Тамифлю помогает при герпесе

Обновлено: 23.04.2024

состав капсулы: корпус – железа (III) оксид черный Е 172, титана диоксид Е 171, желатин; крышечка – железа (III) оксид красный Е 172, железа (III) оксид желтый Е 172, титана диоксид Е 171, желатин; чернила печатные.

Описание

Твердые желатиновые капсулы, размер № 2, с непрозрачным корпусом серого цвета и непрозрачной крышечкой светло-желтого цвета, с маркировкой синего цвета «ROCHE» на корпусе и «75 mg» на крышечке.

Содержимое капсулы - порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы.

Код АТС J05AH02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального приема осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 минут, достигают почти максимального уровня через 2–3 часа после приема и существенно (более, чем в 20 раз) превышают концентрации про-лекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% – в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как про-лекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Cредний объем распределения (Vss) активного метаболита составляет примерно 23 литров. Связывание активного метаболита с белками плазмы крови незначительно (около 3%). Связывание про-лекарства с белками плазмы крови составляет 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Всосавшийся осельтамивир выводится, главным образом (>90%), путем превращения в активный метаболит. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>99%). У большинства пациентов период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет 6–10 часов. Активный метаболит выводится полностью (>99%) путем почечной экскреции. Почечный клиренс (18,8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/час), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого внутрь радиоактивно меченного препарата.

Фармакокинетика в особых группах

Больные с поражением почек

При назначении Тамифлю по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней больным с различной степенью поражения почек площади под кривой «концентрации активного метаболита в плазме – время» (AUC) обратно пропорциональны снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Больные с поражением печени

Исследование in vitro показали, что у пациентов с печеночной патологией величина AUC осельтамивира фосфата значительно не повышена, а AUC активного метаболита не снижена.

Больные старческого возраста

У больных старческого возраста (65–78 лет) AUC активного метаболита в равновесном состоянии была на 25–35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. Период полувыведения препарата у пожилых существенно не отличался от такового у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по AUC препарата и переносимости, больным старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей от 1 года и до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании у небольшого числа детей в возрасте 3–12 лет. У детей младшего возраста выведение пролекарства и активного метаболита шло быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг дает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

У детей 6-12 месяцев назначение осельтамивира в дозировке 3 мг/кг дважды в сутки обеспечивает плазменный уровень активного метаболита, аналогичный уровню, демонстрирующему клиническую эффективность у детей старшего возраста и взрослых.

Фармакодинамика

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В – фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат действует вне клеток. Угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Его концентрации, необходимые для подавления активности фермента на 50% (IC50), находятся у нижней границы наномолярного диапазона.

При приеме Тамифлю с целью пост-контактной (7 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.

Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату у взрослых больных гриппом составляет 0.4%. Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, получающих Тамифлю, происходит без ухудшения клинического состояния больных.

Показания к применению

лечение гриппа у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных, у которых наблюдаются симптомы гриппа, когда вирус гриппа циркулирует среди населения. Эффективность была продемонстрирована при начале лечения в течение 2 дней после первого появления симптомов гриппа.

профилактика гриппа у взрослых и детей:

профилактика гриппа у взрослых и детей старше 1 года после случаев контакта с лицами с клинически подтвержденным гриппом, когда вирус гриппа циркулирует среди населения

профилактика гриппа у детей младше 1 года во время пандемии гриппа.

Способ применения и дозы

Тамифлю принимается внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды. Лечение нужно начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.

В случаях, когда у взрослых, подростков ≥12 лет и детей с массой тела > 40 кг или ≥8 лет существует проблема с проглатыванием капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп (с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара), мед, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Стандартный режим дозирования

Взрослые и подростки старше 13 лет (с массой тела более 40 кг):

Рекомендованный режим дозирования Тамифлю – по одной капсуле 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней или по 75 мг суспензии 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней.

Рекомендованная доза Тамифлю для профилактики гриппа после контакта с инфицированным лицом – по 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 10 дней.

Прием препарата нужно начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта.

Рекомендованная доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа – по 75 мг 1 раз в сутки; показана эффективность и безопасность препарата при приеме его в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Осельтамивир

Капсулы твердые желатиновые №4 с непрозрачным корпусом и крышечкой от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета; содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета.

1 капс.
осельтамивира фосфат	39.4 мг,
что соответствует содержанию осельтамивира	30 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон К30, кроскармеллоза натрия, тальк, натрия стеарилфумарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид, желатин.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые №3 с непрозрачным корпусом и крышечкой от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета; содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета.

1 капс.
осельтамивира фосфат	59.1 мг,
что соответствует содержанию осельтамивира	45 мг

Состав оболочки капсулы: титана диоксид, желатин.

Капсулы твердые желатиновые №1 с непрозрачным корпусом и крышечкой от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета; содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета.

1 капс.
осельтамивира фосфат	98.5 мг,
что соответствует содержанию осельтамивира	75 мг

Состав оболочки капсулы: титана диоксид, желатин.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство. Является пролекарством, активный метаболит (осельтамивир карбоксилат) которого селективно подавляет нейраминидазу вируса гриппа типов А и В. Нейраминидаза представляет собой гликопротеин, который катализирует расщепление связи между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя тем самым распространению вируса в дыхательных путях (выходу вирионов из инфицированной клетки и проникновению в клетки эпителия дыхательных путей, предотвращая инактивацию вируса эпителиальной слизью). Осельтамивир карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу вируса. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo. Уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.

Не влияет на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Частота резистентности клинических изолятов вируса составляет 2%.

Фармакокинетика

После приема внутрь практически полностью всасывается из ЖКТ, абсорбция не зависит от приема пищи. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Под действием кишечных и печеночных эстераз превращается в активный метаболит. 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного вещества. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе.

Средний V d активного метаболита - 23 л. Связывание с белками плазмы - 3%.

Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T 1/2 осельтамивира - 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется и выводится почками, его T 1/2 - 6-10 ч. Почечный клиренс - 18.8 л/ч. Выводится через кишечник - менее 20%.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) концентрация активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна величине КК.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.
умифеновира гидрохлорид (в форме умифеновира гидрохлорида моногидрата)	50 мг

Вспомогательные вещества: повидон (пласдон K17) - 0.66 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 34 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал-1500) - 4.5 мг, магния стеарат - 1.5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 1.5 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) - до получения таблетки массой 150 мг.

Состав оболочки: опадрай II белый (тальк - 0.89 мг, макрогол - 1.23 мг, титана диоксид - 1.5 мг, спирт поливиниловый - 2.38 мг) - до получения таблетки массой 156 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.
умифеновира гидрохлорид (в форме умифеновира гидрохлорида моногидрата)	100 мг

Вспомогательные вещества: повидон (пласдон K17) - 1.32 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 68 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал-1500) - 9 мг, магния стеарат - 3 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) - до получения таблетки массой 300 мг.

Состав оболочки: опадрай II белый (тальк - 1.78 мг, макрогол - 2.46 мг, титана диоксид - 3 мг, спирт поливиниловый - 4.76 мг) - до получения таблетки массой 312 мг.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, оказывает иммуномодулирующее и противогриппозное действие, специфически подавляет вирусы гриппа А и В.

Обладает интерферониндуцирующими свойствами, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Предупреждает развитие постгриппозных осложнений, снижает частоту обострений хронических заболеваний, нормализует иммунологические показатели. Противовирусное действие обусловлено подавлением слияния липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте вируса с клеткой. Терапевтическая эффективность при гриппе проявляется в снижении интоксикации и выраженности катаральных явлений, укорочении периодов лихорадки и общей продолжительности заболевания. Относится к малотоксичным лекарственным средствам ( LD 50>4 г/кг). Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.

Фармакокинетика

Абсорбция - быстрая. Быстро распределяется по органам и тканям. ТC max при приеме в дозе 50 мг - 1.2 ч, 100 мг - 1.5 ч. Метаболизируется в печени. T 1/2 - 17-21 ч. Около 40% выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38.9%) и в незначительном количестве почками (0.12%). В течение первых суток выводится 90% от введенной дозы.

Показания препарата Арпефлю

Профилактика и лечение у взрослых и детей:

грипп, вызванный вирусами А и В;
острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (в т.ч. осложненные бронхитом, пневмонией);
вторичные иммунодефицитные состояния.

Комплексная терапия хронического бронхита, пневмония и рецидивирующей герпетической инфекции.

Профилактика послеоперационых инфекционных осложнений и нормализация иммунного статуса у взрослых.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A60	Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [herpes simplex]
B00	Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex]
B02	Опоясывающий лишай [herpes zoster]
D84.9	Иммунодефицит неуточненный
J06.9	Острая инфекция верхних отделов дыхательных путей неуточненная
J10	Грипп, вызванный идентифицированным вирусом сезонного гриппа
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
J42	Хронический бронхит неуточненный
Z29.8	Другие уточненные профилактические меры

Режим дозирования

Внутрь, до приема пищи. Разовая доза: детям от 3 до 6 лет - 50 мг, от 6 до 12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг (2 таблетки по 100 мг или 4 таблетки по 50 мг).

Для неспецифической профилактики

При непосредственном контакте с больными гриппом и другими ОРВИ: детям от 3 до 6 лет - 50 мг, от 6 до 12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг 1 раз вдень в течение 10-14 дней.

В период эпидемии гриппа и других ОРВИ, для предупреждения обострений хронического бронхита, рецидива герпетической инфекции: детям от 3 до 6 лет - 50 мг, от 6 до 12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель.

Профилактика послеоперационных осложнений: детям от 3 до 6 лет - 50 мг, от 6 до 12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг за 2 дни до операции, затем на 2 и 5 день после операции.

Грипп, другие ОРВИ без осложнений: детям от 3 до 6 лет - 50 мг, от 6 до 12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг 4 раза в день (каждые 6 часов) в течение 5 дней.

Грипп, другие ОРВИ с развитием осложнений (бронхит, пневмония и другие): детям от 3 до 6 лет - 50 мг, от 6 до 12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг 4 раза в день (каждые 6 часов) в течение 5 дней, затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тамифлю ®

Капсулы твердые желатиновые, размер №2, корпус серого цвета, непрозрачный, крышечка светло-желтого цвета, непрозрачная; с надписью "ROCHE" (на корпусе) и "75 mg" (на крышечке) светло-синего цвета; содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета.

1 капс.
осельтамивира фосфат	98.5 мг,
что соответствует содержанию осельтамивира	75 мг

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, повидон К30, кроскармеллоза натрия, тальк, натрия стеарилфумарат.

Состав оболочки капсулы: корпус - желатин, краситель железа оксид черный (E172), титана диоксид (E171); крышечка - желатин, краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Состав чернил для нанесения надписи на капсуле: этанол, шеллак, бутанол, титана диоксид (E171), лак алюминиевый на основе индигокармина, этанол денатурированный (спирт метилированный).

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Примечание: по истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки "старения" капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияния на эффективность или безопасность препарата.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC 50 ), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC 50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

В проведенных исследованиях Тамифлю ® не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю ® не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Тамифлю ® значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю ® , тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю ® снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю ® вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю ® у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю ® в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю ® в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю ® и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю ® сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю ® у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (≥37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю ® (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю ® , частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю ® , по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю ® , значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии Тамифлю ® объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ 1 ) повышался на 10.8% по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю ® при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема Тамифлю ® гриппом заболели около 1% пациентов.Тамифлю ® также значительно уменьшал частоту выделения вируса из дыхательных путей и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю ® в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю ® достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю ® достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю ® при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей в возрасте от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших Тамифлю ® /порошок для приготовления суспензии для приема внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Популяция пациентов	Фенотипирование *	Гено- и фенотипирование *
Взрослые и подростки	4/1245 (0.32%)	5/1245 (0.4%)
Дети (1-12 лет)	19/464 (4.1%)	25/464 (5.4%)

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме Тамифлю ® с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 ("свиной грипп") в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении Тамифлю ® следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика

Осельтамивир легко всасывается из ЖКТ и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства, время достижения C max составляет 2-3 ч. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

V d активного метаболита - 23 л. По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связывание активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного взаимодействия.

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T 1/2 активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с поражением почек. При применении Тамифлю ® (100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек AUC обратно пропорциональна снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК

Пациенты с поражением печени. Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста. У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю ® . T 1/2 препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки. Фармакокинетику Тамифлю ® изучали у детей в возрасте от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе "Режим дозирования", обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

За полтора года пандемии врачи научились купировать тяжелые симптомы ковида и выработали достаточно эффективные протоколы лечения, но они, к сожалению, спасают не всех. Невозможно просто убить вирус, не навредив «хозяину». Антибиотики успешно уничтожают болезнетворные бактерии, антибиотиков много, а вот противовирусных препаратов единицы. Почему?

Вирусы хитрее

Бактерии – самодостаточные живые организмы. Для того, чтобы существовать, им не нужен другой живой организм в качестве хозяина. Бактерии могут жить и процветать во внешней среде, и мы моем руки, в первую очередь, чтобы избавиться именно от них.

Вирусы устроены совершенно иначе, причем ученые до сих пор спорят о том, представляют ли они собой форму жизни.

Для того, чтобы размножаться, им необходимы живые клетки хозяина. Во внешней среде вирус достаточно быстро гибнет, хотя если новый хозяин «подберет» его с небольшим временным зазором, патоген может воспрянуть духом, проникнуть в клетку и привести к заболеванию. Поэтому гигиена рук, а также рабочих и бытовых поверхностей имеет большое значение и во время вирусных эпидемий.

Попав внутрь клетки, вирус разрушает ее биологические механизмы и начинает размножаться. При острых инфекциях он размножается быстро, а потому симптомы гриппа или ковида появляются через несколько дней после заражения.

Но есть и хронические вирусные инфекции. Это гепатиты, ВИЧ, папилломавирус, герпес. В этих случаях вирус в течение некоторого времени «спит», то есть находится в латентном состоянии. Он медленно размножается, накапливая собственные копии, после чего клетки хозяина «взрываются», вирусные частицы инфицируют новые клетки, начиная цикл заново.

Противовирусный препарат, который разрывает этот цикл, можно было бы считать фармакологическим успехом, однако тут есть проблема: такое лекарство может навредить не только вирусу, но и клеткам хозяина.

Иными словами, убить вирус нетрудно, но этого недостаточно. Не «стрелять» при этом «по своим» – вот настоящий вызов.

Успехи все-таки есть

Чтобы перехитрить вирус, необходимо разорвать его жизненный цикл на этапе, уникальном для вируса, то есть вмешаться в тот механизм, который характерен для патогена, но не характерен для человеческой клетки.

Вирус использует белки и ферменты хозяина, а небольшое количество собственных почти для каждого вируса уникально. Именно поэтому у нас нет противовирусных средств широкого спектра, хотя есть десятки антибиотиков, эффективных в отношении сразу большого количества бактерий.

Ученые потратили годы на изучение поведения вируса гепатита С в культурах клеток в чашке Петри и поиск тех белков, которые являются уникальными для репликации именно этого вируса, после чего научились разрывать этот цикл при помощи специфического препарата.

За этим последовали опыты на животных, а затем клинические испытания, на это тоже требуются годы, так что создание лекарства – это весьма сложный, дорогой и длительный процесс. И наконец, появился плод совместных усилий компаний Vertex Pharmaceuticals и Johnson & Johnson «Телапревир».

Если раньше для борьбы с гепатитом С больной в течение года принимал препараты с тяжелыми побочными эффектами, то теперь ему показан сравнительно короткий курс таблеток, которые не причиняют серьезного ущерба организму.

Препарат от герпеса (ацикловир) подавляет полимеразу (вид фермента) вируса, необходимую ему для репликации, и это еще одно успешное противовирусное средство.

Хорошо работают комплексы препаратов антиретровирусной терапии ВИЧ.

Но все это – лекарства от вирусов, вызывающих хронические заболевания. Что же касается острых инфекций, то тут свои сложности.

«Тамифлю»: за и против

«Тамифлю» (действующее вещество – озельтамивир) – хорошо известный препарат от гриппа, вызвавший в свое время скандал в научном и медицинском мире из-за того, что его реальная эффективность оказалась значительно ниже заявленной производителем.

Вирус гриппа использует свой ключевой белок нейраминидазу для внедрения в клетку, а озельтамивир прикрепляется к ней и подавляет этот процесс.

Врачи, которые стали прописывать «Тамифлю» пациентам с гриппом, часто говорили о том, что не заметили почти никакого действия лекарства.

Секрет в том, что при острых вирусных инфекциях препарат, подавляющий нейраминидазу, необходимо принять на самой ранней стадии болезни, а именно – сразу после появления первых симптомов. Пациенты же, как правило, обращаются к врачу и получают рецепт тогда, когда симптомы становится трудно контролировать самостоятельно. В результате больной (или страховая компания) тратит деньги на дорогой препарат, подвергает себя нежелательным побочным эффектам, а длительность и тяжесть заболевания не снижается.

COVID-19, как правило, проявляет себя легкими симптомами в течение 3–5 дней после заражения. На этом этапе госпитализация не требуется, но мы не знаем, по какой траектории пойдет болезнь дальше и потребуется ли пациенту в конечном итоге палата интенсивной терапии.

Было бы отлично, если бы сразу же после появления симптомов, пациент мог принять противовирусную таблетку дома, не дожидаясь утяжеления симптомов, но пока что ученые не преуспели в создании такого препарата.

Но есть и еще одна возможность – это адаптация уже существующих противовирусных для лечения ковида.

Ремдесивир

Этот препарат был разработан для лечения лихорадки Эбола, но оказался не особенно эффективным. Он подавляет репликацию вируса, вставляя в его геном «фальшивые» нуклеотиды, которые ставят в тупик полимеразу вируса, ответственную за его размножение.

Ученые провели ряд исследований эффективности ремдесивира в отношении ковида, но результаты оказались смешанными. В первоначальном исследовании, участниками которого стали 1062 госпитализированных пациента с коронавирусом, те, кого лечили препаратом, выздоравливали быстрее, чем получавшие плацебо.

На этом основании Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ремдесивир для лечения ковида у госпитализированных пациентов.

Эксперты ВОЗ подвергли сомнению результаты первоначального исследования и провели свое. Результаты были не особенно впечатляющими, поэтому ВОЗ не включило ремдесивир в рекомендуемые протоколы лечения.

По-видимому, противоречивые данные исследований – результат особенностей механизма действия препарата.

Его вводили больным внутривенно, причем на этапе, когда их симптомы становились настолько серьезными, что требовалась госпитализация, а значит, вирус достаточно размножился, и его разрушительное действие на организм развернуть вспять при помощи медленно действующего противовирусного препарата было уже невозможно.

В то же время создатели ремдесивира, эксперты компании Gilead Sciences, верят в то, что он может быть эффективным против SARS-CoV-2, если использовать его на ранней стадии болезни. Сейчас они работают над созданием другой формы препарата: больной сможет вдыхать его при помощи ингалятора, как только у него появились первые симптомы заражения коронавирусом.

Компании Roche и Atea работают над созданием препарата с механизмом действия, сходным с соответствующим механизмом у ремдесивира. Соединение АТ527 (рабочее название) сейчас проходит клинические испытания, причем в таблетированной форме.

Создатели надеются, что их будущий препарат можно будет применять не только больнице, но и дома.

Фавипиравир

Этот препарат был разработан в Японии в 2002 году компанией Toyama Chemical, входящей в корпорацию Fujifilm Holdings, для лечения гриппа.

С тех пор он применялся только в экстренных случаях для лечения новых и опасных (но не сезонных) форм гриппа, так как у него есть неприятные побочные эффекты, главный из которых – риск повреждения плода.

Срок патента на фавипиравир истек, и в прошлом году три российские компании группы «Р-Фарм» решили провести клинические испытания препарата, чтобы проверить его эффективность против коронавируса.

Исследование было небольшим, в нем участвовали всего 210 пациентов, и хотя результаты были обнадеживающими, их достоверность вызывает сомнения вследствие малого масштаба.

Тем не менее, в России были одобрены целых два препарата с действующим веществом фавипиравир: «Арепливир» и «Авифавир». Их стали применять не только у нас, но и за рубежом.

В то же время Fujifilm Holdings проверяет свой собственный препарат по всем правилам проведения клинических испытаний, однако результаты получаются неоднозначные. Фавипиравир, как и ремдесивир, тоже работает лучше на раннем этапе заболевания, однако его небезопасность является препятствием к тому, чтобы давать его пациентам с легкими симптомами, ведь вполне возможно, что утяжеления их не произойдет.

22 июня 2021 года стало известно, что Бразильское Национальное агентство по санитарному надзору (Anvisa) запретило ввоз в страну «Авифавира», который до этого импортировала одна из частных компаний. Основаниями для этого послужили неэффективность препарата и потенциальный риск применения у беременных женщин.

Над чем идет работа прямо сейчас

Грант на создание препарата REGN-COV-2 (коктейль моноклональных антител казиривимаб и имдевимаб) получил Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф.Гамалеи, который обещает представить результаты своей работы осенью или зимой 2021 года.

Первоначально препарат был разработан американскими учеными компании Regeron, а одним из первых пациентов стал экс-президент США Дональд Трамп. Заболев ковидом в разгар избирательной кампании, он поднялся на ноги буквально за несколько дней, благодаря коктейлю моноклональных антител.

Компания Merck&Co занимается исследованием препарата молнупиравир, который первоначально был создан в лаборатории Института разработки лекарств Эмори. Предполагается, что лекарство будет применяться орально, и сейчас идет третья фаза его клинических испытаний.

В этих испытаниях проверяется эффективность молнупиравира в лечении ковида, а вслед за этим Merck планирует провести исследование того, как препарат поведет себя в качестве профилактического средства для людей, которые имели контакт с зараженными SARS-CoV-2.

Компания Pfizer планирует до конца 2021 года подать заявку на процедуру ускоренного одобрения своего противовирусного препарата, который сейчас испытывается под рабочим названием PF-07321332.

Компания Novartis работает над препаратом, который должен стать эффективным не только против SARS-CoV-2, но и против других коронавирусов. Ожидается, что он тоже будет в таблетированной форме. Компания пока что не раскрывает подробностей, мы узнаем их предположительно в начале 2022 года.

По словам вице-президента Merck доктора наук Дарии Хазуды, те огромные ресурсы, которые сейчас вкладываются в разработку новых противовирусных средств для лечения острых инфекций, должны помочь не только в отношении SARS-CoV-2, но и в случаях будущих вспышек новых вирусов.

«В течение многих лет и даже десятилетий мы были сосредоточены на хронических инфекциях. Надеюсь, что теперь все понимают, насколько важную роль играют противовирусные препараты для систем здравоохранения в дополнение к вакцинам во время вспышек инфекций, будь то сезонные вспышки или пандемии», – говорит Хазуда.

Источники:

Читайте также: