Ртпх кожи что это такое

Обновлено: 27.03.2024

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КМ — костный мозг

МДС/МПЗ — миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание

ОВ — общая выживаемость

оРТПХ — острая РТПХ

ПСКК — периферические стволовые клетки крови

РТПХ — реакция трансплантат против хозяина

ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

хРТПХ — хроническая РТПХ

ЭКФ — экстракорпоральный фотоферез

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время используется для лечения многих гематологических, онкологических и наследственных заболеваний. Число выполненных алло-ТГСК в мире увеличивается с каждым годом. Однако, несмотря на достигнутые успехи в этой области, одним из наиболее частых осложнений, которое приводит к ухудшению качества жизни пациентов, а нередко и к летальным исходам, является острая или хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).

Хроническая РТПХ (хРТПХ) — наиболее частое позднее осложнение алло-ТГСК, распространенность которого варьирует от 30 до 70% у пациентов, которые прожили более 100 дней после трансплантации, наиболее часто диагностируется через 4—6 мес после алло-ТГСК.

У 5—10% пациентов данная реакция может развиться и через один год [1].

хРТПХ классифицируется в соответствии со следующими факторами:

— степень вовлечения и количество пораженных органов: «локальная» и «распространенная» форма (H.M. Shuiman, 1980) [2];

— отношение к факту предшествующей острой РТПХ (оРТПХ) (предложение Рабочей группы хРТПХ Национального института здоровья, США): вариант «прогрессивного» типа — хРТПХ развивается непосредственно как продолжение оРТПХ. При развитии хРТПХ после периода «покоя» в результате эффективного лечения оРТПХ говорят о «покоящемся» типе хРТПХ. У пациентов, имеющих классические признаки как острой, так и хронической формы РТПХ, чаще возникшие после 100-го дня после алло-ТГСК диагностируют «оверлап»-синдром. хРТПХ без предшествующей острой носит название вновь возникшей [3];

— степень тяжести поражения вовлеченных органов. После оценки степени поражения всех вовлеченных органов выделяют общую легкую, среднюю и тяжелую степени тяжести [4].

Основой терапии хРТПХ являются иммуносупрессивные препараты. В качестве терапии первой линии в настоящее время используются глюкокортикостероиды (ГКС), часто в комбинации с ингибиторами кальциневрина или без использования последних [5]. В исследовании, проведенном S. Koc и соавт. [5], не выявлено значительных различий между группой больных, получающих ГКС в комбинации с ингибиторами кальциневрина, по сравнению с группой монотерапии ГКС. Однако в первой группе отмечены значительно менее выраженная токсичность, а также меньшая частота развития осложнений, связанных с длительным приемом ГКС, например, таких как остеопороз.

Длительность терапии и схема отмены ГКС различны. Большинство авторов сходятся во мнении о необходимости использования минимальных доз и максимальном сокращении длительности терапии, однако в настоящий момент лечение продолжается до года, а иногда и более. Не стоит также забывать о неблагоприятных аспектах использования ГКС, к которым относятся повышенный риск развития инфекционных осложнений, гипергликемия, токсическое влияние на нервную систему, миопатия, а также распространенный остеопороз. Поэтому, хотя ГКС и остаются наиболее эффективной линией терапии хРТПХ, высокая токсичность ограничивает их использование.

Группа пациентов с хРТПХ, у которых не получено ответа на лечение первой линии, составляет почти 30%. Определение рефрактерности к ГКС отличается по данным различных исследований, но в основном включает прогрессирование клинических проявлений на фоне применения ГКС в суточной дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, стабилизацию клинических проявлений на фоне терапии ГКС в суточной дозе 0,5 мг/кг в течение 4—8 нед и невозможность снижения суточной дозы ГКС ниже чем на 0,5 мг/кг [6, 7].

Список препаратов, используемых в качестве терапии второй линии, включает моноклональные антитела (анти-CD20, ингибитор α-фактора некроза опухоли), ингибиторы mTor, мофетил микофенолат, пентостатин, немедикаментозные методы (экстракорпоральный фотоферез — ЭКФ, мезенхимные клетки). Однако четких рекомендаций относительно очередности назначения или комбинаций отдельных из них не существует. Ввиду того что также не существует установленных предикторов ответа на лечение, для оценки эффективности рекомендовано избегать смены терапии одним средством или с использованием комбинации препаратов в течение 8—12 нед. В случае прогрессирования клинических проявлений альтернативная терапия может быть рассмотрена после 4 нед лечения [8].

Эффективность ЭКФ определена при использовании в качестве терапии второй линии хРТПХ с поражением кожи и слизистых оболочек, с достижением полных ремиссий у 80% пациентов, а также при склеродермической форме поражения кожи [9, 10]. Подтверждена эффективность ЭКФ при поражениях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и легких; частота достижения ответа составляет 60—70% [9, 11—13].

Оптимальные сроки назначения ЭКФ не установлены, но существуют данные о преимуществах более раннего назначения (менее 12 мес) ЭКФ по сравнению с отсроченным лечением [13—16]. При этом ответ на терапию увеличивает общую выживаемость (ОВ) пациентов и позволяет снижать дозы ГКС [13].

Одной из особенностей ЭКФ является необходимость установки центрального венозного доступа, поскольку проведение процедуры часто невозможно при использовании доступа из периферических вен. В свою очередь это связано с повышенным риском развития инфекции, требующим назначения системных антибиотиков [17]. Другой особенностью метода является высокая стоимость каждой процедуры, необходимость специально обученного персонала.

Цель настоящего исследования — оценить эффективность и факторы прогноза ЭКФ у пациентов с рефрактерными формами хРТПХ после различных видов алло-ТГСК в зависимости от клинических особенностей реципиентов и характеристик доноров.

Материалы и методы

В исследование включили 49 пациентов, которым выполнена алло-ТГСК в период с декабря 2009 г. по декабрь 2012 г. в клинике Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ. Возраст больных составил от 2 до 55 лет (медиана 22 года). Алло-ТГСК выполнена в связи с острыми лейкозами у 38 (79%) пациентов, с хроническими лейкозами — у 5 (10%), миелодиспластическим синдромом/миелопролиферативным заболеванием (МДС/МПЗ) — у 4 (8%4), с другими гематологическими заболеваниями — у 2 (3%). Пациенты, включенные в исследование, имели распространенную форму хРТПХ согласно классификации H. Shuiman (1980). К пораженным органам относились кожа (у 46), слизистые оболочки (у 29), печень (у 11), легкие (у 9) и ЖКТ (у 10). У 36 (75%) больных встречалась комбинация поражения нескольких органов-мишеней.

В качестве первой линии терапии хРТПХ 40 (83%) пациентов получили ГКС в дозе 1 мг/кг/сут, 6 (13%) — иматиниб в дозе 100 мг/сут (у 2 больных использовалась монотерапия, 3 пациента получали иматиниб в сочетании с мофетил микофенолатом, 1 — в комбинации с базовой иммуносупрессией такролимусом). Продолжительность лечения составила не менее 4 нед, после чего был оценен эффект и в отсутствие последнего принято решение о применении терапии второй линии. У 2 (4%) пациентов ЭКФ был выполнен в качестве первой линии терапии хРТПХ в связи со значимыми осложнениями (полинейромиопатия, инфекционные осложнения) предшествующего лечения ГКС оРТПХ; 18 (38%) больных получали ЭКФ в качестве терапии второй линии, 28 (58%) — в качестве третьей линии. Моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, этанерцепт или инфликсимаб, в качестве терапии второй линии использовали у 12 пациентов. Комбинация ЭКФ и иматиниба использована у 19 больных, комбинация ЭКФ и мофетил микофенолата — у 12.

Максимальная продолжительность лечения составила 22 мес (медиана 6 мес). Число процедур варьировало от 1 до 58 (медиана 10). Частота выполнения — 2 процедуры каждые 2 нед.

Ответ оценивали по изменению клинических проявлений, что позволило выделить 3 категории ответа:

— полный ответ — полное обратное развитие всех проявлений хРТПХ (клинических, биохимических, гистологических);

— частичный ответ — регресс клинических проявлений более чем на 50%;

— отсутствие ответа — регресс клинических проявлений менее чем на 50%


Подробная характеристика группы пациентов представлена в табл. 1.

Результаты


ОВ в группе пациентов, получивших ЭКФ в качестве терапии хРТПХ, составила 70%. Достижение ответа на лечение ЭКФ статистически значимо увеличивало ОВ до 84% в группе пациентов, имевших как частичный, так и полный ответ, против 33% в группе без ответа (р=0,000) (рис. 2,а). Рисунок 2. ОВ обследованных пациентов в зависимости от достижения ответа на лечение ЭКФ (а), наличия предшествующей оРТПХ (б), наличия или отсутствия поражения ЖКТ (в), комбинации ЭКФ и других иммуносупрессивных агентов (г). ПО — полный ответ; ЧО — частичный ответ. ОВ не зависела от возраста пациентов: у взрослых (старше 21 года) — 68%, у подростков (14—21 год) — 61%, в группе пациентов детского возраста (младше 14 лет) — 83% (р=0,39).

При оценке факторов, влияющих на общую выживаемость, не выявлено зависимости от вида алло-ТГСК, источника трансплантата, режима кондиционирования (табл. 3). При оценке влияния препаратов для профилактики оРТПХ не получено статистически значимых различий, однако существует тенденция к увеличению ОВ в группе больных, у которых в качестве профилактики оРТПХ использовался циклоспорин А. ОВ в этой группе составила 82% против 48% в группе пациентов, получавших такролимус (р=0,072).

Наличие предшествующей оРТПХ у пациентов, получавших ЭКФ, также достоверно не снижает ОВ, однако в группе пациентов без предшествующей оРТПХ ОВ составила 100% (р=0,128) (рис. 2, б).

Статистически значимых различий по достижению ответа на лечение ЭКФ в группах с вовлечением различных органов-мишеней не получено. При этом поражение ЖКТ достоверно ухудшает выживаемость пациентов, получавших терапию ЭКФ: 76 и 50% без вовлечения и с вовлечением ЖКТ соответственно (р=0,021) (рис. 2, в).

Статистически значимых различий между группами с более ранним назначением ЭКФ (до 60-го дня от начала проявлений хРТПХ) и группы пациентов, которым ЭКФ была назначена в более поздние сроки, не получено (ОВ равна 75% в группе с более поздним началом ЭКФ против 60% в группе больных, которым ЭКФ назначен до 60-го дня от дебюта хРТПХ). Полученные результаты могут быть связаны с тем, что в течение 2 мес хРТПХ до ЭКФ пациент успевает получить 1—2 линии терапии в непрерывном режиме. Группа пациентов, получившах комбинацию ЭКФ с иматинибом или мофетил микофинолатом, демонстрирует более высокую выживаемость по сравнению с группой пациентов, у которых ЭКФ применяли в качестве монотерапии либо в комбинацию с ГКС (рис. 2, г).

хРТПХ — одно из основных поздних осложнений алло-ТГСК, влияющее не только на ОВ, но и на качество жизни пациентов. Правильность диагноза и определение степени тяжести являются важными при решении вопроса о назначении системной терапии и выборе иммуносупрессивных препаратов. Выбор ЭКФ в качестве терапии хРТПХ, сроки его назначения, а также продолжительность курса лечения, необходимость комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами остается выбором лечащего врача и решается в случае каждого пациента индивидуально, так как конкретных рекомендаций на настоящий момент не существует.

По данным итальянской группы во главе с C. Messina [16], достижение ответа на терапию ЭФК является прогностически значимым фактором, улучшающим ОВ в группе пациентов с хРТПХ. Пятилетняя выживаемость составила 69% в группе ответивших на терапию и 12% в группе без ответа (p=0,001). В нашем исследовании получены сходные результаты: ОВ в группе пациентов, ответивших на терапию ЭКФ, составила 84% против 33% в группе не получивших ответа (р=0,000).

При оценке факторов, влияющих на достижение ответа при терапии ЭКФ, и ОВ пациентов с хРТПХ D. Couriel и соавт. [20] выделяют следующие: к факторам, улучшающим прогноз, относятся вновь возникшая форма хРТПХ, количество тромбоцитов более 100·10 9 /л, меньшее количество линий иммуносупрессивной терапии; к факторам ухудшающим прогноз относились кожное поражение по типу склеродермы, прогрессивный тип хРТПХ, значительное увеличение активности лактатдегидрогеназы (более 1000 ед/л).

Важным преимуществом терапии ЭКФ является возможность уменьшения доз ГКС, применяемых с целью терапии хРТПХ. Снизить дозу ГКС удается у 30% пациентов, получавших ЭКФ [21]. В нашем исследовании уменьшить дозу ГКС более чем на 50% удалось у 10 (21%) пациентов, полностью отменить — у 18 (37,5%).

Частота возникновения инфекционных осложнений во время лечения ЭКФ сопоставима с таковой в случае применения других иммуносупрессивных препаратов. Необходимость постановки центрального венозного катетера значимо не увеличивает частоту ассоциированных инфекций, которая составила в нашем исследовании лишь 8%. Присоединение инфекционных осложнений у больных этой категории в основном обусловлено иммунодефицитным состоянием в структуре хРТПХ и длительной терапией этого осложнения

Заключение

ЭКФ — эффективный и безопасный метод лечения больных с рефрактерными формами хРТПХ. Ответ на данный вид терапии является прогностически значимым фактором, улучшающим ОВ пациентов с хРТПХ. Наибольшую эффективность данный метод демонстрирует при поражении кожи, слизистых оболочек и печени. Вовлечение ЖКТ является неблагоприятным фактором, ухудшающим ОВ. Фактором, неблагоприятно влияющим на ОВ пациентов, которые получали терапию ЭКФ, является наличие предшествующих хРТПХ клинических проявлений оРТПХ. Назначение ЭКФ в ранние сроки после установления диагноза хРТПХ не дало существенного преимущества; напротив, использование комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, такими как моноклональные антитела, иматиниб, мофетил микофенолат, было более эффективно и может быть рекомендовано для лечения при хРТПХ средней и тяжелой степени.

Острая реакция трансплантат против хозияина (РТПХ) - классификация, клиника

При алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток наиболее грозным осложнением и одной из основных причин смерти остается острая РТПХ. В патогенезе этого осложнения лежат отсутствие полной совместимости клеток донора и реципиента по HLA-системе и реакция зрелых донорских Т-лимфоцитов на клетки реципиента.

Индукция острой реакции трансплантат против хозияина происходит в связи с высвобождением после назначения режимов кондиционирования клетками реципиента провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФИО). Это сопровождается экспрессией HLA-антигенов I и II классов, молекул адгезии на клетках реципиента и донора. Цитокины также индуцируют активацию трансплантированных Т-лимфоцитов и NK-клеток (естественные киллеры), что влечет за собой повреждение тканей реципиента и выделение цитокинов, активирующих Th1 (T helper 1)-лимфоциты (ИЛ-2, ИФу).

Частота и степень выраженности острой реакции трансплантат против хозияина зависят от возраста реципиента (реже встречается у детей), источника гемопоэтических стволовых клеток (КМ, ПСКК, пуповинная кровь), совместимости между донором и реципиентом по HLA-системе, режима кондиционирования, профилактики с помощью различных имму-нодепрессантов, варианта гемобластоза, способов деконтаминации кишечника.

В ряде исследований показано, что несовместимость по группе крови и полу пары донор — реципиент также увеличивает вероятность развития острой РТПХ. Наиболее часто острая РТПХ встречается при трансплантации от неродственного донора-женщины. Риск развития острой РТПХ ассоциируется с наличием у женщин «микрохимеризма» вследствие имевшихся ранее беременностей (длительная персистенция гемопоэтических стволовых клеток плода в организме матери), который может существовать до 40 лет после рождения ребенка. В то же время выполнение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от сиблинга при наличии несовместимости по антигенам матери снижает вероятность возникновения острой РТПХ, что связано со взаимным обменом гемопоэтических стволовых клеток матери-плода и существованием у детей элементов взаимной иммунологической толерантности.

Данные о большей толерантности вследствие наличия «микрохимеризма» получены также при выполнении гаплоидентичной алло-ТГСК от донора-матери.

Острая реакция трансплантат против хозияина подразделяется на I, II, III и IV степени по отношению к интенсивности клинических проявлений и оценивается в соответствии с критериями Glucksberg и IBMTR Index.

Клинические проявления острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ):
— поражение кожи в виде сыпи, в более тяжелых случаях — разрушение эпидермиса, образование булл;
— нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе);
— поражение печени, сопровождающееся желтухой.

Безрецидивная и общая выживаемость больных, которым выполнили аутологичную трансплантацию костного мозга (ТКМ) или осуществляли химиотерапию

трансплантация костного мозга при остром миелоидном лейкозе

* Статистически значимые различия

Обобщенные данные о вероятности развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ): после родственной алло-ТГСК 30—50 %, после неродственной алло-ТГСК 60—80 %, алло-ТГСК с Т-клеточным «истощением» 35—46 %, алло-ТГСК пуповинной крови 10 %, гаплоидентичной алло-ТПСКК 10-30 %.

Таким образом, вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТГСК колеблется от 30 и 80 %, по данным ЕВМТ составляет 64,3 %, что связано с включением в исследование различных по своим характеристикам групп пациентов.

Степень выраженности острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) влияет на выживаемость больных после алло-ТГСК. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила при острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) I и II стадий 61 и 57 %, при III и IV - 34 и 7 % соответственно.

Необходимо отметить, что одними из основных факторов, имеющих значение в развитии острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), являются источник трансплантата и его клеточный состав (КМ, ПСКК, пуповинная кровь, CD34+-клетки после Т-клеточного «истощения»), а также совместимость донора и реципиента по HLA-системе.

При сравнении вероятности развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) при алло-ТКМ и алло-ТПСКК показано отсутствие определенных закономерностей. Однако ряд исследований подтверждает более частое возникновение острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТПСКК. По данным других авторов, число острой и хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТКМ и алло-ТПСКК было одинаковым, при этом алло-ТКМ ассоциировалась с большей частотой развития тяжелой степени острой РТПХ (III—IV степень) по сравнению с алло-ТПСКК (24 и 8 % соответственно).

Очевидно, что возникновение острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) у больных после алло-ТПСКК не доминирует по сравнению с алло-ТКМ, несмотря на явные различия в клеточном составе трансплантата. Это может быть связано с развитием цитокининдуцированной КСФ-Г поляризации Т-лимфоцитов в Th2 (T helper 2)-клетки при получении аллогенного трансплантата из ПСКК, в то время как в инициации острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) в основном участвуют Th1-клетки. Эффект усиливается большим количеством в трансплантате из ПСКК дендритических клеток, которые главным образом также индуцируют ответ Th2-лимфоцитов и увеличенным содержанием моноцитов, подавляющих пролиферацию Т-лимфоцитов секрецией ИЛ-10.

В настоящее время получены противоречивые результаты в отношении влияния количества клеток CD34+ и CD3+ в трансплантате на развитие острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) при алло-ТПСКК. Наиболее часто острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) сопровождается появлением признаков приживления трансплантата, эозинофилией в крови и КМ. Повышенное содержание CD34+-клеток в трансплантате у больных после родственной алло-ТПСКК, коррелируя со скоростью приживления нейтрофилов и тромбоцитов, не увеличивало вероятности возникновения острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Количество клеток CD3+ и CD14+ или их отношение также не оказывали влияния на частоту возникновения этого осложнения. Это можно объяснить влиянием большого количества CD34+-клеток в трасплантате на клеточную популяцию Т-лимфоцитов, рассматриваемую как «вето» пролиферации.

Данные другого исследования предполагают возможное влияние дозы CD34+-клеток на развитие клинических проявлений острой РТПХ. Так, риск возникновения острой РТПХ зависел от способа профилактики при дозе CD34+-клеток в трансплантате менее 8 • 106/кг. Острая РТПХ развивалась реже при использовании такролимуса, а не циклоспорина А — соответственно в 18 и 39 % случаев. При концентрации CD34+-клеток более 8 • 106/кг выбор им-муносупрессивной терапии не имел принципиального значения.

Прямая зависимость возникновения острой реакции трансплантат против хозяина от содержания CD34+-клеток установлена у больных после родственной алло-ТПСКК с Т-клеточным «истощением». Так, при концентрации CD34+-клеток менее 2 • 106/кг острая РТПХ I—IV степени возникла у 21 % больных, от 2 до 4 • 106/кг — у 35 %, более 4 • 106/кг — у 43 % больных (р = 0,01).

Клинические и экспериментальные данные подтверждают, что удаление Т-лимфоцитов из трансплантата значительно снижает вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Минимальное количество CD3+ T-лимфоцитов в трансплантате, необходимое для индукции острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), колеблется от 0,5 до 1 • 106/кг. Дозы CD3+-клеток от 0,05•106/кг и менее, от 0,05 • 10б/кг до 0,1 • 106/кг и более чем 0,1 • 106/кг сопровождаются риском развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) I—IV стадии у 18, 35 и 44 % больных соответственно (р = 0,007). При анализе на основании Сох regression model в этом исследовании для развития острой РТПХ I—IV стадии имели значение четыре независимых фактора: 1) увеличение дозы CD34+-клеток (р = 0,02); 2) увеличение дозы CD3+-клеток (р = 0,02); 3) женский пол реципиента (р = 0,01); 4) возраст реципиента старше 2 лет (р = 0,007).

При сравнении вероятности развития острой реакции трансплантат против хозяина у больных после неродственной алло-ТКМ с/без Т-клеточного «истощения» не установлено различия в частоте ее возникновения.

Таким образом, окончательное заключение о значении клеточных взаимодействий в развитии острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТГСК может быть определено в будущем, после проведения экспериментальных и клинических рандомизированных исследований.

При анализе факторов, индуцирующих развитие острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), установлено влияние возраста и стадии болезни. После алло-ТГСК при ХМЛ меньше вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и ниже степень у молодых больных и пациентов, которым трансплантация была выполнена в первый год с момента постановки диагноза. Пол донора и реципиента, источник трансплантата, метод профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) не имели какого-либо значения.

Основу профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) составляют препараты циклоспорин А, такролимус (FK506) и их сочетание с другими иммунодепрессантами.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение трансплантации гемопоэтических клеток (часто называемой трансплантацией костного мозга или стволовых клеток).

РТПХ может возникать после аллогенной трансплантации. В зависимости от источника гемопоэтических (кроветворных) клеток различают два типа трансплантации — аллогенную и аутологичную. При аллогенной трансплантации клетки берут у другого человека. При аутологичной трансплантации клетки берут у самого пациента.

РТПХ возникает, когда иммунные клетки донора (трансплантат) воспринимают обычные клетки тела реципиента (хозяина) как инородные и атакуют их. Симптомы иммунной реакции зависят от того, какая часть организма будет повреждена донорскими клетками.

РТПХ возникает примерно у 20–50% пациентов, перенесших трансплантацию. Она может возникнуть в любое время после трансплантации. РТПХ может с трудом поддаваться лечению и в тяжелых случаях угрожать жизни пациента.

РТПХ может быть двух типов:

Острая РТПХ

Под острой РТПХ обычно понимают заболевание, развивающееся в первые 100 дней после трансплантации. Но она может развиться в любое время. Признаки и симптомы обычно включают поражение кожи, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени . Участвующие в реакции иммунные клетки донора — это в основном T-клетки .

Признаки и симптомы острой РТПХ

Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:

  • Тошнота
  • Рвота
  • Потеря аппетита
  • Водянистая или кровавая диарея
  • Боль в области живота
  • Низкий уровень альбумина
  • Желтуха

Печень

  • Повышение уровня билирубина
  • Нарушения в работе печени

Хроническая РТПХ

Хроническая РТПХ обычно определяется как заболевание, развивающееся спустя более чем 100 дней с момента трансплантации. Но она может развиться и раньше. Она напоминает аутоиммунные заболевания и может влиять на многие органы и системы органов. В основном за ее развитие отвечают T-клетки и B-клетки донора.

Признаки и симптомы хронической РТПХ

Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:

  • Кожные симптомы — сыпь и зуд, шелушение кожи, утрата части кожного покрова, потемнение кожи, уплотнение текстуры кожи, рубцевание, ограничивающее подвижность суставов, например пальцев
  • Повреждение или выпадение ногтей
  • Выпадение волос
  • Тугоподвижность суставов
  • Сухость и язвы во рту и пищеводе
  • Сухость и покраснение глаз
  • У женщин — сухость влагалища и других слизистых оболочек
  • У мужчин — укорочение и изменения пениса
  • Кашель, одышка, хрипы
  • Иссыхание и рубцевание легких
  • Поражение или недостаточность печени
  • Желтуха

Факторы риска

Факторы риска возникновения РТПХ указаны ниже.

  • Степень расхождения между донором и пациентом (HLA-типирование)

Донорами при трансплантации могут быть братья или сестры, другие члены семьи или люди из Национального реестра доноров костного мозга, не являющиеся родственниками пациентов.

При выборе наилучшего донора лечащая группа ищет человека, с которым было бы максимальное совпадение по HLA. HLA означает «лейкоцитарные антигены человека». Это белки, то есть маркеры, которые имеются на большинстве клеток организма. Иммунная система использует HLA для распознавания того, относятся ли клетки к ее собственному организму или нет.

Маркеров HLA много. Половина из них наследуется от матери, вторая половина — от отца. У каждого из братьев и сестер, имеющих общих родителей, есть 25%-ный шанс (1 из 4) иметь похожий набор HLA. Вероятность совпадения HLA у других членов семьи совсем низкая. Для примерно 70% пациентов, нуждающихся в трансплантации, в семье не находится полностью совместимого донора.

Если степень совместимости донора высокая, то шансы на развитие РТПХ снижаются по сравнению с теми пациентами, у которых нет совпадения с донорами.

Исследования показывают, что клетки от более молодых доноров обеспечивают несколько лучшую долговременную выживаемость пациентов. В 85% случаев врачи заказывают клетки от доноров в возрасте 18–44 лет. В Национальном реестре доноров костного мозга учитываются доноры в возрасте от 18 до 60 лет.

  • Источник гемопоэтических (кроветворных) клеток

Некоторые исследования показывают, что при наличии большого количества Т-клеток в трансплантате риск РТПХ повышается.

  • Интенсивность режима подготовки к трансплантации

Некоторые исследования показывают, что при менее интенсивной химиотерапии риск ниже по сравнению с более интенсивной.

Профилактика

Лечащая группа примет меры для профилактики РТПХ.

  • Выбор донора — врачи подберут для пациента наиболее близкого по HLA донора.
  • Обработка донорских клеток — донорские клетки (трансплантат) подвергают обработке для того, чтобы сократить количество Т-клеток в попытке предотвратить иммунную реакцию, вызывающую РТПХ. Эта обработка может проводиться в специальной лаборатории подготовки клеток до введения клеток пациенту или путем назначения специальных лекарственных препаратов, которые дают пациенту после введения клеток.
  • Иммуносупрессивные препараты — пациентам могут давать лекарства, снижающие активность донорских иммунных клеток. Чаще всего используются циклоспорин, такролимус, сиролимус, метотрексат, микофенолата мофетил, циклофосфамид, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и алемтузумаб.

Что могут сделать пациенты и члены их семей

Важно, чтобы сами пациенты и члены их сетей принимали активное участие в профилактике РТПХ.

  • Соблюдайте указания по приему препаратов. Крайне важно, чтобы пациенты принимали лекарства в точности так, как предписано врачами.
  • Следите за ранними симптомами. Сообщайте врачам о любых изменениях. Они могут указывать на РТПХ. Как правило, РТПХ лучше лечится на ранних стадиях. Быстрое реагирование может положительно сказаться на здоровье пациента в долгосрочной перспективе.
  • Защищайте кожу от солнца. Пребывание на солнце может вызвать или усугубить РТПХ. Пациентам, выходящим на улицу, нужно носить шляпу, одежду с длинными рукавами, брюки и наносить солнцезащитный крем с SPF 30 или выше. Лучше всего стараться вообще не бывать на солнце.

Диагностика и наблюдение

Пациентов тщательно наблюдают для выявления признаков РТПХ. Наблюдение может включать в себя медицинские осмотры, изучение истории болезни, лабораторные анализы и процедуры диагностической визуализации.

Дальнейшие исследования зависят от симптомов. Исследования могут включать получение образца тканей путем биопсии, в том числе кожи, эндоскопию верхних отделов ЖКТ и (или) колоноскопию , лабораторные анализы и визуализирующие методы исследования.

Лечение

Лечение направлено на подавление гиперактивности донорского иммунного ответа и на переобучение иммунной системы, чтобы она не атаковала нормальные ткани хозяина. Пациентов лечат по-разному в зависимости от выраженности их симптомов.

Лекарственные препараты

Кортикостероиды , такие как метилпреднизолон , дексаметазон и преднизон, — основной метод лечения РТПХ. Эти препараты могут приниматься перорально, внутривенно, в виде крема или мази, капель для глаз или полоскания для рта.

Другие лекарства — это иммуносупрессивные препараты (как те, что перечислены выше, в разделе о профилактике), а также препараты иммунотерапии и таргетной терапии.

Светолечение

Для лечения РТПХ используются фототерапия узкополосным ультрафиолетовым излучением (ультрафиолет В) и экстракорпоральный фотофорез (ЭКФ).

Облучение ультрафиолетом B используется для лечения кожных проблем, вызванных РТПХ.

ЭКФ предполагает взятие крови и разделение ее на эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Лейкоциты затем обрабатывают препаратами и облучают ультрафиолетом. Затем эти клетки вместе с остальными возвращают в организм. Обработанные клетки могут стимулировать иммунную систему для борьбы с РТПХ.

Примечание. Существует распространенное ошибочное мнение о том, что РТПХ — необходимое явление для успешной трансплантации. Это не так. Для успеха трансплантации пациенту не нужно переносить РТПХ.

Хроническая реакция трансплантат против хозияина (РТПХ) - клиника, прогноз

Хроническую реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) наблюдали у 30—60 % больных после алло-ТГСК. Она может возникнуть самостоятельно или быть продолжением острой реакции трансплантат против хозяина.

Клиническими проявлениями хронической реакции трансплантат против хозяина являются склеротические изменения кожи, эритродермия, депигментация (гиперпигментация), алопеция, поражение желудочно-кишечного тракта (с развитием синдрома мальабсорбции), легких, печени, суставов, мышц, глаз, атрофия лимфоидных органов. Эти проявления сходны с симптомами, наблюдаемыми при различных аутоиммунных заболеваниях, например склеродермии, но такое подобие не является полным вследствие редкого развития осложнений со стороны пищевода и почек. Различают ограниченную и распространенную формы хронической реакции трансплантат против хозяина в зависимости от степени вовлечения в процесс кожи, печени, кишечника.

Основными факторами, предрасполагающими к развитию хронической реакции трансплантат против хозяина, являются вид трансплантации (родственная, неродственная), источник ГСК (КМ, ПСКК), возраст реципиента старше 20 лет, применение трансплантата без Т-клеточного «истощения», введение реципиенту мужчине аллоиммунизированных клеток донора женщины, наличие предшествующих проявлений острой реакции трансплантат против хозяина II—IV стадии, вариант гемобла-стоза (чаще при ХМЛ), режим кондиционирования с применением ТОТ, факт переливания необлученных компонентов крови и наличие герпетической инфекции у донора или реципиента.

Вероятность развития хронической реакции трансплантат против хозяина после родственной совместимой алло-ТГСК составляет 40%, родственной несовместимой алло-ТГСК — 50 %, неродственной алло-ТГСК — до 70 %.

Возраст — важный прогностический фактор развития хронической реакции трансплантат против хозяина. У больных до 10 лет вероятность возникновения хронической реакции трансплантат против хозяина после родственной алло-ТГСК равна 13 %, в то время как у больных старше 20 лет — 46 %.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина достоверно увеличивает летальность, связанную с трансплантацией, что обусловлено в большинстве случаев возникновением тяжелых инфекционных осложнений на фоне длительного применения иммуносупрессивнои терапии. У больных с гемобластозами при наличии хронической реакции трансплантат против хозяина значительно снижен риск развития рецидива основного заболевания по сравнению с пациентами, не имевшими этого осложнения (16 + 3 и 39 + 3 % соответственно), а 6-летняя безрецидивная выживаемость составляет 68 ± 4 и 54 ± 3 % соответственно.

Сравнительные результаты стандартного лечения и трансплантации стволовых клеток при гематологических заболеваниях (5-летняя безрецидивная выживаемость)

Заболевания Стандартное лечение АлТКМ/АлСКК АТКМ/АТСКК
Острый миелоидный лейкоз, первая ремиссия 20-30% 50-60% 30-40%
Острый лимфобластный лейкоз, вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска 10-20% 40-50% 30-40%
Хронический миелолейкоз, развернутая стадия (средняя выживаемость при химиотерапии — 48 месяцев) 0% 50-60% -
Хронический миелолейкоз, фаза акселерации (средняя выживаемость при химиотерапии — 6 месяцев) 0% 20-30% -
Агрессивные неходжкинские лимфомы, вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска 10-20% 40% 30-50%
Лимфогранулематоз, вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска 20% применяется редко 50-60%
Тяжелая апластическая анемия (средняя выживаемость при стандартном лечении — 6 месяцев) 0% 50-80% -

Противорецидивный эффект хронической реакции трансплантат против хозяина отмечен во многих исследованиях. При последовательном возникновении острой и хронической реакции трансплантат против хозяина меньше риск развития рецидива у больных с ОЛЛ и признаками «минимальной остаточной болезни» перед проведением алло-ТГСК. При ХМЛ хроническая реакция трансплантат против хозяина после алло-ТГСК развивалась чаще, что не оказывало влияния на общую выживаемость, тем не менее у пациентов без хронической реакции трансплантат против хозяина отмечено увеличение вероятности рецидива ХМЛ.

В зависимости от источника трансплантируемых клеток вероятность возникновения хронической реакции трансплантат против хозяина выше у больных после алло-ТПСКК, однако результаты ряда исследований это не подтверждают.

Распространенную форму хронической реакции трансплантат против хозяина наблюдали у 44 % пациентов после алло-ТПСКК и у 17 % больных после алло-ТКМ. При алло-ТПСКК потребность в повторном назначении иммуносупрессивной терапии была увеличена по сравнению с алло-ТКМ (39 и 5 % соответственно; р = 0,02). Несмотря на эти различия, 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость не отличались у больных с гемобластозами после родственной алло-ТПСКК и алло-ТКМ.

На развитие хронической реакции трансплантат против хозяина оказывает влияние клеточный состав трансплантата. Так, повышенное содержание CD34+-клеток в трансплантате (более 8•106/кг) коррелировало с появлением признаков хронической РТПХ, но не оказывало влияния на общую выживаемость и рецидивы у больных с различными вариантами гемобластозов после алло-ТПСКК.

Эти данные не относятся к анализу развития хронической РТПХ после гаплоидентичной ТГСК. В таких случаях введение CD34+-клеток в количестве более 10•10б/кг не приводит к увеличению числа больных с хронической реакции трансплантат против хозяина, что может быть объяснено выполнением перед ТГСК Т-клеточного «истощения» трансплантата.

В отличие от острой РТПХ в развитии хронической реакции трансплантат против хозяина большую роль играют Th2-клетки. В связи с этим повышение вероятности развития хронической реакции трансплантат против хозяина после алло-ТПСКК можно объяснить индуцированным КСФ-Г увеличением активности Th2-клеток в трансплантате, которые в свою очередь мобилизуют Th2-индуцированные DC2 (dendritic cells) дендритные клетки. Поскольку хроническая реакция трансплантат против хозяина может быть ассоциирована с активностью Th2-клеток, существует вероятность, что хорошо реагирующие на КСФ-Г доноры развивают более глубокий ответ Th2- и DC2-клеток.

В большинстве случаев это не влияет на абсолютное повышение числа клеток CD3+ или CD14+ в трансплантате, но изменяет их функциональные свойства, что клинически проявляется в виде хронической РТПХ у реципиента. Таким образом, количественный состав клеток в ПСКК может не отражать его качественных характеристик. Необходимо учитывать, что реципиенты ПСКК, трансплантат которых содержит большое количество CD34+-клеток без Т-клеточного «истощения», получают повышенное содержание Th2- и DC2-клеток, что и приводит к более частому развитию у них хронической реакции трансплантат против хозяина.

В патогенезе хронической реакции трансплантат против хозяина, вероятно, имеют значение абсолютное количество иммунокомпетентных клеток, необходимое для запуска иммунологической реакции, и особенности клеточного состава трансплантата, полученного из КМ или ПСКК. Так, при сравнении стимулированных КСФ-Г клеток КМ и ПСКК возникновение хронической РТПХ отмечено у 22 % больных после алло-ТКМ с КСФ-Г стимулированным костным мозгом и у 80 % пациентов после алло-ТПСКК, что увеличивало необходимую длительность иммуносупрессивной терапии в последнем случае. После алло-ТПСКК по сравнению с алло-ТКМ восстановление у больных индекса Карновского до 90 % происходило медленнее (р = 0,08) и требовало более длительной госпитализации (р = 0,04).

Трансплантация ГСК пуповинной крови и аллоТГСК с применением Т-клеточного «истощения» сопровождаются низкой вероятностью развития хронической реакции трансплантат против хозяина. При гаплоидентичной алло-ТПСКК хроническая реакция трансплантат против хозяина наблюдается примерно у 10 % больных.

Лечение больных с хронической реакции трансплантат против хозяина проводят циклоспорином А в комбинации с глюкокортикоидами. Возможно сочетание этих препаратов с антилимфоцитарным иммуноглобулином, микофенолат-мофетилом (MMF, цельсепт). В настоящее время одним из основных методов терапии при хронической РТПХ является фотохимиотерапия — экстракорпоральное воздействие на кровь реципиента ультрафиолетовым излучением после предварительного приема препаратов, обладающих фотосенсибилизирующим эффектом (псорален). Механизм действия экстракорпорального облучения крови до конца неясен. Считают, что он может быть связан с индукцией апоптоза цитотоксических Т-лимфоцитов и созданием толерантности при развитии антигензависимого Т-клеточного ответа.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997

ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия, 117997

Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(1): 85‑87

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997

В статье представлены особенности клинической картины, диагностики и лечения кожных проявлений хронической реакции трансплантат против хозяина.

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997

ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия, 117997

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) представляет собой мультисистемное алло/аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом и поражением внутренних органов.

Актуальность темы обусловлена тем, что РТПХ — частое осложнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). По данным зарубежных коллег [1], РТПХ возникает у половины больных после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток и является одной из основных причин смертности этих пациентов.

Хроническая РТПХ развивается спустя 100 дней после аллогенной ТГСК. Через 2 года после ТГСК РТПХ регистрируется у 25—80% пациентов. Лимитированная кожная форма составляет 30—50%, по данным разных авторов, а 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.

Биологические механизмы формирования хронической РТПХ не столь очевидны по сравнению с острой РТПХ. В основе патогенеза данного состояния лежит реакция несовместимых по тканевым антигенам иммунокомпетентных клеток донора, против иммунонекомпетентных клеток реципиента [2]. К главным органам-мишеням РТПХ относят кожу, кишечник и печень. Хроническая РТПХ в коже представлена мононуклеарным воспалительным инфильтратом, лимфоцитарной деструкцией сальных и потовых желез, неравномерным акантозом, гиперкератозом или атрофией эпидермиса, фиброзом и склерозом дермы. Помимо этого, происходит деструкция слезных и слюнных желез, эпителия респираторного тракта, кишечника, желчных протоков. Повреждение эндотелия сосудов в период кондиционирования, т. е. подготовке к ТГСК с целью создания иммуносупрессивного состояния, приводит к стимуляции синтеза клеток-предшественников эндотелиоцитов и васкуляризации. Васкуляризация в свою очередь облегчает распространение иммунных клеток к органам-мишеням. Затем образовавшиеся сосуды сами становятся мишенью для аллореактивных донорских T-клеток, что приводит к фиброзу кровеносных сосудов. Алло-аутоиммунный характер процесса, нарушение как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета объясняют полиморфизм клинической картины [2].

К факторам риска возникновения хронической РТПХ относят наличие острой РТПХ, возраст пациента (риск развития хронической РТПХ увеличивается с возрастом), женский пол донора (для реципиента мужского пола) и периферическую кровь, как источник стволовых клеток. Если в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) используются периферические стволовые клетки крови здорового человека, полученные после стимуляции костного мозга рекомбинантными факторами роста — гранулоцитарным/гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ, ГМ-КСФ) — риск развития РТПХ возрастает [3].

Клиническая картина хронической РТПХ может быть представлена как изолированно кожными поражениями, так и экстенсивными формами, с вовлечением в патологический процесс внутренних органов. У 50% пациентов с хронической РТПХ в патологический процесс включено несколько систем внутренних органов. Кожный процесс при хронической РТПХ может имитировать пойкилодермию, красный плоский лишай, склеродермию, атрофодермию, ихтиоз, пруриго. Хроническая РТПХ, имитирующая витилиго или атопический дерматит, развивается редко (5,3 и 4,9% случаев соответственно). Склеродермоподобная форма хронической РТПХ представляет особый фенотип хронической РТПХ, который часто связан с тяжелой формой инвалидности после аллогенной ТГСК [4, 5]. Склероз слезных каналов может приводить к формированию синдрома Шегрена. Тяжесть течения хронической РТПХ определяется степенью вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Снижение массы тела, диарея, диспноэ, сухость глаз, быстрая утомляемость являются неблагоприятными прогностическими признаками [3].

Эффлоресценции при хронической РТПХ могут быть как истинно, так и ложно полиморфными. Первичные элементы представлены папулами, бляшками, розеолой; вторичные — атрофией, гиперпигментацией, депигментацией, лихенификацией, рубцовыми изменениями. Кожные высыпания, сопряженные с нарушением целостности кожного покрова (экскориации, трещины, эрозии и язвы), наиболее опасны для пациентов с хронической РТПХ, так как на фоне иммуносупрессивной терапии могут приводить к инфекционным осложнениям. Хроническая РТПХ может сопровождаться алопецией и ониходистрофией (онихогрифоз, онихолизис).

Дифференциальную диагностику проводят с системной склеродермией, токсидермией, вирусными экзантемами и фототоксическими реакциями [6].

В общем и биохимическом анализах крови при хронической РТПХ определяется лимфоцитопения, эозинофилия, гипер-, гипогаммаглобулинемия [3].

Диагностика кожной формы хронической РТПХ методами патоморфологического исследования сложна в силу неоднозначности интерпретации. Так, в ходе многоцентрового исследования, в котором из 72 центров, занимающихся аллогенной трансплантацией костного мозга, лишь 25 центров участвовали в описании клинической картины и только 17 центров участвовали в интерпретации гистологической картины. При этом только 88% опрошенных согласились, что гистологическая картина при кожной форме РТПХ специфична и может быть использована для постановки диагноза [7]. Для патоморфологической картины склеродермоподобной формы хронической РТПХ характерны утолщение, гомогенизация и уплотнение коллагена в дерме [3, 8]. Для кожной формы хронической РТПХ описаны критерии гистологической диагностики, однако, по мнению ряда авторов [8—11], они являются неспецифичными и их интерпретация субъективна.

Для контроля эффективности лечения кожной формы РТПХ методом экстракорпоральной фотохимиотерапии используются цитологические тесты (оцениваются апоптоз мононуклеарных клеток и пролиферация лимфоцитов) [12]. Имеется единичное описание использования ультразвукового метода исследования (20 MHz) с акцентом на плотность и толщину очагов поражения [13].

На сегодняшний день не существует валидизированной шкалы, позволяющей оценивать кожные проявления хронической РТПХ, с этой целью используется шкала NIH (0—3). Эта шкала эффективна в определении степени тяжести хронической РТПХ с кожными проявлениями, но не достаточно чувствительна для динамического наблюдения [7, 14].

Патогенетическое лечение проводится гематологами, однако пациенты с кожными проявлениями хронической РТПХ нуждаются также и в симптоматическом лечении кожных проявлений. Пациенты с хронической РТПХ получают стандартную системную иммуносупрессивную терапию. Эффективными являются фототерапия и фотоферез. Так, в исследовании F. Taverna и соавт. [12] показано, что при проведении фототерапии отмечается общая тенденция снижения интенсивности кожных проявлений РТПХ, благодаря чему может быть ограничено использование системных ГКС. Местное лечение подразумевает применение топических ГКС, нестероидных топических иммуномодуляторов, топических ингибиторов кальциневрина [3].

Вышесказанное диктует необходимость разработки методов местного лечения и ухода за пораженной кожей больных с хронической РТПХ.

Читайте также: