briсk and mortar» («кирпич и цемент»), где роль «кирпичей» играют роговые клетки, а «цемента» — межклеточные липиды. На поперечном срезе роговой слой представляется рыхлым, пористым, однако это только видимость. Такое впечатление создается за счет межклеточных пространств, которые составляют значительную часть рогового слоя. Однако все они заполнены особым веществом, склеивающим их в непреодолимую преграду липидами-ацилцерамидами, которые относятся к классу сфинголипидов, или церамидов [6, 7]. Впервые сфинголипиды были выделены из мозговой ткани, поэтому свое второе название — церамиды — они получили от латинского слова cerebrum (мозг). Позже было установлено, что церамиды участвуют в построении эпидермального барьера, формируя липидную прослойку между роговыми чешуйками. Молекулы церамидов и фосфолипидов имеют гидрофильные «головы» (фрагменты, любящие воду) и липофильные «хвосты» (фрагменты, предпочитающие жиры). В водной среде молекулы полярных липидов самостоятельно группируются таким образом, чтобы гидрофобные хвосты были спрятаны от воды, а гидрофильные головы, напротив, были обращены в водную среду. Если таких липидов мало (и если смесь липидов и воды хорошо встряхнуть), то образуются шарики (липосомы). Это свойство полярных липидов используется в косметической промышленности при производстве липосом [5].

Церамиды состоят из жирного спирта сфингозина (образует «голову») и одной жирной кислоты («хвост»). Если в жирной кислоте имеются двойные связи, то она называется ненасыщенной, если двойных связей нет, то говорят, что кислота насыщенная. В зависимости от того, какая жирная кислота прикреплена к голове церамида, липидные пласты, построенные из них, получаются более или менее жидкими. Самые твердые (кристаллические) липидные пласты образованы церамидами с насыщенными хвостами. Чем длиннее хвост церамида и чем больше в нем двойных связей, тем более жидкими получаются липидные структуры [9–11]. Помимо рассмотренных выше межклеточных липидных пластов, в роговом слое обнаружены липиды, ковалентно связанные с корнеоцитами. Это особые длинноцепочечные церамиды, хвосты которых представлены жирными кислотами, имеющими в своей цепочке более 20 атомов углерода. Длинноцепочечные церамиды выполняют роль заклепок, скрепляя соседние липидные пласты. Благодаря им многослойная липидная прослойка не расслаивается и представляет собой целостную структуру. Церамиды в последнее время стали очень популярными ингредиентами в косметике. Популярность церамидов объясняется той ролью, которую они играют в поддержании целостности эпидермального барьера.

Благодаря наличию многослойной липидной прослойки между роговыми чешуйками, роговой слой способен эффективно защищать кожу не только от проникновения посторонних веществ извне, но и от обезвоживания. Диффузия воды через сухие полутвердые кератиновые пластинки, склеенные в сплошную массу церамидами, резко снижается, по сравнению с наполненными жидкостью живыми клетками.

Основными продуцентами межклеточного цемента являются гранулы Орланда клеток зернистого слоя [6, 7]. Именно они путем экзоцитоза выделяют свое содержимое в межклеточное пространство, где оно превращается в богатый липидами межклеточный цемент с пластинчатым строением. Таким образом, при ороговении происходит формирование гидрофобного эпидермального барьера, который не только препятствует проникновению в кожу вредных веществ, но и участвует в регуляции водного гомеостаза в дерме [4].

Кроме механизма биомеханической непроницаемости рогового слоя, влажность кожи поддерживают влаго­удерживающие структуры.

Эпидермальные влагоудерживающие структуры кожи

1. Натуральный увлажняющий фактор (natural moisturizing factor, NMF) — это целый комплекс органических молекул на поверхности корнеоцитов, обладающий способностью связывать воду. К нему относятся свободные аминокислоты (40%); пироглутамат натрия (12%); мочевина (7%); аммиак, креатинин и др. органические соединения (17%); магний (1,5%); калий (4%); кальций (1,5%); натрий (5%); молочная и лимонная кислоты, ионы хлорида и фосфата (12%). Нарушение их баланса влечет за собой изменение состава NMF и, как следствие, неспособность кожи удерживать влагу. От количества влаги, связанной с NMF, зависит и эластичность рогового слоя. Доказано, что в жирной и нормальной коже больше NMF, чем в сухой [5].

Снижение синтеза филагрина, которое наблюдается, в частности, при ихтиозе и атопическом дерматите, приводит к уменьшению содержания аминокислот в составе NMF и уменьшению водоудерживающей способности кожи. Так как для работы ферментов, участвующих в гидролизе филагрина, необходимо достаточное количество влаги, при развитии сухости рогового слоя образование аминокислот NMF также снижается. В результате получается замкнутый круг, приводящий к хронической сухости кожного покрова.

Минеральный состав натурального увлажняющего фактора меняется в зависимости от времени года, и именно эти изменения вызывают снижение влажности рогового слоя в зимний период. В частности, в зимний период в роговом слое значительно понижается уровень калия, натрия, хлоридов и солей молочной кислоты [5].

При частом умывании горячей водой с мылом из NMF могут вымываться аминокислоты и минеральные вещества, что тоже приводит к развитию ксероза. Наиболее опасно сочетание «вымачивания», например длительного нахождения в горячей ванне, и воздействия растворителей и агрессивных поверхностно-активных веществ (ПАВ). Опасность ПАВ заключается в том, что они способны взаимодействовать с липидными пленками, поскольку в них, как и в полярных липидах, есть два участка — гидрофобный и гидрофильный, поэтому они могут встраиваться в липидный слой, обращаясь к ним своими гидрофобными «хвостами». При этом головы молекул ПАВ группируются вместе так, что в липидном слое оказываются гидрофильные, проницаемые для воды участки. Таким образом, первым следствием воздействия ПАВ на роговой слой является дегидратация липидных мембран, так называемый «Wash-Out-Effect» — эффект вымывания собственных липидов.

Длительное воздействие анионных ПАВ способствует их более глубокому проникновению вплоть до зернистого слоя эпидермиса, что приводит к разрушению клеточных мембран гранулоцитов — гранул Орланда, являющихся основной фабрикой межклеточных липидов. В результате снижается синтез липидов, необходимых для склеивания корнеоцитов [8].

Именно поэтому любые косметические процедуры, сопровождающиеся «отмачиванием» кожи с последующим ее очищением, должны завершаться применением увлажняющих средств на основе NMF [5, 14].

2. Эпидермальные межклеточные липиды (липидный барьер) — состоят из холестерола, церамидов и ненасыщенных жирных кислот (омега-3, омега-6), количество которых находится в строго определенной пропорции по отношению друг к другу. Если корнеоцит содержит лишь 3% липидов, то межклеточный цемент — 80%. По биохимическим данным в межклеточном матриксе обнаруживаются: церамиды — ~40%, свободные жирные кислоты — ~20%, холестерин и его эфиры — ~10%, холестерол — ~15%, фосфолипиды — ~5%, сквален — ~10% [4]. Холестерин предотвращает избыточную ригидность и ломкость слоя церамидов. Свободные жирные кислоты расположены вокруг церамидов в липидном слое и способствуют поддержанию водоотталкивающей функции кожи, защищают водорастворимые компоненты рогового слоя от выщелачивания вследствие образования водно-масляной эмульсии [4, 9]. Если эта пропорция меняется, липидная прослойка между роговыми чешуйками нарушается и, как следствие, нарушается барьерная функция, влага испаряется более интенсивно. Пытаясь предотвратить избыточную потерю влаги, кожа замедляет процесс физиологической десквамации, и клетки начинают скапливаться на поверхности. Внешне это проявляется избыточным шелушением, утолщением рогового слоя, сероватым оттенком. Ярким примером такого процесса является себорея. При себорее в кожном сале уменьшается концентрация линолевой кислоты, что также приводит к нарушению целостности кожного барьера и возникновению адаптивной реакции в виде увеличения количества роговых клеток [12].

Среди липидов поверхности кожи выявляются эпидермальные липиды и липиды сальных желез. Эпидермальные липиды составляют меньшую часть. Главные компоненты эпидермальных липидов — свободный холестерин и его эфиры — образуются при распаде оболочек клеток рогового слоя. Доказано, что эпидермальные липиды поверхности кожи не оказывают большого влияния на гидратацию кожи, но представляют собой ограничивающую мембрану для водного обмена [4, 6, 7].

Интересно, что липидный состав рогового слоя неоднороден. Концентрация фосфолипидов уменьшается по направлению к поверхности, тогда как содержание нейтральных липидов и церамидов, наоборот, повышается [4].

Изменение состава эпидермальных липидов происходит при многих заболеваниях: атопическом дерматите, псориазе, контактном дерматите, себорее, а также при некоторых физиологических процессах. Например, при атопическом дерматите в коже нарушен обмен жирных кислот, а при ихтиозе наблюдается их снижение (табл.). В результате формируется неполноценный защитный гидролипидный слой, что также приводит к траскутанной потери воды и облегчению проникновения аллергенов и ирритантов.

3. Кожное сало. Функциональное значение кожного сала очень велико, выделяясь из секреторного отдела сальных желез, заполняя их выводные протоки и устья волосяных фолликул, секрет распределяется по бороздкам кожи и неравномерно покрывает практически всю ее поверхность слоем 7–10 мкм. За одну неделю у здорового человека выделяется 100–200 г секрета сальных желез, а при себорее 300 г и более. На поверхности кожи кожное сало смешивается с секретом потовых желез и эмульгируется. Таким образом, формируется тонкая водно-липидная эмульсионная пленка (sebum). Водно-липидная мантия подобно восковому налету предохраняет от избыточного солнечного излучения, переувлажнения, вредных воздействий внешней среды, инфекций, препятствует испарению воды и высвобождает глицерин, который связывает воду из атмосферного воздуха и удерживает у поверхности кожи [12, 13].

4. Кератин — конечный продукт жизнедеятельности эпидермиса, характеризуется стойкостью по отношению к механическим, физическим и химическим факторам. По мнению некоторых авторов, кератин, как все белки, является коллоидом — в воде набухает и связывает молекулы воды [14].

При нарушении одной или нескольких влагоудерживающих структур (дефицит компонентов, структурные изменения и т. д.) уровень воды в роговом слое падает. Происходит нарушение его структуры, что влечет за собой и нарушение барьерных свойств. Это означает, что роговой слой перестает быть непроницаемой преградой для воды и ее испарение усиливается. Через нарушенный барьер могут легче проникать микроорганизмы, химические факторы агрессии, которые дополнительно поддерживают раздражение и воспаление кожи. Сухость кожи — неизменный симптом различных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, псориаз, экзема и т. д. В последние годы стала преодолеваться необоснованная позиция среди практикующих врачей, касающаяся пренебрежения таким важным аспектом, как уход за кожей и восстановление ее барьерных функции у больных дерматозами. Поэтому во второй части статьи речь пойдет не только о вспомогательной терапии космецевтики во время обострения, но и об очень важном вопросе — закреплении ремиссии путем активного восстановления целостности кожи и ее нормальной функции с помощью лечебно-косметических средств.

Литература

  1. Ломакина Е. А. Роль барьерной функции кожи в патогенезе некоторых дерматозов // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009, № 2. С. 87–90.
  2. Калюжная Л. Д. Атопический дерматит и сухость кожи // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. 2009, № 1. С. 27–18.
  3. Ткаченко С., Эрнандес Е. Аквапорины в регуляции водного баланса кожи // Косметика и медицина. 2011, № 2. С. 26–33.
  4. Мядлец О. Д., Адаскевич В. П. Морфофункциональная дерматология. М.: Медлит, 2006. 752 с.
  5. Марголина А. А., Эрнандес Е. И., Зайкина О. Э. Новая косметология. М., 2002. 208 с.
  6. Кошевенко Ю. Н. Кожа человека. Т. 2. М.: Медицина, 2008. 754 с.
  7. Кошевенко Ю. Н. Кожа человека. Т. 1. М.: Медицина, 2006, 360 с.
  8. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Под. ред Н. Г. Короткого. Тверь: «Губернская медицина», 2001. 528 с.
  9. Cork M. J., Robinson D. A., Vasilopoulos Y. et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: gene-environment interactions // J Allergy Clin Immunol. 2006; 118 (1): 3–21.
  10. Dobrev H. Scientific Researches of the Union of Scientists // Series D. Medicine, Pharmacy and Stomatology. 2002; 1: 107–10. Plovdiv.
  11. Norlen L., Nicander I., Lundh Rozell B. et al. Inter- and intra-individual differences in human stratum corneum lipid content related to physical parameters of skin barrier function in vivo // J Invest Dermatol. 1999; 112 (1): 72–77.
  12. Roh M., Han M., Kim D., Chung K. Sebum Output as a Factor Contributing to the Size of Facial Pores // Br J Dermatol. 2006; 155 (5): 890–894.
  13. Аравийская Е. Р., Соколовский Е. В. Сухость кожи. Причины возникновения. Принципы коррекции // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 2002, № 1. С. 23–25.
  14. Эрнандес Е. И. Увлажнение кожи. М.: ООО «Фирма Клавель», ООО «Школа косметических химиков», 2007. 32 с.

Ю. А. Галлямова, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Баринова

РМАПО, Москва

Читайте также: