Пува терапия при склеродермии

Обновлено: 19.04.2024

Сотрудники Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета подготовили статью посвященную вопросам терапии ювенильной локализованной склеродермии. Тактика лечения определяется площадью и глубиной очагов кожного поражения, появлением и распространением новых очагов, наличием внекожных признаков болезни. Основой терапии ЮЛС служат топические и системные иммуносупрессанты. Антибиотикотерапия не показана. Для оценки эффективности терапии рекомендовано использовать клинические шкалы (LoSCAT), ультразвуковое исследование, инфракрасную термографию и магнитно-резонансную томографию.

Заболеваемость локализованной склеродермией в Российской Федерации, по последним данным, составляет 3,3–3,7 на 100 тыс. населения, у детей в возрасте 15–17 лет — 4,3–5,9 на 100 тыс. населения. Детскими ревматологами принято использовать классификацию ювенильной локализованной склеродермии (ЮЛС) от 2006 г., в соответствии с которой выделяют очаговую, линейную, генерализованную, пансклеротическую и смешанную склеродермию. Отличительной особенностью ЮЛС является высокая частота внекожных проявлений (изменения со стороны опорно-двигательного аппарата, глаз, нервной системы) — у 15–20% больных, что требует междисциплинарного подхода к их ведению.

Патогенез заболевания связан с иммунными нарушениями, приводящими к активации профибротических медиаторов и чрезмерной выработке коллагена. Учитывая значимую роль иммунной системы в развитии заболевания, большинство препаратов нацелено на подавление иммунной активности. При этом основной целью лечения является достижение статуса неактивной болезни, а в последующем — клинической ремиссии (12 мес неактивной болезни). Выбор тактики лечения зависит от формы локализованной склеродермии и степени активности заболевания. Общепризнанно, что широко распространяющиеся, прогрессирующие, глубокие очаги, очаги, пересекающие суставы, находящиеся на косметически чувствительных зонах, должны лечиться системными иммуносупрессивными препаратами. Для лечения очаговой склеродермии (бляшечная, каплевидная морфея) на ранних этапах болезни можно применять (монотерапия, комбинации) топические препараты, в числе которых находятся кальципотриол, местные глюкокортикостероиды, имиквимод и ингибиторы кальциневрина.

Топическая терапия

Топические глюкокортикостероиды. Несмотря на широкое применение топических глюкокортикостероидов в клинической практике, доказательства эффективности препаратов этой группы при локализованной склеродермии отсутствуют. Местные глюкокортикостероиды подавляют воспаление и ингибируют пролиферацию фибробластов, оказывая антифибротическое воздействие. Препараты высокой (мометазона фуроат, метилпреднизолона ацепонат, бетаметазона дипропионат) или очень высокой (клобетазола пропионат) степени активности могут применяться при очаговой склеродермии на туловище, умеренной степени активности (алклометазон, триамцинолона ацетонид) — при поражении лица. Эффективность местных глюкокортикостероидов при формах склеродермии, где показана системная терапия, включая линейную склеродермию, не исследована. Ввиду потенциальных рисков развития атрофии кожи при длительном применении глюкокортикостероидов их ежедневное использование должно быть ограничено.

Топические ингибиторы кальциневрина. Ингибиторы кальциневрина (пимекролимус крем 1%, такролимус мазь 0,03 и 0,1%) обладают иммуносупрессивным и противовоспалительным эффектом. Механизм действия обусловлен блокадой кальциневрина и подавлением T-хелперной активности, что приводит к снижению интенсивности выработки провоспалительных цитокинов.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании топического такролимуса 0,1% у 10 пациентов с очаговой склеродермией (средний возраст 44 года, длительность заболевания 1–9 лет) была доказана эффективность препарата. После 12 нед лечения в основной группе отмечено разрешение ранних склеротических очагов и смягчение длительно существующих очагов, тогда как в группе плацебо очаги склеродермии не претерпевали изменений. В двух других плацебоконтролируемых открытых исследованиях также была отмечена эффективность топического такролимуса 0,1% при очаговой склеродермии. В первом исследовании оценивали гистологическую картину, обнаружено снижение лимфоцитарной инфильтрации очага склеродермии через 4 мес после начала терапии. Во втором исследовании дополнительно применяли окклюзионные повязки, отмечено исчезновение ранних воспалительных кожных изменений и смягчение, снижение интенсивности поздних склеротических изменений.

Топический имиквимод. Имиквимод — агонист toll-like рецептора 7 (TLR7). Имиквимод связывается с TLR7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток и активирует его, запуская каскад иммунных реакций, влияющих на врожденный и приобретенный иммунитет.

Исследование 5% крема имиквимод, который применяли 3–7 раз/нед у 12 пациентов (возраст 6–77 лет) с различными формами локализованной склеродермии в течение 6 мес, показало клиническое улучшение в виде снижения интенсивности эритемы и диспигментации, уменьшения плотности очагов с гистологическим подтверждением — уменьшением толщины дермы. Использование имиквимода у детей с ограниченной склеродермией в течение 9 мес сопровождалось уменьшением степени выраженности эритемы, диспигментации и уменьшением утолщения кожи.

Фототерапия. Лечение светом ультрафиолетового спектра представляет собой альтернативу системной терапии при глубокой или линейной склеродермии для пациентов старше 12 лет. Действие фототерапии опосредовано снижением продукции коллагена, выработки провоспалительных цитокинов (IL 6, IL 8, TNF ) и подавлением апоптоза эндотелиальных клеток. Результат применения фототерапии у взрослых пациентов позволяет предполагать, что этот способ лечения может быть применен и у детей, однако безопасность метода, оптимальные дозы и схемы лечения остаются неизвестными.

Согласно рекомендациям T. Constantin и соавт., детям старше 12 лет с маленькими поверхностными непрогрессирующими очагами склеродермии, не пересекающими область сустава и располагающимися в косметически нечувствительных зонах, возможно проведение фототерапии, предпочтительно UVA-1 или UVB (ультрафиолетовое излучение типа В — электромагнитное излучение с диапазоном волны 280–315 нм). PUVA-терапия (методика фототерапии, основанная на сочетанном применении фотоактивного вещества псорален (Р), принимаемого внутрь, и последующего облучения длинноволновыми ультрафиолетовыми лучами, UVA) детям противопоказана.

Системная иммуносупрессивная терапия. Терапия топическими препаратами и фототерапия без системных иммуносупрессантов целесообразна только при поверхностных небольших очагах склеродермии, которые не прогрессируют в числе и размерах и не пересекают область сустава, а также находятся в косметически нечувствительных зонах. В любых других случаях показана системная иммунносупрессивная терапия.

Метотрексат. Согласно результатам наблюдательных и клинических исследований, а также консенсусу, метотрексат является первой линией терапии линейной, генерализованной и пансклеротической склеродермии. Согласно консенсусу детских ревматологов 2019 г., всем пациентам с выраженными косметическими и/или функциональными нарушениями может быть рекомендована терапия метотрексатом из расчета 15 мг/м2 подкожно или перорально. В 2/3 случаев терапия метотрексатом позволяет достичь неактивной фазы болезни. Результаты длительного (в среднем 30 лет) наблюдения за пациентами с локализованной склеродермией демонстрируют, что при ювенильном дебюте болезни признаки активного заболевания во взрослом возрасте имеют около 90% пациентов, необратимые осложнения — более половины. В связи с этим ожидается, что наилучшие результаты лечения метотрексатом могут быть достигнуты при своевременном начале лечения — до появления признаков кожного повреждения (необратимых изменений). Важно также подчеркнуть, что длительная ремиссия после приема метотрексата чаще отмечается у пациентов, получавших лечение в течение более чем 12 мес после достижения клинической ремиссии. Таким образом, как только достигается приемлемое клиническое улучшение, назначение метотрексата должно быть продолжено в течение как минимум 12 мес, хотя часто используются и более длительные схемы лечения. В течение первых 3 мес лечения в качестве дополнения к терапии метотрексатом следует использовать курс глюкокортикостероидов. Эффективность и безопасность системных глюкокортикостероидов в активной фазе ЮЛС подтверждены в ряде исследований.

Терапия при неэффективности метотрексата. Согласно результатам британского национального аудита по оценке и лечению локализованной склеродермии, 95,5% из 149 пациентов получали метотрексат как первую линию терапии. Каждый третий пациент (34%) получал два болезньмодифицирующих лекарственных препарата или более, т. е. не достиг ремиссии на фоне лечения метотрексатом, что потребовало усиления терапии. При неэффективности метотрексата, при рецидивировании болезни после клинической ремиссии (прогрессирование кожных очагов, тяжелые внекожные проявления) или в случае непереносимости метотрексата может быть использован микофенолата мофетил (MMФ) в дозе 500–1000 мг/м2 как в режиме монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. MMФ является наиболее часто используемым препаратом второй линии терапии (у 89,5% больных) и обладает такой же эффективностью в отношении кожного статуса, как и монотерапия метотрексатом, но оказывает меньшее влияние на артрит по сравнению с метотрексатом.

Тоцилизумаб — моноклональное антитело к рецепторам IL 6. Препарат показан для лечения полиартикулярного и системного ювенильного идиопатического артрита. Ингибирование IL 6 может быть эффективной мишенью терапии больных локализованной склеродермией, что обусловлено повышенной концентрацией этого цитокина в сыворотке крови и корреляцией с числом линейных поражений. В фазе II клинических испытаний тоцилизумаб показал хорошую эффективность в отношении кожного и легочного поражения у взрослых пациентов с системной склеродермией.

Абатацепт — растворимый рекомбинантный белок, который специфически связывается с молекулами CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток и блокирует таким образом их взаимодействие с рецепторами CD28 Т-лимфоцитов. Абатацепт разрешен для лечения детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом [51]. Вместе с тем абатацепт является перспективным препаратом для лечения поражения кожи при системной склеродермии; проводятся клинические испытания у взрослых пациентов. В связи с тем, что патогенетические механизмы кожного поражения при системной и локализованной склеродермии схожи, абатацепт может быть использован при локализованной склеродермии. Опубликованы данные успешного лечения абатацептом взрослых пациентов с локализованной склеродермией.

Физиотерапия. Ортопедические осложнения, такие как укорочение, атрофия конечности, контрактуры суставов, возникают примерно у 30–50% пациентов с линейной склеродермией конечности. Физиотерапия, лечебная физкультура в сочетании с системной иммуносупрессивной терапией рекомендованы для детей с линейной, глубокой склеродермией и всем пациентам со склеродермией при снижении объема движений в суставах и снижении мышечной силы, чтобы избежать и/или минимизировать возникновение контрактур суставов. При поражении кистей и пальцев эффективным методом профилактики являются ежедневные домашние упражнения с пассивным разгибанием и растяжкой.

Хирургические методы лечения. Оперативные вмешательства при любых формах склеродермии не рекомендуется выполнять в активную фазу болезни. Хирургическая коррекция возможна при контрактурах суставов и деформациях, приводящих к нарушению двигательной активности и качества жизни. Эффективность метода в настоящее время изучена недостаточно. Основной проблемой является возможное возобновление активности и прогрессирование склеродермии после оперативного вмешательства.

Косметические проблемы, связанные со склеродермией в области лица, оказывают значительное влияние на психологическое состояние пациентов и качество их жизни. Методом решения этих проблем являются пластические операции. На сегодняшний день чаще всего применяют аллогенную трансплантацию жировой ткани. В ретроспективном исследовании 10 пациентов с ювенильной склеродермией области лица была выполнена пластическая коррекция, после которой все они отметили, что рекомендовали бы другим пациентам данный метод лечения.

Заключение. Детям с ЮЛС требуется своевременное и адекватное лечение для предупреждения необратимых изменений и лучшего исхода болезни. Терапия зависит от формы и активности склеродермии. При очаговой склеродермии широко и успешно применяют топические препараты. Системная иммуносупрессивная терапия может потребоваться при обширных очагах, глубоком поражении, поражении косметически чувствительных зон, быстром прогрессировании старых очагов и появлении новых, внекожных, проявлений. Метотрексат — препарат первой линии терапии при линейной, генерализованной, пансклеротической, смешанной форме. Учитывая, что терапевтический эффект препарата может быть достигнут в течение 2–3 мес, для быстрого подавления воспалительной активности в сочетании с метотрексатом короткими курсами могут быть применены глюкокортикостероиды. При достижении ремиссии заболевания рекомендуется продолжить терапию метотрексатом в течение не менее 12 мес. Треть пациентов не отвечают на терапию метотрексатом и требуют назначения других болезньмодифицирующих или биологических препаратов.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Склеродермия - системное заболевание соединительной ткани невыясненной этиологии, в основе которого лежит прогрессирующая дезорганизация коллагена. Процесс состоит из нескольких звеньев: мукоидного набухания, фибриноидного изменения, клеточных реакций и склероза.

[1], [2], [3], [4]

Код по МКБ-10

Эпидемиология

Случаи склеродермии регистрируют во всех регионах мира, однако распространенность заболевания в различных географических зонах и этнических группах неодинакова. Первичная заболеваемость составляет от 3,7 до 20,0 случаев на 1 млн населения. Распространенность в среднем 240-290 на 1 млн населения В Российской Федерации первичная заболеваемость составляет 0,39 на 1000 населения, по Москве - 0,02 случая на 1000 населения.

По клиническим признакам, течению и прогнозу различают ограниченную и системную формы.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Ограниченная склеродермия

Ограниченная склеродермия проявляется в виде бляшечных, линейных, глубоких узловатых и мелкопятнистых (капельных) поверхностных очагов (болезнь белых пятен, белый лишай Цумбуша и др.).

Бляшечная склеродермия

Наиболее часто встречается бляшечная форма склеродермии, клинически характеризующаяся наличием пятен различных размеров, овальных, округлых или неправильных очертаний, располагающихся преимущественно на туловище и конечностях, иногда унилатерально. В их зоне имеются поверхностные уплотнения, лишь в редких случаях процесс захватывает глубоколежащие ткани (глубокая форма). Цвет элементов вначале розовый, затем меняется на восковидно-белый в центре очага. По периферии его сохраняется узкое сиреневое кольцо, наличие которого свидетельствует об активности процесса. Иногда на поверхности отдельных бляшек могут быть пузыри. При регрессе процесса остаются атрофия, пигментация и телеангиэктазии.

Одновременно могут быть мелкие очаги поражения типа lichen aibus Zumbusch или lichen sclerosus et atrohicus, что дало основание ряду авторов рассматривать последние как поверхностный вариант склеродермии.

Линейная склеродермия

Линейная склеродермия чаще возникает в детском возрасте, но может развиваться и у пожилых. Очаги располагаются преимущественно на волосистой части головы с переходом на кожу лба, носа, сопровождаются выраженной атрофией не только кожи, но и подлежащих тканей, что придает им сходство с рубцом после удара саблей, иногда сочетается с гемиатрофией лица Ромберга. Очаги могут локализоваться также на конечностях, вызывая атрофию глубоких тканей, а также в виде кольца на половом члене.

Патоморфология ограниченной склеродермии

В ранней стадии процесса (стадия эритемы) в дерме наблюдается выраженная воспалительная реакция различной интенсивности. Она может быть периваскулярной или диффузной, вовлекает всю толщу дермы и подкожную клетчатку. Инфильтраты могут локализоваться вокруг волосяных фолликулов, эккринных желез, нервов и состоят в основном из лимфоцитов, гистиоцитов, иногда с примесью небольшого количества эозинофилов. Встречаются структуры, напоминающие лимфатические фолликулы. При электронной микроскопии воспалительных инфильтратов выявлено, что они состоят преимущественно из незрелых плазматических клеток, содержащих в своей цитоплазме расширенные цистерны гранулярной эндоплазматической сети и ядра с диспергированным хроматином. Среди них, кроме того, находится большое число макрофагов с крупными глобулами и миелиновыми фигурами. Лимфоциты по своей структуре напоминают бластные клетки с массивной цитоплазмой и большим числом свободных рибосом. Среди описанных клеточных элементов местами выявляется клеточный детрит. С помощью иммунологических методов показано, что в инфильтрате преобладают Т-лимфоциты. Среди клеток воспалительного инфильтрата можно видеть тонкие новообразованные коллaгeновые волокна, представляющие собой коллаген III типа. При прогрессировании процесса соединительная ткань уплотняется, появляются участки гомогенизации, однако среди них много фибробластов, гликозаминогликанов и гликопротеидов. С течением времени коллагеновые волокна становятся более зрелыми, их толщина достигает 80-100 нм, методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием антител против различных типов коллагена выявлено, что в этот период обнаруживается коллаген I и III типов. Гистохимически показано наличие коллагена и гликозаминогликанов типа дерматана сульфата, хотя имеются хондроитинсульфаты - 4 или 6. Содержание гиалуроновой кислоты уменьшено, несмотря на большое число фибробластов. Это объясняется тем, что имеются разные типы фибробластов, способные продуцировать и нормальный коллаген.

В поздней (склеротической) стадии воспалительные явления исчезают, а пучки коллагеновых волокон становятся гомогенизированными и гиалинизированными. В начале процесса они окрашиваются эозином интенсивно, а затем - бледно. Клеточных элементов и сосудов очень мало, стенки последних утолщены, просветы сужены. Эпидермис обычно изменен мало, в воспалительной стадии он несколько утолщенный, в склеротической - атрофичный.

Гистогенез

У 70 % больных ограниченной склеродермией выявляют антинуклеарные антитела, нередко также обнаруживают ревматоидный фактор, антитела к нативной ДНК (nDNA) и антицентромерные антитела. TJ. Woo и J.E. Rasmussen (1985) обнаружили у 13 из 24 больных ограниченной склеродермией антинуклеарные антитела, у 7 из 17 - ревматоидный фактор, у 5 из них выявлены и антинуклеарные антитела. У 2 больных этой группы обнаружены системные проявления (нефрит, феномен Рейно), что указывает на потенциально системный характер этой формы склеродермии. При линейной форме чаще, чем при других, вовлекается в процесс нервная система.

Системная склеродермия

Системная склеродермия - аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические проявления которого связаны с распространенными ишемическими нарушениями, обусловленными облитерируюшей микроапгиопатией, фиброзом кожи и внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек), поражением опорно-двигательного аппарата.

Системная склеродермия - генерализованное поражение соединительной ткани и сосудов с вовлечением в процесс кожи и внутренних органов. Клинически может проявляться в виде диффузного поражения всего кожного покрова с наиболее значительными изменениями кожи лица и дистальных частей конечностей. Стадия отека сменяется атрофией кожи, мышц, лицо становится амимичным, наблюдаются гипер- и депигментация, телеангиэктазии, трофические расстройства, особенно на кончиках пальцев, акроостеолиз, изъязвление, кальциноз (синдром Тибьержа-Вейссенбаха), контрактуры. Сочетание кальциноза, феномена Рейно, склеродактилии и телеангиэктазии называется CRST-синдромом, а при наличии поражения пищевода - CREST-синдромом. Могут наблюдаться келоидоподобные очаги, возникновение которых рассматривается как своеобразная реакция на воспалительный компонент у лиц, предрасположенных к келоидам.

Патоморфология системной склеродермии

Изменения сходны с таковыми при ограниченной форме, в результате чего их иногда невозможно дифференцировать. Однако в ранней стадии воспалительная реакция при системной склеродермии слабая, в более поздних стадиях отмечаются выраженные изменения в сосудах, а среди гиалинизированных коллагеновых волокон находят в большем количестве фибробласты. Сосудистые изменения при системной склеродермии выражены значительно, что и определяет появление феномена Рейно. Поражаются мелкие артерии и капилляры кожи и внутренних органов. Стенки их утолщены, просветы сужены, иногда облитерированы, количество капилляров уменьшено. При электронной микроскопии обнаруживают альтерацию, вакуолизацию и деструкцию эндотелиоцитов, редупликацию базальной мембраны, удлинение перицитов и наличие мононуклеарных клеток инфильтрата периваскулярно. Вокруг них располагаются активные фибробласты с выраженной эндоплазматической сетью в цитоплазме. Капилляры субэпидермального отдела дермы, напротив, резко расширены с явлениями пролиферации эндотелиоцитов и повышенной их активности, что представляет собой, вероятно, компенсаторный акт. Методом непрямой иммунофлюоресценции в стенках пораженных капилляров и мелких артерий обнаружены субинтимальные отложения коллагена III типа и фибронектина, однако коллаген I типа отсутствует. В более поздних стадиях системной склеродермии отмечаются атрофия эпидермиса, утолщение и слияние пучков коллагеновых волокон с образованием обширных участков гиалиноза, иногда с отложением солей кальция.

Гистогенез

В развитии заболевания придается большое значение нарушениям синтеза коллагена, о чем свидетельствуют повышенная активность фибробластов в культуре и продукция коллагена в фазе обострения заболевания; усиленная экскреция оксипролина; нарушения микроциркуляции в связи с генерализованным поражением капиллярной сети и мелких артерий; дефект иммунной системы, характеризующийся наличием аутоантител - антинуклеарных, антицентромерных, против РНК (Sm, Ro (SS-A), PM-Scl-70), коллагена и др., иммунных комплексов. Антитела против ДНК в отличие от системной красной волчанки не определяются. Установлены большая частота положительных серологических реакций при системной склеродермии, неодинаковая ассоциация различных показателей с разными формами заболевания. Так, CREST-синдром ассоциирован с антицентромерными антителами, антитела к Scl-70 рассматриваются как маркер диффузной склеродермии. Отмечено состояние иммунодефицита. Показано участие гистамина и серотонина в патогенезе заболевания.

Хотя и имеются наблюдения семейных случаев заболевания, выявлена ассоциация с некоторыми антигенами тканевой совместимости, такими как В37, BW40, DR1 и DR5, однако роль наследственной предрасположенности, по-видимому, небольшая. Не доказана и роль вирусной инфекции. Высказывалось мнение о связи склеродермии с боррелиозом, вызванным спирохетами Borrelia burgdorferi, что также пока не доказано.

Склеродермоподобные изменения наблюдаются при синдроме "эозинофилия-миалгия", вызываемом приемом продуктов, содержащих L-триптофан; в поздней стадии реакции "трансплантат против хозяина"; при длительном контакте с силиконом, органическими растворителями, эпоксидными смолами, винилхлоридом; при лечении блеомицином или L-5-гидрокситриптофаном.

Метод физиотерапии, при котором используют дозированное воздействие на организм пациента излучения (инфракрасного, ультрафиолетового и видимого), называется фототерапией или светолечением. При воспалениях, загрубении и утолщении кожи, которое происходит при склеродермии, особенно помогает светолечение с помощью длинноволнового ультрафиолетового излучения А.Световой поток проникает в глубину кожи, где происходит трансформация поглощенной энергии в тепловую и химическую. Благодаря такому воздействию на кожу, атомы химических соединений приходят в состояние возбуждения, разрываются межмолекулярные связи, образуются новые радикалы, которые вступают в новые химические реакции, приводящие к изменениям структуры клеток, а, значит, и к функциональным сдвигам в организме.

Лечение ультрафиолетом отличается от существующих фототерапевтических методов терапии склеродермии безопасностью, поэтому его широко применяют у детей. Благодаря внедрению этого метода уменьшаются побочные эффекты и повышается эффективность лечения. При ультрафиолете лучи проникают в ткани на глубину от 0,6 до 1 мм и поглощаются эпидермисом. Происходит денатурация, а затем и коагуляция белка, который расщепляется и образует биоактивные вещества – гистамин, ацетилхолин. Бактерицидный эффект фототерапии на кожу связан с его прямым воздействием на белковые компоненты микробов, приводящим к их гибели. При ультрафиолете этот эффект проявляется не только на поверхности, но и на глубине.

Существует много различных схем лечения фототерапией. Дерматологи настойчиво рекомендуют длинноволновое УФА-излучение (УФА-1) или, альтернативно, УФА свет с совсем разными длинами волн (УФА широкого спектра). В Германии такое лечение склеродермии очень популярно, так как его можно использовать при лечении детей.

ПУВА -терапия

Сочетание псоралена и ультрафиолетового излучения с длиной волны 320-400 нм - это фотохимиотерапия, сокращенно называется ПУВА. В зависимости от области лечения кожи в отдельных случаях врач подготавливает псорален в виде крема (крем ПУВА), ванн (ванна ПУВА) или таблеток (системное ПУВА). Механизм действия ПУВА окончательно не понятен. Эффективность ПУВА зависит от дозы ультрафиолета, от дозы фотосенсибилизатора и от индивидуальной чувствительности организма.

Показания и противопоказания при терапии ПУВА

Существуют различные формы терапии ПУВА, в том числе ванны/ крем ПУВА или таблетки, а также УФА-излучение (пероральная ПУВА терапия, системная ПУВА терапия).

Перед началом терапии Ваш врач подробно обсудит с вами потенциальные риски и побочные эффекты лечения ПУВА.

К побочным эффектам ПУВА относят диспепсию, рак кожи, фототоксические реакции.

ПУВА имеет определенные противопоказания, например,

детский возраст;
повышенная пигментация;
почечная недостаточность;
тяжелые поражения печени;
явления катаракты;
предраковые заболевания кожи;
альбинизм;
системная красная волчанка;
склонность к кровотечениям;
другие болезни, при которых противопоказаны методы физиотерапии.

Экстракорпоральной фотоферез

Особый, очень дорогостоящий вариант терапии ПУВА − экстракорпоральной фотоферез (ЭКФ). Это лечение инактивирует воспалительные клетки в крови. При этом непрерывно кровь из вены подается в специальное устройство, как при гемодиализе (очищении крови). В аппарате кровь смешивается с раствором псоралена и затем подвергается УФА. Затем псорален снова отфильтровывают из крови, и кровь поступает обратно в вену.

Лечение склеродермии метотрексатом

У пациентов с ранней стадией системной склеродермии диффузного типа можно, помимо лечения фототерапией, проводить внутреннее лечение метотрексатом, который улучшает состояние затвердевающей кожи. Это вещество успешно используется для лечения различных воспалительных заболеваний в течение многих десятилетий, но особенно неофициально одобрено для лечения системного склероза. По этой причине врач и пациент должны совместно подробно обсудить, подходит ли данная терапия в отдельных случаях, несмотря на то, что ее эффективность пока еще под вопросом, каковы риски и какие побочные эффект могут возникнуть.

Лечебная физкультура при склеродермии.

Лечение склеродермии ультрафиолетом необходимо сочетать с ЛФК. Чтобы суставы пальцев остались подвижными, пациентам с системной склеродермией следует выполнять лечебную физкультуру ежедневно. Если пальцы распухли от воспаления, может понадобиться дополнительный лимфодренаж. Разминание теплым парафином или разогретым просом поддерживает подвижность и одновременно улучшает кровообращение. Так как никотин действует каксильный яд на сосуды, больным ни в коем случае нельзя курить.

Главную роль в лечении склеродермии все-таки отводят физиотерапии – ультразвуку, диатермии, электрофорезу. Лечение склеродермии фототерапией широко практикуется в Германии, особенно ультрафиолетовое излучение, так как ультрафиолет благотворно действует на кожу человека и имеет минимум противопоказаний и побочных эффектов.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ФИЗИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ОТДЕЛЕНИИ ФИЗИОТЕРАПИИ

В отделении физиотерапии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России накоплен многолетний опыт успешного лечения различных хронических, в том числе торпидно протекающих, заболеваний кожи с применением физиотерапевтических методов. Основное место здесь занимают методы фототерапии, которые внесены в международные протоколы лечения и Федеральные клинические рекомендации. Их использование во многих случаях позволяет добиться клинической ремиссии заболевания либо значительного улучшения, существенно снижая медикаментозную нагрузку на пациента.

Терапия проводится на современных физиотерапевтических установках. Вся аппаратура сертифицирована и разрешена к медицинскому применению. Аппаратные методы лечения хорошо переносятся, могут проводиться в амбулаторных условиях, в ряде случаев эффективны в виде монотерапии (без использования медикаментозных средств), а так же широко используются в составе комплексной терапии.

ПУВА-ТЕРАПИЯ

ОБЩАЯ ПУВА-ТЕРАПИЯ основана на сочетанном использовании фотосенсибилизатора фурокумаринового ряда и ультрафиолетового излучения длинноволнового диапазона (320-400 нм). В результате взаимодействия активированных клеток кожи и ультрафиолетовых лучей в коже запускается каскад фотохимических реакций, что приводит к снижению пролиферативной активности и нормализации кератинизации эпидермальных клеток, подавлению воспалительной реакции в коже. Фотосенсибилизирующие препараты применяют внутрь в виде таблеток или наружно в виде спиртового раствора. При наличии распространенных очагов поражения облучают весь кожный покров. ОБЩАЯ ПУВА-ТЕРАПИЯ является одним из наиболее эффективных методов лечения следующих заболеваний кожи:

среднетяжелые и тяжелые формы псориаза
гнездная алопеция
красный плоский лишай
локализованная склеродермия
пигментная крапивница
парапсориаз
пруриго
фотодерматозы
ранние стадии Т-клеточной лимфомы кожи

Лечение курсовое, продолжительность терапии определяется в зависимости от нозологии.

УСТАНОВКИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ОБЩЕЙ ПУВА-ТЕРАПИИ

ЛОКАЛЬНАЯ ПУВА-ТЕРАПИЯ

Локальная ПУВА-ТЕРАПИЯ применяется при наличии ограниченных высыпаний на отдельных областях кожного покрова (волосистая часть головы, верхние конечности, нижние конечности). Локальная ПУВА-терапия применяется в лечении следующих заболеваний:

псориаз волосистой части головы
ладонно-подошвенный псориаз
гнездная алопеция
красный плоский лишай
локализованная склеродермия
тилотическая экзема
другие дерматозы

АППАРАТЫ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛОКАЛЬНОЙ ПУВА-ТЕРАПИИ

ПУВА-ВАННЫ

ПУВА-ванны являются оптимизированным вариантом ПУВА-терапии, при котором фотосенсибилизирующий препарат применяют в виде ванн с последующим облучением кожного покрова ультрафиолетовым излучением длинноволнового диапазона (320-400 нм). Данный метод не только не уступает по эффективности методам ПУВА-терапии с применением фотосенсибизатора внутрь, но имеет ряд преимуществ. Основными преимуществами ПУВА-ванн является прямое воздействие фотосенсибилизатора на кожу как орган–мишень, отсутствие системного влияния на организм, хорошая переносимость, возможность использования при сопутствующих заболеваниях пищеварительной системы, гепатобилиарной системы, заболеваниях почек, органов зрения. ПУВА-ванны применяют у больных распространенным псориазом, в том числе при тяжелом и упорном течении заболевания. Могут использоваться при наличии противопоказаний или непереносимости перорального фотосенсибилизатора. ОБЩИЕ ПУВА-ВАННЫ являются вариантом ПУВА-терапии, при котором фотосенсибилизирующий препарат растворяется в воде и адсорбируется в коже при погружении пациента в общую ванну. Продолжительность ванны составляет 15 минут, при температуре 36-37 С°. После чего кожа вытирается насухо и проводится облучение ультрафиолетовым светом в диапазоне 320-400 нм. Общие ПУВА-ванны применяют в лечении бляшечного псориаза. Лечение курсовое, в среднем 20 процедур.

ВОДОЛЕЧЕБНАЯ БАЛЬНЕОЛОГИЧЕСКАЯ ВАННА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПУВА-ВАНН

ЛОКАЛЬНЫЕ ПУВА-ВАННЫ

Локальные ПУВА-ВАННЫ применяются при локализации высыпаний на коже верхних и нижних конечностей. Фотосенсибилизирующий препарат растворяется в воде и адсорбируется в коже при погружении конечностей пациента в локальную ванну. Продолжительность процедуры ванны составляет 15 минут, при температуре 36-37С°. После чего кожа вытирается насухо и проводится локальное облучение длинноволновым ультрафиолетовым светом. Локальные ПУВА-ванны применяют у пациентов с ограниченными формами

псориаза
красного плоского лишая
тилотической экземы
других заболеваний кожи

Метод может быть использован при состояниях, когда не рекомендован прием фотосенсибилизатора внутрь. Основными преимуществами локальных ПУВА-ванн является высокая эффективность, хорошая переносимость за счет отсутствия системного действия, возможность использования при тяжелых заболеваниях пищеварительной, гепатобилиарной системы, почек, органов зрения.

ОБЩАЯ УЗКОПОЛОСНАЯ СРЕДНЕВОЛНОВАЯ (311 НМ) УЛЬТРАФИОЛЕТОВАЯ ТЕРАПИЯ(УФВ-311)

Основана на применении средневолнового ультрафиолетового облучения терапевтическом диапазоне 310-315 нм с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм. Данный спектр оказывает выраженный терапевтический эффект на патологические процессы в коже с оптимальным профилем эффективности и безопасности. Признан «золотым стандартом» фототерапии распространенного псориаза.

УСТАНОВКИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ УЗКОПОЛОСНОЙ СРЕДНЕВОЛНОВОЙ (311 НМ) УЛЬТРАФИОЛЕТОВОЙ ТЕРАПИИ

ОБЩАЯ УЗКОПОЛОСНАЯ СРЕДНЕВОЛНОВАЯ (311 НМ) УЛЬТРАФИОЛЕТОВАЯ ТЕРАПИЯ

Широко применяется при лечении хронических воспалительных заболеваний кожи:

псориаз
атопический дерматит
витилиго
красный плоский лишай
парапсориаз
экзема
себорейный дерматит
пруриго
ранние стадии Т-клеточной лимфомы кожи
фотодерматозы
редкие дерматозы

Метод может применяться как у взрослых, так и у детей с 7 лет. Лечение курсовое.

ЛОКАЛЬНАЯ УЗКОПОЛОСНАЯ СРЕДНЕВОЛНОВАЯ (311НМ) УЛЬТРАФИОЛЕТОВАЯ ТЕРАПИЯ

Применяется при лечении ограниченных форм хронических воспалительных заболеваний кожи:

псориаз
атопический дерматит
витилиго
красный плоский лишай
парапсориаз
экзема
себорейный дерматит
при ряде других заболеваний кожи

Метод может применяться как у взрослых, так и у детей с 7 лет.

Лечение методом локальной узкополосной средневолновой (311нм) ультрафиолетовой терапии курсовое, продолжительность терапии зависит от нозологии.

СЕЛЕКТИВНАЯ ФОТОТЕРАПИЯ

Заключается в облучении кожи широкополосным средневолновым ультрафиолетовым светом длиной волны 280-320 нм. Метод не требует приёма фотосенсибилизирующих препаратов и может использоваться у детей старше 7 лет. Применяют в лечении

псориаза
атопического дерматита
себорейного дерматита
хронической экземы
кожного зуда
розового лишая
ряда других заболеваний кожи

НИЗКОИНТЕНСИВНАЯ ЛАЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ

НИЗКОИНТЕНСИВНАЯ ЛАЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ - лазерное излучение видимого и/или инфракрасного диапазона небольшой мощности, оказывающее биостимулирующее, противовоспалительное и регенераторное действие на кожу. Метод применяют в лечении

трофических язв
кольцевидной гранулемы
локализованной склеродермии
склероатрофического лихена
ограниченных форм экземы
атопического дерматита

НИЗКОИНТЕНСИВНАЯ МАГНИТОЛАЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ

В основе метода лежит сочетанное воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением и магнитным полем, в результате чего достигается аддитивное (суммарное) действие на кожу обоих физических факторов. Метод применяют в составе комплексной терапии

псориатического артрита
кольцевидной гранулемы
липоидного некробиоза
локализованной склеродермии

АППАРАТ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ НИЗКОИНТЕНСИВНОЙ ЛАЗЕРНОЙ И МАГНИТОЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ

УЛЬТРАФИОЛЕТОВАЯ ТЕРАПИЯ ДАЛЬНЕГО ДЛИННОВОЛНОВОГО ДИАПАЗОНА (УФА-1 ТЕРАПИЯ)

УФА-1 терапия основана на использовании дальнего длинноволнового ультрафиолетового излучения с длиной волны 340-400 нм и обладает высокой эффективностью. Данный спектр способен проникать в глубокие слои дермы и подкожную жировую клетчатку, не вызывая эритемы, что позволяет использовать повышенные дозы облучения, оказывая выраженное противовоспалительное и антифиброзное действие. Метод применяют при следующих заболеваниях:

тяжелые формы атопического дерматита
хроническая реакция «Транплантант против хозяина»
локализованная склеродермия
экстрагенитальный склероатрофический лихен

УСТАНОВКИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ УФА-1 ТЕРАПИИ

Для назначения курса лечения необходима консультация врача-физиотерапевта с целью определения перечня обследований для исключения противопоказаний к методом физиотерапевтического лечения

© 2005-2020 ФГБУ "Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии"
Копирование информации данного сайта допускается только при условии указания ссылки на сайт

Очаговая склеродермия – это хроническое заболевание соединительной ткани, характеризующееся преимущественным поражением кожных покровов. Клинически проявляется уплотнением (индурацией) различных участков кожи с последующей атрофией и изменением пигментации, образованием контрактур. Диагноз ставится на основании симптоматики, обнаружения в крови антинуклеарного фактора и антицентромерных антител. В сомнительных случаях проводится гистологическое исследование кожи. Лечение заключается в применении глюкокортикостероидов, иммунодепрессантов, антифиброзных средств, блокаторов кальциевых каналов и проведении ПУВА-терапии. В ряде случаев выполняются хирургические операции.

МКБ-10

Общие сведения

Очаговая (локализованная, ограниченная) склеродермия – хроническое аутоиммунное заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани. Патология встречается повсеместно, распространенность составляет от 0,3 до 3 случаев на 100 000 человек. Чаще страдают женщины европеоидной расы. Возраст манифестации очаговой склеродермии зависит от формы. Бляшечная склеродермия чаще встречается у взрослых (30-40 лет), линейная - у детей от 2 до 14 лет, склероатрофический лихен – у женщин старше 50 лет. При локализованной форме, в отличие от системной, поражение внутренних органов в большинстве случаев либо минимально, либо отсутствует. Имеется ассоциация склеродермии с патологиями щитовидной железы (тиреоидитом Хашимото, болезнью де Кервена).

Причины

Точная причина заболевания неизвестна. Предполагается этиологическая роль бактерии Borrelia burgdorferi, вызывающей лайм-боррелиоз, однако убедительных данных за эту теорию на сегодняшний день нет. В развитии склеродермии важную роль играет наследственная предрасположенность. Были выявлены более частые случаи очаговой склеродермии среди близких родственников. При проведении генетических исследований обнаружена взаимосвязь между определенными генами гистосовместимости (HLA – DR1, DR4) и локализованной формой заболевания. Провоцирующими факторами, способствующими возникновению склеродермии, являются переохлаждения, травмы, постоянные вибрационные воздействия на кожу, прием лекарственных препаратов (блеомицина). Триггерными эффектами также обладают различные химические соединения (хлорвинил, кремний, нефтепродукты, сицилий, эпоксидная смола, пестициды, органические растворители).

Патогенез

Выделяют три основных патогенетических механизма склеродермии – фиброз (разрастание соединительной ткани), аутоиммунное повреждение и сосудистые нарушения. Иммунная аутоагрессия заключается в выработке лимфоцитами антител к соединительной ткани и ее компонентам. Также лимфоциты синтезируют интерлейкины, которые стимулируют пролиферацию фибробластов, гладкомышечных клеток и образование коллагена. Разрастающаяся при этом соединительная ткань замещает нормально функционирующую ткань. В результате повреждения эндотелия сосудов антителами и пролиферирующими гладкомышечными клетками снижается уровень простациклина (вещества, обладающего антиагрегантными и вазодилатирующими свойствами). Это приводит к спазму микрососудов, повышению адгезии и агрегации форменных элементов крови, внутрисосудистой коагуляции и микротромбозу.

Классификация

Очаговая склеродермия подразделяется на множество форм. Наиболее распространенными являются бляшечная и линейная. У ряда пациентов могут наблюдаться одновременно несколько вариантов заболевания. Существует целый ряд классификаций, но наиболее оптимальной и широко используемой считается классификация клиники Мэйо, включающей следующие разновидности очаговой склеродермии:

Бляшечная. Данная форма в свою очередь подразделяется на поверхностную (морфеа) и узловатую (келоидоподобную). Характерны типичные участки уплотнения кожи с атрофией и нарушением пигментации.
Линейная. К ней относятся полосовидная, саблевидная формы, а также прогрессирующая гемиатрофия лица Парри-Ромберга. Очаги располагаются в виде линий по ходу сосудисто-нервного пучка.
Генерализованная (многоочаговая). Проявляется сочетанием бляшечного и линейного вариантов. Очаги распространены по всему телу.
Буллезная. При данной разновидности на коже возникают пузыри с жидкостным содержимым, оставляющие после себя эрозии.
Пансклеротическая инвалидизирующая. Наиболее неблагоприятная форма очаговой склеродермии. Характеризуется тяжелым, прогрессирующим течением, плохо поддается лечению. Поражаются все слои кожи и ткани, лежащие под ней. Развиваются грубые контрактуры суставов и длительно незаживающие язвы на коже.
Склероатрофический лихен Цумбуша (болезнь белых пятен). Характерно образование пятен белого цвета, сопровождающихся нестерпимым зудом. Преимущественная локализация пятен – половые органы.

Симптомы

Для клинической картины типично образование на коже очагов, которые проходят три последовательных стадий развития – отек, индурацию (уплотнение) и атрофию. В начале заболевания на коже конечностей, шеи или туловища появляются пятна сиреневого или лилового цвета, имеющие нечеткие края. Размер пятен может сильно варьировать – от просяного зерна до размеров ладони и больше. На этом этапе пациент не испытывает каких-либо неприятных ощущений или боли. Затем пятна начинают отекать, кожа в центре очага уплотняется, становится блестящей, приобретает цвет слоновой кости. Пациент начинает ощущать зуд, покалывания, стянутость кожи, болезненность. Далее наступает стадия атрофии. Кожа в очагах истончается, прекращается рост волос, нарушается потоотделение, возникает стойкая дисхромия (гипер- или депигментация) и телеангиэктазии. Иногда развивается атрофодермия (участки западения кожи).

При линейной склеродермии очаги расположены по ходу нервов и сосудов. В случае локализации на коже лица очаги по внешнему виду напоминают рубец от удара саблей (саблевидная форма). Прогрессирующая гемиатрофия представляет собой глубокий процесс с поражением всех тканей половины лица - кожи, подкожной клетчатки, мышц и костей лицевого скелета, что приводит к выраженной деформации лица, обезображивающей внешний вид пациента. Также происходит атрофия половины языка и снижение вкусовой чувствительности.

Из внекожных признаков очаговой склеродермии стоит отметить офтальмологические и неврологические проявления при гемиатрофии Парри-Ромберга. Они включают выпадение ресниц и бровей на стороне поражения, западение глазного яблока из-за атрофии глазных мышц и орбитальной клетчатки, нейропаралитический кератит, головокружения, когнитивные нарушения, мигренозные головные боли, эпилептические припадки. Также возможно развитие феномена Рейно. Симптомы синдрома Рейно следующие – стадийное изменение окраски кожи пальцев рук вследствие вазоспазма и последующей гиперемии (бледность, цианоз, покраснение), сопровождающееся онемением, болью и покалыванием в пальцах рук. Остальные экстрадермальные проявления, характерные для системной склеродермии, встречаются крайне редко.

Осложнения

Наиболее распространенная проблема рассматриваемого заболевания – косметические дефекты. Серьезные осложнения, представляющие угрозу для жизни больного, возникают редко. К ним относятся нарушение мозгового кровообращения при гемиатрофии лица, ишемия и гангрена пальцев рук при феномене Рейно, выраженные контрактуры суставов, инвалидизирующие пациента. Через несколько лет после дебюта болезни могут развиться тяжелые поражения внутренних органов – фиброз легких, легочная гипертензия, фиброз миокарда, перикардит, стриктуры пищевода, острая нефропатия, почечная недостаточность.

Диагностика

Пациентов с очаговой склеродермией курируют врачи ревматологи и дерматологи. При постановке диагноза учитывается клиническая картина, семейный анамнез. Все методы диагностики направлены в первую очередь на определение степени вовлечения внутренних органов и исключение системной склеродермии. С этой целью применяются следующие исследования:

Лабораторные. В анализах крови выявляются эозинофилия, повышение уровня ревматоидного фактора, гаммаглобулинов, высокие титры антицентромерных антител и антинуклеарного фактора (АНФ). Наличие антител к топоизомеразе (анти-Scl 70) свидетельствует в пользу системного процесса. При развитии «склеродермической почки» в моче появляются белок и эритроциты.
Инструментальные. При капилляроскопии наблюдается дилатация капилляров без участков некроза. По данным ФЭГДС могут встречаться признаки эзофагита, стриктуры пищевода. При фиброзе миокарда на ЭКГ иногда обнаруживаются нарушения ритма сердца, на ЭхоКГ – зоны гипокинеза, выпот в перикардиальную полость. На рентгенографии или компьютерной томографии легких отмечаются интерстициальные изменения.
Гистологическое исследование биоптата кожи. Заключительный этап, позволяющий достоверно поставить диагноз. Проводится при сомнительных результатах предыдущих исследований. Характерны следующие признаки - инфильтрация лимфоцитами, плазмоцитами и эозинофилами в ретикулярном слое дермы, утолщенные коллагеновые пучки, набухание и склероз сосудистой стенки, атрофия эпидермиса, сальных и потовых желез.

Очаговую склеродермию дифференцируют с другими формами склеродермии (системной, склеродермой Бушке), дерматологическим заболеваниями (саркоидозом кожи, липонекробиозом, склеродермоподобной формы поздней кожной порфирии, базально-клеточным раком), поражением мягких тканей (панникулитом, липодерматосклерозом, эозинофильным фасциитом). В дифференциальной диагностике принимают участие онкологи, гематологи.

Лечение

Этиотропной терапии не существует. Метод лечения и вид лекарственного средства необходимо подбирать с учетом формы заболевания, тяжести течения и локализации очагов. При линейной и бляшечной формах используются топические глюкокортикостероиды высокой и сверхвысокой активности (бетаметазон, триамцинолон), синтетические аналоги витамина Д. При выраженной индурации кожи эффективны аппликации с диметилсульфоксидом. В случае поражений внутренних органов с целью уменьшения фиброзообразования назначаются пеницилламин и инъекции гиалуронидазы.

При неглубоких процессах хорошим терапевтическим действием обладает ПУВА-терапия, которая включает облучение кожи ультрафиолетовыми волнами длинного спектра с одновременным пероральным или наружным применением фотосенсибилизаторов. Тяжелое поражение кожи служит показанием к применению иммунодепрессантов (метотрексата, такролимуса, микофенолата), синдром Рейно - блокаторов кальциевых каналов (нифедипина) и препаратов, улучшающих микроциркуляцию (пентоксифиллина, ксантинола никотината). При склероатрофическом лихене проводится низкоинтенсивная лазеротерапия. В случае развития контрактур суставов, значительно затрудняющих движения, или грубых деформаций скелета и косметических дефектов лица требуется хирургическая операция.

Профилактика и прогноз

В подавляющем большинстве случаев очаговая склеродермия имеет доброкачественное течение. Правильно подобранная терапия позволяет добиться регресса симптомов. Иногда наступают спонтанные ремиссии заболевания. Неблагоприятные исходы возникают при тяжелых формах (прогрессирующей гемиатрофии лица, пансклеротической инвалидизирующей склеродермии), а также поражении внутренних органов. Эффективных методов профилактики не разработано. Рекомендуется избегать или максимально ограничить контакт кожи с химическими соединениями (кремнием, сицилием, хлорвинилом, нефтепродуктами, органическими растворителями, пестицидами, эпоксидной смолой).

2. Ревматические заболевания/ Под ред. Дж.Х. Клиппела, Дж.Х. Стоуна, Л.Дж. Кроффорд, П.Х. Уайт – 2012.

3. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей/ под ред. проф. Мазурова В.И. –2009.

Читайте также: