Полиоксидоний при раке кожи

Обновлено: 25.04.2024

Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза

ОРВИ при злокачественных новообразованиях: риски и сложности терапии

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, составляющие основную долю инфекционной патологии населения всех возрастов, представляют существенную угрозу пациентам из групп риска: пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в том числе онкологическими.

При ОРВИ на фоне онкологического процесса лечащий врач сталкивается со следующими трудностями:

Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель, в течение которых состояние больных значительно ухудшается, и не только по иммунным показателям.
Инфекционный процесс заставляет откладывать очередной курс химиотерапии, что сильно сказывается на прогнозе.
Назначение противовирусной терапии может вызвать осложнения, а в частности лекарственную гепатотоксичность, так как ее эффект накладывается на гепатотоксичное действие фармакотерапии злокачественного заболевания 1 .

Таким образом, можно сказать, что необходимость в профилактике и терапии ОРВИ у онкологических пациентов неоспорима, но последнее упомянутое обстоятельство резко ограничивает выбор конкретного средства.

Варианты противовирусной терапии

Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир доказали свою эффективность, которая распространяется однако только на вирус гриппа. Кроме того, эти средства имеют ряд противопоказаний, которые зачастую делают невозможным их применение у онкологических пациентов.

В случае назначения средств, действующих на определенные вирусные белки, следует учитывать также проблему резистентности, которую вырабатывают к ним вирусы 2 . Так, появились данные о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа 3 .

В связи с вышесказанным сегодня как никогда высока потребность в противовирусных препаратах, действующих не на инфекционный агент, а на иммунные защитные механизмы.

Оптимальное противовирусное средство, которое может быть рекомендовано для онкологической практики, должно:

не вызывать резистентности, вероятно вследствие отличного механизма действия;
быть безопасным, в частности при длительном применении;
иметь минимальный риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.

Перспективы использования иммуномодуляторов

Указанным критериям в полной мере соответствуют иммуномодулирующие средства, благодаря чему интерес к ним клиницистов-онкологов в последние годы резко возрос.

Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают эффективную иммунную защиту. Растущая опухоль вызывает существенные изменения в иммунном ответе, а проводимая химио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства вызывают или усугубляют иммунную недостаточность 4 . Поэтому использование иммуномодуляторов, в частности для лечения сопутствующих инфекций, является оправданным.

Эргоферон: элегантное решение непростого вопроса

Препарат Эргоферон был разработан специалистами российской научно-производственной фирмы «Материа Медика Холдинг». Компания более 20 лет занимается фундаментальными исследованиями препаратов на основе релиз-активных форм антител к эндогенным регуляторам. Технологический процесс предусматривает последовательное многократное уменьшение концентрации исходного вещества в сочетании с определенным внешним воздействием, что сопровождается высвобождением специфической фармакологической активности, названной релиз-активностью (от англ. release). Релиз-активность ассоциирована с растворителем и не зависит от содержания в разведении молекул исходного вещества 5,6 .

Главной особенностью релиз-активных препаратов является способность воздействовать на биологически активные молекулы мишени (эндогенные регуляторы), модифицируя их физико-химические свойства. Эффект проявляется не только на молекулярном, но и на клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Так, прием Эргоферона усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+. На этапе цитотоксических клеточных реакций CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.

Третий компонент Эргоферона – релиз-активные антитела к гистамину – обеспечивает противовоспалительный и антигистаминный эффекты, которые проявляются уменьшением длительности и выраженности катаральных симптомов и аллергических реакций, сопутствующих инфекционному процессу 7 . Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление других средств и нивелировать риск лекарственного взаимодействия при параллельно проводящейся противоопухолевой терапии.

Клинический опыт

Термин «индукторы ИФН» в последнее время был несколько скомпрометирован рядом препаратов, точный механизм действия которых неизвестен и на настоящий момент не может быть воспроизведен. В отличие от них, молекулярный механизм действия Эргоферона расшифрован с помощью метода ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии. Доклинические исследования проведены в специализированных биотехнологических центрах и научно-исследовательских лабораториях России, Европы и США 8,9 .

Эргоферон применяется в клинической практике с 2011 года, и его эффективность была доказана в ходе рандомизированных клинических исследований. На данный момент завершено 3 клинических исследования и продолжаются еще 4.

В 2017 г опубликованы результаты международной наблюдательной неинтервенционной программы «Эрмитаж», в которую включены данные более 8 тысяч пациентов из 8 стран в возрасте от полугода до 90 лет с ОРВИ и гриппом. Результаты программы показали, что терапевтическая эффективность Эргоферона проявлялась в быстром купировании симптомов вирусной инфекции на любых сроках начала терапии у пациентов независимо от возраста, в том числе у больных с сопутствующими заболеваниями 10 .

Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями (Шаповалова Ю.С). Учитывая актуальность проблемы отсрочек курсов химиотерапии и продления сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В него включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. Эргоферон применялся в виде монотерапии (37 пациентов) или в комбинации с римантадином (14 пациентов) в течение первых 48 часов от начала проявления симптомов заболевания. Все пациенты выздоровели через 5-9 дней лечения; нежелательных реакций, связанных с изучаемой терапией, отмечено не было. Учитывая благоприятный профиль переносимости Эргоферона и отсутствие гепатотоксичности, его применение может быть востребовано для лечения ОРВИ у пациентов онкологического профиля, в том числе находящихся в процессе химиотерапии.

Следует также отметить, что согласно экспериментам использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. Этот факт немаловажен в свете недавних исследований, показавших, что ИФН-γ в больших дозах может приводить к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии 11 .

Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, можно сделать вывод, что препарат стоит рекомендовать для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями 12 .

Выводы

Как доказали результаты экспериментальных и клинических исследований Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, и он может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов и исходно скомпрометированного иммунного статуса. Комплексный препарат, сочетающий противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие, оказывает выраженный терапевтический эффект при ОРВИ у пациентов с онкологической патологией. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его назначение позволяет снизить лекарственную нагрузку и риск лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

2 Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.

3 Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.

5 Сыроешкин А.В., Никифорова М.В., Колдина А.М., Горнак А.А., Тарабрина И.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител. Справочник поликлинического врача. 2018 (3):15-20

6 Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.

7 Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.

8 Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.

9 Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.

11 Taniguchi K, Petersson M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.

Полихимотерапия, являясь ведущим методом в составе комплексной терапии детской онкологической патологии, вызывает спектр осложнений, одним из которых является иммуносупрессия с развитием инфекционных осложнений. Проведено исследование возможности применения иммуномодулятора полиоксидоний в качестве сопроводительной терапии полихимиотерапии у детей с солидными злокачественными опухолями. В исследование включены 20 детей с различными солидными злокачественными опухолями, которым применялся препарат полиоксидоний на фоне курса ПХТ. Группой сравнения послужили 30 детей с солидными злокачественными опухолями, которым полихимиотерапия проведена без включения полиоксидония. В результате исследования выявлено, что применение полиоксидония не влияет на течение онкологического процесса, однако отмечаются снижение частоты инфекционных осложнений, снижение тяжести иммуносупрессии, достоверное снижение частоты лейкопении III и IV степени тяжести.

1. Гордина Г.А., Короткова О.В., Киселев A.B. Иммуномодулятор полиоксидоний в комплексном лечении детей с гистиоцитозом Лангерганса и лимфомой Ходжкина. // Сб. статей: Применение иммуномодулятора полиоксидоний в онкологии. – М., 2005. – С. 4–10.

2. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д. и соавт. Комплексное лечение медуллобластом у детей старше 3 лет. [Электронный ресурс] // M. III съезд детских онкологов и гематологов. 2004 (дата обращения 03.03.2015).

3. Козель Ю.Ю. Лимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки. Автореф. дис… канд. мед. наук. – Ростов н/Д, 2001. – 33 с.

4. Копосов П.В., Ковалев В.И., Ковалев Д.В. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии злокачественных опухолей у детей. Современные подходы: Руководство для врачей. – М., 2002. – 115 с.

5. Лусс Л.В. Применение полиоксидония у онкологических больных // Сб. статей: Применение иммуномодулятора полиоксидоний в онкологии. – М.: 2005. – С. 45–46.

6. Мазнюк Л.В., Артамонова Е.В., Кадагидзе З.Г. и соавт. Результаты применения полиоксидония у больных раком молочной железы // Сб. статей: Применение иммуномодулятора полиоксидоний в онкологии. – М.: 2005. – С. 22–25.

7. Шельцина Т.Д., Марчук Е.В., Бутакова А.А., Применение полиоксидония при распространенных формах рака толстой кишки // Сб. статей: Применение иммуномодулятора полиоксидоний в онкологии. – М.: 2005. – С. 47–50.

9. Parney I.F., Hao Ch., Petruk K.C. Glioma Immunology and Immunoterapy.//Neurosurg. – 2000. – Vol. 46. № 4. – P. 778–792.

Полихимиотерапия (ПХТ) на современном этапе развития детской онкологии является ведущим методом в составе комплексной терапии в детской онкологической практике. Интенсификация схем химиотерапии (увеличение доз, уменьшение интервалов между введениями) позволила значительно улучшить результаты лечения и, соответственно, повысить выживаемость в детской онкологической практике [2, 9].

Нужно отметить, что наряду с цитопатическим действием цитостатических агентов на опухолевые клетки повреждаются и здоровые ткани организма, нарушаются его гомеостаз, физиологическое взаимодействие органов и систем. Искусство проведения цитостатического лечения связано прежде всего не с формальным соблюдением режима введения химиопрепарата в организм больного, а с профилактикой и лечением острых и отсроченных осложнений химиотерапии, т.е. с искусством сопроводительного лечения [4]. При проведении длительной многокурсовой дозоинтенсивной ПХТ у детей встречается весь спектр осложнений: ургентные состояния (в том числе синдром острого лизиса опухолевых клеток, гиперлейкоцитоз и другие метаболические и эндокринные нарушения, кровотечения); миелодепрессия, чаще всего нейтропения и анемия; инфекционные осложнения, возникающие на фоне 100%-ной иммуносупрессии, в том числе фебрильная нейтропения, септические состояния [4, 8]. В настоящее время ведется активный поиск средств и лекарственных препаратов, позволяющих уменьшить частоту встречаемости вышеперечисленных осложнений, в том числе и осложнений, связанных с иммуносупрессией: инфекционных осложнений (вирусных, бактериальных, грибковых инфекций). Перспективным направлением в профилактике иммунной недостаточности и развитии инфекционных осложнений на фоне противоопухолевой химиотерапии является применение отечественного препарата полиоксидоний с преимущественным влиянием на моноцитарно-макрофагальное и нейтрофильное звено иммунной системы. Полиоксидоний с успехом используется в сопроводительной терапии химиолучевого лечения различных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак гортани, рак прямой кишки, и не оказывая влияния на клиническое течение и прогноз самого заболевания, улучшает тем не менее переносимость химиотерапии, нормализует лабораторные показатели, восстанавливает показатели иммунного статуса больного [5, 6, 7]. В частности, у детей известно применение полиоксидония в комплексном лечении лимфомы Ходжкина и лангергансово-клеточного гистиоцитоза [1, 3].

В нашей практике мы применяли иммунотропный препарат полиоксидоний в качестве сопроводительной терапии полихимиотерапии у детей с солидными злокачественными опухолями. Полиоксидоний назначался после окончания каждого курса полихимиотерапии подкожно в дозе 0,15 мг на 1 кг массы тела ребенка 1 раз в день в течение 5 дней.

Целью исследования явилось изучить эффективность применения полиоксидония в сопроводительной терапии комплексного лечения детей и подростков с солидными злокачественными опухолями.

Материалы и методы

Клиническим материалом для исследования послужили данные 50 детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет, проходивших лечение в отделении детской онкологии РНИОИ по поводу солидных злокачественных новообразований, за период с 2005 по 2011 гг. Больные были разделены на 2 группы: основная группа – 20 больных, которым наряду с полихимиотерапией проводили иммунокорригирующую терапию полиоксидонием, контрольная группа – 30 больных, которым проводилась полихимиотерапия без применения полиоксидония (таблица).

Распределение нозологических форм солидных опухолей у детей и подростков в исследуемых группах

Нозологические формы опухолей

Количество больных (всего) (абс./%)

В основной группе, где применялся полиоксидоний, индукционная терапия проведена 14 больным (58 курсов), и на этапе консолидирующей терапии – 16 больным (54 курса). Полихимиотерапия без применения полиоксидония проводилась 27 больным на этапе индукционной терапии (94 курса), 26 больным – на этапе консолидирующей терапии (122 курса).

Всем детям и подросткам с солидными злокачественными новообразованиями результаты проведенной ПХТ оценивали по принятым в детской онкологии критериям – полный эффект (ПЭ); выраженный клинический эффект (ВКЭ); частичный клинический эффект (ЧЭ); стабилизация заболевания (СЗ); прогрессирование заболевания (ПЗ) [4]. Степень выраженности острых и подострых токсических эффектов от цитостатической терапии оценивали по модифицированной международной шкале Европейского общества онкологов-педиатров (SIOP).

Для оценки иммунного статуса производили забор крови для иммунологического исследования перед каждым курсом и на 10–14-й день от начала каждого курса химиотерапии. В качестве контроля использовали иммунологические показатели здоровых детей соответствующей возрастной группы. Фенотипирование лейкоцитов из образцов цельной крови выполняли по стандартной методике проточной цитометрии с использованием флюорохром-конъюгированных моноклональных антител. Анализ проводили на цитофлюорометрах BD Facs Cantoo II.

С целью оценки активности нейтрофильного звена иммунитета определяли интенсивность кислородозависимых реакций с помощью спонтанного и стимулированного латексом теста восстановления нитросинего тетразолия до диформозана (НСТ-теста), с вычислением индекса стимуляции нейтрофилов.

Результаты

В результате проведенной индукционной полихимиотерапии в контрольной группе выраженный клинический эффект достигнут у 7 пациентов (25,9%), в основной группе достигнут у 4 пациентов (28,5%). Частичный клинический эффект в контрольной группе получен при лечении 13 пациентов (48,6%), в основной группе частичного клинического эффекта удалось добиться у 7 пациентов (50%). Стабилизация в течении заболевания достигнута в контрольной группе у 5 (18,6%), в основной группе у 2 пациентов (14,3%). У 2 детей в контрольной группе отмечалось прогрессирование опухолевого процесса (7,4%) и в основной группе у 1 пациентки с эйстейзионейробластомой III стадии (7,1%). Полный клинический эффект по критериям SIOP на этапе индукционного лечения не был достигнут ни у одного пациента (рис. 1).

Рис. 1. Процентное соотношение эффективности индукционной терапии в исследуемых группах

Анализируя проведенную консолидирующую ПХТ (контрольная группа), необходимо отметить, что у 17 пациентов она была выполнена после радикального удаления опухоли или лучевой терапии. Полный клинический эффект после проведенной консолидирующей ПХТ имели 15 пациентов (57,7%), выраженный клинический эффект — 4 пациента (15,4%), стабилизация заболевания была у 4 пациентов (15,4%), прогрессия заболевания на этапе консолидирующей ПХТ и по ее окончании наступила у 3 пациентов (11,5%) (рис. 2).

В основной группе консолидирующую ПХТ с иммунокоррекцией в качестве адъювантного лечения после радикальной операции или лучевой терапии провели 9 больным. Полный клинический эффект отмечен у 11 больных (56,6%), выраженный клинический эффект — у 2 пациентов (12,5%). Стабилизация заболевания наблюдалась у 3 больных (18,7%), прогрессия заболевания наступила у 2 пациентов (12,5%). Анализируя приведенные выше данные, можно сказать, что достоверных отличий в непосредственных результатах между ПХТ и ПХТ с полиоксидонием не выявлено (рис. 2).

Рис. 2. Процентное соотношение эффективности консолидирующей терапии у больных в исследуемых группах

В основной группе, где применялась полихимиотерапия с иммунокоррекцией полиоксидонием, анемия III степени отмечалась на 2 курсах у 1 пациента с (1,8%), IV степени — на 2 курсах у 1 пациентки (1,8%), этим больным с целью купирования анемии вводился эритропоэтин (рекармон).

Рис. 3. Процентное соотношение эффективности индукционной терапии у больных в исследуемых группах

Рис. 4. Процентное соотношение инфекционных осложнений на фоне курсов ПХТ в исследуемых группах

При изучении иммунного статуса у пациентов до лечения отмечалось достоверное снижение по сравнению со здоровыми детьми относительных показателей иммунограммы CD20-лимфоцитов на 15%, CD4 – на 25,7% и CD25 – на 40%. Из абсолютных значений иммунограммы достоверно также снижались показатели CD20 – на 16,7%, CD4 – на 30,9% и CD25 – на 42,9%. По остальным абсолютным показателям достоверных отличий не выявлено.

Нами проведена оценка иммунного статуса больных после проведенной химиотерапии на 10–14-й день от начала курса, т.е. в момент развития максимальной миелосупрессии. В контрольной группе, где больные проходили системную полихимиотерапию, отмечено снижение процентного содержания Т-клеток – достоверно снижаются уровни CD2+, CD4+, CD25+ лимфоцитов, а также СD20+лимфоцитов. В отношении других количественных показателей иммунограммы достоверных изменений не выявлено. При изучении абсолютных значений выявлено достоверное снижение уровня всех иммунокомпетентных клеток по сравнению с исходным уровнем, что обусловлено развитием миелосупрессии после курса системной полихимиотерапии.

В основной группе, где больные проходили полихимиотерапию с полиоксидонием, также отмечено угнетение иммунного статуса как по Т-клеточному звену, так и по В-клеточному звену. Однако по сравнению с контрольной группой отмечаются достоверные положительные различия по CD2 на 12%, CD20 на 12,8%, CD4 на 25,4%. При изучении абсолютных значений количества иммунокомпетентных клеток в основной группе выявлено достоверное улучшение показателей CD2 на 13%, CD4 на 17,2% по сравнению с контрольной группой, что обусловлено менее выраженной миелосупрессией в основной группе. Иммунорегуляторный индекс в основной группе после каждого курса полихимиотерапии с полиоксидонием был выше, чем в контрольной группе (1,17 против 0,85 соответственно) (р<0,05).

С целью оценки влияния полиоксидония на фагоцитарное звено иммунитета исследовали индекс стимуляции нейтрофилов в НСТ-тесте. Оказалось, что индекс стимуляции нейтрофилов у больных, получавших полиоксидоний на фоне полихимиотерапии, достоверно выше, чем у больных на фоне системной полихимиотерапии (1,3 против 0,89 соответственно) (р<0,05).

Выводы:

1. Достоверных отличий в непосредственных результатах лечения между ПХТ и ПХТ с использованием полиоксидония не выявлено.

2. Применение полиоксидония при полихимиотерапии способствует снижению частоты инфекционных осложнений бактериальной природы – 1,8 % и вирусной природы – 12,5% по сравнению с системной полихимиотерапией (6,5% и 24,3% соответственно) (р<0,05).

3. Применение полиокидония на фоне полихимиотерапии позволяет снизить тяжесть иммуносупрессии и достигнуть достоверного улучшения иммунологических показателей, характеризующих Т-клеточное звено и фагоцитарное звено (индекс стимуляции нейтрофилов) (р<0,05).

4. Применение полиоксидония при проведении полихимиотерапии сопровождается достоверным снижением частоты лейкопении III и IV степени тяжести (8,9% и 1,8% соответственно) по сравнению с обычной полихимиотерапией (28% и 14% соответственно) (р<0,05).

Рецензенты:

Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;

Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.

Цывкина Г.И. и соавт.

Владивостокский медицинский университет, Региональный Центр клинической иммунологии и аллергологии, Владивосток.

Традиционными методами лечения опухолей являются лучевая терапия, цитостатическая химиотерапия, оперативное вмешательство.

Многочисленные сравнительные исследования подтверждают наличие иммунодепрессивного влияния цитостатической терапии при лечении опухолей. В литературе накоплено достаточно фактов о возможности прогнозирования результатов при проведении цитостатической терапии. Можно считать, что у пациента выше риск плохого прогноза при снижении иммунологических показателей во время или по окончании очередного курса цитостатической терапии по сравнению с теми пациентами, у которых нет снижения иммунологических показателей.

При проведении лучевой терапии наиболее частыми осложнениями являются цитопенический синдром и иммунодефицитное состояние. При использовании лучевой терапии перед оперативным вмешательством с целью уменьшения размеров опухоли иммунодепрессивные состояния развиваются наиболее часто. Нельзя не учитывать факт возможного развития иммунодепрессии после оперативного вмешательства за счет раневой поверхности, стресса и влияния препаратов для наркоза

Действие химиопрепаратов связано с повреждением цитомембран или нарушением метаболизма опухолевой клетки. В определенной степени это действие распространяется на клетки костного мозга и иммунной системы. Наибольшим иммунодепрессивным действием обладают циклофосфан, винкристин, метотрексат, цитозинарабинозид. Развитие цитопенического синдрома может быть обусловлено как непосредственно цитотоксическим действием на клетки костного мозга, так и развитием супресорного влияния Т-лимфоцитов на систему кроветворения.

Сравнивая результаты лечения злокачественных опухолевых заболеваний можно выделить группу опухолей, резистентных к цитостатической терапии. Это, например, меланома, рак почки. Эти опухоли отличаются высокой степенью злокачественности, то есть для них характерен быстрый рост и раннее метастазирование.

Наличие у Полиоксидония таких фармакологических свойств как иммуномодулирующее и детоксицирующее, позволило добиться хороших клинических и лабораторных показателей при применении этого препарата в лечении пациентов с различными видами опухолей.

Все опухоли можно условно разделить на 3 группы:

в сочетании с альфа-IFN, когда преследовалась цель накопления эндогенного IL-2;
в сочетании с IL-2.
Проведение комбинированной терапии Полиоксидонием, альфа-IFN и IL-2 в 80 % случаев дало положительный результат при лечении пациентов с меланомой и раком почки, заболеваний, резистентных к лучевой и химиотерапии. Использовались рекомбинантные препараты альфа-IFN: Интрон А, Роферон, Виферон, рекомбинантный IL-2. Введение Полиоксидония использовалось преимущественно внутривенное, в разовой дозе 6 мг, с интервалом в 2-3 суток, при тяжелой степени тяжести ежедневно.

Несмотря на наличие у большинства пациентов (95 %) отдаленных метастазов, чаще в легкие, головной мозг, кости, удалось добиться замедления скорости метастазирования, некроза первичного очага опухоли, в ряде случаев устранения отдаленных метастазов. Хочется подчеркнуть, что лучевая и химиотерапия в этих случаях не проводились. Соответственно у этой категории пациентов не наблюдались осложнения, характерные для традиционной цитостатической терапии.

Использование Полиоксидония в сочетании с химиопрепаратами при лечении среднечувствительных опухолей позволяет усилить действие цитостатиков за счет прямого активирующего влияния .Полиоксидония на клетки и функции иммунной системы. Наблюдая группу пациентов с опухолью толстой кишки, лимфомой, удалось достичь более качественных, длительных ремиссий при использовании Полиоксидония и традиционных курсов полихимиотерапии. При лечении этих заболеваний преимущественно используются такие химиопрепараты как циклофосфан, метотрексат, винкристин, винбластин, фторурацил, которые нередко вызывают цитопенические, токсические осложнения. Все пациенты, получившие Полиоксидоний, субъективно отмечали улучшение самочувствия, у 28% пациентов с диагнозом рак толстой кишки и у 48% пациентов с диагнозом лимфома удалось в более короткие сроки достичь ремиссии заболевания.

Сочетанное применение Полиоксидония и лучевой терапии при лечении чувствительных к облучению опухолей позволило получить более ранний положительный эффект. У пациентов в меньшей степени, по сравнению с контрольной группой, наблюдались цитопенические и иммунодепрессивные осложнения. Все пациенты отмечали субъективно хорошее самочувствие.

Применение Полиоксидония в сочетании с цитостатической терапией в качестве паллиативного метода при неоперабельных и терминальных состояниях было направлено на продление и улучшение качества жизни вероятно в основном за счет детоксикационного свойства препарата.

Проведенное исследование позволяет говорить о возможности применения Полиоксидония для коррекции иммунологических нарушений, возникающих на фоне цитостатической лучевой, химио-, интерферонотерапии, стабилизации клеточных мембран от повреждающего действия активных свободных радикалов, образующихся при вышеперечисленных методах лечения, а также с детоксикационной целью

высокоиммуночувствительные опухоли (меланома, рак почки и мочевого пузыря)
среднеиммуночувствительные опухоли (рак толстой кишки, лимфома);
низкоиммуночувствительные опухоли (рак молочной железы, рак легкого).

1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России»

Комплексное клинико- лабораторное обследование больных узловой формой рака молочной железы (стадии I-IIА, Т1-2N0M0) позволило обнаружить развитие иммунодефицитного состояния по Т- и В- системам лимфоцитов в момент поступления в стационар, до проведения лечебных мероприятий. На 21 сутки после оперативного вмешательства и традиционного комплексного лечения, включающего антибактериальную и симптоматическую терапию, отмечена нормализация клеточного звена иммунитета на фоне сохранения дефицита IgM и IgA в крови. Использование полиоксидония в комплексной терапии заболевания обеспечивало более выраженный положительный эффект на иммунный статус в те же сроки наблюдения, на что указывала нормализация показателей содержания в крови CD3-Т-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, CD16-лимфоцитов, а также уровня IgA и IgM.

2. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. - Саратов: Изд-во: СГМУ, 2011. - 600 с.

3. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста // Х Российский онкологический конгресс: материалы конгресса. - М., 2006. - С. 99-102

4. Berns, E.M.J.J. Oncogene amplification and prognosis in breast cancer: relationship with systemic treatment /

5. Carey L., Winer E., Vialt G., Cameron D., Gianni L. Triplenegаtive breast cancer: disease entity or title of convenien- ce // Nature Review Clinical Oncology, advance online publication. - 28 September 2010.

6. Corkery B., Crown J., Clynes M. et al. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple negative breast cancer // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20(5). - P. 862-867.

Данные статистики последнего десятилетия свидетельствуют о неуклонном росте показателей заболеваемости и смертности в России от рака молочной железы (РМЖ), являющегося самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин [1].

Этот факт не является случайным. В связи с нарушением экологии постоянно усиливается прессинг различных канцерогенных факторов химической, физической, биологической природы на иммунную и гормональную системы человека, соматические клетки различной морфофункциональной организации с последующей возможной их малигнизацией [2, 3].

Однако, как известно, развитие онкогенной трансформации клетки еще не означает формирования опухолевого процесса [5].
Организм человека обладает на только мощной системой антимутагенной и антионкогенной защиты клеток, но и антицеллюлярной защиты организма от клеток, подвергшихся онкогенной трансформации [2, 4]. Система клеточного и гуморального звеньев иммунитета обеспечивает важнейшие механизмы надзора за онкогенно-опасной ситуацией внутренней среды человека.

Согласно распространенной точке зрения одним из ведущих механизмов развития стадий промоции и опухолевой прогрессии при неоплазиях различной локализации является формирование иммунодефицитных состояний различного генеза, характеризующихся нарушением элиминации опухолевых клеток [6, 7].

Анализ состояния специфических иммунологических механизмов защиты при РМЖ проведен в ряде работ Барсукова В.Ю, Чесноковой Н.П., где установлена патогенетическая взаимосвязь между развитием иммунодефицитного состояния, активацией процессов липопероксидации, недостаточностью антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации [2].

В связи с этим очевидна целесообразность дальнейшего патогенетического обоснованния использования в комплексной терапии РМЖ фармакологических препаратов, обладающих одновременно свойствами иммуномодулятора, антиоксиданта, детоксиканта. Согласно данным литературы к числу таких препаратов относят полиоксидоний [5].

Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных РМЖ на начальных стадиях развития опухолевого процесса при традиционном лечении без использования полиоксидония и при включении в схему лечения указанного препарата.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных в работе цели и задач проведено комплексное обследование пациенток, находившиеся на лечении в клинике факультетской хирургии и онкологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ» им. В.И. Разумовского Росздрава (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД») за период с 2009 по 2011 г. Всего обследованы 96 пациентки с узловой формой РМЖ на начальных стадиях опухолевого процесса стадии Т1-2N0M0 (рандомизация произведена в соответствии с Международной классификацией рака по системе TNM).

В группе наблюдения выявлялась следующая клиническая картина: при пальпации узел в молочной железе имел характер безболезненного образования, без четких контуров, плотной консистенции, ограниченно-подвижный.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) молочных желез, у большинства пациенток с I и IIА стадиями распространения неоплазии выявлялось объемное образование - гипоэхогенное, неоднородное, неправильной формы, с нечетким неровным контуром, с вертикальной ориентацией очага. Использование рентгенологического обследования позволило обнаружить характерные опухолевые тени - неправильную амебовидную тень с радиарной тяжистостью, с неровными, нечеткими контурами. Опухолевый узел у ряда пациенток сопровождался «дорожкой» к соску, его втяжением, утолщением кожи.

При морфологическом исследовании удаленных опухолей молочной железы у обследуемого контингента больных диагностировалась инфильтрирующая протоковая форма РМЖ.

Все пациентки были распределены нами на две группы.

Первую группу наблюдения составили пациентки, получавшие традиционное, адекватное стадии распространения заболевания лечение. Последнее включало оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции, а также антибактериальную терапию. Согласно стандартам лечение РМЖ в условиях выполнения операционного лечения в объеме радикальной резекции терапия дополнялась проведением послеоперационной дистанционной лучевой терапией общепринятыми дозами.

Во вторую группу были включены пациентки с аналогичными стадиями распространения опухолевого процесса, которые помимо традиционного комплексного лечения в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции, антибактериальной терапии, получали курсовое лечение полиоксидонием. Базовая схема состояла из 10 внутримышечных инъекций полиоксидония по 6 мг в течение 21 дня.

Оценка состояния иммунного статуса проводилась в обеих группах наблюдения дважды: в момент поступления в стационар, до проведения лечебных мероприятий и на 21-е сутки после проведения оперативного вмешательства (до проведения лучевой терапии у пациенток, перенесших органосохранную операцию).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты проведенных исследований позволили обнаружить общие закономерности и определенные особенности сдвигов иммунного статуса в различных группах наблюдения.

Так, при узловой форме РМЖ на начальных стадиях развития болезни (стадии I-IIА, Т1-2N0M0) у пациенток в момент поступления в стационар, до проведения лечебных мероприятий имела место недостаточность клеточного звена иммунитета, о чем свидетельствовало снижение содержания в крови субпопуляций CD3-Т-лимфоцитов и CD4-Т-лимфоцитов, CD16-лимфоцитов (табл. 1). Обращает на себя внимание факт отсутствия изменений субпопуляционного представительства в периферической крови больных РМЖ CD19-В-лимфоцитов.

Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что стадии активации и промоции опухолевого процесса при РМЖ возникают в условиях дефицита CD4-Т-лимфоцитов и соответственно недостаточности их хелперной функции, а также нарушения вовлечения в иммунный процесс В-системы лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов. В то же время очевидна недостаточность функции CD16-лимфоцитов на начальных стадиях развития неоплазии, обеспечивающих антителозависимую цитотоксичность в отношении малигнизированных клеток на первых этапах их элиминации из организма.

Заключение о недостаточности хелперной функции CD4-Т-лимфоцитов нашло убедительное подтверждение в последующих исследованиях состояния гуморального звена иммунитета. Как оказалось, в указанной группе наблюдения (стадии I-IIА, Т1-2N0M0) имело место снижение содержания в крови иммуноглобулинов класса IgA, IgM (табл. 2).

Показатели субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови при узловой форме рака молочной железы (I-IIA стадии, T1-2N0M0 стадии) в динамике наблюдений на фоне традиционной терапии и традиционной терапии с включением полиоксидония

Группы наблюдения больных

Группа пациентов с I-IIA стадиями заболевания (T1-2N0M0 стадии) до лечения

Группа пациентов, получающих традиционное лечение без полиоксидония (21 сутки после операции)

Группа пациентов, получающих традиционное лечение с включением полиоксидония (21 сутки после операции)

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки, белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской, риской — с одной стороны и тиснением «ПО» — с другой.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное, противовоспалительное.

Фармакодинамика

Азоксимера бромид обладает комплексным иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным, умеренным противовоспалительным действием.

Основой механизма иммуномодулирующего действия Азоксимера бромида является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования, синтеза интерферона-альфа и интерферона-гамма.

Детоксикационные и антиоксидантные свойства Азоксимера бромида во многом определяются структурой и высокомолекулярной природой препарата.

Азоксимера бромид увеличивает резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций бактериальной, грибковой и вирусной этиологии. Восстанавливает иммунитет при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных различными инфекциями, травмами, осложнениями после хирургических операций.

Характерной особенностью Азоксимера бромида при местном (сублингвальном) применении является способность активировать факторы ранней защиты организма от инфекции: препарат стимулирует бактерицидные свойства нейтрофилов, макрофагов, усиливает их способность поглощать бактерии, повышает бактерицидные свойства слюны и секрета слизистых верхних дыхательных путей.

При пероральном применении Азоксимера бромид активирует также лимфоидные клетки в лимфатических узлах кишечника.

Азоксимера бромид блокирует растворимые токсические вещества и микрочастицы, обладает способностью выводить из организма токсины, соли тяжелых металлов, ингибирует перекисное окисление липидов, как за счет перехвата свободных радикалов, так и посредством элиминации каталитически активных ионов Fe 2+ .

Азоксимера бромид хорошо переносится, не обладает митогенной, поликлональной активностью, антигенными свойствами, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия.

Азоксимера бромид не имеет запаха и вкуса, не обладает местным раздражающим действием при нанесении на слизистые оболочки носа и ротоглотки.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет примерно 70%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 часа после приема внутрь.

Фармакокинетика является линейной (концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе). Азоксимера бромид является гидрофильным соединением.

Кажущийся объем распределения составляет примерно 0,5 л/кг, что говорит о том, что препарат распределяется в основном в межклеточной жидкости. Период полуабсорбции — 35 минут, период полувыведения — 18 часов.

Азоксимера бромид быстро распределяется по всем органам и тканям организма, проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Кумулятивный эффект отсутствует. В организме Азоксимера бромид подвергается биодеструкции до низкомолекулярных олигомеров, выводится преимущественно почками, с фекалиями — не более 3%.

Показания

У взрослых и детей от 3 лет — лечение и профилактика острых и хронических респираторных заболеваний в стадии обострения и ремиссии.

Лечение в составе комплексной терапии:

острые и хронические рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания ротоглотки, околоносовых пазух, верхних дыхательных путей, внутреннего и среднего уха;

аллергические заболевания (в т.ч. поллиноз, бронхиальная астма), осложненные рецидивирующей бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией.

В виде монотерапии:

профилактика рецидивирующей герпетической инфекции назальной и лабиальной области;

профилактика обострений хронических очагов инфекций ротоглотки, околоносовых пазух, верхних дыхательных путей, внутреннего и среднего уха;

профилактика вторичных иммунодефицитов, возникающих вследствие старения или воздействия неблагоприятных факторов.

Противопоказания

повышенная индивидуальная чувствительность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 3 лет;

острая почечная недостаточность;

редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозогалактозная мальабсорбция;

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (применяют не чаще 2 раз в неделю).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата Полиоксидоний ® беременным и женщинам в период грудного вскармливания (клинический опыт применения отсутствует). При экспериментальном изучении препарата Полиоксидоний ® у животных не выявлено эмбриотоксического и тератогенного действия, влияния на развитие плода.

Перед применением препарата Полиоксидоний ® , если пациентка беременна или планирует беременность, необходимо проконсультироваться с врачом.

В период грудного вскармливания перед примененим препарата Полиоксидоний ® следует проконсультироваться с врачом.

Побочные действия

Если пациент заметил какие-либо побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

Азоксимера бромид не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 цитохрома Р450, поэтому препарат совместим с антибиотиками, противовирусными, противогрибковыми и антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами и цитостатиками.

Если пациент принимает вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед началом приема препарата Полиоксидоний ® следует проконсультироваться с врачом.

Способ применения и дозы

Применять препарат следует только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. Если после лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом.

Перорально и сублингвально, за 20–30 мин до еды, ежедневно 2 раза в сутки.

Детям старше 10 лет и взрослым — по 1 таблетке, детям от 3 до 10 лет — по 1/2 таблетки (6 мг).

При необходимости возможно проведение повторных курсов терапии через 3–4 месяца.

При повторном назначении препарата эффективность его не снижается.

Рекомендуемые схемы лечения

Сублингвально

Для лечения у взрослых:

- гриппа и острых респираторных инфекций — по 1 таблетке 2 раза в день 7 дней;

- воспалительных процессов ротоглотки — по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней;

- обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей, околоносовых придаточных пазух, хронических отитов — по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней;

- аллергических заболеваний (в т.ч. поллиноз, бронхиальная астма), осложненных рецидивирующей бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией — по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней.

Для лечения у детей от 3 до 10 лет:

- гриппа и острых респираторных инфекций — по 1/2 таблетки 2 раза в день 7 дней;

- воспалительных процессов ротоглотки — по 1/2 таблетки 2 раза в день в течение 7 дней;

- аллергических заболеваний (в т.ч. поллиноз, бронхиальная астма), осложненных рецидивирующей бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией — по 1/2 таблетки 2 раза в день в течение 7 дней.

Для лечения у детей старше 10 лет:

- гриппа и острых респираторных инфекций — по 1 таблетке 2 раза в день 7 дней;

- воспалительных процессов ротоглотки — по 1 таблетке 2 раза в день в течение 7 дней;

- обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей, околоносовых придаточных пазух, хронических отитов — по 1 таблетке 2 раза в день в течение 7 дней;

Для профилактики у взрослых:

- гриппа и острых респираторных инфекций в предэпидемический период — по 1 таблетке в день в течение 10 дней;

- рецидивирующей герпетической инфекции назальной и лабиальной области — по 1 таблетке 2 раза в день 10 дней;

- обострений хронических очагов инфекций ротоглотки, околоносовых пазух, верхних дыхательных путей, внутреннего и среднего уха — по 1 таблетке 1 раз в день 10 дней;

- вторичных иммунодефицитов, возникающих вследствие старения или воздействия неблагоприятных факторов, — по 1 таблетке 1 раз в день 10 дней.

Для профилактики у детей от 3 до 10 лет:

- гриппа и острых респираторных инфекций в предэпидемический период — по 1/2 таблетки в день в течение 7 дней;

- рецидивирующей герпетической инфекции назальной и лабиальной области — по 1/2 таблетки 2 раза в день 7 дней;

- обострений хронических очагов инфекций ротоглотки, околоносовых пазух, верхних дыхательных путей, внутреннего и среднего уха — по 1/2 таблетки раз в день 10 дней.

Для профилактики у детей старше 10 лет:

- гриппа и острых респираторных инфекций в предэпидемический период — по 1 таблетке в день в течение 7 дней;

- рецидивирующей герпетической инфекции назальной и лабиальной области — по 1 таблетке 2 раза в день 7 дней;

- обострений хронических очагов инфекций ротоглотки, околоносовых пазух, верхних дыхательных путей, внутреннего и среднего уха по 1 таблетке раз в день 10 дней.

Для лечения у взрослых и детей старше 10 лет:

- заболеваний верхних и нижних дыхательных путей — по 1 таблетке 2 раза 10 дней.

Передозировка

Случаи передозировки неизвестны.

Особые указания

При развитии аллергической реакции следует прекратить применение препарата Полиоксидоний ® и обратиться к врачу.

При необходимости прекращения приема препарата Полиоксидоний ® отмену можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.

В случае пропуска введения очередной дозы препарата последующее его применение следует проводить в обычном режиме, как указано в данной инструкции или рекомендовано врачом. Пациент не должен вводить удвоенную дозу с целью компенсации пропущенных доз.

Не использовать препарат при наличии визуальных признаков его непригодности (дефект упаковки, изменение цвета таблетки).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Применение препарата Полиоксидоний ® не влияет на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

Форма выпуска

Таблетки, 12 мг. По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Производитель

Производитель и владелец регистрационного удостоверения: ООО «НПО Петровакс Фарм».

Юридический адрес/адрес для предъявления претензий потребителей: Российская Федерация, 142143, Московская обл., г. Подольск, с. Покров, ул. Сосновая, 1.

Тел./факс: (495) 926-21-07.

Производство/фасовка (первичная упаковка): Российская Федерация, 115598, Москва, ул. Загорьевская, 10, корп. 4.

Тел./факс: (495) 329- 17-18.

Вторичная (потребительская) упаковка/выпускающий контроль качества: Российская Федерация, 142143, Московская обл., г. Подольск, с. Покров, ул. Сосновая, 1.

Читайте также: