Тофацитиниб при лечении витилиго

Обновлено: 02.05.2024

Новые препараты, влияющие на молекулярные внутриклеточные пути, вносят существенные изменения в подходы к терапии кожных заболеваний. Внутриклеточный сигнальный путь JAK-STAT относится к провоспалительным сигнальным путям. Растворимые провоспалительные медиаторы, реализующие свое действие по данному пути, задействованы в патогенезе множества воспалительных дерматозов. Таким образом, выключение сигнального пути JAK-STAT может применяться в терапии кожных заболеваний. Появляются новые данные об эффективности ингибиторов JAK в отношении атопического дерматита, очаговой алопеции, псориаза, витилиго. Тем не менее, спектр действия препарата не ограничивается перечисленными выше нозологиями, перечень возможных заболеваний, в терапии которых могут быть эффективно применены ингибиторы янус-киназ, растет. Ингибиторы JAK применяются в качестве системных и топических препаратов. В данной статье рассматриваются основные аспекты терапии ингибиторами JAK .

Ключевые положения

Сигнальный путь JAK-STAT задействован в патогенезе многих воспалительных дерматозов.
По данным проведенных исследований, ингибиторы JAK эффективны в терапии очаговой алопеции, атопического дерматита, псориаза, витилиго. В данной области проводятся дальнейшие исследования.
Таким образом, ингибиторы JAK в ближайшем будущем будут широко применяться в дерматологии.

Сигнальный путь JAK-STAT осуществляет передачу сигнала от различных цитокинов — интерлейкинов, интерферонов и других сигнальных молекул в ядро клетки. После взаимодействия сигнальной молекулы с внеклеточными лигандами, внутриклеточные белки JAK переходят в активную форму и взаимодействуют с белками STAT, которые образуют димеры и переносятся в ядро, где напрямую влияют на экспрессию генов. Семейство янус-киназ включает несколько белков -
JAK1, JAK2, JAK3, тирозинкиназу 2. Рецепторы JAK специфически взаимодействуют с определенными группами молекул. Семейство белков STAT включает 7 протеинов - STAT 1, STAT 2, STAT 3, STAT 4, STAT 5a, STAT 5b, и STAT 6. Сигнальный путь JAK-STAT играет важную роль в осуществлении иммунологических процессов, а также гемопоэза. Мутации гена JAK 3, сопровождающиеся потерей функции белка, приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту. Мутации, сопровождающиеся избыточной активацией JAK напротив, приводят к возникновению лимфопролиферативных заболеваний.
Гены STAT также играют важную роль в процессе нормального функционирования иммунной системы. Мутации генов, кодирующих белки STAT, приводят к развитию тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Эти наблюдения привели к разработке нового класса препаратов — ингибиторов JAK. Первое поколение ингибиторов JAK включает тофацитиниб, руксолитиниб, барицитиниб и оклацитиниб.

Руксолитиниб одобрен FDA для лечения миелодиспластических заболеваний. Барицитиниб пока не одобрен FDA, однако, ведутся клинические исследования по применению препарата в лечении ревматоидного артрита, псориаза и атопического дерматита.

Первым ингибитором JAK, одобренным FDA для лечения аутоиммунных заболеваний, является тофацитиниб. Изначально препарат был разработан для профилактики отторжения органов после трансплантации. Оклацитиниб не получил одобрения FDA для лечения людей, применяется для лечения атопического дерматита у собак. В настоящее время активно разрабатываются ингибиторы JAK второго поколения.

За последние три года было обнаружено, что ингибиторы JAK могут с успехом применяться не только для лечения псориаза, но и при других воспалительных дерматозах. Сигнальный путь JAK-STAT ассоциирован с активностью таких цитокинов как интерферон альфа/бета/гамма, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, IL-5, IL-6, IL-12; IL-13; и IL-23. Несмотря на то, что сигнальный путь JAK-STAT не ассоциирован напрямую с ФНО-альфа, IL-1 и IL-17, в ряде случаев ингибиторы JAK способны опосредованно влиять на активность данных цитокинов путем подавления других STAT-зависимых цитокинов.

На сегодняшний день обнаружена эффективность ингибиторов JAK в лечении атопического дерматита, очаговой алопеции, псориаза, витилиго. Продолжаются исследования, оценивающие целесообразность применения топических и системных ингибиторов JAK при перечисленных выше воспалительных дерматозах. Помимо этого, в литературе описаны отдельные случаи применения препаратов при дерматомиозите, многоформной экссудативной эритеме, гиперэозинофильном синдроме, РТПХ кожи, красной волчанке.

Атопический дерматит

Патогенез заболевания является сложным, включает в себя избыточную активность Т-хелперов 2 типа, ассоциированную с работой сигнального пути JAK-STAT и опосредованную рядом цитокинов - IL-4, IL-5 и IL-13. На экспериментальных моделях была обнаружена способность тофацитиниба и оклацитиниба подавлять активность IL-4 и IL-13. В исследовании на мышиных моделях атопического дерматита установлено снижение L-4 и IL-13 и восстановление целостности кожного барьера под действием топического ингибитора JAK JTE-053.

В литературе описаны клинические случаи успешного применения системного тофацитиниба у 6 пациентов с среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом, не ответивших на проводимую ранее терапию. Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день привел к снижению индекса Severity Scoring of AD Index на 66,6% и уменьшению зуда и нарушения сна на 69,9%. Несмотря на отсутствие контрольной группы, достижение положительного результата у пациентов, рефрактерных к традиционной системной терапии позволяет говорить об эффективности тофацитиниба.

По данным опубликованной недавно фазы 2а двойного слепого плацебо контролируемого исследования с участием 69 пациентов с среднетяжелым атопическим дерматитом обнаружено снижение индекса Eczema Area and Severity Index на 81.7% на 4 неделе терапии топическим тофацитинибом 2% (по сравнению с 29.9% в группе плацебо). В данный момент проводятся другие исследования по эффективности ингибиторов JAK у пациентов с атопическим дерматитом - NCT02001181, NCT02576938, NCT02780167.

Очаговая алопеция

Ключевую роль в патогенезе очаговой алопеции играет аутоагрессия CD8+ Т-лимфоцитов, направленная против волосяных фолликулов. Полиферация и активация аутореактивных Т-лимфоцитов опосредуется цитокинами — интерфероном гамма и IL-15, оказывающими свое действие путем активации сигнального пути JAK-STAT.

В литературе описан случай применения тофацитиниба у пациента с псориазом и универсальной очаговой алопецией. Спустя 8 месяцев от начала терапии отмечено полное восстановление роста волос на волосистой части головы, лице, теле. В дальнейшем было проведено два открытых клинических исследования, опубликовано большое количество клинических наблюдений. В одном из исследований пациенты получали 5 мг тофацитиниба 2 раза в день. В исследовании приняли участие 66 пациентов с тяжелой очаговой алопецией, тотальной или универсальной очаговой алопецией.

Через 3 месяца от начала терапии у 2/3 пациентов отмечалось восстановление роста волос в различной степени, при этом 32% достигли улучшения показателя индекса Severity of Alopecia Tool(SALT) на 50%. Во втором исследовании 12 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой очаговой алопецией получали руксолитиниб в дозе 20 мг два раза в день. На 3-6 месяце был достигнут значительный успех терапии у 9 пациентов, степень восстановления роста волос в среднем составила 92%. Однако, на фоне прекращения терапии, отмечалось возникновение рецидива.

В двух ретроспективных исследованиях показано успешное лечение тяжелой очаговой алопеции, тотальной и универсальной очаговой алопеции в течение 18 месяцев приема тофацитиниба. Из 65 пациентов с тяжелой очаговой алопецией, тотальной либо универсальной очаговой алопецией у 77% отмечалось восстановление роста волос в различной степени, при этом у 58% отмечалось улучшение более чем на 50% от начального уровня и у 20% - более чем на 90% от начального уровня показателя SALT. Рост волос был менее выраженным при длительности заболевания более 10 лет. У серии подростков 12-17 лет с тяжелой очаговой алопецией, тотальной или универсальной алопецией, медиана улучшения показателя SALT составила 93% от начального уровня (продолжительность лечения — 6,5 месяцев). Спонтанное восстановление роста волос у пациентов с длительно протекающей тяжелой очаговой алопецией маловероятно, поэтому, несмотря на отсутствие контрольной группы, полученные результаты можно считать весьма успешными.

У трех пациентов с универсальной алопецией и ониходистрофией прием тофацитиниба в дозе 5 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев привел к восстановлению нормальной структуры ногтей. Применение пероральных ингибиторов JAK при очаговой алопеции является областью активных исследований.
Помимо этого, изучается эффективность топических ингибиторов JAK в лечении очаговой алопеции. В литературе описано применение крема руксолитиниба 0.6%, наносившегося 2 раза в день в течение 12 недель на кожу бровей и волосистой части головы. Через 12 недель от начала применения руксолитиниба отмечалось полное восстановление роста бровей, а также частичное восстановление роста волос скальпа. В настоящее время проводятся клинические исследования по применению топического руксолитиниба (INCB018424) и топического тофацитиниба (NCT02553330, NCT02812342) при очаговой алопеции.

Псориаз

К ключевым медиаторам псориаза относятся IL-12 и IL-23, действие которых реализуется через сигнальный путь JAK-STAT. IL-23 стимулирует Т-хелперы 17 типа, что сопровождается избыточным образованием IL-17, цитокина, играющего важную роль в патогенезе псориаза. Несмотря на то, что уровень IL-17 напрямую не связан с активацией сигнального пути JAK-STAT, блокировка IL-23 опосредованно приводит к снижению уровня IL-17.

Эффективность тофацитиниба при среднетяжелом и тяжелом псориазе оценивалась в фазе 3 рандомизированного контролируемого исследования. По данным одного из исследований, показатель PASI 75 в группах, принимавших тофацитиниб в дозе 5 мг (2 раза в день) и 10 мг (2 раза в день), составил 39.5% и 63.6% соответственно. Эффективность тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день сравнима с эффективностью этанерцепта. Степень выраженности побочных эффектов при приеме 5 мг 2 раза в день и 10 мг 2 раза в день была эквивалентна. Схожие результаты были получены и в других исследованиях.

Тем не менее, препарат пока не одобрен FDA для лечения псориаза. Барицитиниб также не был одобрен FDA, препарат находится на стадии клинических исследований. В фазе 2В клинического исследования показана эффективность препарата в терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза. Пациенты принимали барицитиниб в дозе 8мг и 10мг 1 раз в день в течение 12 недель. Достижение PASI75 составило 43% и 54%. Также, исследовалось применение топических ингибиторов JAK для лечения псориаза. Руксолитиниб в форме крема (1% и 1,5%) наносился 2 раза в день в течение 4 недель. Отмечалось значительное уменьшение площади очагов. Результаты исследования тофацитиниба в форме 2% мази оказались неоднозначными, ответ на терапию был умеренным и наблюдался не у всех пациентов.

Витилиго

Ключевую роль в патогенезе заболевания играет интерферон-гамма, под влиянием которого происходит активация CD8 + Т-лимфоцитов, разрушающих меланоциты. Так как действие интерферона-гамма осуществляется с участием сигнального пути JAK-STAT, терапия ингибиторами JAK может быть эффективной. В литературе описан случай применения тофацитиниба у пациента с генерализованным витилиго, при этом отмечалось практически полное восстановление пигментации через 5 месяцев от начала терапии, однако, при прекращении терапии у пациента наблюдался рецидив. У другого пациента с витилиго, получавшего руксолитиниб в дозе 20 мг 2 раза в день по поводу очаговой алопеции, репигментация кожи лица началась с 20 недели приема препарата. После прекращения приема руксолитиниба депигментация возникла вновь.

В настоящий момент проводится исследование эффективности топического руксолитиниба (1,5% крем) у пациентов с очаговой алопецией (NCT02809976). Для изучения роли ингибиторов JAK в лечении витилиго требуются дополнительные исследования.

Топические ингибиторы JAK

Препараты данной группы не находятся в свободной продаже, однако, их эффективность при атопическом дерматите, псориазе, витилиго и очаговой алопеции оценивалась в рамках клинических исследований.

Безопасность

Данные о безопасности тофацитиниба получены в крупных исследований пациентов с псориазом и ревматоидным артритом, для руксолитиниба — в клинических исследованиях по применению препарата у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией. Риск инфекционных осложнений не отличается от такового для других таргетных иммуносупрессивных препаратов. Для русколитиниба наиболее частым инфекционным осложнением оказались инфекции мочевыводящих путей. Тофацитиниб и руксолитиниб повышают риск реактивации varicella zoster. Атипичный ответ на вакцинацию был зарегестрирован при применении тофацитиниба, теоретически, риск повышен и для руксолитиниба. Таким образом, вакцинацию необходимо проводить до начала терапии ингибиторами JAK.

На фоне приема тофацитиниба и руксолитиниба отмечается умеренное повышение холестерина, ЛПНП, ЛВП. Повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта не обнаружено. К другим потенциальным побочным эффектам препаратов относится цитопения (чаще ассоциирована с подавлением JAK2), так как передача сигналов эритропоэтина, тромбопоэтина, Г-КСФ осуществляется при помощи молекулы JAK2.
При этом, цитопения чаще регистрировалась на фоне приема руксолитиниба, так как он в большей степени подавляет активность JAK2. Возникновение цитопении у пациентов с онкогематологическими заболеваниями приводило к снижению дозы руксолитиниба, однако, у пациентов с очаговой алопецией, получавших препарат в дозе 20мг 2 раза в день, подобных побочных эффектов не обнаружено. Возможным объяснением служит то, что пациенты, не имеющие нарушений костномозгового кроветворения менее подвержены влиянию ингибиторов JAK2 на гемопоэз.

Особую тревогу исследователей вызывает возможность увеличения риска развития злокачественных новообразований, обусловленного нарушением противоопухолевой защиты организма на фоне иммуносупрессии. По данным исследования эффективности тофацитиниба у пациентов, перенесших трансплантацию почки, обнаружено, что у 1% пациентов, получавших препарат, в дальнейшем были выявлены лимфопролиферативные заболевания. Однако, в данном случае пациенты получали высокие дозы тофацитиниба (10-30мг 2 раза в день) в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (антагонисты рецептора IL-2, мофетила микофенолат, кортикостероиды).

Повышение риска лимфопролиферативных заболеваний не было установлено при применении тофацитиниба в лечении воспалительных заболеваний — ревматоидного артрита, псориаза. Для более детального изучения данного вопроса требуются продолжительные обсервационные исследования. У пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией, получавших руксолитиниб, повышенного риска развития вторичных неоплазий не установлено.

Показания к применению ингибиторов JAK

Одобренная FDA доза тофацитиниба для лечения ревматоидного артрита составляет 5 мг 2 раза в день. Новая форма с медленным высвобождением (11 мг 1 раз в день) также доступна для применения. В клинических исследованиях по лечению псориаза доза тофацитиниба 10 мг 2 раза в день была более эффективна, чем 5 мг 2 раза в день. При этом, увеличения частоты развития побочных эффектов не отмечалось. По данным литературы, для лечения воспалительных заболеваний доза тофацитиниба 5 мг 2 раза в день, как правило, достаточна, в некоторых случаях требуется повышение дозы до 10 мг 2 раза в день. Уменьшение дозы препарата требуется при наличии тяжелой почечной недостаточности, умеренной печеночной недостаточности, одновременном приеме флуконазола либо кетоконазола, ингибирующих CYP3A4 и CYP2C9.

Одобренная FDA доза руксолитиниба для лечения миелофиброза и истинной полицитемии составляет от 5 до 25 мг 2 раза в день. В открытом исследовании применения руксолитиниба при очаговой алопеции применялась доза 20 мг 2 раза в день. Как и при лечении тофацитинибом, уменьшение дозы препарата требуется при сопутствующем приеме ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9, а также печеночной и почечной недостаточности.

До начала лечения рекомендуется проведение скрининга: клинический анализ крови, креатинин, печеночные показатели, липидограмма, гепатит В и С, исключение туберкулеза, ВИЧ. В дальнейшем, повторное обследование (КАК, креатинин, печеночные показатели, липидограмма) исследуются через 1 месяц от начала лечения и каждые 3 месяца впоследствии. Исследование для исключения туберкулеза проводится 1 раз в год.

Заключение

Помимо описанных выше воспалительных заболеваний, ингибиторы JAK могут быть эффективны в лечении ряда других нозологий — дерматомиозит, фотодерматозы, многоформная экссудативная эритема, гиперэозинофильный синдром, РТПХ кожи, красная волчанка.

По данным доклинических исследований, ингибиторы JAK могут быть эффективны в лечении различных дерматозов, включая аллергический контактный дерматит, гангренозную пиодермию, В-клеточноопосредованные дерматозы, хроническую дискоидную красную волчанку, эозинофильные дерматозы. В литературе описано применение ингибиторов JAK для лечения редких аутовоспалительных синдромов - SAVI ( STING-ассоциированная васкулопатия с началом в раннем детском возрасте ), CANDLE ( хронические атипичные нейтрофильные дерматозы с липодистрофией и повышением температуры), ювенильного дерматомиозита.

В настоящее время проводится более 25 отдельных клинических исследований по применению ингибиторов JAK в лечении различных воспалительных заболеваний. Разрабатывается новое поколение препаратов - пан-JAK ингибиторы (подавляют все типы JAK-киназ) и селективные ингибиторы JAK. Появление ингибиторов JAK в дерматологии было встречено с большим интересом. Таким образом, данная группа препаратов является весьма перспективной опцией в терапии различных дерматозов.

Селективный иммунодепрессант. Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4,-7,-9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с T 1/2 .

Фармакокинетика

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (C max достигается в течение 0.5-1 ч), быстрым выведением (T 1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. C ss достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза/сут.

Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями AUC, тогда как C max в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.

Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α 1 -кислым гликопротеином.

В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % - экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% от общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Показания активного вещества ТОФАЦИТИНИБ

Умеренный или тяжелый активный ревматоидный артрит у взрослых с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

Режим дозирования

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза/сут. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза/сут, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая нейтропению и анемию.

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл и/или с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или печени, у пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, у пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза тофацитиниба не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.

Побочное действие

Инфекции и паразитарные инвазии: очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; нечасто - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто - стеатоз печени.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - парестезия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Со стороны системы гемостаза: часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.

Лабораторные и инструментальные показатели: часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТП, нарушение функциональных проб печени.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Противопоказания к применению

Тяжелое нарушение функции печени; инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции); КК менее 40 мл/мин; одновременное применение живых вакцин; одновременное применение с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус (во избежание усиления иммуносупрессии и риска развития инфекций); тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тофацитинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

С осторожностью применять при повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе); у пациентов пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей.

Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии тофацитиниб.

Тофацитиниб следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. При развитии новой инфекции на фоне применения тофацитиниба пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.

Перед применением тофацитиниба следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.

Перед началом терапии тофацитинибом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

Частота развития туберкулеза при применении тофацитиниба в рамках мировой программы клинической разработки составила 0.1-0.2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии тофацитинибом подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Перед началом терапии тофацитинибом следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

Существует возможность, что тофацитиниб влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии тофацитинибом на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.

В период лечения рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Тофацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и C max тофацитиниба на 103% и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и C max тофацитиниба на 79% и 27% соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и C max тофацитиниба на 84% и 74% соответственно.

Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает C max тофацитиниба на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает C max тофацитиниба на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих C ss max , которая достигается при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз/нед. снижало показатели AUC и C max метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата. При этом фармакокинетика тофацитиниба не менялась.

Ингибиторы янус-киназы могут быть эффективны в лечении алопеции, экземы и витилиго. Ингибиторы янус-киназы представляют собой маленькие молекулы, которые нарушают сигнальные пути цитокинов. В настоящее время US Food and Drug Administration одобрила 2 препарата: руксолитиниб и тофацитиниб для лечения ревматоидного артрита и заболеваний костного мозга. Однако данные препараты не одобрены для лечения дерматологических заболеваний.

Но клиницисты надеются, что ситуация может изменится и ингибиторы янус-киназы будут разрешены к применению у больных умеренно-тяжелой экземой и алопецией в течение ближайших 2-3 лет.

На ежегодном конгрессе Американской Академии Дерматологии был представлен обзор клинических исследований, в которых изучалась эффективность тофацитиниба.

Алопеция

Недавно в журнале J Am Acad Dermatol были опубликованы результаты ретроспективного исследования, включавшего 90 взрослых с тяжелой алопецией (потеря не менее 40% поверхности волосяного покрова головы). Применение тофацитиниба на протяжении 4-18 месяцев приводило к полному восстановлению волосяного покрова у 20% пациентов, восстановление 50% волос произошло у 58% больных.

Результаты еще одного исследования с включением подростков с тяжелой алопецией показали достоверное снижение тяжести заболевания по шкале Severity of Alopecia Tool (SALT). Отмечена хорошая переносимость терапии, из побочных эффектов обращали на себя внимание акнэ и повышение массы тела.

Экзема

Результаты рандомизированного двойного слепого исследования с включением 69 больных с атопическим дерматитом умеренной или средней тяжести продемонстрировали достоверное улучшение симптомов по сравнению с плацебо (82% vs. 30%). Обращало на себя внимание облегчение зуда на второй день применения тофацитиниба и значительное улучшение сна и зуда после 4 недель терапии.

Витилиго

Исследование случай-контроль, в которое вошли 50 женщин с распространенным витилиго, было выполнено в 2015 году. Тофацитиниб в дозе 5 мг, назначаемый перорально один раз в 2 дня, с 3 недели терапии по 5 мг ежедневно, сопровождался частичной репигментацией кожи лица и верхних конечностей после 2 месяцев лечения. Через 5 месяцев лечения отмечена практически полная репигментация лба и кистей.

Интересны результаты еще одного исследования, опубликованного в Am Acad Dermatol в 2016 году. Продемонстрировано, что применение другого ингибитора янус-киназы руксолитиниба у пациентов с алопецией и витилиго сопровождалось репигментацией.

Дерматологи считают результаты исследований обнадеживающими, беря во внимание и более низкую частоту побочных эффектов у больных с кожными заболеваниями, по сравнению с ревматоидным артритом.

Источник: American Academy of Dermatology (AAD) Annual Meeting: Abstract U086. March 2017.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Российский государственный медицинский университет, Москва

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Современный взгляд на проблему лечения витилиго

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2012;10(2): 118‑123

Усовецкий И.А., Шарова Н.М., Короткий Н.Г. Современный взгляд на проблему лечения витилиго. Клиническая дерматология и венерология. 2012;10(2):118‑123.
Usovetskiĭ IA, Sharova NM, Korotkiĭ NG. The current view of the problem of vitiligo therapy. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2012;10(2):118‑123. (In Russ.).

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Представлены результаты собственных исследований, посвященных особенностям клинического течения разных форм витилиго, некоторым патогенетическим аспектам развития данного заболевания и оценке клинической эффективности комплексной терапии сегментарной и несегментарной формы витилиго.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Российский государственный медицинский университет, Москва

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Витилиго характеризуется внезапным возникновением депигментированных пятен вследствие нарушения секреторной функции меланоцитов или их гибели, развивается у лиц с генетической предрасположенностью, сопровождается выраженными дисрегуляторными изменениями клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатического тонуса и серьезной социальной дезадаптацией, обусловленной личностными особенностями и внешними социальными факторами.

Витилиго является распространенным дерматозом. В мире число больных с данным заболеванием превышает 1% всего населения. В 70% случаев заболевание начинается в возрасте 10—25 лет, дети младше 10 лет, в том числе новорожденные и грудного возраста, составляют приблизительно 25% всех больных витилиго [1]. Витилиго может возникнуть в любом возрасте, длиться неопределенно долго, самопроизвольное восстановление нормальной окраски кожи наблюдается редко.

Причины появления депигментированных очагов не известны. Недостаточно понятно, в результате каких нарушений резко прекращается синтез меланина и погибают меланоциты. Разные эндогенные и экзогенные факторы могут оказывать прямое и опосредованное повреждающее действие на меланоциты.

Среди внешних факторов наибольшее значение придают инфекционным и токсическим агентам, чрезмерному ультрафиолетовому облучению, стрессам. На протяжении многих десятилетий витилиго связывали с аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным артритом, красной волчанкой, атопическим дерматитом, заболеваниями печени инфекционного или токсического генеза, глистной инвазией и рядом врожденных синдромов [2]. Однако частота встречаемости витилиго у этих больных не выше, чем в популяции в целом. Ряд авторов [3, 4], подводя итоги многолетним исследованиям, считают, что больные витилиго в большинстве случаев не имеют никаких тяжелых или хронических сопутствующих заболеваний, а терапия выявленных у 28% больных функциональных расстройств органов пищеварения, вегетососудистой дистонии не оказывала влияния на результат репигментации.

Многие исследователи считают [5, 6], что витилиго является серьезным косметическим дефектом, возникает у лиц с генетической предрасположенностью и в у большинстве случаев, перенесших эмоциональные расстройства. Лишь у 4—7% больных витилиго сочетается с аутоиммунным тиреоидитом.

В современных генетических исследованиях продемонстрирована связь возникновения витилиго с разными аспектами наследования. Среди спорадических случаев витилиго в европейской популяции средний возраст возникновения заболевания составляет 24,2 года, тогда как в семьях с множественными случаями заболевания средний возраст составляет 21,5 года (статистически достоверные различия) [7]. Более раннее начало заболевания в «семейных» случаях и риск заболевания у отдаленных родственников является типичной характеристикой полигенного заболевания. Около 20% больных витилиго имеют не менее одного кровного родственника с подобным заболеванием. Формально-генетический сегрегационный анализ витилиго определяет существование многих локусов, нарушения в которых формируют предрасположенность к витилиго. Однако не обнаружены ключевые гены, ответственные за манифестацию, прогрессирующее течение или предрасположенность к данному заболеванию.

При витилиго обнаружено снижение антиоксидантного потенциала, приводящего к активному повреждающему воздействию на меланоциты свободных радикалов и накоплению продуктов перекисного окисления липидов [8, 9]. Позднее выяснилось, что свободные радикалы оказывают повреждающее действие на разные клетки, участвующие в воспалительных реакциях разного типа, и нарушения антиоксидантной защиты не являются основными механизмами депигментации при витилиго.

Теория нарушений иммунных механизмов регуляции является наиболее обоснованной. При длительном течении и распространенном патологическом процессе наблюдаются изменения в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов. Одновременно с этим, особенно на начальных стадиях заболевания, повышаются уровни активационных рецепторов лимфоцитов, отражающие степень активации иммунокомпетентных клеток [10]. В настоящее время большинство исследователей полагают, что ведущая роль в развитии аутоиммунных заболеваний принадлежит клеточно-опосредованным реакциям, при которых наблюдается выраженный дисбаланс цитокинов. При витилиго выявляется снижение активности регуляторных Т-лимфоцитов, что подтверждается уменьшением количества трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) в сыворотке крови больных [11].

Лечение витилиго является сложнейшей задачей. Так как причины его возникновения неизвестны, в большинстве случаев заболевание развивается на фоне полного физического благополучия. Предлагается применять в основном топические стероиды и/или иммуномодуляторы при площади поражения до 20%, а также длительную фототерапию [12, 13]. В комплексную терапию включают ферментные препараты, гепатопротекторы, витамины и микроэлементы (цинк, медь) [14, 15]. В ряде рекомендаций содержатся сведения о применении седативных и антидепрессивных средств.

Цель настоящего исследования — изучение клинических особенностей течения витилиго и эффективности комплексной терапии, включающей иммуномодулирующий компонент — тимоген и наружно 1% пимекролимус, и коррекцию аффективных расстройств у больных разными формами витилиго с использованием препарата антидепрессивного действия агомелатин.

Материал и методы

Все больные разными формами витилиго были полностью обследованы (проведены клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, гормоны щитовидной железы Т₃, Т₄, тиреотропный гормон — ТТГ и антитела к тиреоидной пероксидазе — АТ-ТПО по показаниям, консультация невропатолога по показаниям, консультация психиатра, иммунологические исследования — популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, уровень провоспалительных и регуляторных цитокинов).

Результаты

Под нашим наблюдением с 2006 по 2011 г. находились 84 больных витилиго (46 женщин, 38 мужчин) в возрасте от 18 до 56 лет.

Давность заболевания варьировала от 6 мес до 30 лет, средняя продолжительность составила 6,5±4,8 года. Среди вероятных причин развития витилиго большинство больных называли перенесенный стресс (39 пациентов, 46%). Витилиго возникло после оперативных вмешательств у 3 (3,5%) пациентов, после травм — у 4 (4,5%). По мнению 4 (5%) женщин, впервые депигментированные пятна появились у них после родов, в период лактации, причем 1 пациентка отмечала, что после 2- и 3-х родов увеличивалась площадь поражения и появлялись свежие очаги. У 14 (17%) больных заболевание возникло после воздействия длительного ультрафиолетового излучения, 20 (24%) пациентов не могли связать появление депигментированных пятен с какими-либо значимыми причинами (рис. 1). Рисунок 1. Вероятные причины развития витилиго. У 21 больного среди ближайших родственников имелись проявления витилиго разной давности и степени распространенности, у 2 из них, помимо поражений кожи были обесцвечены участки волос.

При обследовании больных витилиго обнаружено, что наиболее часто (у 48 больных, 57,1%) встречаются дискинезия желчевыводящих путей и желчекаменная болезнь, хронический холецистит, жировой гепатоз. Гастрит обнаружен у 16 (19%) больных. В процессе обследования патология щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, кисты щитовидной железы) выявлена или подтверждена у 13 (15,4%) больных витилиго. Только у 4 больных из 13 с патологией щитовидной железы были обнаружены АТ-ТПО, что подтверждало диагноз аутоиммунный тиреоидит.

Гинекологические заболевания (дисфункциональные нарушения менструального цикла, миома) обнаружены у 5 (5,9%) женщин. У 10 (11,9%) больных подтверждена гипертоническая болезнь I—II степени, у 1 (1,2%) выявлен сахарный диабет 2-го типа, у 3 (3,5%) обнаружено алиментарное ожирение II—III степени. Достоверных отклонений от нормальных значений в клинических анализах крови не обнаружено. Тяжелых хронических заболеваний или декомпенсированных состояний у больных витилиго не выявлено (табл. 1).

Мы наблюдали за больными с разными формами витилиго (табл. 2). Среди них 7 (8,3%) больных имели сегментарную форму с площадью поражения 2% (рис. 2). Рисунок 2. Сегментарная форма витилиго. Вульгарная форма наблюдалась у 44 (52,3%) больных. В этих случаях площадь поражения составляла 3—70% площади кожного покрова (рис. 3, а, б). Рисунок 3. Пациентка (а) и пациент (б) с вульгарной формой витилиго. Отдельную группу составили больные с акрофациальной формой (31 человек, 36,9%) с депигментированными очагами на лице и конечностях (рис. 4, а—в). Рисунок 4. Акрофациальная форма витилиго (а—в). У 10 (11,9%) пациентов при клиническом обследовании обнаружены невусы Сеттона (рис. 5). Рисунок 5. Невусы Сеттона.

Витилиго является серьезной психологической проблемой [16, 17]. При исследовании уровня тревожности методом Спилбергера—Ханина низкий уровень реактивной тревожности наблюдается у 52 (61,9%) больных, а у 32 (38,1%) — умеренно выраженная реактивная тревожность. У 55 (77,4%) больных витилиго отмечен высокий уровень личностной тревожности, причем он не зависел ни от площади поражения, ни от давности заболевания. Наличие депрессивных расстройств подтверждены с помощью госпитальной шкалы Гамильтона (средний показатель 13,9±2,4 балла) и шкалы Бека (средний показатель 22,4±2,8 балла). У большинства обследованных выявлялись депрессивные расстройства невротического уровня, характеризующиеся подавленностью настроения, нарушением сна, тревожными и астеническими проявлениями.

Таким образом, в ходе обследования каких-либо тяжелых сопутствующих заболеваний не выявлено. По данным литературы, аффективные и вегетативные нарушения наблюдаются практически у всех больных витилиго и требуют адекватной коррекции.

При иммунологическом исследовании, проведенном 25 больным витилиго, обнаружены достоверные отклонения от контрольных значений в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов и дисбаланс провоспалительных цитокинов (табл. 3; рис. 6). Рисунок 6. Содержание цитокинов в сыворотке больных витилиго. Примечание. ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-10 в пг/мл; TGFβ, в нг/мл. Так, содержание CD8+ в крови больных витилиго было достоверно выше, чем у здоровых, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) также имел достоверные отличия от контрольных значений. В сыворотке крови больных витилиго обнаружено повышенное содержание ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферона-γ (ИФН-γ) на фоне низкого уровня регуляторных цитокинов TGF-β и ИЛ-10 по сравнению с контролем.

Комплексное лечение больных проводили с учетом клинических особенностей витилиго, в том числе давности, распространенности и активности патологического процесса. Использовали направленную иммуномодулирующую терапию — тимоген (назальный спрей по 1 мл/сут в течение 20 дней) и пимекролимус (1% крем 2 раза в сутки в течение 4—6 мес). Психокорригирующую терапию проводили агомелатином, который является агонистом мелатонина (МТ₁- и МТ₂-рецепторов) и антагонистом 5НТ_2с. Агомелатин больные витилиго принимали по 25 мг/сут 1 раз в день не менее 6 нед. После консультации психиатра 5 больным с умеренно выраженными признаками депрессии агомелатин был назначен в суточной дозе 50 мг на 12—24 нед.

Мы провели комплексное лечение 57 больным разными формами витилиго (3 пациента — с сегментарной формой, 25 — с акрофациальной, 29 — вульгарной).

У всех больных с сегментарной формой витилиго 100% репигментация наблюдалась через 4 мес после начала терапии.

У больных акрофациальной формой полная клиническая ремиссия отмечена в 16 (64%) случаях через 5 мес терапии. Значительное улучшение со 100% репигментацией большинства очагов и уменьшением площади очагов депигментации более чем на 60% имелось у 7 пациентов. Незначительная эффективность отмечена у 2 больных, причем полностью восстановилась нормальная окраска кожи в периорбитальных и периоральной областях, на тыльной поверхности кистей и в области фаланг площадь депигментированных очагов практически не изменилась, частично (до 40%) уменьшилась площадь очагов в области голеностопных суставов.

Положительные изменения после проведенной комплексной терапии наблюдались у всех больных вульгарной формой витилиго. Клиническая ремиссия отмечалась у 20 из 29 больных данной группы.

В течение первых 3 мес терапии (12 нед) у этих пациентов началась активная репигментация очагов, площадь которых сокращалась на 30—60%. К концу 6-го месяца цвет кожи восстановился полностью.

У 6 больных наблюдалось сокращение площади депигментированных очагов на 50—70% за счет полной репигментации отдельных очагов и частичного восстановления нормального цвета кожи отдельных участков. У 3 пациентов отмечались незначительные позитивные изменения, которые выражались в восстановлении пигментации свежих, небольших по площади участков (не более 2 см 2 ), сглаживании границ по периферии очагов депигментации (табл. 4).

Все больные хорошо переносили лечение, побочных эффектов, осложнений, отказов от терапии не было. В процессе терапии удалось изменить отношение пациентов к своему заболеванию, оценить позитивные изменения в процессе лечения. На фоне активной репигментации очагов нормализовались иммунологические показатели и произошла редукция признаков депрессивных расстройств.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о возможности обоснованного эффективного и безопасного лечения витилиго.

Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр дерматологии и венерологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, Ташкент

Республиканский научно-практический медицинский центр дерматологии и венерологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, Ташкент

Хирургические методы лечения витилиго

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(1): 84‑90

Сабиров У.Ю., Ибрагимов Ш.И. Хирургические методы лечения витилиго. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(1):84‑90.
Sabirov UIu, Ibragimov ShI. Surgical techniques for vitiligo treatment. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2013;11(1):84‑90. (In Russ.).

В статье описаны современные принципы лечения витилиго и хирургические методы коррекции.

Витилиго — приобретенное заболевание кожи, проявляющееся ее депигментацией. Прогноз и терапия пациентов с витилиго непредсказуемы. Существует много методов его лечения, но эффективного не выработано. Причиной возникновения заболевания является взаимодействие генетических факторов, связанных с иммунной системой и самими меланоцитами. Вследствие этого взаимодействия, спровоцированного определенными факторами, и развивается меланоцитарная деструкция. Успехи, достигнутые в понимании этиологии витилиго, будут способствовать разработке новых методик лечения данного заболевания [1].

По мере расширения технических возможностей в изучении морфологических и биохимических процессов в меланоцитах, дерматологическая наука получает новые данные о патогенезе и этиологии витилиго. Однако многие аспекты этих вопросов не выяснены. Например, еще неизвестны причины развития заболевания, оптимальное лечение, способное нормализовать нарушенные процессы [2].

Пока механизмы развития витилиго полностью не раскрыты, лечение данного заболевания является достаточно трудной задачей. В настоящее время основная цель терапии витилиго — устранение косметического дефекта и восстановление общей равномерной пигментации кожного покрова. Для этого используют разные методы как местные, так и системные (кортикостероиды, фото- и витаминотерапию, пересадку меланоцитов, лечение лазером, депигментацию кожи, солнцезащитные средства). Выбор метода лечения зависит от размеров и локализации депигментированных очагов, степени активности патологического процесса, соматического статуса пациента и предпочтения того или иного метода самим больным [1].

Знания о патогенезе витилиго увеличиваются. Его терапия направлена на предотвращение разрушения меланоцитов и стимуляцию резидуальных меланоцитов, способствующих репигментации.

Ограниченную форму витилиго лечат топическими стероидами, которые подавляют иммунную систему: снижают содержание иммуноглобулинов и их комплементов [3], а также топические ингибиторы кальциевых каналов, например, такролимус, который угнетает Т-клетки, замедляя регуляцию кодирующих генов провоспалительных цитокинов [4]. Кроме того, в исследованиях in vitro показано прямое действие такролимуса на кератиноциты, что создает благоприятные условия для меланоцитов, роста и миграции меланобластов [5—7].

При генерализованной форме витилиго в качестве первой линии терапии используют ультрафиолетовые лучи (UVA и UVB). Механизм их действия связан с иммуносупрессией и стимуляцией миграции и размножения меланоцитов. UVB активизируют Т-супрессоры, которые, в свою очередь, подавляют аутоиммунное состояние [8]. Плазма пациентов после UVA-терапии содержит высокий уровень фактора роста фибробластов (bFGF), стволового клеточного фактора и фактора роста гепатоцитов, которые также создают благоприятные условия для роста меланоцитов [9]. Пероральный псорален и UVA увеличивают количество резидуальных меланоцитов в основном за счет фактора роста меланоцитов, таких как bFGF и эндотелин 1 [10], и стимулируют миграцию пигментных клеток вдоль наружного корня волосяного фолликула к эпидермису.

Системные кортикостероиды используют не все врачи и только в случае, если витилиго быстро прогрессирует. Механизм их действия заключается в снижении содержания антител, токсичных к пигментным клеткам [11].

На фармацевтическом рынке имеется не так много терапевтических средств, которые могут длительно предотвращать меланоцитарное разрушение и при этом не вызывать значительных побочных осложнений. Кроме того, важным условием применения этих средств является обязательное наличие (в начале лечения) резидуальных меланоцитов в форме меланоцитарного резерва, чтобы достигнуть пролиферации и получить необходимый клинический эффект. Многие исследователи установили присутствие меланоцитарного резерва в нижней трети волосяного фолликула. Результаты исследований C. Loomis и соавт. [12] свидетельствуют о том, что меланоцитарные стволовые клетки выявляются в выпуклой зоне около входа мышцы волосяного фолликула. Важность меланоцитарного резерва клинически доказана тем, что при лечении на лице и шее достигается максимальный клинический эффект в отличие от конечностей и туловища. Акральные части конечностей и не волосистые части тела (локти, ноги, мужские гениталии) плохо подвергаются репигментации [13]. По данным A. Dutta и S.Mandal [14], присутствие лейкотрихии также является плохим прогностическим признаком.

В последние годы возобновились исследования по трансплантологии в виде аутотрансплантатов как кожи, так и аутологичных меланоцитов [15].

Примерно 30 лет назад витилиго лечили только консервативно. Первые результаты хирургического лечения данного заболевания были опубликованы P. Behl [16, 17] и R. Falabella [18].

Тканевая пересадка, или обычный метод пересадки кожи в форме покрышки пузырей, лоскута кожи или панч-пересадки не вовлекает клеточное разделение in vitro, и меланоциты стимулируют с помощью ультрафиолетовых лучей, чтобы усилить их распространение на пересаженном участке.

Мини- или панч-пересадку осуществляют следующим образом: биопсийный материал, предпочтительно с бедренной части, устанавливают внутрь отверстий, созданных схожими инструментами в необходимом месте, и укрепляют специальными покрытиями, которые удаляют через 7—14 сут. Основы проведения процедуры были впоследствии модифицированы для того, чтобы уменьшить побочные эффекты, увеличить пролеченную область, усилить и улучшить пигментацию. Размер трансплантатов — 1—3 мм, они устанавливаются на расстоянии 3—10 мм (расстояние определяют типом кожи и размером трансплантата) [3, 19]. Трансплантаты темнокожих пациентов могут быть расположены через 5—10 мм вдоль, благодаря меланоцитам, которые продуцируют крупные меланосомы. Однако у пациентов с 3-м и 4-м типами кожи меланоциты трансплантируются вдоль через 3—5 мм, так как они продуцируют мелкие меланосомы [19]. Булыжная мостовая (побочный эффект, который в основном наблюдается при этом методе) может быть предотвращена имплантированием трансплантатов по размеру больших, чем произведенные отверстия, удалением излишней жировой ткани со дна трансплантата [19] или созданием отверстий в месте введения на 1 мм глубже, чем толщина трансплантата. После пересадки обычно рекомендуется фототерапия для усиления распространения пигмента.

Показано положительное действие миниграфтинга (панч) при лечении локализованной формы витилиго: из 13 пациентов, у которых была достигнута 90—100% репигментация, лишь у 2 отмечен частичный эффект, и у 2 эффекта не наблюдалось, так как изначально они имели негативный миниграфт-тест. В целом у 23 пациентов (36 очагов) была оценена эффективность миниграфтинга при вульгарной форме витилиго: в 14 очагах получено 80—99% репигментации, в 12 — до 50%. По результатам проспективного исследования S. Malakar и S. Dhar у 880 (74,5%) пациентов репигментация достигнута в 90—100%, у 10,6% распространения пигмента не наблюдалось, а у 2,4% пациентов трансплантаты депигментировались.

Эпидермальная пересадка заключается в следующем: эпидермис из среза покрышек пузырей (получены путем негативного давления 300—500 мм рт.ст. на нормальную пигментированную кожу) переносят в место пересадки (аналогичный пузырь) и накладывают повязку на 7 суток. Эта техника впервые была описана U. Kistala [20] и впервые использована для лечения лейкодермы/витилиго Р. Фалабеллой [21]. С того времени было создано много аппаратов для манипуляций — масляный, вакуумный, соединенный с манометром [22], ручное аспирационное устройство с прозрачными пластиковыми чашками [23], одноразовые шприцы, прикрепленные к трехклапанному крану с трубкой, покрытой латексом и 50 мл шприцом для получения пузырей на донорской и реципиентной частях тела. Пузыри на обеих частях создают одновременно в течение 2—3 ч. Однако этот период может быть сокращен, если применять тепло и выбирать кожу над костными выступами [24].

M. Koga [22] произвел эпидермальную пересадку у 31 пациента с сегментарной формой витилиго и у 14 с вульгарной формой и наблюдал за ними в течение 6 мес. При сегментарной форме у 25 пациентов была достигнута нормальная репигментация, у 4 — частичный эффект, а у 2 — эффекта не было. У 11 больных с вульгарной формой изначально наблюдалась репигментация, но затем у 3 пигмент постепенно исчезал. S. Mutalik [23] указывал на хорошую репигментацию у 48 из 50 пациентов с локализованной стабильной формой витилиго, пролеченной эпидермальной пересадкой в течение 3-4 мес после трансплантации. В ретроспективных неконтролируемых исследованиях [25] положительные результаты были получены при генерализованной и сегментарной/фокальной формах витилиго (в 53 и 91% случаев соответственно).

Преимущества эпидермальной пересадки заключаются в минимальном образовании рубцов и хорошем косметическом результате. Однако этот метод занимает много времени и его можно использовать только на небольших участках во время одной хирургической манипуляции.

Пересадка кожи — самый первый метод, использованный для хирургического лечения витилиго. Для отбора лоскута кожи используют специально приспособленные аппараты: они переносят лоскут на подготовленную кожу путем лазерной абляции или дермабразии. Затем перенесенный лоскут покрывается хирургическим покрытием, который удаляется через 1 нед. По данным P. Behl [16], отличная репигментация наблюдалась у 70% пациентов. Преимущество метода заключается в том, что большие очаги могут быть вылечены при одной хирургической манипуляции. Однако соотношение донорской и реципиентной частей остается 1:1 и больничные расходы на лечение больших участков увеличиваются. Иногда наблюдаемое рубцевание (зависящее от опыта медицинского персонала) может быть предотвращено применением специальных инструментов. Несмотря на отличные результаты, популярность этого метода среди дерматологов невысока, его в основном используют хирурги.

При клеточной пересадке культивированных и некультивированных меланоцитов используют меланоциты, приготовленные в клеточной среде в виде суспензии, которые трансплантируют в место пересадки.

В настоящее время дерматологи Узбекистана используют хирургические методы лечения и в своей практике применяют пересадку аутологичных некультивированных меланоцитов. По нашим данным, пересадку меланоцитов проводили 21 больному (11 мужчинам, 10 женщинам) в возрасте 17—50 лет с сегментарной формой витилиго и длительностью заболевания от 1 мес до 16 лет. Стабильность очага поражения была не менее 1 года, максимальная зона поражения депигментированного очага — 110 см 2 , минимальная — 3 см 2 . Общая площадь проведенной трансплантации составила 715 см 2 (в среднем 34 см 2 у каждого пациента). У 16 пациентов после проведенной пересадки наблюдался отличный результат (95—100% репигментации депигментированных очагов), у 3 пациентов — хороший (65—94%), у 1 пациента — удовлетворительный (25—64%), у 1 пациента — плохой (0—24% репигментации). Вид до и после процедуры представлен на рисунке. Рисунок 1. Клинические проявления витилиго до и после пересадки аутологичных некультивированных меланоцитов. a, б — больной А.: состояние до (a) и после (б) лечения; в, г — больная Б.: состояние до (в) и после (г) лечения; д, е — больная В.: состояние до (д) и после (е) лечения. Рисунок 2. Клинические проявления витилиго до и после пересадки аутологичных некультивированных меланоцитов (продолжение). ж, з — больная Г.: состояние до (ж) и после (з) лечения; и, к — больная Д.: состояние до (и) и после (к) лечения.

Преимущества техники клеточной пересадки —это возможность лечить большие очаги депигментации с отличными косметическими результатами.

Таким образом, дерматовенерологическая наука настоятельно рекомендует традиционное терапевтическое лечение витилиго дополнять хирургическим лечением.

Миниграфтинг (панч-пересадка), пересадка эпидермиса, лоскутное наложение кожи, пересадка культивированных и некультивированных клеток – каждая из этих манипуляций имеет свои особенности, от которых зависит достигаемый эффект. Однако есть у этих методов и общее: все они являются надежным механизмом, длительно предотвращающим разрушение меланоцитов на любых анатомических участках, стимулирующим пролиферацию и обеспечивающим отличный косметический результат. Именно поэтому хирургическое лечение все более востребовано дерматологами. На фоне обычной фармакотерапии они позволяют получить успешные результаты в 90—100% случаев. Однако следует напомнить и о том, что хирургическое лечение требует от дерматолога тщательного обследования больного и выбора метода терапии в зависимости от его индивидуальных особенностей — возраста, длительности заболевания, стабильности процесса, площади поражения и других факторов.

Читайте также: