Омализумаб при хронической крапивнице

Обновлено: 28.04.2024

Хроническая индуцированная крапивница (ХИНК) — заболевание кожи, характеризующееся появлением рецидивирующих волдырей и/или ангиоотеков в результате действия различных специфических факторов. В обзоре рассматривается ступенчатый алгоритм, применяемый для

Chronic inducible urticaria (CindU) is a prevalent skin disease characterized by the appearance of recurrent wheals, angioedema or both, as a response to specific and reproducible triggers. Here, we discuss the recently revised EAACI/GA?LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and treatment of urticaria and review available therapeutic options for CindU.

Хроническая крапивница — заболевание кожи, характеризующееся появлением рецидивирующих волдырей и/или ангиоотеков в течение > 6 недель и значительным снижением качества жизни пациентов. Хроническую крапивницу классифицируют как спонтанную и индуцированную (ХИНК). Симптомы последней вызывает действие на кожу внешних, в первую очередь физических, факторов: холод, тепло, вода, давление, механическое раздражение и др. Таким образом, существует несколько подтипов ХИНК: холодовая и тепловая крапивницы, замедленная крапивница вследствие давления, симптоматический дермографизм (дермографическая или механическая крапивница), аквагенная крапивница, солнечная крапивница, вибрационный ангиоотек, холинергическая и контактная крапивницы. Известно, что хронической крапивницей страдает 0,5–1% людей в общей популяции, при этом на долю ХИНК приходится 6–30% всех случаев. Silpa-Archa и соавт. выявили, что наиболее распространенными видами индуцированной крапивницы являются дермографическая крапивница (40,7%), холодовая крапивница (23,3%) и замедленная крапивница вследствие давления (12,8%), а наиболее редкими — холинергическая (5–7%), солнечная (4,7%) и аквагенная (1,2%) крапивницы. При этом у 13,9% людей ХИНК протекает вместе с хронической спонтанной крапивницей.

В данном обзоре мы рассматриваем существующие научные доказательства эффективности каждого из перечисленных видов лечения, а также альтернативную терапию ХИНК.

Антигистаминные препараты

АГП 2-го поколения являются средством первого выбора для терапии любого вида хронической крапивницы и ХИНК, в частности, согласно клиническим рекомендациям Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European academy of allergy and clinical immunology, EAACI), Глобальной сети по аллергии и астме (GA2LEN), Европейского дерматологического форума (EDF) и Всемирной организации по аллергии (World allergy organization, WAO) и рекомендациям Американской академии по аллергии, астме и иммунологии (American academy of allergy asthma and immunology, AAAAI). Американский согласительный документ допускает применение АГП 1-го поколения на ночь, если пациента беспокоит выраженный ночной зуд и бессонница. При этом нужно учитывать возможные побочные эффекты, например седативный.

Увеличение дозы АГП 2-го поколения находится на второй ступени алгоритма (рис.), несмотря на то, что для некоторых форм ХИНК опубликованные доказательства эффективности такого лечения пока отсутствуют (табл.). Прием АГП в высоких дозах считается более безопасным, чем применение стероидных гормонов или некоторых других видов лечения, и позволяет снизить частоту их назначения. Седативный эффект нехарактерен для АГП 2-го поколения, хотя у части больных может появляться на высоких дозах.

Таким образом, с одной стороны, АГП 2-го поколения являются безопасным и доступным видом лечения, а с другой — требуют ежедневного применения, эффект исчезает после их отмены, и они эффективны даже в высоких дозах у < 50% пациентов.

Омализумаб

Механизмом действия омализумаба является связывание с IgE и уменьшение свободного IgE в сыворотке крови, за счет чего снижается плотность высокоаффинных FcεRI-рецепторов на тучных клетках и базофилах. В настоящее время омализумаб одобрен для применения у пациентов с тяжелой атопической бронхиальной астмой, не контролируемой ингаляционными глюкокортикостероидами, и у пациентов с хронической идиопатической крапивницей. Использование препарата у больных ХИНК возможно «off label» или при сочетании ХИНК с идиопатической крапивницей. Рекомендуемая доза препарата у пациентов старше 12 лет составляет 300 мг подкожно каждые 4 недели.

Омализумаб оказался эффективен и безопасен для лечения большинства видов ХИНК в качестве терапии третьего выбора (рис., табл.). Наиболее существенные доказательства эффективности описаны для дермографической, холодовой и солнечной крапивниц. Для большинства случаев характерно быстрое начало действия, т. е. ранний контроль симптомов, иногда в течение 24 часов. Частота побочных эффектов низка, в т. ч. у детей.

Таким образом, омализумаб является удобным, высокоэффективным и безопасным видом лечения у больных ХИНК, устойчивой к лечению АГП. Тем не менее высокая стоимость пока ограничивает его широкое применение в России.

Циклоспорин

Иммуносупрессивный эффект циклоспорина основан на ингибировании клеточно-опосредованных иммунных реакций путем регуляции Т-клеточно-зависимого образования антител В-лимфоцитами, а также на ингибировании IgE-индуцированного высвобождения гистамина из базофилов и тучных клеток и гранулярных протеинов из эозинофилов.

Данные литературы по применению циклоспорина при ХИНК немногочисленны и отчасти противоречивы. Наиболее изучена эффективность препарата при дермографической и солнечной крапивницах. Например, Toda и соавт. (2011) приводят данные о шести случаях применения циклоспорина у пациентов с АГП-резистентной дермографической крапивницей. В четырех из этих случаев эффект был положительный, хотя полная ремиссия была отмечена только у одного больного. Препарат назначался на 8, 21, 16 и 32 месяца. В то же время ряд авторов указывает на недостаточный эффект или отсутствие эффекта при использовании циклоспорина. В частности, Hurabielle и коллеги (2015) не увидели положительного эффекта от назначения препарата у 82% из 11 пациентов с солнечной крапивницей при назначении его в дозе 2,5–5 мг/кг/сут в течение 14 недель. У остальных пациентов (3 из 11) был отмечен лишь частичный эффект, хотя у одного из них повышение дозы до 5 мг/кг/сут привело к полной клинической ремиссии.

Нежелательные реакции при лечении циклоспорином наблюдаются у 45–75% пациентов, однако тяжелые реакции, требующие отмены препарата, — только у 9% больных. Seth и Khan подчеркивают важность регулярного клинического мониторинга (биохимический анализ крови и другие исследования), позволяющего оптимизировать лечение циклоспорином и предупредить развитие побочных эффектов.

Таким образом, циклоспорин может оказаться эффективным средством лечения некоторых видов ХИНК, но его применение ограничено возможными побочными эффектами, хотя соотношение риск/польза лучше по сравнению с длительным курсом глюкокортикостероидов.

Другие виды лечения

В случае неэффективности уже рассмотренных видов лечения отдельным больным тяжелой крапивницей следует подбирать альтернативное лечение (табл.). Стероидные гормоны, в частности преднизолон, высокоэффективны для лечения различных видов крапивницы, но их не рекомендуется применять длительным курсом в качестве базисной терапии ХИНК из-за вероятности развития серьезных побочных эффектов. Тем не менее препараты из этой группы могут быть показаны коротким курсом при обострении крапивницы.

Дапсон является антибактериальным сульфаниламидным препаратом, который одобрен для применения при герпетиформном дерматите Дюринга, лепре, малярии и пневмоцистной пневмонии. Однако дапсон может быть эффективен при крапивнице, замедленной вследствие давления. Недостатком данного метода терапии является возможное развитие побочных эффектов, таких как анемия и периферическая нейропатия.

Эффективность фотолечения, включая ПУВА-терапию, отмечена у некоторых пациентов с дермографической и аквагенной крапивницей, анти-ФНО — у больных холодовой крапивницей и крапивницей, замедленной от давления, даназола — при холинергической ХИНК. Плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин были эффективны для лечения солнечной крапивницы.

Некоторым пациентам с солнечной, холодовой и генерализованной тепловой крапивницей возможно проведение десенсибилизации (индукция толерантности). Процедура заключается в повторяющемся воздействии причинного стимула на кожу пациента до достижения полной рефрактерности. Например, у пациентов с холодовой крапивницей индукция толерантности осуществляется с помощью ванн, наполненных холодной водой. При этом температура начальной ванны должна быть значительно выше, чем ранее определяемая пороговая температура, переносимая индивидуумом, а затем в течение нескольких дней температуру стимула постепенно снижают. После этого пациент ежедневно принимает дома холодные ванны/душ для поддержания холодоустойчивости. Предполагают, что возможным механизмом действия индукции толерантности является постепенная дезактивация метаболических процессов в тучных клетках, путем повторного воздействия холода, или истощение еще неизвестного антигена кожи, который образуется после воздействия холода и ответственен за дегрануляцию тучных клеток. Индукция толерантности может применяться как самостоятельный метод лечения, так и в дополнение к другим видам терапии. Однако эффект от данного вида лечения исчезает при прекращении действия стимула, что требует приверженности пациента к лечению, что не всегда осуществимо ввиду дискомфорта, вызываемого субъективными ощущениями. При проведении этого метода следует строго следовать протоколу лечения, чтобы снизить вероятность побочных эффектов, включая анафилаксию.

Заключение

Несмотря на то, что ХИНК склонна к длительному хроническому течению, у части больных возникает спонтанная ремиссия. Медикаментозное лечение назначается при невозможности полностью исключить причинный фактор и/или если крапивница приводит к выраженному снижению качества жизни. Препаратами выбора для терапии ХИНК являются антигистаминные препараты 2-го поколения. При необходимости возможно увеличение их дозы или добавление омализумаба или циклоспорина. Альтернативное лечение (например, индукция толерантности, фототерапия и др.) следует применять только у тщательно отобранных больных, у которых основное лечение оказалось неэффективным.

Литература

Zuberbier T. et al. The EAACI/GA (2)LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017 Revision and Update // Allergy. 2018.
Magerl M. et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias — The EAACI/GA (2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision // Allergy. 2016. 71 (6): p. 780–802.
Dressler C. et al. Chronic inducible urticaria: a systematic review of treatment options // J Allergy Clin Immunol. 2018.
Maurer M. et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA (2)LEN task force report // Allergy. 2011. 66 (3): p. 317–330.
Trevisonno J. et al. Physical urticaria: Review on classification, triggers and management with special focus on prevalence including a meta-analysis // Postgrad Med. 2015. 127 (6): p. 565–570.
Silpa-archa N., Kulthanan K., Pinkaew S. Physical urticaria: prevalence, type and natural course in a tropical country // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011. 25 (10): p. 1194–1199.
Bernstein J. A. et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update // J Allergy Clin Immunol. 2014. 133 (5): p. 1270–1277.
Kocaturk E. et al. Management of chronic inducible urticaria according to the guidelines: A prospective controlled study // J Dermatol Sci. 2017. 87 (1): p. 60–69.
Staevska M. et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria // J Allergy Clin Immunol. 2010. 125 (3): p. 676–682.
Chang T. W. et al. The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria // J Allergy Clin Immunol. 2015. 135 (2): p. 337–342.
Maurer M. et al. Omalizumab treatment in patients with chronic inducible urticaria: A systematic review of published evidence // J Allergy Clin Immunol. 2018. 141 (2): p. 638–649.
Hurabielle C. et al. No major effect of cyclosporin A in patients with severe solar urticaria: a french retrospective case series // Acta Derm Venereol. 2015. 95 (8): p. 1030–1031.
Toda S. et al. Six cases of antihistamine-resistant dermographic urticaria treated with oral ciclosporin // Allergol Int. 2011. 60 (4): p. 547–550.
Seth S., Khan D. A. The Comparative Safety of Multiple Alternative Agents in Refractory Chronic Urticaria Patients // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017. 5 (1): p. 165–170 e2.
Vestergaard C. et al. Treatment of chronic spontaneous urticaria with an inadequate response to H1-antihistamines: an expert opinion // Eur J Dermatol. 2017. 27 (1): p. 10–19.
Zuberbier T. et al. The EAACI/GA (2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update // Allergy. 2014. 69 (7): p. 868–887.
Leenutaphong V. et al. Plasmapheresis in solar urticaria. Dermatologica, 1991. 182 (1): p. 35–8.
Aubin, F. et al., Severe and refractory solar urticaria treated with intravenous immunoglobulins: a phase II multicenter study // J Am Acad Dermatol. 2014. 71 (5): p. 948–953 e1.
Ramsay C. A. Solar urticaria treatment by inducing tolerance to artificial radiation and natural light // Arch Dermatol. 1977. 113 (9): p. 1222–1225.
Black A. K., Sibbald R. G., Greaves M. W. Cold urticaria treated by induction of tolerance // Lancet. 1979. 2 (8149): p. 964.
Leigh I. M., Ramsay C. A. Localized heat urticaria treated by inducing tolerance to heat // Br J Dermatol. 1975. 92 (2): p. 191–194.
Keahey T. M., Indrisano J., Kaliner M. A. A case study on the induction of clinical tolerance in cold urticaria // J Allergy Clin Immunol. 1988. 82 (2): p. 256–261.

Д. М. Скандер
А. С. Алленова
П. В. Колхир 1 , доктор медицинских наук

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

В статье рассмотрены патогенез, этиология, клинические симптомы хронической крапивницы и подходы к ее лечению.
На примерах из клинической практики показаны эффективность и хороший профиль безопасности омализумаба в терапии рефрактерной хронической идиопатической крапивницы.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: крапивница, высыпания, сыпь, омализумаб, Ксолар

Терапия хронической крапивницы (ХК) по-прежнему остается значительной медико-социальной проблемой, поскольку заболевание проявляется чаще у людей трудоспособного возраста и характеризуется выраженным снижением качества жизни [1, 2]. Пациенты страдают от изнуряющего зуда и кожных уртикарных высыпаний, что не может не отражаться на их психологическом статусе [1]. В тяжелых случаях симптомы сопровождаются отечным компонентом. Кожные высыпания возникают не реже трех раз в неделю и исчезают бесследно в течение 24 часов, что затрудняет прогноз ремиссий и выздоровления. Широкая распространенность (0,1–1% в популяции) и сложный контингент пациентов требуют дальнейшего усовершенствования схем лечения и гибкого индивидуального подхода в рамках развития персонализированной терапии. Это нашло отражение в российских и международных рекомендациях по лечению ХК [3].

ХК может быть спонтанной (ХСК) и идиопатической (индуцированной) (ХИК).

ХСК характеризуется спонтанным появлением волдырей, ангиоотеков или и тех и других в течение шести недель и более вследствие известных или неизвестных причин [1].

К ХИК относятся:

симптоматический дермографизм (искусственная, дермографическая крапивница);
холодовая крапивница (холодовая контактная);
замедленная крапивница от давления (крапивница от давления);
тепловая крапивница (тепловая контактная крапивница);
солнечная крапивница;
вибрационный ангиоотек;
холинергическая крапивница;
контактная крапивница;
аквагенная крапивница.

Для объективного анализа тяжести и бремени заболевания разработан ряд валидизированных опросников и тестов, рекомендованных ведущими экспертами в качестве простых вспомогательных инструментов на этапе назначения терапии и мониторирования ответа на нее [5, 6].

С 2014 г. в официальную инструкцию по применению омализумаба (Ксолар, компания-производитель Novartis) на территории РФ включили показание: терапия хронической идиопатической крапивницы. Препарат, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, более десяти лет используется в отечественной клинической практике при персистирующей атопической бронхиальной астме (БА). Однако критерии подбора доз и режима лечения омализумабом ХСК не совпадают с таковыми при БА. Показатели уровня общего IgE и масса тела не учитываются при назначении препарата, а также не являются критериями эффективности. Ключевым ориентиром остаются клинические показатели.

Механизмы патогенеза, объясняющие эффективность омализумаба при БА и ХИК/ХСК, не совпадают. В настоящий момент точный механизм эффективности препарата при ХИК/ХСК не установлен. Существуют различные гипотезы эффективности исходя из вероятных механизмов развития воспаления в коже при ХИК/ХСК и точек приложения действия препарата.

Омализумаб изолирует моноклональные IgE, циркулирующие в крови, и тем самым уменьшает вероятность их взаимодействия с тучными клетками.

У пациентов с IgG-аутоантителами к IgE или FcεRI за счет связывания омализумабом IgE уменьшается плотность рецепторов на поверхности тучных клеток и базофилов, что приводит к истощению рецепторного поля и, как следствие, снижает вероятность их активации.

При ХК могут выявляться аутореактивные IgG- и IgE-антитела против FcεRI или их сочетание, аутореактивные IgE-антитела против аутоаллергенов, которые скорее всего формируют механизм воспалительной реакции при ХК [9, 10].

Таким образом, аутореактивные IgE-антитела играют важную роль в развитии ХК. Кроме того, выявление антител к двух- и одноцепочечной ДНК и антител к тиреопероксидазе у таких пациентов подтверждает аутоиммунную и аутореактивную теорию развития крапивницы. Омализумаб, связывая свободно циркулирующий IgE, будет изолировать его от эндогенных аутоантигенов, таких как антитела к тиреопероксидазе и антитела к ДНК [11].

Перечисленные теории патогенетически обосновывают терапию омализумабом при ХИК. В дополнение к этим эффектам связывание омализумаба с IgE на поверхности В-лимфоцитов и клеток памяти уменьшает непрерывное образование IgE-продуцирующих клеток и, следовательно, тормозит синтез IgE [12].

Применение омализумаба в реальных клинических условиях

С позиции обмена опытом и разработки новых алгоритмов в рамках персонализированной медицины интерес представляют не только мультицентровые клинические исследования, но и опыт применения в реальных клинических условиях – детальный анализ лечения каждого пациента.

На базе нашего отделения с момента регистрации показаний для ХИК/ХСК омализумаб был назначен тринадцати пациентам. В группу вошли десять женщин и трое мужчин в возрасте от 21 года до 60 лет. Стаж ХИК/ХСК варьировал от трех месяцев до семи лет. Наиболее широко обсуждался вопрос целесообразности терапии пациентов с трехмесячной продолжительностью заболевания из-за высокой вероятности самопроизвольной ремиссии ХК в течение года у 10–30% больных [13]. Все пациенты имели тяжелую или среднюю степень ХИК/ХСК и потерпели неудачу на первой и второй ступенях терапии.

Перед началом терапии омализумабом использовались высокие дозы АГП (четырехкратное увеличение дозы) в сочетании с Н₂-гистаминоблокаторами (пять пациентов) и антилейкотриеновыми препаратами (четыре пациента). Все больные ранее получали курсы сГКС, в том числе депо-препараты (Дипроспан, Кеналог).

Кандидатов для терапии омализумабом оценивали с учетом валидизированных опросников, таких как календарь крапивницы, оценка качества жизни пациента с дерматологическим заболеванием, шкала тяжести течения крапивницы UAS7 (Urticaria Activity Score 7 – Индекс активности крапивницы для оценки тяжести заболевания и результатов лечения спонтанной крапивницы). UAS7 предполагает суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество высыпаний и интенсивность зуда) самим пациентом каждые 24 часа за семь последовательных дней (см. таблицу) [1].

На фоне терапии омализумабом улучшение симптомов отмечалось у всех пациентов указанной группы. У четверых (один мужчина и три женщины) удалось достичь полной ремиссии заболевания за четырехмесячный курс терапии. Это подтверждает предположение, что минимальный цикл, необходимый для истощения рецепторного поля к IgE на фоне анти-IgE-терапии, составляет четыре месяца. Остальные пациенты отметили уменьшение интенсивности симптомов, улучшение качества жизни, а также увеличение эффекта от применения АГП.

Клинический случай 1

Пациент К., 21 год. Обратился в отделение аллергологии ГКБ № 52 г. Москвы в ноябре 2014 г. в связи с обострением хронической крапивницы.

Из анамнеза: уртикарные высыпания и ангиоотеки с четырех лет. Пациент наблюдался с диагнозом «крапивница и отек Квинке». С 16 лет имела место спонтанная ремиссия. Больной обращался за медицинской помощью. Было проведено аллергологическое обследование, причин крапивницы не установлено. Обострение началось с сентября 2014 г., когда появился отек в области верхней губы. При самостоятельном назначении цетиризина отек был купирован в течение суток. Спустя две недели отек повторился, пациент снова начал принимать цетиризин. С того момента больной стал отмечать рецидивирование ангиоотеков и появление уртикарных высыпаний на теле, преимущественно в вечернее время. Тем не менее их удавалось купировать менее чем за сутки. Связи с внешними триггерными факторами пациент не отмечал. На фоне терапии АГП имел место умеренный эффект. Высыпания беспокоили ежедневно в количестве 30–50 элементов на теле, отеки с частотой до двух-трех раз в неделю, преимущественной локализацией в области лица и кистей рук. В октябре пациент обратился за медицинской помощью. Были назначены сГКС. Однако даже на фоне приема преднизолона (две таблетки (10 мг) в сутки в течение недели) сохранялись высыпания в умеренном количестве (20–30 элементов на теле за сутки). При использовании дезлоратадина в дозе 20 мг/сут интенсивность зуда уменьшилась, но высыпания на теле сохранялись (не менее 20 элементов), отеки отмечались один-два раза в неделю, чаще в области губ и кистей рук. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, щитовидной железы – без патологии. Антител к Helicоbacter pylori, аскаридам и лямблиям не выявлено. Не обнаружено антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе. Уровень гормонов щитовидной железы в рамках допустимых значений. Тест с аутологичной сывороткой положительный.

В аллергологическом отделении пациенту установлен диагноз «хроническая идиопатическая крапивница средней степени тяжести. Рецидивирующие ангиоотеки». После подписания информированного согласия по решению врачебной комиссии пациенту была начата терапия высокими дозами АГП (фексофенадин 180 мг по четыре таблетки в сутки) в сочетании с Н₂-гистаминоблокаторами и антилейкотриеновыми препаратами (ранитидин 150 мг и монтелукаст 10 мг). Однако на фоне данной терапии сохранялся зуд кожи – 4–5 баллов, отеки в области лица (два эпизода отека век и щеки за пять дней). Высыпания носили ежедневный характер. Предпринята попытка замены АГП, однако эффекта от терапии не последовало. В связи с выраженным усилением высыпаний на фоне данной терапии пациент в течение трех дней применял Метипред по три таблетки (12 мг) в сутки с умеренным положительным эффектом.

Пациенту была предложена терапия омализумабом. После подписания информированного согласия начато лечение. Начальная доза омализумаба составила 300 мг подкожно в область плеча. Пациент находился под наблюдением медицинского персонала в течение двух часов. Нежелательных реакций, равно как появления местных реакций, и изменений состояния не наблюдалось. Но через четыре часа после введения препарата пациент пожаловался на резкое увеличение числа высыпаний, появление отека в области лица, кистей рук, выраженного зуда. При осмотре зафиксированы обильные уртикарные сливные высыпания, отек в области век, губ, кистей рук. Витальные показатели без особенностей. Отек и высыпания купированы в течение суток за счет применения сГКС и АГП. При дальнейшем наблюдении рецидивов высыпаний и ангиоотеков не наблюдалось и пациент был выписан с рекомендациями продолжить прием АГП (лоратадин в суточной дозе 40 мг). Спустя две недели он самостоятельно уменьшил дозу до 20 мг и через две недели отменил лечение. При контрольном осмотре через четыре недели после первой инъекции омализумаба – кожные покровы чистые, уртикарные высыпания и ангиоотеки не беспокоят. Принято решение о дальнейшем наблюдении и продолжении терапии омализумабом при появлении уртикарных высыпаний. Однако до настоящего времени (более года) у пациента сохраняется ремиссия заболевания.

Остается неясной причина резкого усиления высыпаний спустя четыре часа после инъекции. Видимо, это следует трактовать как спонтанное обострение заболевания. Маловероятно, чтобы подобная реакция укладывалась в рамки анафилаксии.

Клинический случай 2

Пациент А., 58 лет. Обратился в аллергологическое отделение ГКБ № 52 г. Москвы с жалобами на зудящие высыпания на теле. На момент обращения болен три месяца. Первые высыпания на теле появились после нарушения диеты (употребление неспецифических гистаминолибераторов). С того момента высыпания приняли ежедневый характер, усиливались после приема пищи, сопровождаясь интенсивным зудом (7 баллов). Пациент обращался за медицинской помощью к аллергологу: назначены терапия фексофенадином 180 мг с последующим положительным эффектом и гипоаллергенная диета, на фоне которой состояние стабилизировалось. Согласно дневнику самонаблюдения, высыпания отсутствовали две недели, но на фоне нарушения диеты возобновились. Последующий прием фексофенадина эффекта не дал. Проведены фиброгастродуоденоскопия и исследование уровня антител к H. pylori. Установлен диагноз обострения H. pylori-ассоциированного хронического гастрита. Начата эрадикационная терапия (кларитромицин, амоксициллин, омепразол) с выраженным обострением крапивницы, потребовавшим введения сГКС трехдневным курсом. После проведения эрадикации уртикарные высыпания сохранялись, носили ежедневный характер и сопровождались интенсивным зудом. Пациенту назначили терапию фексофенадином 180 мг (четыре таблетки) и монтелукастом 10 мг/сут. Отмечался положительный эффект в виде уменьшения интенсивности зуда до 3 баллов и количества высыпаний до 20 элементов на теле за сутки.

Согласно анализу дневника самонаблюдения, терапевтический эффект от применяемой схемы сохранялся три недели. Отмечалось постепенное нарастание количества высыпаний, эффект от строгой гипоаллергенной диеты отсутствовал. Спустя месяц от начала лечения количество высыпаний достигло не менее 50 элементов за сутки, зуд усилился до 3 баллов за сутки, а общий индекс активности крапивницы за неделю (UAS7) составил 40 баллов. Коллегиально принято решение о назначении омализумаба в дозе 300 мг подкожно. В течение двух часов наблюдения за пациентом после введения препарата отмечались снижение интенсивности окрашивания высыпаний и купирование зуда. Трое суток у пациента сохранялись высыпания в количестве от 20 до 50 элементов на теле в сутки. Затем количество элементов уменьшилось до 20. Пациент продолжал прием фексофенадина в четырехкратной дозе и монтелукаста. Через 21 день повторно введено 300 мг омализумаба. С этого времени пациент на фоне приема фексофенадина отмечал отсутствие высыпаний. Прием монтелукаста отменили. Терапия омализумабом в дозе 150 мг один раз в 21 день продолжалась четыре месяца. На фоне лечения постепенно снижали дозу фексофенадина до 180 мг/сут. При этом попытка полностью отменить антигистаминный препарат приводила к возобновлению высыпаний. Суммарно пациент получал лечение омализумабом в течение шести месяцев. Период наблюдения с момента последней инъекции составил также шесть месяцев. В настоящее время отмечается восстановление чувствительности к антигистаминным препаратам. У пациента сохраняется ремиссия ХСК на фоне приема фексофенадина в терапевтических дозах. При этом существенно расширена диета.

Наш опыт применения омализумаба в качестве препарата выбора третьей линии терапии рефрактерной ХИК у небольшой группы пациентов (13 человек) показал эффективность и хороший профиль безопасности. Согласно результатам, две дозы 150 и 300 мг могут быть эффективны.

Подбор схемы и продолжительности терапии, частота инъекций омализумаба различны. Однако большинство исследователей рекомендуют начинать терапию с 300 мг один раз в четыре недели. Последующие дозы и интервалы зависят от достигнутого эффекта и переносимости лечения. По достижении выраженного, но неполного эффекта возможно сокращение дозы до 150 мг каждый 21-й день.

Будущие исследования должны быть направлены на изучение механизмов продолжительности действия омализумаба, оптимальных схем дозирования и создание индивидуальных графиков лечения, необходимого для длительной ремиссии. На сегодняшний день максимальная продолжительность наблюдений составляет 24 месяца [14].

Цель. Исследование эффективности и безопасности омализумаба у больных хронической крапивницей, рефрактерных к антигистаминным препаратам, в реальной клинической практике.

Материал и методы. В ретроспективном клиническом исследовании приняли участие 17 пациентов: 16 с хронической идиопатической крапивницей, четверо из которых страдали и физической крапивницей, и одна пациентка с физической крапивницей.

Результаты. Полный эффект терапии достигнут у 70,6% пациентов, значительный – у 17,7%. Лечение оказалось неэффективным в 11,7% случаев. У восьми участников положительный эффект отмечен в течение 24 часов, у двух – в течение двух-трех дней, у двух – в течение двух недель, у одного – в течение четырех недель, у двух участников – в течение восьми недель. 11 пациентов применяли препарат в дозе 300 мг весь период наблюдения, одна пациентка – в дозе 150 мг, четыре пациента – две инъекции по 300 мг, затем две инъекции по 150 мг, одна пациентка начала лечение с дозы 150 мг, затем доза была увеличена до 300 мг. Терапия омализумабом характеризовалась как безопасная. На эффективность лечения омализумабом не влияли уровень общего иммуноглобулина Е и результаты теста с аутосывороткой.

Заключение. Наблюдение за больными хронической идиопатической крапивницей с сопутствующей или самостоятельной физической крапивницей, получавших омализумаб, позволяет рекомендовать препарат пациентам, рефрактерным к терапии первой и второй линии.

Рис. 2. Динамика состояния пациентки Я., оцениваемая по UAS 7, на фоне терапии омализумабом (А – 300 мг препарата, Б – 150 мг)

Хроническая идиопатическая (спонтанная) крапивница – редко встречающееся заболевание. По некоторым данным, им страдают в среднем 0,1–1% популяции. Однако за последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости [1].

Поставить диагноз «крапивница» несложно. Гораздо труднее установить причину ее развития [2]. Само слово «идиопатическая» (или «спонтанная») предполагает отсутствие клинически обоснованных причин развития заболевания. Объем диагностических мероприятий диктуется спектром возможных этиологических факторов. Однако в такой ситуации весьма вероятно назначение лишних и неоправданных с диагностической и (или) экономической точки зрения исследований [3].

Недостаточное понимание механизмов патогенеза крапивницы и отсутствие биомаркеров эффективности лечения привели к тому, что сегодня терапия пациентов с хронической идиопатической крапивницей предполагает несколько этапов. При этом переход на следующий этап происходит из-за неэффективности предыдущего [4].

Сначала назначают неседативные Н₁-антигистаминные средства (нс Н₁-АГ) (первый этап). В случае отсутствия эффекта лицензированной дозы дозу препаратов увеличивают до четырехкратной (второй этап). Далее предлагается терапия омализумабом, циклоспорином А, монтелукастом (третий этап). Циклоспорин А эффективен в лечении торпидной хронической крапивницы, однако на фоне его применения могут развиться потенциально опасные побочные эффекты. Монтелукаст эффективен в небольшом проценте случаев, хотя и обладает хорошим профилем безопасности. Кроме того, применение этих препаратов относится к категории «не по показаниям».

Для купирования обострения хронической крапивницы на любом этапе лечения коротким курсом (в целях предотвращения осложнений) могут применяться глюкокортикостероиды (ГКС) [4].

В 2014 г. на российском фармацевтическом рынке появился препарат для лечения пациентов с хронической крапивницей, рефрактерных к антигистаминным средствам, – омализумаб.

Омализумаб – терапевтические моноклональные антитела к иммуноглобулину E (IgE) человека. Указанные антитела уже несколько десятилетий применяются при лечении бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения. Гуманизированные анти-IgE антитела содержат 95% человеческого белка и 5% белка мыши в Fab-области. Fab-фрагмент связывается с Fc-областью IgE и действует как конкурентный ингибитор: связывает только свободный IgE и образует биологически инертную молекулу. Это предотвращает взаимодействие свободного IgE с высокоаффинными и низкоаффинными IgE-рецепторами (FcεRI и FcεRII) [5, 6]. Снижение уровня циркулирующего свободного IgE приводит к уменьшению FcεRI на тучных клетках, базофилах, дендритных клетках. Таким образом предупреждается высвобождение провоспалительных медиаторов. Показано, что снижение FcεRI на дендритных клетках может привести к истощению дифференцировки Th2-лимфоцитов [7].

Лечение омализумабом снижает активацию и чувствительность тучных клеток, активацию эозинофилов и эозинофильную инфильтрацию [8, 9]. Возможность применения омализумаба в терапии ряда аллергических заболеваний (например, аллергический ринит, пищевая аллергия, анафилаксия, атопический дерматит, полипозный риносинусит, мастоцитоз, реакция на ужаление инсектами, аллергический бронхолегочный аспергиллез) обусловлена вовлечением в их патогенез IgE.

Первые доказательства эффективности омализумаба при разных видах крапивницы (спонтанной, холодовой, холинергической, солнечной) были получены из клинической практики и небольших клинических исследований, опубликованных в 2006–2011 гг. [10–14]. Кроме того, были опубликованы результаты трех плацебоконтролируемых исследований эффективности и безопасности омализумаба у пациентов с хронической крапивницей.

Наиболее показательными с точки зрения доказательной медицины были три исследования: ASTERIA I, ASTERIA II и GLACIAL [15, 16]. Необходимо отметить, что лечение хронической крапивницы омализумабом является симптоматическим, а не болезньмодифицирующим. При этом не решен вопрос о длительности терапии.

В работе I. Fiorino описан случай успешного лечения омализумабом 54-летней пациентки с хронической идиопатической крапивницей в течение четырех лет [17].

Данные о продолжительности ремиссии на фоне терапии омализумабом противоречивы – от четырех до восьми недель [18] и более [19].

Вышесказанное послужило поводом проведения ретроспективного анализа эффективности и безопасности омализумаба у больных хронической крапивницей, рефрактерных к антигистаминным препаратам, в реальной клинической практике.

Материал и методы

Эффективность и безопасность омализумаба оценивалась у 17 пациентов, из них 14 женщин и трое мужчин. Возраст больных – от 27 до 67 лет. Длительность заболевания составляла от полугода до 16 лет.

До начала исследования пациенты получали лечение первой, второй, а некоторые и третьей линии (кроме омализумаба) (табл. 1).

Все участники наблюдались в клинике Института иммунологии с февраля 2014 г. по февраль 2015 г. Клинический диагноз поставлен на основании изучения анамнеза и клинической картины.

У 16 пациентов выявлена хроническая идиопатическая крапивница. Кроме того, у одного из них обнаружены три сопутствующие формы физической (индуцированной) крапивницы (холинергическая, дермографическая, замедленная от давления), у двух – замедленная крапивница от давления, у одной пациентки – дермографическая. Одна пациентка из 17 страдала только физической крапивницей (холодовой и холинергической). В 11 (60%) случаях наблюдался ангиоотек.

Пациенты помимо стандартного прошли расширенное клинико-лабораторное обследование.

Омализумаб применяли в дозе 300 или 150 мг. Первая рекомендована в инструкции по применению препарата. Выбор второй продиктован клинической ситуацией. Интервал между инъекциями в большинстве случаев составлял четыре недели.

Для оценки эффективности проводимой терапии применялся индекс активности крапивницы за семь дней (Urticaria Activity Score 7 – UAS 7). UAS 7 определялся до лечения и в течение семи дней до следующей инъекции [4].

Полный ответ на терапию омализумабом характеризовался как снижение индекса от 90% и более, значительный – от 90 до 30%, незначительное улучшение – менее 30% [18]. Оценить аналогичным образом физическую крапивницу не удалось в связи с невозможностью определить пороговый уровень раздражения.

Анализ результатов свидетельствовал об эффективности обеих доз препарата (табл. 2). У пациентов с сопутствующими ангиоотеками отмечена аналогичная эффективность.

У пациентки, страдавшей только физической крапивницей, симптомы холодовой крапивницы стали менее интенсивными, холинергической – исчезли полностью.

У пациентов с сопутствующими формами крапивницы значительное улучшение всех трех форм зафиксировано у одного больного. Кроме того, у одного пациента не выявлена замедленная крапивница от давления, еще у одной пациентки – дермографическая крапивница.

Все пациенты переносили омализумаб хорошо.

Нежелательных явлений не наблюдалось.

Терапевтический эффект у восьми пациентов отмечен уже в первые 24 часа, у двух – в течение двух-трех дней, у двух – двух недель, у одного – четырех недель, у двух пациентов – в течение восьми недель.

В ходе исследования у 12 пациентов измеряли уровень общего IgE (рис. 1). Минимальное значение составило 18 МЕ/мл, максимальное – 672 МЕ/мл при норме 120 МЕ/мл. У половины обследованных данный показатель оказался повышенным. Заметной корреляции между уровнем общего IgE и эффективностью омализумаба зафиксировано не было.

Тест с аутосывороткой проведен 13 пациентам. В восьми случаях он был отрицательным, в пяти – положительным. Связь между результатами теста и эффективностью терапии не выявлена.

В качестве примера приведем клинический случай. Пациентка Я., 1987 года рождения.

Диагноз: хроническая идиопатическая аутореактивная крапивница, ангиоотеки, обострение.

Анамнез: первый кратковременный эпизод крапивницы в девять лет. Обострение произошло после родов. Длительность заболевания – шесть лет. Н₁-АГ препараты первого и второго поколения в стандартной дозе не дали положительного результата. В июне 2011 г. пациентка госпитализирована в клинику Института иммунологии в связи с тяжелым течением крапивницы и неэффективностью проводимой терапии. При поступлении жалобы на генерализованные зудящие волдыри, отеки мягких тканей.

Проведено стандартное и расширенное обследование. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 22,6 × 10 9 /л, уровень С-реактивного белка – 3,69 мг/дл (0–0,75 мг/дл).

Биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, гамма-глутамилтрансфераза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, амилаза, общий билирубин, прямой билирубин, глюкоза, железо, С-реактивный белок), электрофорез белков сыворотки крови, общий анализ мочи, коагулограмма, ревмопробы (выполнены в Институте ревматологии): антитела к dsDNA, АНФ-Нер-2, криоглобулины (отрицательные), pANCA, cANCA, общий IgE – 61 МЕ/мл (15–130 МЕ/мл) в пределах референсных значений.

Лечение: Н₁-АГ препараты в стандартной дозе, Н₂-АГ препараты, ε-аминокапроновая кислота, антибактериальные препараты, иммуноглобулин 15 г в/в, дексаметазон в/в (общая доза 8 мг), монтелукаст 10 мг, метилпреднизолон 12 мг в сутки, тонзиллэктомия.

В результате лечения полный контроль над крапивницей не достигнут. Следующим шагом было назначение циклоспорина А в дозе 175 мг (3,5 мг/кг) в сутки. Высыпания прекратились на следующий день после приема. Регулярно проводился контроль лабораторных показателей: клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. В мае 2013 г. циклоспорин А был отменен. Через месяц произошло обострение, в связи с чем прием препарата возобновлен в дозе 150 мг. Отсутствие ремиссии обусловило увеличение дозы до 175 мг. Отмечен положительный эффект.

12 июля 2014 г. пациентка начала применять омализумаб в дозе 300 мг. Активность крапивницы по UAS 7 – 25 баллов. Высыпания исчезли уже на вторые сутки. Через две недели после первого введения циклоспорин А был отменен. После третьей инъекции отмечено кратковременное обострение крапивницы (UAS 7 – 21 балл) – в течение двух дней. Далее – 1–2 балла до пятого введения. Первые два раза омализумаб вводили по 300 мг, затем – по 150 мг. Нежелательных явлений на фоне проводимой терапии не отмечено (рис. 2).

Предыдущая терапия, рекомендованная согласительным документом по лечению крапивницы, оказалась неэффективной [4]. Результаты исследования свидетельствуют о быстром и эффективном действии омализумаба у большинства пациентов.

Эффективность омализумаба составила 88,3%. При этом полное исчезновение симптомов отмечено в 70,6% случаев, в 17,7% – наблюдалось значительное их уменьшение.

Аналогичные данные получены и в зарубежных исследованиях. M. Metz зафиксировал полный эффект у 83% пациентов, значительное улучшение – у 10% [18]. В работе M. Maurer, проведенной в группе больных крапивницей с IgE-антителами против тиреопероксидазы, полная эффективность достигнута в 70% случаев [19]. В исследовании S. Saini у 76% пациентов с хронической крапивницей, получавших 300 мг омализумаба, состояние улучшилось более чем в 90% случаев [20]. Эффективность омализумаба при физической крапивнице столь же велика. Наше исследование продемонстрировало высокую эффективность омализумаба у больных с физической крапивницей. Это соотносится с данными M. Metz: у 71% пациентов зафиксирован полный ответ на терапию, у 12% – значительный [18].

Необходимо отметить, что принципы подбора дозы при хронической идиопатической крапивнице иные, чем при бронхиальной астме. Так, в первом случае не следует ориентироваться на уровень общего IgE и вес пациента. У больных хронической крапивницей омализумаб одинаково эффективен как при повышенных, так и нормальных значениях указанного показателя. В клинических исследованиях эффективности и безопасности омализумаба у больных хронической крапивницей показана эффективность двух доз препарата – 300 и 150 мг [15]. Для больных крапивницей в инструкции по применению препарата рекомендована доза 300 мг каждые четыре недели. Именно эта доза должна обеспечить максимальный эффект лечения.

Результатом постмаркетинговых исследований, проведенных сотрудниками клиники Шарите, стал протокол дозирования омализумаба для больных хронической крапивницей: первая инъекция 150 мг с последующей оценкой эффекта в течение четырех недель. В случае полного эффекта необходимо продолжать применять препарат в той же дозе каждые четыре недели. Если у пациента нет ответа или он слабый, необходимо повысить дозу до 300 мг и оценить эффект в течение двух недель. Если ответ на лечение не получен, пациент признается не ответившим на терапию. Полный или достаточный эффект служит основанием для уменьшения дозы или увеличения интервала между введениями [18].

При выборе дозы в первую очередь следует ориентироваться на рекомендации, содержащиеся в инструкции по применению препарата, а также учитывать тяжесть течения крапивницы.

В нашем исследовании 11 пациентов получали 300 мг препарата без изменения дозы, одна пациентка начала лечение омализумабом в дозе 150 мг и продолжила лечение той же дозой, четырем пациентам после двух инъекций по 300 мг доза была снижена до 150 мг, только одна пациентка после введения 150 мг омализумаба была переведена на большую дозу из-за недостаточного ответа на терапию.

Важная характеристика эффективности – скорость нивелирования симптомов заболевания. В нашей работе у восьми пациентов отмечен эффект в течение 24 часов. В исследовании M. Metz получены аналогичные результаты: полный контроль симптомов достигался в течение первых 24 часов у 12 из 21 пациента с хронической идиопатической крапивницей [18].

Не менее важен вопрос переносимости и безопасности омализумаба, в частности возможность развития анафилаксии после введения омализумаба (препарата Ксолар). В результате наблюдения 57 300 пациентов (июнь 2003 г. – декабрь 2006 г.) частота развития анафилаксии достигала 0,2% [21]. В опубликованных отчетах по исследованиям эффективности и безопасности омализумаба в лечении хронической крапивницы анафилаксия не отмечена ни у одного пациента.

Тем не менее есть рекомендации наблюдать пациентов после введения омализумаба в течение 2 часов после первых трех инъекций и 30 минут после последующих инъекций [16].

Мы придерживались этих рекомендаций. Все 17 пациентов переносили омализумаб хорошо. Нежелательные явления не зафиксированы.

Результаты наблюдения пациентов с хронической идиопатической крапивницей с ангиоотеками и без них, с сопутствующей или самостоятельной физической крапивницей, получавших лечение омализумабом, позволяют рекомендовать препарат больным, рефрактерным к терапии Н₁-АГ средствами.

О.Ю. Олисова (1), Н.Г. Кочергин (1), П.В. Колхир (2)
(1) Кафедра кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; (2) Научно-исследовательский отдел иммунозависимых дерматозов ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) – заболевание кожи, опосредованное дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и ангиоотеков в течение более 6 недель без связи с какими-либо специфическими причинами. Цель обзора: обсуждение современных международных согласительных документов по лечению ХСК, а также преимуществ и недостатков назначения омализумаба – нового биологического агента для терапии заболевания.

Современные подходы к лечению крапивницы

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК, также известная как хроническая идиопатическая крапивница) – заболевание кожи, опосредованное дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и ангиоотеков в течение более 6 недель без связи с какими-либо специфическими причинами. ХСК относится к группе самых дорогостоящих заболеваний и представляет большую проблему как для системы здравоохранения в целом, так и для пациентов и их семей. Медико-социальное значение ХСК обусловлено широкой распространенностью, достигающей в популяции 0,1–1,0%, развитием преимущественно у лиц трудоспособного возраста, неопределенным прогнозом и выраженным снижением качества жизни пациентов.

В среднем продолжительность ХСК составляет от года до 5 лет, однако около 14% пациентов страдают в течение более длительного периода. Выраженный зуд, нарушение сна и косметические проблемы, длительное упорное течение приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных.

В течение последних 4 лет были разработаны и опубликованы европейские и американские клинические рекомендации по диагностике и терапии ХСК. Оба документа предлагают ступенчатый подход к лечению заболевания [1, 2]. Документ Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии, Глобальной европейской сети по аллергии и астме, Европейского дерматологического форума и Всемирной организации по аллергии (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO) состоит из трех ступеней [1] (рис. 1). Лечение начинается с первой (верхней) ступени и включает назначение антигистаминных препаратов 2-го поколения (препараты выбора) в стандартных суточных дозах (как правило, 1 таблетка в сутки). При неэффективности в течение 2 недель рекомендуется перейти на 2-ю ступень: увеличить суточную дозу антигистаминного препарата (АГП) 2-го поколения в 2–4 раза. Если симптомы ХСК будут сохраняться еще 1–4 недели, следует использовать 3-ю ступень: добавить к АГП один из трех препаратов: монтелукаст, циклоспорин А или омализумаб. Обновленные рекомендации Американской Академии аллергологии и клинической иммунологии (AAAAI) [2] включают четыре ступени (снизу вверх, рис. 2). Терапия начинается со ступени, соответствующей тяжести течения заболевания. При этом необходимо учитывать предшествующее лечение. При достижении контроля заболевания допускается снижение на ступень вниз. На каждом шаге оценивается переносимость и эффективность лечения. Первая ступень, как и в европейском документе, предполагает назначение АГП 2-го поколения в качестве монотерапии и исключение триггеров (например, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, НПВП) и физических факторов. На второй ступени необходимо выбирать один или более вариантов лечения: увеличение дозы АГП 2-го поколения, добавление другого АГП 2-го поколения, или антагониста Н2-рецепторов гистамина, или антилейкотриенового препарата, или АГП 1-го поколения на ночь. Третья ступень предусматривает назначение гидроксизина или доксепина при неэффективности АГП 2-го поколения в высоких дозах. Четвертая ступень позволяет добавлять один из альтернативных препаратов: омализумаб, циклоспорин или другие противовоспалительные, иммуносупрессивные или биологические агенты.

Результаты многих клинических исследований показали эффективность и безопасность применения АГП 2-го поколения в стандартной суточной дозе [2–4]. Эти лекарства являются активными метаболитами или энантиомерами соединений АГП 1-го поколения и рассматриваются как обратные агонисты Н1-рецепторов, т.е. обладают подавляющей и стабилизирующей активностью в отношении этих рецепторов [5]. Их применение в дневное время больными ХСК, особенно при тяжелом течении, позволяет значительно повышать качество жизни пациентов [6–8]. Они, как правило, не вызывают каких-либо значимых побочных эффектов даже при длительном применении [2].

При неэффективности АГП 2-го поколения в стандартных суточных дозах следует увеличивать дозу того же препарата. Результаты научных исследований показали, что использование АГП 2-го поколения в дозах в 2–4 раза выше стандартных суточных позволяет контролировать симптомы у 38–55% больных ХСК, но вызывает седативный эффект у 10–15% пациентов [9–13]. Повышение дозы этих лекарств в условиях российской клинической практики возможно только «off-label».

Выявление и изучение аутоиммунной/аутореактивной формы ХСК [16] привело к обоснованному назначению иммунотерапии пациентов с устойчивыми к обычному лечению, тяжелыми и обездвиживающими формами ХСК. Циклоспорин А – наиболее изученный к настоящему времени иммунодепрессант для лечения ХСК, оказывающий выраженное ингибирующее действие как на клеточный, так и на гуморальный иммунный ответ. Иммуносупрессивный эффект избирателен и связан с подавлением выделения интерлейкина-2, фактора некроза опухоли альфа и других цитокинов из активированных Th1-лимфоцитов, а также гистамина из базофилов и тучных клеток. Циклоспорин А – единственный из всех препаратов для лечения крапивницы, обладает болезнь-модифицирующими свойствами и способен вызывать ремиссию у больных ХСК [17–22]. Клиническая эффективность циклоспорина была продемонстрирована на 2/3 пациентов с тяжелой аутоиммунной и идиопатической крапивницей и с отсутствием ответа на АГП [23–25], в т.ч. в российском исследовании [22]. У четверти пациентов в течение 6 месяцев после отмены циклоспорина и последующего назначения антигистаминных препаратов симптомы крапивницы пропадали или существенно уменьшались [23]. Назначение циклоспорина показано пациентам с тяжелым течением крапивницы (в дозе 2–5 мг/кг/сут), устойчивой к лечению препаратами первого и второго выбора, а также при необходимости в длительном лечении высокими дозами ГКС. Возможно назначение более 1 курса лечения циклоспорином, хотя при необходимости в этом лучше рассмотреть другие терапевтические варианты. Длительная (более года) терапия циклоспорином может проводиться только в отсутствие другой альтернативы, т.к. связана с увеличением риска нарушения функции почек, развития рака кожи и лимфомы. Одновременный с циклоспорином прием некоторых препаратов может приводить к повышению его уровня в крови (анаболические стероиды, аллопуринол, макролиды, антиаритмики, противогрибковые препараты, хлорокин, блокаторы кальциевых каналов и грейпфрутовый сок), других – к уменьшению (антиконвульсанты – фенитоин, карбамазепин). С другой стороны, на фоне циклоспорина может увеличиваться уровень НПВП и преднизолона в крови. Кроме того, при одновременном приеме с НПВП, аминогликозидами, хинолонами повышается риск нефротоксичности. Абсолютные противопоказания: нарушение функции почек, неконтролируемая гипертензия, активные серьезные инфекционные заболевания и рак в течение 5 лет после начала лечения. Частые побочные эффекты: тремор, жжение в области кистей и стоп, отек десен, тошнота, мышечная слабость и усиление роста волос на лице. Эти симптомы обычно исчезают после прекращения лечения. При назначении циклоспорина нужно регулярно измерять АД, креатинин и липиды в крови [1, 2, 22, 23].

Американский согласительный документ допускает добавление к лечению АГП блокаторов Н2-рецепторов гистамина (например, ранитидин, циметидин, фамотидин). Это обосновано наличием Н2-рецепторов в кровеносных сосудах кожи. Кроме того, при сочетанном применении их с АГП 1-го поколения показано снижение выраженности побочных эффектов последних [26]. В настоящее время применение блокаторов Н2-рецепторов рекомендуется в сочетании с АГП 2-го поколения, согласно американским клиническим рекомендациям [2], и как альтернативное лечение, согласно европейскому документу [1].

Использование системных кортикостероидов (ГКС) рекомендуется только коротким курсом в течение 1–3 недель при обострении или тяжелом течении крапивницы с последующим подбором другого лечения, как указано в обоих согласительных документах [1, 2]. Длительное применение ГКС может приводить к значимым побочным эффектам: остеопорозу, гипергликемии, увеличению массы тела, глаукоме и др. Преднизолон назначают перорально в дозе 30–40 мг/сут и выше обычно в течение 1–3 дней со снижением до 5 мг/сут и дальнейшей отменой, в редких случаях – в качестве базисной терапии ХСК, 20–30 мг/сут. Рекомендуется принимать большую (или всю) дозу препарата утром (до 6.00–8.00, учитывается суточный циркадный ритм эндогенной секреции ГКС) во время еды с постепенным снижением дозы к концу лечения.

В качестве альтернативного средства американский согласительный документ предлагает доксепин. Он более известен как трициклический антидепрессант, хотя обладает выраженными антигистаминными свойствами. Препарат может быть особенно эффективным при сочетании крапивницы с сопутствующей депрессией. Показанием к назначению доксепина служит отсутствие эффекта от АГП 2-го поколения. Стандартная доза доксепина – 25 мг/сут, возможно ее увеличение до 50–75 мг/сут при хорошей переносимости. Препарат можно применять в виде одной дозы на ночь или разделять на 2 или 3 малые дозы в течение дня. Наиболее частые побочные эффекты – седативный, сухость во рту, нечеткое зрение, увеличение аппетита [27, 28].

Омализумаб – новый биологический агент для лечения хронической крапивницы

Механизм действия препарата основан на его связывании со свободными молекулами IgE и блокаде взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах [30]. Кроме того, омализумаб снижает количество FcεRI-рецепторов на поверхности этих клеток. Препарат не обладает болезньмодифицирующим действием и показан в качестве симптоматической терапии. У большинства пациентов после отмены омализумаба симптомы крапивницы возвращаются. При назначении препарата нет потребности измерять уровень общего IgE в сыворотке крови и массу тела больного, как при лечении астмы [2].

По данным двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований была отмечена высокая эффективность препарата (до 90%) при низкой частоте клинически значимых побочных эффектов [31–34]. Например, в одном исследовании у 90 больных с плохо контролируемой на АГП ХСК эффективность омализумаба в дозах 300 и 600 мг оказалась значительно выше по сравнению с группой плацебо. Эффективность лечения отмечали в течение 1–2 недель [35].

В другом исследовании у 59% больных наблюдали выраженное улучшение симптомов крапивницы по сравнению с группой контроля (14%) [36].

Рекомендуемая начальная доза – 150 или 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели. Эффект на терапию быстрый и дозозависимый (оптимальная доза – 300 мг/мес) [2]. Применение препарата ограничено высокой ценой, постоянным применением 1 раз в месяц, проведением инъекций только в лечебном учреждении под контролем врача по причине развития возможной анафилактической реакции (возникала у 0,09% пациентов с астмой при введении препарата) [37] и неизвестным риском побочных эффектов в отдаленном будущем.

В 2015 г. были опубликованы результаты систематического анализа 5 рандомизированных исследований, включивших 1116 участников. Было обнаружено статистически значимое уменьшение тяжести заболевания и улучшение качества жизни после лечения омализумабом по сравнению с плацебо (среднее различие [MD] – 11,58; 95% ДИ – от 13,39 до 9,77 и MD – 13,12; 95% ДИ – от 16,30 до 9,95 соответственно). Полная и частичная медикаментозные ремиссии чаще наблюдались после лечения омализумабом (относительный риск [ОР] – 6,44, 95% ДИ – от 3,95 до 10,49 и ОР – 4,08, 95% ДИ – от 2,98 до 5,60 соответственно). Не было отмечено различий в частоте развития побочных эффектов в группах больных, получавших омализумаб или плацебо (ОР – 1,05, 95% ДИ – 0,96 до 1,16). Были получены убедительные доказательства в отношении высокой клинической эффективности и безопасности омализумаба в дозе 300 мг/мес для лечения ХСК сроком до 6 месяцев [38].

Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова находились 9 больных, получавших омализумаб по поводу ХСК, рефрактерной к антигистаминным препаратам второго поколения, в т.ч. в повышенных дозах. Препарат назначали в дозе 300 мг п/к каждые 4 недели на курс 4 инъекции. Каких-либо побочных эффектов в процессе терапии мы не отметили. Общая эффективность лечения препаратом была выявлена у всех наблюдавшихся больных. Выраженный клинический эффект в виде полного прекращения появления волдырей к 12-й неделе терапии имел место у 4 пациентов. У других больных регресс клинической симптоматики ХСК (частота и интенсивность высыпаний, выраженность зуда) к 12-й неделе наблюдения составил 50–80%.

Заключение

Таким образом, следование Меж-дународным клиническим рекомендациям позволяет оптимизировать лечение больных ХСК, что приводит к повышению эффективности терапии и ее безопасности. Согласно международным согласительным документам, АГП 2-го поколения остаются препаратом выбора для лечения заболевания. Тем не менее они оказываются ими лишь для 50% больных [10], что во многих случаях, особенно при тяжелом течении ХСК, требует присоединения к терапии иммуносупрессантов или биологических агентов, таких как омализумаб. Результаты проведенных исследований и наш собственный опыт убедительно показали, что омализумаб – высокоэффективное и безопасное лекарственное средство для лечения ХСК. Согласно мнению экспертов, требуется проведение дальнейших исследований для определения оптимальной дозы, частоты введения омализумаба и длительности лечения. В настоящее время лечение омализумабом показано правильно отобранным больным ХСК, у которых отсутствует эффект при назначении других видов терапии, а применение других иммуносупрессивных и/или противовоспалительных агентов может быть связано с высоким риском для здоровья, отсутствием эффективности и/или непереносимостью [1, 2].

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

О.Ю. Олисова – д.м.н., проф., зав. кафедрой кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

Читайте также: