Подкожные уколы при остеопорозе

Обновлено: 28.03.2024

Каждый предварительно заполненный шприц содержит:
Активное вещество: 60 мг деносумаба.
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН), сорбитол (Е420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Описание

Раствор для инъекций.
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения заболеваний костей. Прочие средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.
Код АТХ: М05ВХ04

Фармакологические свойства

Показания

• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде Пролиа® значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра.
• Лечение потери костной массы, вызванной гормон-депривационной терапией при раке предстательной железы у мужчин с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»). У данной категории пациентов Пролиа® значительно снижает риск вертебральных переломов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из компонентов препарата.
Гипокальциемия (см. раздел «Меры предосторожности»).

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность
Нет адекватных данных по применению деносумаба во время беременности. Репродуктивная токсичность была продемонстрирована в исследованиях на макаках, которым во время беременности вводили дозы препарата с AUC, в 119 раз превышающей рекомендуемые для клинического применения у человека.
Пролиа®не рекомендуется для применения у беременных женщин.
Лактация
Не известно, выводится ли деносумаб через грудное молоко. Эксперименты на мышах с выключенным геном RANKL («нокаутные мыши») показали, что отсутствие RANKL (являющегося мишенью деносумаба, см. «Фармакодинамика») может вызвать нарушение созревания молочной железы, что может приводить к ослаблению послеродовой лактации. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Пролиа® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для новорожденного и пользы лечения для матери.
Фертильность
Данных о воздействии деносумаба на фертильность человека не получено. Исследования на животных указывают на отсутствие прямого или косвенного негативного воздействия на фертильность.

Способ применения и дозы

Доза
Рекомендуемая доза препарата Пролиа® – одна подкожная инъекция 60 мг в бедро, живот или плечо каждые 6 месяцев.
В течение курса лечения требуется дополнительно принимать адекватные дозы препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Меры предосторожности»).
Не было установлено оптимальной общей продолжительности антирезорбтивного лечения остеопороза (включая деносумаб и бисфосфонаты). Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать индивидуально для каждого на основе преимуществ и потенциальных рисков деносумаба, особенно после 5 или более лет применения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Применение у отдельных групп пациентов
Детская популяция
Препарат Пролиа® не рекомендован к применению в педиатрии ( < 18 лет), так как эффективность и безопасность Пролиа® не изучались в этой возрастной группе. В исследованиях на животных ингибирование RANК/RANК лиганда (RANKL) связывали с ингибированием роста костей и нарушением прорезывания зубов.
Пожилые (≥ 65 лет)
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пациентов с почечной недостаточностью (см. рекомендации по мониторингу уровня кальция в разделе «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность
Эффективность и безопасность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).
Способ введения
Для подкожного введения.
Инъекция должна выполняться лицом, предварительно обученным технике выполнения инъекции.
Инструкция по использованию, по введению и уничтожению препарата приведена в конце настоящей инструкции.
Инструкция по использованию
• Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета, Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета.
• Не встряхивать.
• Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дождаться шприца до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией и вводите препарат медленно.
• Введите все содержимое предварительно заполненного шприца.
Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с локальными требованиями.
Несовместимость
Так как данные по исследованиям совместимости отсутствуют, не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

Побочное действие

Передозировка

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата. В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг за 6 месяцев). Каких-либо дополнительных побочных реакций зафиксировано не было.

Взаимодействие с другими лекарственным прочие виды взаимодействий

По данным исследования лекарственного взаимодействия препарат Пролиа® не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3А4). Это свидетельствует об отсутствии влияния Пролиа® на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3А4.
Клинических данных о совместном применении деносумаба и гормон-замещающей терапии (с эстрогенами) нет, однако потенциал фармакодинамического взаимодействия считается низким.
Данные исследования переключения с алендроната на деносумаб позволяют сделать вывод о том, что фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба у женщин с постменопаузальным остеопорозом не зависит от предшествующей терапии алендронатом.

Меры предосторожности

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Пролиа® не оказывает влияния или оказывает крайне незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Механизм действия. Терипаратид — рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон (ПТГ), получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК). Эндогенный ПТГ, представляющий собой последовательность из 84 аминокислотных остатков, является основным регулятором кальциевого и фосфорного метаболизма в костях и почках. Терипаратид (рекомбинантный человеческий ПТГ (1–34) является активным фрагментом эндогенного человеческого ПТГ. Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками.

Фармакодинамические свойства

Биологическое действие ПТГ осуществляется за счет связывания со специфическими ПТГ-рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на кости и почки, как и ПТГ.

Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической ЩФ и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP). Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением уровня маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида (NTX) и дезоксипиридинолина (DPD), что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета.

Через 2 ч после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного кальция, которое достигает максимальных значений через 4–6 ч и возвращается к исходным показателям в течение 16–24 ч. Кроме того, может наблюдаться транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение содержания фосфора в сыворотке крови.

Клиническая эффективность

Постменопаузальный остеопороз

В основное клиническое исследование терипаратида было включено 1637 пациенток с постменопаузальным остеопорозом, средний возраст которых составил 69,5 лет.

На момент начала исследования 90% пациенток перенесли 1 или более переломов позвонков и средняя МПКТ позвонков была эквивалентна Т-критерию –2,6. Все пациентки ежедневно принимали 1000 мг кальция и, по меньшей мере, 400 ME витамина D.

Результаты терапии терипаратидом в течение до 24 мес (средняя длительность терапии составляла 19 мес) свидетельствуют о статистически значимом снижении частоты переломов. Частота возникновения новых переломов позвонков (≥1 перелома, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 5% и 14,3% соответственно (р≤0,001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 65%).

Частота возникновения множественных переломов позвонков (≥2 переломов, по результатам рентгенографии в начале и конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,1% и 4,9% соответственно (р≤0,001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска –77%).

Частота возникновения невертебральных низкоэнергетических переломов (переломов при минимальной травме) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 2,6% и 5,5% соответственно (р≤0,025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска –53%).

Частота возникновения основных невертебральных низкоэнергетических переломов (бедренная кость, лучевая кость, плечевая кость, ребра, кости таза) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,5% и 3,9% соответственно (р≤0,025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска –62%). После 19 мес лечения (средняя длительность терапии) было отмечено увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости по сравнению с плацебо на 9% и 4% соответственно (р<0,001).

Наблюдение после окончания исследования. После окончания терапии терипаратидом 1262 женщины с постменопаузальным остеопорозом из основного исследования были включены в катамнестическое исследование. Основная цель исследования заключалась в сборе данных по безопасности терипаратида. В течение этого наблюдательного периода была разрешена другая терапия остеопороза и проводилась дополнительная оценка переломов позвонков. В среднем в течение 18 мес после прекращения терапии терипаратидом в группе пациенток, ранее принимавших терипаратид, число пациенток, по меньшей мере с одним новым переломом позвонка, было ниже на 41% по сравнению с группой плацебо (р=0,004).

В рамках открытого исследования 503 пациентки с постменопаузальным тяжелым остеопорозом и низкоэнергетическими переломами (переломы при минимальной травме) в течение предшествующих 3 лет (83% ранее получали терапию по поводу остеопороза) получали терипаратид на протяжении 24 мес. По истечении 24 мес МПКТ в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась по сравнению с началом исследования в среднем на 10,5%, 2,6% и 3,9% соответственно. С 18 до 24 мес МПКТ в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась на 1,4%, 1,2% и 1,6% соответственно.

Остеопороз у мужчин

В клиническом исследовании мужчин с остеопорозом, обусловленным гипогонадизмом (определенным по низкому уровню свободного тестостерона утром или повышенной концентрации ФСГ или ЛГ) или с идиопатическим остеопорозом приняли участие 437 пациентов, средний возраст которых составил 58,7 лет. На момент начала исследования МПКТ позвонков и шейки бедренной кости по Т-критерию составила от −2,2 до −2,1 соответственно. На момент начала исследования у 35% пациентов в анамнезе имели место переломы позвонков, у 59% пациентов — переломы другой локализации. Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и, по меньшей мере, 400 ME витамина D. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника было отмечено через 3 мес. После 12 мес терапии МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 5% и 1% соответственно, по сравнению с плацебо.

Остеопороз при длительной терапии ГКС

Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и 800 ME витамина D. В исследование было включено 277 женщин в постменопаузальном периоде, 67 женщин в пременопаузальном периоде и 83 мужчины. После 18 мес терапии МПКТ поясничного отдела позвоночника увеличилась на 7,2% (на 3,4% в группе алендроната, р<0,001), МПКТ проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,6% (на 2,2% в группе алендроната, р<0,01), МПКТ шейки бедра увеличилась на 3,7% (на 2,1% в группе алендроната, р<0,05).

У пациентов, принимавших терипаратид, в период исследования от 18 до 24 мес терапии МПКТ поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и шейки бедра увеличилась дополнительно на 1,7%, 0,9%, и 0,4% соответственно.

В группе терипаратида после 36 мес терапии новые переломы позвонков были выявлены у 1,7% пациентов (7,7% в группе алендроната, р=0,01), новые невертебральные переломы выявлены у 7,5% пациентов (7% в группе алендроната, р=0,84).

У женщин в пременопаузальном периоде после 18 мес терапии увеличение МПКТ было значительно выше в группе терипаратида по сравнению с алендронатом: МПКТ поясничного отдела позвоночника увеличилась на 4,2% (−1,9% в группе алендроната, р<0,001), МПКТ проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,8% (0,9% в группе алендроната, р=0,005).

Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под воздействием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга). Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходных показателей костного метаболизма или величины МПКТ (снижение относительного риска возникновения новых переломов составляет 65%).

Фармакокинетика

Всасывание. Терипаратид хорошо всасывается при п/к введении.

Распределение. Абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 95%. Vd приблизительно равен 1,7 л/кг. Cmax терипаратида достигается через 30 мин после п/к введения 20 мкг препарата и превышает в 4–5 раз верхнюю границу нормального уровня ПТГ, с последующим снижением концентрации до неопределяемых величин в течение 3 ч.

Метаболизм и выведение. T1/2 терипаратида при п/к введении составляет около 1 ч, что отражает время, требуемое на абсорбцию. Периферический метаболизм ПТГ происходит преимущественно в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующей экскрецией через почки. Подобно эндогенному ПТГ терипаратид не накапливается в костях или других тканях. Влияние возраста (возрастная группа от 31 до 85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 72 мл/мин) фармакокинетика препарата не изменяется.

Несмотря на то, что системная экспозиция терипаратида у мужчин ниже на 20–30%, чем у женщин, рекомендуемая доза терипаратида не меняется в зависимости от пола.

Показания

Лечение следующих заболеваний и состояний:

остеопороз у женщин в постменопаузальном периоде;

первичный остеопороз или остеопороз, обусловленный гипогонадизмом, у мужчин;

остеопороз с повышенным риском переломов у мужчин и женщин, обусловленный длительной системной терапией ГКС.

Противопоказания

повышенная чувствительность к терипаратиду или вспомогательным веществам препарата;

тяжелая почечная недостаточность;

метаболические заболевания костей (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета), за исключением первичного остеопороза и остеопороза, обусловленного длительной системной терапией ГКС;

повышение активности ЩФ неясного генеза;

предшествующая лучевая терапия костей скелета;

метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет.

С осторожностью: больные в стадии обострения мочекаменной болезни или недавно ее перенесшие (из-за возможного ухудшения состояния), при этом следует контролировать экскрецию кальция с мочой; больные с умеренными нарушениями функции почек; гиповитаминоз D, клинически значимая гипокальциемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Влияние терипаратида на развитие плода у человека не изучалось. Применение препарата у беременных женщин противопоказано.

Клинических исследований, направленных на выяснение, проникает ли терипаратид в грудное молоко, не проводилось. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Общий профиль безопасности

При лечении терипаратидом наиболее частыми побочными реакциями были боль в конечностях, тошнота, головная боль и головокружение.

В клинических исследованиях терипаратида сообщалось как минимум об одном побочном явлении у 82,8% пациентов в группе терапии терипаратидом и у 84,5% пациентов в группе плацебо.

Побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетинговых исследований терипаратида, отражены ниже с разделением по частоте встречаемости: очень часто (≥10%), часто (от ≥1 до <10%), нечасто (от ≥0,1 до <1%), редко (от ≥0,01 до <0,1%), очень редко (<0,01%).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперхолестеринемия; нечасто — гиперкальциемия выше 2,76 ммоль/л, гиперурикемия; редко — гиперкальциемия выше 3,25 ммоль/л.

Нарушения психики: часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, ишиалгия, обморок.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; нечасто — тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — понижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка; нечасто — эмфизема.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, грыжа пищеводного отверстия, ГЭРБ; нечасто — геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — мышечные судороги; нечасто — миалгия, артралгия, боль или спазм в спине*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — недержание мочи, полиурия, императивные позывы к мочеиспусканию, мочекаменная болезнь; редко — нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — чувство усталости, астения, легкие и преходящие явления в месте инъекции, такие как боль, припухлость, эритема, зуд, образование синяков и незначительное кровотечение в месте инъекции; нечасто — реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции; редко — явления аллергического характера вскоре после инъекции: острая одышка, отек полости рта/лица, крапивница, боль в груди, отеки (в основном периферические).

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение массы тела, шумы в сердце, повышение концентрации ЩФ .

*Тяжелые случаи судорог или боли в спине были отмечены в течение нескольких минут после инъекции.

Описание отдельных реакций

Следующие явления встречались в клинических исследованиях в группе терипаратида с частотой ≥1% по сравнению с группой плацебо: вертиго, тошнота, боль в конечностях, головокружение, депрессия, одышка.

При применении терипаратида возможно повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. По данным клинических исследований, в группе терипаратида у 2,8% пациентов повышалась концентрация мочевой кислоты в крови выше ВГН по сравнению с 0,7% пациентов в группе плацебо. Тем не менее, повышение концентрации мочевой кислоты в крови не оказывало негативного влияния на течение подагры, артралгии или мочекаменной болезни. В крупных клинических исследованиях у 2,8% пациенток были обнаружены антитела с перекрестной реакцией с терипаратидом. Как правило, антитела появлялись после 12 мес терапии и пропадали после прекращения терапии. В связи с появлением антител не было выявлено никаких признаков реакции гиперчувствительности, аллергических реакций, влияния на концентрацию кальция или влияния на терапевтический ответ в отношении МПКТ.

Взаимодействие

Клинически значимых взаимодействий с гидрохлортиазидом, фуросемидом, дигоксином, атенололом, а также с препаратами с замедленным высвобождением — дилтиаземом, нифедипином, фелодипином, нисолдипином — не отмечалось.

Совместное назначение терипаратида с ралоксифеном или гормонозамещающей терапией не влияет на содержание кальция в сыворотке крови и моче.

Дигоксин. Однократная доза терипаратида не влияет на эффект дигоксина на период систолы (от начала зубца Q ЭКГ до закрытия аортального клапана, что является показателем влияния дигоксина на кардиологический эффект кальция). Тем не менее, в связи с тем, что терипаратид может вызвать транзиторное повышение концентрации кальция в крови (и тем самым быть предрасполагающим фактором к развитию интоксикации препаратами дигиталиса), следует проявлять осторожность при применении терипаратида у пациентов, принимающих дигоксин.

Гидрохлоротиазид. Совместное применение терипаратида и гидрохлортиазида в дозе 25 мг не влияло на эффект 40 мкг терипаратида на концентрацию кальция в сыворотке крови. Влияние применения терипаратида с гидрохлортиазидом в более высоких дозах на концентрацию кальция в крови не изучалось.

Фуросемид. Совместное применение в/в фуросемида в дозах от 20 до 100 мг с терипаратидом в дозе 40 мкг у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой, средней или высокой степенью тяжести почечной недостаточности (Cl креатинина от 13 до 72 мл/мин) приводило к небольшому увеличению концентрации кальция в сыворотке крови (2%) и увеличению концентрации кальция в моче при 24-часовом исследовании (37%), однако, это изменение не является клинически значимым.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Пролиа ®

Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых включений.

1 шприц 1 мл
деносумаб60 мг60 мг

Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) 47 мг, уксусная кислота ледяная 1 мг, натрия гидроксид до pH 5.0 - 5.5, полисорбат 20 0.1 мг, вода д/и до 1 мл.

1 мл - шприцы одноразовые (1) предварительно заполненные - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 ч после п/к введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена 1 типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования, связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузным остеопорозом Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузного остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношений переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст, пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.

Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании включавшем 1 468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после приема первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной желеы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Фармакокинетика

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и C max деносумаба - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения C max содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T 1/2 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1.5-4.5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Кальций играет очень важную роль в обмене веществ и участвует в обеспечении работы сразу нескольких механизмов, включая функционирование нервной системы, передачу мышечных сокращений, механизм свертывания крови.

В дополнение к своей роли - механической опоры, кости служат огромным резервуаром кальция. При недостаточном поступлении кальция с пищей организм начинает сам «добывать» кальций, вымывая его из костной ткани. В результате кости утончаются, становятся более ломкими. Вот почему очень важно употреблять в пищу продукты, богатые кальцием, или употреблять пищевые добавки или лекарственные препараты, содержащие кальций.

Кости состоят в основном из коллаген-протеиновых волокон. Кальций и фосфаты в виде кристаллов находятся между волокнами и придают костям силу и прочность. Состав костной ткани подвержен изменениям в зависимости от нагрузки; в состоянии динамического равновесия процессы образования и резорбции (разрушения) костной ткани уравновешены. Если поступление кальция с пищей недостаточно для того, чтобы обеспечить все жизненно важные процессы в организме, активируется механизм резорбции (извлечения) кальция из костной ткани в кровь.

Молочные продукты, такие как молоко, сыр, йогурты, мороженое (включая продукты с низким содержанием жиров), содержат большое количество кальция. Как правило, люди старшего возраста потребляют с пищей от 500 мг до 1000 мг (1 г) кальция ежедневно. Но исследования показывают, что дополнительное потребление 500-1000 мг кальция в день может существенно замедлить потерю кальция из костей. Это требует, по меньшей мере, употребления 4-6 порций богатой кальцием пищи в день. Многие люди старшего возраста чувствуют дискомфорт от употребления такого количества молочных продуктов и поэтому предпочитают принимать пищевые добавки или препараты, содержащие достаточное количество кальция.

Людям старшего возраста с повышенным риском развития остеопороза рекомендуется принимать 500-1000 мг кальция в день в виде пищевых добавок или лекарственных препаратов. В ассортименте аптек представлено большое количество пищевых добавок и препаратов, содержащих кальций в различных формах. Существуют противоречивые данные, которые как доказывают, так и опровергают мнение, что кальций в растворимой форме усваивается легче, чем в форме малорастворимых солей, например, в форме карбоната кальция.

Прием только кальция не может полностью остановить потерю костной массы, но может замедлить этот процесс.

Витамин D

Полноценное всасывание и усвоение кальция организмом происходит только при наличии достаточного количества витамина D. В отличие от других витаминов, основное количество витамина D восполняется не из пищи, а образуется в коже под воздействием солнечного света. Большинство людей старшего возраста не получают достаточного количества витамина D, так как лишены возможности проводить необходимое количество времени на открытом воздухе, и их кожа не подвергается воздействию солнца. Но, к счастью, недостаточность витамина D возможно восполнить с помощью пищевых добавок.

Дневная доза 500-1000 МЕ (Международных Единиц) может быть восполнена при употреблении рыбьего жира (жир печени тресковых рыб или палтуса) или мультивитаминных препаратов. Как вариант, возможно применение 1 таблетки в месяц с содержанием 50 000 МЕ витамина D (кальциферола).

Если вы не уверены в том, достаточное ли количество витамина D вы употребляете, попросите врача провести анализ крови, который покажет уровень содержания витамина в вашем организме.

Кальцитриол

Кальцитриол вырабатывается в почках. Это наиболее активная, образующаяся в организме форма витамина D. Кальцитриол регулирует абсорбцию (всасывание) кальция из пищи. Ранее в ряде стран он использовался для лечения остеопороза.

Однако эффект применения Кальцитриола невысок и уступает эффективности применения других методов лечения: заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или терапии бисфосфонатами. Получены противоречивые данные о частоте переломов костей на фоне терапии кальцитриолом. Поэтому сейчас более предпочтительными являются другие, разработанные в последнее время, более эффективные способы терапии.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

После наступления менопаузы в организме женщины снижается уровень содержания половых гормонов, продуцируемых в яичниках. Уровень содержания гормонов в крови напрямую связан с прочностью костной ткани. Поэтому все женщины старшего возраста подвержены уменьшению плотности костной массы. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) компенсирует недостаточность естественных гормонов и может восстановить уровень их содержания до уровня, соответствующего периоду до наступления менопаузы.

Эстроген – гормон, который влияет на плотность костной ткани. Однако в большинстве случаев более предпочтительным является прием комбинации эстрогена и прогестерона, т.к. прогестерон предотвращает развитие рака матки. Если в течение ряда лет применять препараты, содержащие только эстроген, могут появляться нерегулярные кровотечения и возрастает риск развития рака эндометрия (слизистой матки). Поэтому препараты эстрогена обычно назначают женщинам с удаленной маткой.

Начало применения ЗГТ во время менопаузы предотвращает постменопаузную потерю костной массы, уменьшает риск переломов, который развивается позднее, в течение последующих 5-10 лет. Однако даже если ЗГТ начата спустя несколько лет после наступления менопаузы, эффективность терапии очевидна: увеличивается прочность костей и уменьшается риск переломов.

Все препараты для ЗГТ назначаются врачом после тщательного медицинского обследования, так как существует ряд противопоказаний к применению данного вида терапии. При проведении ЗГТ следует неукоснительно выполнять указания врача и следовать инструкции по применению, содержащейся в каждой упаковке.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР)

СМЭР – химические вещества негормональной природы, которые избирательно действуют на клетки, оказывая действие, подобное действию эстрогенов. Поскольку СМЭР не обладают гормональной активностью, они не оказывают тех серьезных побочных эффектов, которые свойственны эстрогенам. Например, они не повышают риск развития рака матки и молочных желез. Сейчас для проведения терапии СМЭР доступны препараты, содержащие в качестве действующих веществ тамоксифен, ралоксифен или торемифен.

Однако действие СМЭР на плотность костей не так велико, как действие собственно эстрогена. Длительное изучение применения этой группы препаратов у женщин с постменопаузным остеопорозом продемонстрировало уменьшение количества переломов позвоночника. Но риск переломов других костей (например, бедра) не уменьшался. Препараты, относящиеся к группе СМЭР, не назначают в период менопаузы женщинам, страдающим мучительными приливами. Препараты данной группы назначаются врачом после тщательного медицинского обследования, так как существует ряд противопоказаний к применению данного вида терапии. Во время приема СМЭР следует неукоснительно выполнять указания врача и следовать инструкции по применению, содержащейся в каждой упаковке.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты – соли фосфора, которые активируют образование костной ткани и помогают предотвратить ее резорбцию (распад). Бисфосфонаты не только предотвращают последующую потерю костной массы и уменьшают риск переломов, но во время первых лет применения они действительно увеличивают прочность костей. Бисфосфонаты – наиболее изученная группа препаратов для лечения остеопороза.

Бисфосфонаты, как и другие препараты для лечения остеопороза, назначаются врачом после тщательного медицинского обследования, так как существует ряд противопоказаний к применению данного вида терапии. Во время приема бисфосфонатов следует неукоснительно выполнять указания врача и следовать инструкции по применению, содержащейся в каждой упаковке.

Подчеркнем лишь одно из свойств препаратов этой группы и связанные с ним предостережения.

Бисфосфонаты очень плохо растворимы, поэтому следует соблюдать ряд требований для лучшего усвоения препарата и уменьшения риска побочных эффектов.

  • Принимать препарат утром, натощак, как минимум за полтора часа до еды, запивая полным стаканом воды.
  • Запивать нужно только водой! Молоко, чай, кофе, фруктовый сок препятствуют всасыванию бисфосфонатов.
  • Необходимо сохранять вертикальное положение (сидя или стоя), по меньшей мере, в течение полутора часов после приема таблетки. Это способствует лучшему прохождению таблетки через пищевод и предотвращает появление раздражения слизистой оболочки.

Тиазидные диуретики

Тиазидные диуретики уже много лет используются для лечения повышенного кровяного давления. Один из побочных эффектов их приема – уменьшение выведения кальция с мочой. В результате наблюдается незначительное увеличение плотности костной ткани. Тиазидные диуретики не достаточно эффективны для использования в качестве монотерапии остеопороза, но могут использоваться в сочетании с другими препаратами.

Тиазидные диуретики назначаются врачом после тщательного медицинского обследования, так как существует ряд противопоказаний к применению данного вида терапии. Следует неукоснительно следовать инструкции по применению.

Кальцитонин

Кальцитонин – гормон, продуцируемый щитовидной железой.

Как лекарственный препарат может применяться в виде инъекций или назального спрея, т.к. разрушается при приеме внутрь.

Кальцитонин может быть назначен врачом только после тщательного медицинского обследования, так как существует ряд противопоказаний к применению данного вида терапии. Следует неукоснительно следовать инструкции по применению.

Фториды

Соли фтора использовались в прошлом для лечения остеопороза. Очевидно, они увеличивали плотность костей, но это не всегда приводило к уменьшению числа переломов. Известно, что прием фторидов в больших дозах может наносить ущерб нормальной структуре и прочности костей.

В результате, фториды больше не находят широкого применения в лечении остеопороза, но прием низких доз в комбинации с другими препаратами может оказаться эффективным.

Фториды могут быть назначены врачом только после тщательного медицинского обследования, так как существует ряд противопоказаний к применению данного вида терапии. Следует неукоснительно следовать инструкции по применению.

Перед началом применения любого препарата посоветуйтесь со специалистом и ознакомьтесь с инструкцией по применению.

СTx — С-концевой телопептид коллагена I типа

ШБК — шейка бедренной кости

Остеопороз (ОП) — хроническое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники кости, которое обусловливает необходимость постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время для лечения ОП применяют в основном препараты двух групп: подавляющие резорбцию костной ткани и стимулирующие костеобразование. Несмотря на широкий выбор современных антиостеопоротических препаратов, остается актуальной проблема безотказного следования пациентами предписаниям врачей, что объясняется неудобством схем, важностью соблюдения специфических правил приема некоторых лекарств, наличием побочных эффектов, а также необходимостью длительного лечения в отсутствие «видимого» для пациента эффекта [1, 2]. Эти объективные причины снижают качество жизни больных, их мотивацию к приему лекарств и в ряде случаев приводят к отмене препарата. Начавшееся с 2008 г. уменьшение доли всех антиостеопоротических препаратов на рынке ЕС в определенной мере связано с низкой степенью соблюдения пациентами схемы назначенного лечения [3].

Недостаточное соблюдение схемы терапии ОП распространено как среди пожилых пациентов, имеющих хронические заболевания и вынужденных ежедневно принимать большое количество препаратов, помимо антиостеопоротических, так и у людей более молодого возраста, ведущих активный образ жизни, у которых систематический прием лекарств нарушает их рабочий график, поведенческие привычки и негативно отражается на психологическом состоянии [4, 5]. Поэтому продолжаются активные поиски новых молекул, эффективных в снижении риска переломов, и комфортных схем и режимов введения препаратов.

Хотя эффективность и безопасность деносумаба доказана в ходе РКИ II и III фазы [8—11], результаты лечения, полученные в клинической практике, могут отличаться. Это связано с тем, что в исследования специально отбираются пациенты, строго соответствующие критериям включения, исключаются многие сопутствующие заболевания и мониторируются параметры, не используемые в стандартных клинических подходах общей практики. Возможные различия в результатах спланированных исследований и общепринятой клинической работе побудили нас оценить эффективность и безопасность длительной терапии препаратом Пролиа у пациенток с постменопаузальным ОП.

В задачи входило проследить динамику показателей прочности кости (МПКТ) и костного обмена (СTx) на фоне лечения и оценить нежелательные явления.

Материалы и методы


В открытое проспективное исследование включили 98 женщин (средний возраст 68±9 лет, средняя продолжительность постменопаузы 17±4 лет) с постменопаузальным ОП, которые наблюдались амбулаторно в НМИЦ ПМ. В анамнезе перелом проксимального отдела бедренной кости (ПОБК) отмечался у 4, лучевой кости — у 8, компрессионные переломы позвонков — у 27. Медиана 10-летней вероятности основных переломов по FRAX у пациенток, не получавших ранее терапию составила 14,9%, перелома шейки бедренной кости (ШБК) — 3,7% (табл. 1). Таблица 1. Клинико-инструментальная характеристика обследованных пациенток Примечание. Здесь и в табл. 2 НП — не принимавшие ранее антиостеопоротическую терапии; П — принимавшие ранее антиостеопоротическую терапию.

Все пациентки получали в течение 12 мес и более деносумаб в дозе 60 мг 1 раз в 6 мес подкожно (в большинстве случаев в область живота), а также препараты кальция и витамина D согласно инструкции [12].

Перед началом лечения препаратом Пролиа измеряли концентрацию витамина D (25 (ОН)D) в сыворотке крови. В целях повышения эффективности и безопасности терапии проводили насыщение витамином D (50 000 МЕ в неделю в течение 4 нед) с последующим переходом на поддерживающий прием (800—2000 МЕ/сут) в зависимости от степени недостаточности витамина D. Суточное потребление кальция составляло не менее 1000—1200 мг [13].

Критерии включения: подписание информированного согласия; продолжительность постменопаузы (после естественной или хирургической менопаузы) ≥1 год; диагноз ОП, по критериям ВОЗ: МПКТ (Т-критерий) поясничных позвонков (LI—LIV) и/или ПОБК или ШБК –2,5 SD и ниже; наличие низкотравматических переломов позвонков, ПОБК или лучевой кости при Т-критерии –1,5 SD и ниже и высокий 10-летний риск основных переломов по FRAX.

Критерии исключения: другие метаболические заболевания скелета; гипокальциемия; злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 5 лет до начала терапии; прием других препаратов для лечения ОП, после включения в исследование, кроме препаратов кальция и витамина D; прием заместительной терапии женскими половыми гормонами; невозможность выполнить денситометрию хотя бы двух поясничных позвонков.

Среди пациенток не встречались лица, систематически принимающие глюкокортикостероиды. Выявлены следующие сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2-го типа — у 8, заболевания органов желудочно-кишечного тракта — у 20, гипотиреоз, при котором требуется прием левотироксина менее 100 мкг/сут, — у 8, гипертоническая болезнь — у 28, различные нарушения ритма сердца — у 8, ишемическая болезнь сердца — у 16, заболевания почек со снижением клиренса креатинина до 27 мл/мин — у 3, рак молочной железы и мастэктомия более 5 лет до включения в исследование — у 6; 3 пациентки получали лечение ингибиторами ароматазы. Такие заболевания, как сахарный диабет, гипотиреоз с длительным применением заместительной терапии и терапия по поводу рака молочной железы в анамнезе, могли обусловливать смешанный характер ОП.

Максимальный период наблюдения составил 4 года: 48 человек получали лечение в течение 12 мес, 29 — 24 мес, 11 — 36 мес, 10 — 48 мес.

Нежелательные явления оценивали после первого введения препарата, затем через 6, 12, 24, 36 и 48 мес лечения на основании опросников, выданных пациентам. Кроме того, оценивали удобство схемы и формы введения препарата по 4-балльной системе: очень удобно, достаточно удобно, удовлетворительно, неудовлетворительно.

Пациенток распределили в 2 группы: 1-я — 26 человек, которые ранее получали лечение антиостеопоротическими препаратами (15 аминоБФ, 6 стронция ранелат, 10 активные метаболиты витамина D), и переведены на терапию деносумабом после консультирования в НМИЦ ПМ в связи с неэффективностью препаратов или плохой переносимостью не ранее чем через 3 мес после окончания предшествующей терапии; 2-я — 72 пациентки, которые до назначения деносумаба не получали антиостеопоротическую терапию.

Всем пациенткам проводили следующие исследования:

— осмотр и антропометрическое исследование;

— двухэнергетическая рентгеновская костная денситометрия поясничного отдела позвоночника (LI—LIV) в заднепередней проекции и ПОБК на аппаратах Hologic Delpfi W (США) и Lunar Expert (США). Измерения в динамике проводили 1 раз в год на одном и том же приборе. Показатели МПКТ унифицированы и приведены к показателям, используемым в базе Hologic с помощью поправочных коэффициентов;

— лабораторные тесты: уровень общего кальция, креатинин, общая щелочная фосфатаза (ОЩФ), С-концевой телопептид коллагена I типа (СТх, β-CrossCaps) в сыворотке крови;

— опрос о наличии нежелательных явлений.

Оценку 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов с помощью российской модели FRAX и маркера костной резорбции СТх проводили однократно у 72 пациенток 2-й группы.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием приложений Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных SPSS 20.0. Применяли общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Количественные переменные описывали числом параметров, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (σ). Качественные переменные описывали абсолютными и относительными величинами (в процентах). Различия считали статистически значимыми при р

Результаты и обсуждение


На фоне лечения деносумабом отмечено достоверное повышение МПКТ во всех измеренных областях скелета (рис. 1). Рис. 1. Динамика МПКТ на фоне лечения деносумабом. Здесь и на рис. 2 * — р≤0,001. Так, прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника через 12 мес составил 4,2%, через 24 мес — 7,5%, через 36 мес — 8,8%. В ШБК отмечалось увеличение МПКТ на 3,1, 3,9 и 5,3%, а во всем ПОБК — на 2,8, 4,1 и 5%, в предплечье (1/3 лучевой кости) — на 0,9, 1,4 и 2,6% соответственно. Полученные данные согласуются с результатами осевого РКИ III фазы по оценке эффективности и безопасности терапии деносумабом FREEDOM. Однако надо отметить, что в это исследование включались женщины с Т-критерием –2,5 SD и менее, но не менее –4 SD, в то время как в нашем исследовании ограничения отсутствовали и включались пациентки с более низким Т-критерием. Так, в первой части исследования FREEDOM, продолжавшегося в течение 3 лет, МПКТ в позвоночнике увеличилась на 8,8%, в ШБК — на 5,2% и в ПОБК — на 6,4% [14, 15]. Прирост МПКТ лучевой кости за 3 года лечения деносумабом составил 3,5% (p≤0,0001) [7]. Кроме того, МПКТ предплечья измерена в дополнительном исследовании, в которое были включены 115 пациенток из группы плацебо FREEDOM, получавшие только кальций и витамин D, и в дальнейшем переведены на деносумаб, который получали в течение 5 лет в продолжении исследования FREEDOM (extension). Несмотря на снижение МПКТ за период приема плацебо, в конце исследования отмечено увеличение МПКТ на 1,5%, что являлось важным подтверждением прекращения потерь кортикального слоя кости [16]. В настоящее время деносумаб является единственным препаратом, повышающим МПКТ в области 1/3 предплечья, что свидетельствует о клинически значимом влиянии препарата на кортикальную кость.

При ряде хронических неинфекционных заболеваний и факторов риска их развития используется тактика достижения целевых значений исследуемых показателей. Для этого идентифицированы биомаркеры патологического процесса и их уровни, которые необходимо достичь для предупреждения развития осложнений. Так, для мозгового инсульта таким маркером является уровень артериального давления, а его целевым уровнем — 140/90 мм рт.ст. [17]. Клинические рекомендации по лечению ОП в настоящее время не выделяют специальных маркеров и не определяют их целевых значений. Это связано с тем, что лечение наиболее распространенными препаратами антирезорбтивного действия БФ не вызывало постоянного и значительного прироста костной массы, особенно в ПОБК, а маркеры костного обмена характеризовались очень высокой вариабельностью. В настоящее время в ходе 5-, 6- и 10-летних исследований БФ показано, что МПКТ максимально повышалась к 3—4-му году лечения, а затем оставалась на том же уровне или имела тенденцию к снижению. Вероятно, это связано с замедлением минерализации кости на фоне длительного приема БФ, обусловливающей необходимость во временном перерыве в лечении [18, 19]. Тем не менее метаанализ РКИ по эффективности и безопасности различных препаратов для лечения ОП доказал статистически значимую линейную зависимость между приростом МПКТ в позвонках и бедренной кости и снижением относительного риска переломов при низком уровне травмы [20]. Появление новых антирезорбтивных (деносумаб) препаратов для лечения ОП, вызывавших непрерывный и значительный прирост костной массы на протяжении 10 лет, позволило рассматривать МПКТ в качестве маркера для достижения целевых значений, т. е. перехода из «зоны» ОП в «зону» остеопении или преодоление допустимого уровня риска переломов, каким является Т-критерий –2,5 SD.

Среди 98 пациенток по результатам денситометрии позвоночника МПКТ по Т-критерию ниже –2,5 SD выявлялись у 79, медиана Т-критерия составила –2,8 SD. После 12 мес терапии у 23 (29%) женщин этот показатель повысился, и медиана Т-критерия составила –2,4 SD, что соответствует остеопении. У 56 пациенток Т-критерий для области позвоночника до начала терапии был низким, медиана Т-критерия составила –3,4 SD, а через 12 мес лечения повысился до значения –2,9 SD, но не перешел в «зону» остеопении. Через 24 мес у 25 человек отмечен переход из «зоны» ОП в «зону» остеопении.

При анализе динамики МПКТ ШБК из 47 человек с выявленным ОП в этой области скелета 12 перешли в «зону» остеопении через 12 мес лечения. У остальных 35 пациенток с наиболее низкой МПКТ до лечения медиана Т-критерия составляла –3,0 SD, а через 12 мес терапии –2,8 SD, что также расценивалось как положительная динамика.

В исследование включены 11 пациенток, у которых на первом визите по данным денситометрии выявлена остеопения, однако в анамнезе имелись низкоэнергетические переломы, а также высокий риск основных переломов по FRAX. Среди них 5 человек ранее получали антиостеопоротическую терапию и были переведены на лечение деносумабом. У 6 пациенток, не получавших ранее лечения, медиана Т-критерия до начала исследования составила в позвоночнике –1,5 SD, в ШБК –1,4 SD, а через год терапии этот показатель в обеих точках составил –1,2 SD.


Оценка динамики МПКТ после 12 мес терапии у 26 женщин, ранее принимавших антиостеопоротическую терапию, показала аналогичный прирост костной массы как и в группе нелеченых пациенток, т. е. получен дополнительный положительный эффект при переходе на деносумаб (табл. 2). Таблица 2. Динамика МПКТ у 72 пациенток, не получавших и 26 получавших антиостеопоротическую терапию до начала исследования Полученные данные служат подтверждением результатов исследований, показавших более значительный прирост МПКТ при переводе пациенток с таблетированных БФ или анаболической терапии терипаратидом на деносумаб [22, 23].


Значительное снижение концентрации СTx в сыворотке крови отмечено через 6 мес после начала терапии деносумабом на 54% (р<0,001) и через 12 мес — на 72% (р <0,001). В дальнейшем при мониторинге концентрации СTx 1 раз в год в течение 48 мес этот уровень сохранялся. Приведенные данные согласуются с результатами исследований FREEDOM, в котором снижение концентрации СTx достигло 86 и 72% (через 1 и 36 мес соответственно) и DECIDE (74% через 1 год лечения) [8, 11] (рис. 2). Рис. 2. Динамика уровня СTx на фоне лечения деносумабом.

Кроме того, зафиксировано снижение уровня общего кальция в крови через 6 мес на 3,6% и через 12 мес на 7,6% (р≤0,001). Следует отметить, что при оценке кальциевого обмена до начала терапии у 12 человек обнаружилась небольшая и клинически незначимая гиперкальциемия, которая не выявилась через 12 мес лечения. В дальнейшем за весь период лечения показатели общего кальция оставались в пределах нормы. Гипокальциемический эффект деносумаба в данном случае может указывать на проявление его выраженного антирезорбтивного эффекта. Снижение уровня ОЩФ в крови не достигало статистической значимости на всем протяжении лечения. Это, по-видимому, связано с тем, что ОЩФ включает несколько изоферментов, помимо костного, отражающего скорость ремоделирования кости. Средний уровень креатинина не изменялся на всем протяжении лечения. У пациенток со сниженной клубочковой фильтрацией почек не отмечено увеличения концентрации креатинина в крови. В настоящее время Пролиа является единственным препаратом для лечения ОП, разрешенным к применению у пациенток даже с выраженным нарушением функции почек. Благодаря уникальному таргетному механизму действия Пролиа не выводится с мочой и не обусловливает необходимость коррекции дозы при хронических заболеваниях почек. В специальных исследованиях показано, что степень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику препарата, и это дает преимущество назначения Пролиа у данного контингента [24].

Среди 98 пациенток, получивших первую инъекцию Пролиа, самостоятельного отказа от продолжения лечения не отмечено. Разное число пациенток через 24 мес и более связано с периодом анализа материала, а не с прекращением терапии, поэтому в данной статье мы не делаем выводов о соблюдении пациентками схемы назначенного лечения.

Встречавшиеся нежелательные явления расценены как явления легкой и умеренной степени тяжести. В основном они связаны с опорно-двигательным аппаратом: артралгии отмечены у 3 пациенток, появление или усиление боли в спине — у 16, боль в костях конечностей — у 7. Необходимо отметить, что аналогичные болевые ощущения у этих пациенток периодически наблюдались до начала терапии и при детальном расспросе женщины не могли с полной уверенностью связать эти проявления с приемом деносумаба. У 2 пациенток отмечался дерматит в отдалении от места введения препарата через 1 и 3 мес после первой инъекции деносумаба, который разрешился самостоятельно. У обеих пациенток аллергоанамнез не отягощен и выявить причину дерматита не удалось. Все отмеченные нежелательные явления не требовали отмены препарата. За период наблюдения у 3 пациенток произошли переломы: у одной — перелом лучевой кости в типичном месте через 2 мес после первой инъекции, у второй — перелом лодыжки через 3,5 мес после первой инъекции, у третьей — деформации 2 позвонков через 46 мес после начала лечения деносумабом. У всех пациенток диагностирован тяжелый ОП с переломами в анамнезе и новые переломы были связаны с низкой прочностью костной ткани, а не с недостаточным эффектом препарата.

По данным опроса, 86 пациенток сочли схему введения препарата очень удобной, 8 — достаточно удобной, 6 — удовлетворительной.

Заключение

У пациенток, наблюдающихся в обычной амбулаторной практике, терапия деносумабом эффективно подавляла резорбцию кости, о чем свидетельствовало выраженное снижение маркера костной резорбции СTx. Статистически значимый прирост МПКТ отмечался уже в течение 1-го года терапии и в дальнейшем продолжалось неуклонное увеличение костной массы, позволившее 25% пациенток достичь целевых значений этого показателя (перейти из «зоны» ОП в «зону» остеопении). Частота побочных эффектов была низкой, что подтверждает хороший профиль переносимости и безопасности препарата. Удобство схемы и формы введения препарата способствовало безотказному следованию пациенток предписаниям врачей в течение анализируемого периода времени. Деносумаб эффективно повышал МПКТ не только у нелеченых пациенток, но и у тех, кто ранее получал антиостеопоротическую терапию. Особенности фармакокинетики деносумаба, обусловливающие его равномерное распределение в трабекулярной и кортикальной костной ткани независимо от активности ремоделирования кости, и независимость клиренса препарата от функции почек, дают преимущество при назначении пациентам со значительной потерей МПКТ в ШБК, лучевой кости и снижении функции почек.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Косматова Ольга Владимировна — с.н.с. отд. профилактики остеопороза

Читайте также: