Подкожные инъекции при рассеянном склерозе

Обновлено: 28.03.2024

Лечение рассеянного склероза у детей

В настоящее время нет средств, позволяющих вылечить рассеянный склероз (PC), но имеются препараты, обеспечивающие предотвращение или уменьшение частоты клинических рецидивов и прогрессирование инвалидности.

а) Лечение острой атаки и обострений. Терапевтических испытаний при обострениях в педиатрической практике рассеянного склероза (РС) до сих пор не проводилось. В связи с этим превентивная терапия рецидивов основана на опыте ведения взрослых с рассеянным склерозом. Препаратами выбора при лечении первой атаки и обострений, связанных с существенным неврологическим нарушением, являются кортикостероиды.

Рекомендованная доза метилпреднизолона — 20-30 мг/кг/сутки в виде 1-2 часовых вливаний утром в течение 3-5 дней подряд. Стероидная терапия должна быть короткой, насколько это возможно. К наиболее частым побочным эффектам относят покраснения лица, трудности со сном и повышенный аппетит. В особых ситуациях возможен вариант с внутривенным введением иммуноглобулинов. Для детей в качестве альтернативного метода лечения при повторяющихся рецидивах, возникающих через непродолжительные периоды, было предложено обменное переливание плазмы.

б) Терапия, модифицирующая заболевание: терапия иммуномодуляторами. Для лечения тремя препаратами бета-интерферона (ИФβ) и глатирамера ацетатом были получены данные I уровня доказательности. По данным Американской академии неврологии все четыре лекарственных средства уменьшают частоту рецидивов приблизительно на 30% и снижают активность заболевания, заметную на МРТ исследованиях мозга. Все они мало эффективны или вообще не влияют на прогрессирование инвалидности у взрослых пациентов.

В двух исследованиях описывается переносимость и безопасность ИФβ-1а (Rebif) и ИФβ-1b (Betaseron) в ретроспективном анализе когорт из 51 и 43 пациентов соответственно.

Было обнаружено, что ИФβ-1а (22 и 44 мкг) в целом безопасен и хорошо переносится. Среди побочных эффектов отмечены местные реакции на инъекцию, гриппоподобные симптомы, лейкопения, нейтропения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Показатель раннего рецидива снизился от среднего значения до лечения с 1,9 до 0,8. У двадцати одного пациента на протяжении лечения наблюдался безрецидивный период (средняя продолжительность лечения в этой группе составила 1,5 года; в пределах от 6 месяцев до 4,1 лет).

EDSS (англ. Expanded Disability Status Scale — расширенная шкала нетрудоспособности) уровень остался стабильным у 48 из 51 находившихся на лечении пациентов (Pohl et al., 2005).

ИФβ-1а (Avonex) назначался внутримышечно в дозе 30 мкг один раз в неделю. Спектр побочных эффектов аналогичен тем, которые наблюдались в группе с другими интерферонами. Других данных на большом количестве пациентов педиатрического профиля не встречалось.

Критерии диагностики рассеянного склероза

Глатирамера ацетат (GA, Copaxone) оказался безопасным и хорошо переносимым у 7 пациентов с рассеянным склерозом (PC) при ежедневной взрослой дозе 20 мг в течении 24 месяцев (Kornek et al., 2003).

Внутривенная терапия иммуноглобулинами (0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней) была предложена для детей с рассеянным склерозом при появлении симптомов рецидива через несколько дней или недель после отмены стероидов (Banwell, 2004).

Митоксантрон (Novanthrone), одобренный Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами, иммуносупрессивный препарат использовался у взрослых пациентов с ухудшающимся рассеянным склерозом. Другие иммуносупрессивные средства, такие как метотрексат и циклофосфамид, следует рассматривать в качестве терапевтического средства только в отдельных случаях.

При ведении рассеянного склероза в детском возрасте приходится учитывать медицинские проблемы (лекарственные препараты, специальная диета, физиотерапия и трудотерапия) и вопросы психологической поддержки. Последствия диагноза рассеянного склероза в детском возрасте представляют для ребенка и семьи следующее:
1) понимание происхождения заболевания;
2) борьба с инвалидностью, потенциальной и реальной;
3) обучение и образование;
4) выбор профессиональной жизни;
5) сотрудничество и планирование семьи. Эти проблемы становятся особенно актуальными у детей с больной матерью или другими родственниками с продвинутой стадией заболевания.

В недавних обзорах Кшрр и Macallister (2005) и Pohl et al. (2007) рассматриваются вопросы лечения детского рассеянного склероза.

Рекомендации для терапии, изменяющей течение заболевания при детском рассеянном склерозе:

• Введение: Иммуномодулирующая терапия должна быть начата у всех детей и подростков с рецидивирующей ремиттирующей формой заболевания (установленной клинически или на МРТ) сразу, как только выставлен диагноз PC. Однако до сих пор нет единого мнения в отношении определения активности заболевания. Представляется разумным следующее определение: более одного обострения за период в 1-2 года и/или два Т2 явных или усиленных с использованием гадолиния повреждения на повторных МРТ через то же время.

• Выбор препаратов: препаратами первого выбора, одобренными у взрослых с рассеянным склерозом, являются ИФβ-1а и -1b, и GA. Азатиоприн должен оставаться препаратом второго выбора. Внутривенная терапия иммуноглобулинами может быть предложена для очень маленьких детей.

б) Исход. В течение первой декады заболевания у большинства детей с рассеянным склерозом имеются более благоприятные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Переход в прогрессирующую стадию заболевания, связанную с худшим прогнозом, наблюдается только у относительно небольшого количества детей с рассеянным склерозом в течение того же времени.

Средняя продолжительность заболевания до момента возникновения умеренных нарушений по подсчетам Расширенной шкалы нетрудоспособности (EDSS) у детей приблизительно в два раза дольше, чем у взрослых пациентов с рассеянным склерозом (для достижения EDSS 4 у взрослых пациентов с рассеянным склерозом потребуется 11 лет в сравнении с 20 годами у детей, больных рассеянным склерозом). С другой стороны, благодаря дебюту заболевания в молодом возрасте, вышеупомянутые пациенты значительно младше, чем их взрослые аналоги, к моменту, когда накапливается ущерб от степени инвалидности (в возрасте 32 лет против 41 года для EDSS 4) (Ghezzi et al., 2002).

Все эти данные, полученные при ретроспективных исследованиях с очевидными неизбежными трудностями интерпретации и исследованиях с перспективными продолжительными последствиями у детей, страдающих рассеянным склерозом, необходимы для оценки прогноза рассеянного склероза в детском возрасте с большей точностью.

«Гилениа», «Текфидера» и «Абаджио» эффективнее инъекционных платформенных препаратов.

Рассеянный склероз: пероральные ПИТРС против интерферона и «Копаксона»

Исследователи из Университетской больницы Базеля сравнили клинические исходы у прежде нелечившихся пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS), которые выбрали в качестве первоначальной терапии либо пероральные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), либо платформенные инъекционные лекарственные средства. Была оценена первоочередная эффективность «Гилении» (Gilenya, финголимод), «Текфидеры» (Tecfidera, диметилфумарат) и «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) в сравнении с интерфероном бета (1a или 1b) и «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат).

Анализ охватил данные 14 726 человек из регистра рассеянного склероза Швейцарии, которые начали лечиться в период между январем 1995 года и сентябрем 2017-го. Критериям включения в анализ удовлетворили 2293 пациента с RRMS: пероральные ПИТРС принимали 1288 больных, платформенные инъекционные медикаменты — 1005. Основные исходные данные участников следующие: 70,6% женщин, средний (стандартное отклонение) возраст 37,7±11,7 лет, средняя длительность заболевания 4,8±7,0 лет, медиана балла по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS) 2,0 (межквартильный размах [МР] 1,5–2,5). Медиана наблюдений составила 2,5 года (МР 1,5–5,0).

Рассеянный склероз: пероральные ПИТРС против интерферона и «Копаксона»

В итоге было установлено, что RRMS-пациенты, начавшие лечение при помощи пероральных ПИТРС, с большей вероятностью останутся равно как в безрецидивном статусе (отношение рисков [ОР] 0,67 [95% ДИ: 0,56–0,79]; p<0,001), так и статусе без подтвержденного прогрессирования заболевания за 12-месячный период (ОР 0,60 [95% ДИ: 0,41–0,88]; p=0,008) — нежели те, кто обратился к первоначальной терапии инъекционными платформенными препаратами.

oral-dmds-vs-platform-injectables-multiple-sclerosis-02

oral-dmds-vs-platform-injectables-multiple-sclerosis-03

Между тем ранее «Мерк КГаА» (Merck KGaA) выяснила, что пациенты с рассеянным склерозом, начавшие терапию с «Ребифа» (Rebif, интерферон бета-1a), имеют меньше шансов столкнуться с рецидивом в течение одного года, если сравнивать с теми, кто приступил к лечению «Текфидерой». При этом особой разницы между интерфероном бета-1a и «Гилениа» или «Абаджио» в отношении их влияния на отсрочку рецидива рассеянного склероза не зафиксировано.

К слову, практикующие неврологи и сами пациенты с рассеянным склерозом предпочитают пероральные, а не инъекционные медикаменты.

«Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб).

«Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с редицивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме.

«Кесимпта», предложенный «Новартис» (Novartis), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в августе 2020 года.

Маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) получено в марте 2021 года: «Кесимпта» предназначен для терапии взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза с активным заболеванием согласно клиническому течению и МРТ-изображениям.

«Кесимпта» — препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС), и прямой конкурент «Окревуса» (Ocrevus, окрелизумаб), бестселлера «Рош» (Roche). Основное отличие офатумумаба от окрелизумаба состоит в способе и схеме применения. Если «Окревус» назначается в стационарных условиях внутривенными инфузиями (каждые 6 месяцев — после двух нагрузочных доз с промежутком в 2 недели между ними), то «Кесимпта» вводится в домашних условиях самим пациентом подкожными инъекциями (каждые 4 недели — после трех нагрузочных доз с промежутком в 1 неделю между ними). Кроме того, вливание «Окревуса» требует определенной премедикации, включающей кортикостероид, антигистаминный и жаропонижающий препараты.

«Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб).

«Кесимпта» против рассеянного склероза: механизм действия офатумумаба

Существует множество непреложных свидетельств о существенном вкладе B-клеток как в регуляцию нормального аутоиммунитета, так и в патогенез иммуноопосредованных заболеваний, включая рассеянный склероз. В случае последнего профиль B-клеток смещен в сторону провоспалительного фенотипа, притом что они содействуют прогрессированию рассеянного склероза посредством ряда механизмов, как то: продуцирование антител, презентация антигенов, стимуляция и активация T-клеток, побуждение аутопролиферации направляющихся в головной мозг аутореактивных CD4 + T-клеток, выработка провоспалительных цитокинов, а также формирование эктопических менингеальных герминативных центров, управляющих корковой патологией и способствующих неврологической инвалидизации.

Офатумумаб (ofatumumab) — полностью человеческое моноклональное антитело против поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней), при этом уровень его экспрессии постепенно нарастает по мере созревания B-клеток. Офатумумаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток, — путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.

Следует понимать, что офатумумаб — вовсе не новое лекарственное средство: швейцарский фармгигант коммерциализировал «Арзерра» (Arzerra, офатумумаб) еще в октябре 2009 года, когда было получено разрешение FDA на его применение в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. В январе 2018 года «Новартис» изъяла «Арзерра» из продажи всех стран за исключением США, посчитав спрос на него недостаточным ввиду сильного давления со стороны других куда более эффективных лекарственных средств против хронического лимфолейкоза.

Определенная параллель между офатумумабом и окрелизумабом очевидна: препарат авторства «Рош» является модифицированной версией «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), который дозволен в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинских лимфом и ряда аутоиммунных патологий, и который до дебюта «Окревуса» вовсю применялся вне инструкции при рассеянном склерозе.

«Новартис» получила права на офатумумаб против онкологических заболеваний в ходе сложного обмена активами с «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) в 2014 году. Первая за 16 млрд долларов купила у второй онкологический бизнес и за за 7,1 млрд долларов продала ей портфель вакцин (кроме противогриппозных); безрецептурная деятельность предприятий была объединена.

Позже фармгигант из Базеля выкупил права на все другие потенциальные показания применимости офатумумаба: за 1,034 млрд долларов плюс 12-процентное роялти от реализации препарата в терапии аутоиммунных заболеваний. «Новартис» также будет отдавать 10-процентное роялти датской «Дженмаб» (Genmab), оригинатору офатумумаба.

«Кесимпта» против рассеянного склероза: терапевтическая эффективность офатумумаба

Эффективность офатумумаба в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS) была изучена в двух идентичных клинических испытаниях ASCLEPIOS I (NCT02792218) и ASCLEPIOS II (NCT02792231) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) среди взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1881) с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в активной форме.

Среди основных требований к участникам: либо как минимум один рецидив в предшествовавшем году, либо хотя бы два рецидива за минувших пару лет, либо наличие очагов воспаления головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием в предшествовавшем году; балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) в пределах 0–5,5.

Сравнение проводилось с пероральным «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), ПИТРС авторства «Санофи» (Sanofi). Максимальная продолжительность исследований — 30 месяцев.

В обоих исследованиях группы офатумумаба вышли к первичной конечной точке, продемонстрировав статистически и клинически значимое уменьшение частоты рецидивов в пересчете на год (ARR): до 0,11 и 0,10 — против 0,22 и 0,25 в группах терифлуномида. Относительное снижение ARR составило 50,5% (отношение рисков [HR] 0,495 [95% ДИ: 0,374–0,654]; p<0,001) и 58,8% (HR 0,415 [95% ДИ: 0,308–0,559]; p<0,001).

«Кесимпта»: новое высокоэффективное лекарство от рассеянного склероза

Офатумумаб обеспечил относительное снижение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP), под которым понимался рост балла EDSS на ≥1,5; ≥1 или ≥0,5 пункта (соответственно среди тех испытуемых, исходный балл EDSS которых составлял 0; 1–5 или ≥5,5 пункта), сохранявшийся на протяжении 3 и 6 месяцев лечения: на 34,4% (HR 0,656 [95% ДИ: 0,499–0,862]; p=0,002) и 32,5% (HR 0,675 [95% ДИ: 0,498–0,916]; p=0,012).

«Кесимпта»: новое высокоэффективное лекарство от рассеянного склероза
«Кесимпта»: новое высокоэффективное лекарство от рассеянного склероза

В группах «Кесимпты» выявлены повышенные на 35,2% шансы к улучшению статуса инвалидизации (CDI), в данном случае заявленного снижением балла EDSS, сохранявшимся на протяжении 6 месяцев лечения. К этому показателю вышли 11,0% пациентов — против 8,1% в группах «Абаджио» . Впрочем, статистически достоверной эту разница назвать нельзя (HR 1,352 [95% ДИ: 0,950–1,924]; p=0,094).

«Кесимпта»: новое высокоэффективное лекарство от рассеянного склероза

«Кесимпта»: новое высокоэффективное лекарство от рассеянного склероза

«Кесимпта»: новое высокоэффективное лекарство от рассеянного склероза

«Кесимпта» против рассеянного склероза: безопасность офатумумаба

Наиболее распространенные побочные реакции на назначение офатумумаба в сравнении с терифлуномидом следующие: инфекции верхних дыхательных путей (39% против 38%), системные реакции после инъекции (21% против 13%), головная боль (13% против 12%), местные реакции после инъекции (11% против 6%), инфекции мочевыводящих путей (10% против 8%), боль в спине (8% против 6%), снижение иммуноглобулина M в крови (6% против 2%).

В инструкции по медицинскому применению «Кесимпты» дается указание на необходимость отслеживания двух серьезных событий: реактивации вирусного гепатита B и развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии как оппортунистической инфекции головного мозга, вызванной вирусом JC. Нет, случаев таких негативных явлений в ходе клинических испытаний «Кесимпты» не зафиксировано. Однако пациенты с ними сталкивались в ходе применения офатумумаба для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (в повышенных дозах, чем при терапии рассеянного склероза, но коротким курсом); они также отмечались среди пациентов, получавших другие моноклональные антитела против CD20.

«Кесимпта» для лечения рассеянного склероза: что дальше

«Новартис» продолжает проводить множество клинических испытаний, проверяющих пригодность офатумумаба в терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза:

  • ALITHIOS (NCT03650114) фазы III. Изучение безопасности и эффективности офатумумаба в долгосрочном периоде лечения (до 5 лет). Параллельно оцениваются эффекты офатумумаба на антительный ответ после введения вакцин против столбняка, пневмонии, гриппа. Такая проверка нужна, ведь в клиническом испытании VELOCE (NCT02545868) фазы III «Рош» установила, что у пациентов с рассеянным склерозом, находящихся на терапии окрелизумабом, гуморальный ответ на неживые вакцины ослаблен, хотя можно ожидать, что он всё же проявит свои защитные свойства.
  • STHENOS (NCT04788615) фазы III. Сравнение офатумумаба с платформенными препаратами первой линии, которые прежде нелечившие рассеянный склероз пациенты могут принимать самостоятельно: «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат), «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) или интерфероном.
  • ARTIOS (NCT04353492) фазы III. Оценка эффективности офатумумаба среди пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят терапию пероральными ПИТРС — «Гиленией» (Gilenya, финголимод) или «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), — но решили от них отказаться ввиду рецидива рассеянного склероза.
  • OLIKOS (NCT04486716) фазы III. Оценка терапии пациентов, прежде получавших анти-CD20-терапию внутривенным окрелизумабом или ритуксимабом, а затем перешедших на лечение при помощи подкожного офатумумаба.
  • KYRIOS (NCT04869358) фазы IV. Изучение иммунного ответа среди пациентов, которые получили мРНК-вакцину против COVID-19 и которые еще не приступили к терапии рассеянного склероза офатумумабом или уже ей следуют. Параллельно организованы еще два испытания, NCT04878211 и NCT04847596, призванные разобраться с иммунным ответом при вакцинировании против SARS-CoV-2.
  • NCT04667117 фазы IV. Необходимо выяснить, располагают ли пациенты, собирающиеся или уже придерживающиеся терапии рассеянного склероза офатумумабом, адекватным иммунным гуморальным ответом на сезонную вакцину от гриппа.
  • TIMIOS (NCT04676555). Поставлена задача прояснить экономическую картину затрат на «Кесимпту» и «Окревус». Для этого будут выявлены те прямые расходы, которые несут системы здравоохранения США, Великобритании и Австралии и которые связаны со временем, требуемым на подготовку и введение этих препаратов с последующим наблюдением за пациентами, а также с ресурсами, необходимыми для купирования побочных эффектов. Будут установлены непрямые расходы, относящиеся к нарушению трудоспособности пациентов.

«Кесимпта» против рассеянного склероза: рыночная обстановка

«Кесимпта», как говорилось в самом начале, занял позицию прямого соперничества с «Окревусом», который первым среди анти-CD20-препаратов вышел на рынок рассеянного склероза. «Окревус», одобренный FDA в конце марта 2017 года, очень быстро стал бестселлером: он заработал 869 млн швейцарских франков, 2,35 млрд, 3,71 млрд и 4,33 млрд — соответственно за период 2017–2020 гг. (курс франка стабилен, колеблясь в пределах 0,9–1,0 за доллар).

«Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб).

Высочайший спрос на окрелизумаб понятен, ведь «Окревус» решительно превосходит расхожую платформенную интерфероновую терапию, благотворно влияет на когнитивные функции, уменьшает повреждение тканей головного мозга, сдерживает активность и прогрессирование рассеянного склероза, да и вообще подходит большинству пациентов. Хотя, однако, по-прежнему отсутствуют надежные доказательства, что окрелизумаб эффективно работает в терапии первично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, уже в 2022 году «Кесимпта» получит статус бестселлера, перешагнув планку в 1 млрд долларов годовых продаж.

Ставка «Новартис» сделана на инъекционную подкожную рецептуру офатумумаба (кодовое название OMB157): пациенты самостоятельно вводят лекарственный препарат, предложенный в виде удобного автоинъектора. Делать это придется один раз в месяц, тогда как терапия «Окревусом» предполагает его внутривенное вливание один раз в шесть месяцев.

Помимо отсутствия равно как необходимости визита в медицинское учреждение, так и обязательной премедикации (которую, кстати, можно оптимально модифицировать), подкожная рецептура анти-CD20-препарата располагает одним важным преимуществом. Сниженная доза офатумумаба позволяет поставить терапию рассеянного склероза на паузу: например, когда необходимо вылечить какую-либо инфекцию — популяция B-клеток восстановится приблизительно вдвое быстрее по сравнению с окрелизумабом.

Лечение рассеянного склероза: «Кесимпта» против «Окревуса»

Напрямую сопоставлять эффективность офатумумаба с результативностью окрелизумаба было бы методологически не совсем корректным, поскольку в клинических испытаниях приняли участие, понятное дело, разные пациенты. Хотя, впрочем, учитывая большую выборку больных, охваченных этими исследованиями, сравнение всё же провести можно.

Так, окрелизумаб, проверенный в двух идентичных клинических испытаниях OPERA I (NCT01247324) и OPERA II (NCT01247324) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=1656) с рецидивирующими формами рассеянного склероза и сравнивавшийся с «Ребифом» (Rebif, интерферон бета-1a) разработки «Мерк КГаА» (Merck KGaA), снизил частоту рецидивов в пересчете на год до 0,156 и 0,155 — относительное уменьшение ARR составило 46% и 47% (p<0,0001).

Другими словами, эффективность терапии рассеянного склероза «Кесимптой» никак не уступает «Окревусу».

Тем временем подтягивается ублитуксимаб (ublituximab), за которым стоит «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics). Это моноклональное антитело против CD20, завершившее пару регистрационных клинических испытаний фазы III в сравнении с терифлуномидом, успешно их прошло, добившись снижения показателя ARR до менее чем 0,10. Подробные результаты проверки станут доступны чуть позже.

Ублитуксимаб, как и окрелизумаб, назначается каждые 6 месяцев, но его внутривенные вливания осуществляются быстрее: в течение 1 часа — вместо 3,5 часов (или 2 часов, если ранее на инфузии «Окревуса» не было серьезных побочных реакций).

«Кесимпта» и ковид: анти-CD20-терапия в условиях пандемии коронавирусной инфекции COVID-19

Есть мнение о потенциальном риске протекания коронавирусной инфекции COVID-19 в более тяжелой форме на фоне анти-CD20-терапии. Так, итальянское ретроспективное исследование 784 человек с рассеянным склерозом и подтвержденным заражением новым коронавирусом SARS-CoV-2 установило , что для следующих курсом окрелизумаба или ритуксимаба отношение шансов (odds ratio, OR) ковида с тяжелым течением составляет 2,59 (p=0,002). Американский реестр COViMS изучил проходящих анти-CD20-лечение 858 пациентов с рассеянным склерозом и ковидом, многопараметрический логистический регрессионный анализ данных которых вывел OR к 2,31 (p<0,002) [LB1242].

Не исключено, моноклональные антитела против CD20, истощающие пул B-лимфоцитов, действительно более чем вдвое повышают вероятность смертельного исхода, реанимационных мероприятий или госпитализации по причине ковида — в сравнении с терапией другими ПИТРС. Однако даже на основе вышеуказанных данных пока рано делать какие-либо однозначные выводы, тем более что выполненный анализ никак не характеризуется наличием надежного деноминатора.

Опять же, интересен случай 51-летней пациентки с рассеянным склерозом, которая на фоне лечения офатумумабом, заразилась SARS-CoV-2, но оставалась в бессимптомном статусе, притом что у нее выработались антивирусные антитела IgM и IgG. Другими словами, вполне возможен эффективный гуморальный ответ на ковидную инфекцию даже при полном отсутствии B-лимфоцитов CD19 + в крови.

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб) в США. [PDF ]

Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. [источник ] [PDF ]

Фампридин облегчит инвалидизирующую симптоматику рассеянного склероза, ухудшающую качество жизни. Впрочем, чудо-эффектов ждать не приходится.

Фампридин при рассеянном склерозе: улучшение ходьбы и когнитивных способностей

Фампридин: неоднозначный баланс эффективности, безопасности, цены

Назначение фампридина пациентам с рассеянным склерозом положительно влияет на ходьбу, ловкость пальцев и когнитивные функции. Однако нельзя смело утверждать, что применение этого перорального лекарственного средства гарантированно окажет ярко выраженные и клинически значимые улучшения — они есть, но весьма скромны и проявляются далеко не у каждого.

Фампридин (fampridine), также известный как далфампридин (dalfampridine; альтернативное наименование позволяет не перепутать с фамотидином [famotidine]), одобрен в США (в январе 2010 года) и Европе (в июле 2011 года) под брендовыми названиями «Ампира» (Ampyra) и «Фампира» (Fampyra) и является единственным препаратом, разрешенным для улучшения ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом. Под улучшением ходьбы понимается ее ускорение.

Ввиду потери патентной защиты фампридина, продвигаемого «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) и «Байоджен» (Biogen), постепенно начали появляться его генерические копии. Впрочем, цена фампридина, в том числе в России, всё еще слишком высока, чтобы каждый пациент с рассеянным склерозом мог позволить себе купить фампридин. Даром что ли Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) высказался против использования фампридина для улучшения ходьбы: клиническая польза от препарата слишком незначительная , чтобы тратить на него деньги.

В начале декабря 2020 года в России был одобрен «Кинезиа» (Kinezia), дженерик фампридина. Его производством занимается «Валента Фарм» (Valenta Pharm), стоящая за выпуском мегапопулярного «Ингавирина» (Ingavirin), который в свое время настойчиво (но без предоставления должных научных доказательств) продвигался для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Цену «Кинезиа» никак нельзя назвать доступной. За упаковку препарата (10 мг № 54) аптечные учреждения просят сумму от 17,4 тыс. до 33 тыс. рублей; в среднем 21,1 тыс. рублей (на дату середины апреля 2021 года).

  • К слову, формат упаковки «Кинезиа» не предполагает недельной кратности терапии. Поясним: срок от двух до четырех недель первоначального лечения является проверочным, позволяющим оценить, помогает ли фампридин, поскольку далеко не каждый пациент извлечет клинически значимую пользу от терапии. Оригинальные препараты «Ампира» и «Фампира» поставляются в упаковках по 60 и 56 таблеток.
  • Как утверждает «Валента», на разработку клона фампридина ушло свыше восьми лет. Не является ли данный факт объективным обоснованием ценообразования «Кинезиа»?

Отсутствие впечатляющей терапевтической эффективности у фампридина наряду с его дороговизной и риском неприятных побочных реакций вынуждают принимать взвешенное и информированное решение об оправданности назначения этого лекарственного средства. Тем не менее резкая ограниченность иных доступных вариантов коррекции вышеуказанных симптоматических проявлений рассеянного склероза оставляет место для размышлений.

Механизм действия фампридина при рассеянном склерозе

В настоящее время не существует какой-либо терапии, которая бы доказанно раз и навсегда полностью излечивала рассеянный склероз. Терапия этого демиелинизирующего заболевания представлена препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), и симптоматическими лекарственными средствами. И хотя ПИТРС весьма эффективно справляются со сдерживанием рецидивов рассеянного склероза и отсрочивают его прогрессирование, они не в состоянии решить проблему ухудшения качества жизни. И потому есть резон попутно обращаться к препаратам, адресованным на купирование симптомов, возникающих в результате неврологических нарушений при рассеянном склерозе.

Фампридин (далфампридин) представляет собой вариант 4-аминопиридина (4-aminopyridine, 4-AP) в рецептуре замедленного высвобождения. Последний выступает блокатором липофильных калиевых каналов широкого спектра действия и связывается преимущественно с калиевыми каналами в открытом состоянии, локализованными в центральной нервной системе (ЦНС).

Механизм действия фампридина при рассеянном склерозе до конца не изучен. Как предполагается, блокада калиевых каналов приводит к уменьшению утечки ионного тока через них, что отражается продлением реполяризации и усилением потенциала действия в демиелинизированных аксонах. Другими словами, ЦНС обретает больше возможностей для проведения импульсов. Фампридин также увеличивает приток (инфлюкс) ионов кальция к пресинаптическим окончаниям, тем самым усиливая межнейронную и нервно-мышечную передачу в неповрежденных нервных волокнах.

Поскольку фампридин никак не взаимодействует с какими-либо ПИТРС, его назначение не зависит от приема последних и вполне может дополнять другие препараты для терапии рассеянного склероза.

Метаанализ, изучивший научные публикации вплоть до августа 2020 года, охватил 9 рандомизированных клинических испытаний, в которых исследовалось назначение фампридина в сравнении с плацебо при рассеянном склерозе среди 1691 пациентов. Средний возраст участников находился в диапазоне от 39,5 до 54,0 лет, применение фампридина осуществлялось сроком от 4 до 24 недель.

Как установлено, фампридин статистически значимо опередил плацебо, согласно следующим клиническим показателям:

  • Субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12). Взвешенная разность средних (WMD) между получавшими фампридин и плацебо составила −3,68 балла (95% ДИ: −5,55 — −1,80) [p=0,0001; I 2 =0%].
  • Тест на время прохождения 25 футов (T25FW). Назначение фампридина привело к повышению вероятности ответа на лечение (положительные результаты в трех из четырех последовательных проверок), если отталкиваться от фиксации времени, необходимого для прохождения короткой дистанции: относительный риск (relative risk, RR) 2,57 (95% ДИ: 1,04–6,33) [p=0,04; I 2 =79%].
  • Тест на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MW). Фампридин обеспечил улучшение результатов проверки на прохождение длинной дистанции: WMD 18,40 (95% ДИ: 1,30–35,51) [p=0,03; I 2 =0%].
  • Тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT). Применение фампридина результировало улучшением в ходе оценки функциональности рук, запястий и кистей: WMD 1,33 (95% ДИ: 0,60–2,05) [p=0,0004; I 2 =43%].
  • Тест на сопоставление символов и цифр (SDMT). Фампридин улучшил когнитивные способности: WMD 4,47 (95% ДИ: 3,91–5,02) [p

Симптоматическая терапия при помощи фампридина сопровождалась повышенной вероятностью отрицательных побочных реакций. Так, с негативными явлениями столкнулись 67,6% пациентов, получавших фампридин, — против 61,4% в группах плацебо: RR 1,11 (95% ДИ: 1,05–1,18) [p=0,0006; I 2 =44%].

Спектр побочных реакций на фампридин широк: инфекции мочевыводящих путей, падения, бессонница, головная боль, астения, головокружение, тошнота, боли в спине, нарушение равновесия, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, кашель, назофарингит, парестезия, спастичность, перепады настроения, боли в желудке, головокружение, дрожь в руках, помутнение зрения, боль в глазах, боль в конечностях, судороги икроножных мышц, отечность, радикулит.

Следует понимать, что, во-первых, столь внушительный список вовсе не означает обязательное столкновение с каким-либо из указанных отрицательных эффектов терапии фампридином, и, во-вторых, степень тяжести таковых вполне может носить легко-умеренную форму.

Метаанализ, осуществивший поиск научной литературы вплоть до января 2019 года, включил 20 рандомизированных клинических испытаний, в которых проверялось применение фампридина или плацебо при рассеянном склерозе среди 2616 пациентов. Средний возраст участников укладывался в диапазон от 46,0 до 55,0 лет, назначение фампридина проводилось сроком от 2 до 24 недель.

Как установлено, назначение фампридина привело к статистически значимым терапевтическим преимуществам с точки зрения ходьбы на короткие дистанции (стандартизированная разность средних [SMD; здесь и далее] 1,23 [95% ДИ: 0,65–1,81]; I 2 =70%) и субъективной способности ходить (0,64 [0,27–1,02]; I 2 =81%).

Благотворные эффекты фампридина, оказываемые на мышечную силу и ходьбу на средние дистанции, статистически значимыми не были: соответственно 0,53 (−0,04 — +1,10; I 2 =0%) и 0,31 (−0,18 — +0,80; I 2 =0%).

Отмечено отсутствие статистически значимого терапевтического эффекта на высшие когнитивные функции (−0,07 [−0,58 — +0,45]; I 2 =0%) или способности к осуществлению деятельности руками (0,16 [−0,33 — +0,64]; I 2 =0%).

Метаанализ изучил результаты 31 рандомизированного клинического испытания, проверившего ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин), стимуляторы ЦНС (пемолин, амфетамин, лиздексамфетамин, амфетаминовые смеси, метилфенидат, модафинил), препараты растительного происхождения (гингко билоба, босвеллия пильчатая [индийский ладан], тысячелистник обыкновенный [порезная трава]), фампридин и другие лекарственные средства (амантадин, мемантин, эритропоэтин, витамин D3, симвастатин, эстриол) в терапии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе.

Как установлено, никакие из указанных лекарственных препаратов не оказывают существенного терапевтического эффекта на когнитивные способности пациентов с рассеянным склерозом, если исходить из различных методов оценки когнитивных функций. Однако фампридин всё же продемонстрировал положительное влияние в тестах SDMT: SMD 0,283 (95% ДИ: 0,015–0,550) [p=0,039; I 2 =12%]. Между тем назначение фампридина, напротив, негативно отразилось (хотя и статистически незначимым образом) на прохождение слухового теста на сложение в заданном темпе (PASAT), оценивающего степень нарушения когнитивной скорости обработки информации: SMD −0,055 (95% ДИ: −0,286 — +0,177) [p=0,643; I 2 =64%].

Метаанализ охватил 10 рандомизированных клинических испытаний фампридина в сравнении с плацебо, результаты которых были опубликованы вплоть до марта 2019 года и которые привлекли 2100 пациентов с рассеянным склерозом.

Продемонстрировано, что применение фампридина статистически значимо улучшает статус нарушения способности к передвижению: отношение шансов (odds ratio, OR) 2,73 (95% ДИ: 1,66–4,50) [p

Назначение фампридина также придает статистически значимую прибавку к скорости ходьбы в рамках теста T24FW: SMD 3,08 [95%ДИ: 1,58–4,58) [p

Помогает ли фампридин при рассеянном склерозе? Экспертные комментарии

Нарушение способности нормально передвигаться — один из самых распространенных симптомов у пациентов с рассеянным склерозом: с этим сталкиваются свыше 50% больных. Несмотря на то что проблемы с ходьбой оказывают существенное негативное влияние на качество жизни и способность к осуществлению повседневных бытовых задач, более чем 60% амбулаторных больных попросту игнорируются врачебным вниманием. Опять же, пациенты с рассеянным склерозом неохотно обращаются за медицинской помощью. Вот почему важно решать эту проблему.

Многие пациенты с рассеянным склерозом испытывают слабость в конечностях, в том числе сопровождающуюся тремором, нарушением координации, потерей мышечного тонуса. В результате страдает повседневная жизнь: больным очень сложно одеваться, мыться и ухаживать за собой. Потеря самостоятельности приводит к асоциальности и безработице.

От одной трети до двух третей пациентов с рассеянным склерозом сталкиваются с расстройством когнитивных функций . Когнитивные нарушения, такие как забывчивость, повышенная отвлекаемость, речевые затруднения, проблемы с концентрацией внимания, беспокойство, депрессия, невротизм, пониженная сознательность и многие другие, серьезно влияют на повседневную деятельность, связанную с выполнением рабочих обязанностей, вождением автомобиля, общим контролированием дел. Опять же, когнитивный дефицит приводит к недостаточной приверженности лечению рассеянного склероза.

Поскольку фампридин активирует возбужденное состояние нейронов и усиливает синаптическую передачу по всему головному и спинному мозгу, его назначение сопровождается соответствующими побочными реакциями. Так, пятилетнее постмаркетинговое исследование фампридина в США среди 107 тыс. пациентов установило , что четверть из них (23,9%) сталкиваются с негативными эффектами препарата. Среди таковых: головокружение (у 3,7% пациентов), бессонница (3,2%), нарушение равновесия (3%), падения (2,4%), головная боль (2,4%), тошнота (2,1%) и симптомы инфекции мочевыводящих путей (2,0%).

Инструкция по медицинскому применению фампридина в США и Европе снабжена предупреждением о рисках судорог (дозозависимо) и тяжелых аллергических реакций.

Эффективность фампридина: мнение западных регуляторов

В ходе рассмотрения регистрационного досье фампридина (далфампридина) эксперты консультативного комитета при Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обратили внимание регулятора на то, что пациенты, получавшие препарат, действительно ходят быстрее (если сравнивать с плацебо), однако продемонстрированное в клинических испытаниях ускорение ходьбы не является клинически значимым. Другими словами, отмеченные улучшения незначительны. Были также высказаны претензии к повышенному риску судорожных состояний при назначении фампридина.

Так, в регистрационных клинических испытаниях MS-F203 (NCT00127530 ) и MS-F204 (NCT00483652 ) фазы III было показано , что назначение фампридина приводит к ускорению ходьбы в среднем на 14%. При этом, согласно консенсусному мнению, соответствующий тест T25FW должен результировать хотя бы 20-процентным ускорением ходьбы, чтобы можно было говорить о клинически значимом ее улучшении. Опять же, фампридин не смог ускорить ходьбу так, чтобы дистанцию в 25 футов пациенты проходили за не более чем 6 секунд. Данное время считается пороговым, в конечном итоге приводящим к потере работы или изменению профессии, необходимости в использовании трости, сторонней помощи в задачах самообслуживания. Кроме того, в указанных исследованиях благотворный эффект фампридина проявился только у 35% и 43% пациентов, если говорить об устойчивом сохранении статуса ускорения ходьбы в процессе лечения. Среди таких респондентов увеличение скорости ходьбы составило 25%. В целом фампридин обеспечил прирост скорости ходьбы на клинически значимые 20% и более у одной трети пациентов (32% и 35%).

Заявлено, что в инструкцию по медицинскому применению фампридина следует внести указание на предмет выявления пациентов, которые отвечают на лечение препаратом, чтобы не назначать его тем лицам, которые терапевтической пользы не извлекут, но будут подвергаться неоправданному риску продолжительной терапии фампридином.

Было подчеркнуто , что инструкция по медицинскому применению фампридина не должна содержать двусмысленных утверждений, будто бы препарат оказывает положительный эффект на способность ходить. Нет, это лекарство всего лишь улучшает процесс ходьбы за счет ее ускорения.

Изучившие регистрационное досье фампридина эксперты консультативного комитета при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришли к выводу, что баланс между пользой и риском этого препарата для терапии пациентов с рассеянным склерозом с поставленной задачей улучшения способности к ходьбе является неблагоприятным, и потому не рекомендовали выдавать фампридину маркетинговое разрешение.

Как полагали эксперты, статистически значимые, однако незначительные улучшения скорости ходьбы, предоставляемые фампридином, не приводят к существенным улучшениям способности ходить, таким как качество ходьбы, выносливость, увеличение диапазона подвижности. Улучшение ходьбы не сопровождалось четкой и непротиворечивой общей пользой, оцениваемой врачами и пациентами.

При этом небольшая и сомнительная польза от назначения фампридина не перевесила повышенную частоту побочных реакций, включая тревожность, бессонницу, судороги, инфекции и события, указывающие на ненормальную сенсорную обратную связь и сверхстимуляцию нервной системы, которые могут негативно влиять на способность ходить.

Однако позже, когда заявитель предоставил дополнительные данные и ответил на критические вопросы регулятора, экспертное мнение EMA сменилось на милость.

Как бы то ни было, по итогам FDA и EMA одобрили фампридин (далфампридин), и во многом сделали это потому, что пациенты с рассеянным склерозом отчаянно нуждаются в лекарственных средствах, улучшающих ходьбу как важнейшую физическую способность, необходимую для ведения повседневной деятельности. Пусть фампридин поможет только трети пациентам, но в контексте высокой неудовлетворенной медицинской потребности фармакотерапии симптомов рассеянного склероза и этого достаточно.

Амантадин: несложившийся соперник фампридина

В свое время «Адамас терапьютикс» (Adamas Pharmaceuticals) пробовала составить фампридину конкуренцию своим препаратом «Гоковри» (Gocovry, амантадин), но результаты клинической проверки оказались неоднозначными. Во-первых, терапевтическая эффективность амантадина (amantadine) в рецептуре замедленного высвобождения, заявленная ускорением ходьбы, уступила фампридину с позиций пропорции ответивших на лечение. Во-вторых, применение амантадина сопровождалось выраженным спектром побочных реакций.

Поскольку регулятор истребовал проведения еще одного позднестадийного клинического испытания, «Адамас» отказалась от амантадина против рассеянного склероза.

«Гоковри» одобрен в терапии дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона, которые проходят курс лечения леводопой (вместе с дофаминергическими препаратами или без таковых), а также в качестве дополнительной терапии к леводопе/карбидопе при болезни Паркинсона с эпизодами «выключения».

Амантадин используется вне инструкции для облегчения симптомов усталости при рассеянном склерозе. Несмотря на то что доказательства эффективности этой молекулы характеризуются явной посредственностью, амантадин всё же оказывает определенное благотворное действие, которое, впрочем, менее выражено, нежели генерируемое фампридином. Согласно проверке амантадина на мышиной модели рассеянного склероза, он, блокируя токи калиевых каналов нейронов и сдвигая равновесие каналов к непроводящему состоянию, обеспечивает увеличение длительности потенциалов действия и улучшение нервной проводимости в демиелинизированных областях.

Ранее амантадин применялся в качестве противогриппозного средства: молекула блокирует ионный канал M2 вируса гриппа типа A, тем самым отключая возможность для его репликации. Однако ввиду поголовной резистентности вируса к амантадину наряду с римантадином они более не рекомендованы в терапии и профилактике гриппа.

Лечение рассеянного склероза. Методы лечения рассеянного склероза.

Поскольку возбудитель рассеянного склероза лишь предполагается (вирус или прион?), этиотропная терапия разрабатывается в значительной степени эмпирически. В последнее время определенные надежды возлагаются на бета-интерферон. Как известно, интерфероны — это видоспецифические белки, вырабатываемые клеткой и обладающие внутриклеточным антивирусным воздействием. Некоторые из них играют провоспалительную роль, а именно у-интер-ферон, индуцирующий вместе с фактором некроза опухоли иммунное воспаление; другие — Р-интерферон — ан-тииммуновоспалительные. В настоящее время высокие технологии позволяют создавать интерферон путем биосинтеза. В закрытом мультицентральном исследовании было показано, что при применении бета-интерферона lb длительность обострения заболевания достоверно уменьшается, а ремиссии удлиняются. Эффективные дозы — 8 млн ME в сутки во время обострения подкожно. Аналогичные данные получены в самое последнее время и при применении (3-интерферона 1а (авонекс). Обнадеживающие результаты получены также от использования кополимера (глатирамера адетат) — синтетического ква-дриаминокислотного комплекса подкожно по 20 мг/сут в течение 6—24 мес.

Среди иммунокорригирующих препаратов оправдали себя прежде всего кортикостероиды, правда, у больных с ремиттирующим течением рассеянного склероза. Дозы при расчетах по преднизолону — 1-1,5 мг/кг в сутки в утренние часы. Меньше осложнений при введении препарата через день. Длительность курса — несколько месяцев с постепенным снижением доз. Полезно сочетание интерферона с пульстерапией метилпреднизолоном 1000 мг/кг в сутки.

В стационарных условиях при лечении рассеянного склероза в отдельных случаях применяются иммуносупрессоры — азатиоприн и циклофосфан. Видимо, не оправдали себя такие препараты, как Т-активин и тимолен — корректоры тимусзависимого звена иммунитета.

Среди способов воздействия на обменные и одновременно на иммунные процессы при обострении рассеянного склероза на первом месте стоит плазмаферез (обменное переливание плазмы): удаление 500-600 мл и более плазмы крови с заменой ее раствором альбумина. Эффект связывается с удалением токсических веществ и циркулирующих иммунных комплексов.

Лечение рассеянного склероза. Методы лечения рассеянного склероза.

Недавно в нашей клинике было показано положительное влияние плазмафереза на реологические свойства крови больных с рассеянным склерозом, улучшение микроциркуляции.

При лечении рассеянного склероза применяются также методы сорбционной терапии — гемосорбция (прогон крови через специальные колонки с активированным углем) и энтеросорбция (введение активированного угля внутрь).

По нашим данным, значительным детоксикационным действием при рассеянном склерозе обладает препарат из группы комплексонов — ксидифон, 2 % раствор которого назначают внутрь по столовой ложке 3 раза в день в течение двух недель.

Метаболическая терапия, разработанная в нашей клинике, может быть широко использована в поликлинических условиях при лечении рассеянного склероза: фосфаден — 30 инъекций на курс по 1-

2 мл 2 % раствора внутримышечно; витамин Bi2 (кобаламин) по 500 мкг также внутримышечно или по 200 мг

3 раза в день внутрь; аевит — по 1 капсуле 3 раза в день; фитин — по 0,05 г 3 раза в день; оротат калия — по 0,5 г 3 раза в день. Курс лечения длится 4-5 недель и может проводиться как в период обострения заболевания, так и вне его.

Обострение рассеянного склероза, как было впервые установлено в нашей клинике, сопровождается развитием латентно текущего ДВС-синдрома. В связи с этим вполне обосновано назначение гепарина, который вводится по 5—10 тыс. ЕД под кожу живота 2 раза в день в течение 7-10 дней либо (при спинальной форме заболевания) путем продольного электрофореза на позвоночник. Одновременно применяются антиагреганты — обычно дипиридамол (курантил) по 25—50 мг на прием 3 раза в день, а также антиокси-данты (витамин Е по 400-600 мг/сут, эмоксипин внутривенно капельно в дозе 0,05—0,15 г 1 раз в сутки ежедневно в течение 7—10 дней).

В последнее время обнаружено, что некоторые синтетические аналоги нейропептидов обладают мощным нейротрофическим действием при рассеянном склерозе. Делаются попытки применения при PC синактена (аналог АКТГ) и даларгина (синтетический энкефалин).

Читайте также: