Новейшие технологии при лечении герпеса

Обновлено: 26.04.2024

Особая молекула

Коллектив сотрудников Института иммунологии России совместно с исследователями из НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи провел исследование и создал не имеющий мировых аналогов препарат от герпеса, в основе которого лежит фуллерен С60. Это уникальная форма углерода. Молекула фуллерена по структуре напоминает футбольный мяч. В вершинах пяти- и шестиугольников воображаемого мяча находятся атомы углерода. Подобные молекулы обладают уникальными биологическими свойствами. Многие экспериментальные факты говорят о том, что фуллерен С60 и его производные проявляют разнообразные биологические эффекты, включая противовоспалительные, противовирусные, антибактериальные, радиопротекторные и ряд других. Однако их классические производные нерастворимы в воде и биологических средах, что крайне затрудняет их использование в медицине.

— Нами был разработан биосовместимый способ получения водного раствора (дисперсии) фуллерена без применения токсичных органических растворителей, в основе которого лежит мягкая водная ультрафильтрационная технология, что делает его пригодным для использования в медицине. Далее на основе полученного раствора был разработан препарат, обладающий биологической активностью, — сообщил Муса Хаитов.

Изучить механизм изменения работы антимикробных препаратов удалось с помощью единственного в РФ криоэлектронного микроскопа

Было показано, что субстанция проявляет выраженную противовирусную активность в отношении герпетической инфекции.

Препарат нетоксичен, принцип его действия основан на препятствовании взаимодействия вируса с внутриклеточными мишенями. Кроме того, он способен ускорять регенеративные процессы, что важно в рамках терапии патологий кожи.

Существующие антигерпесные препараты проявляют побочные токсические эффекты, которые ограничивают их применение, поэтому разработка новых механизмов подавления вирусной активности необходима, считает ведущий научный сотрудник инжинирингового центра микротехнологии и диагностики СПбГЭТУ «ЛЭТИ» Татьяна Зимина. Однако пока ученые не узнали и обо всех подводных камнях применения фуллерена.

— Разработчикам нужно провести более детальное исследование возможной токсичности таких препаратов, в частности их канцерогенности, — уверена эксперт.

В статье представлены современные подходы к назначению терапии при острых проявлениях герпесвирусной инфекции, а также к выбору препаратов в целях профилактики ее обострений.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: герпесвирусная инфекция, этиотропная терапия, супрессивная терапия

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) широко распространены в мире. В частности, в Европе частота встречаемости достигает 50–80%, в странах Азии – до 90–100% [1]. Свыше 90% населения планеты инфицированы вирусом простого герпеса (ВПГ). До так называемой сексуальной революции прослеживалась четкая зависимость между типом ВПГ и локализацией высыпаний: ВПГ 1-го типа чаще связывали с локализацией в области лица, ВПГ 2-го типа – с генитальной локализацией. В последние годы подобная зависимость утратила актуальность из-за возросшей популярности орогенитальных контактов.

Среди врачей разных специальностей бытует мнение, что только тяжелые формы рецидивирующих ГВИ кожи или слизистых оболочек, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа и опоясывающий герпес требуют применения специфических этиотропных препаратов. Кроме того, часто необоснованно назначают различные иммуномодулирующие препараты в виде монотерапии. Отсутствие этиотропного лечения и наличие сопутствующих заболеваний и состояний, которые расцениваются как провоцирующие факторы, угнетающие иммунный ответ (аутоиммунные заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы, острые и хронические воспалительные заболевания органов малого таза, психотравма и хронический стресс, воздействие ультрафиолетового излучения, употребление алкоголя, гормональные циклы, медицинские инвазивные вмешательства, злокачественные новообразования и иммуносупрессивная терапия при их лечении), снижают эффективность терапии, приводят к частым рецидивам заболевания и распространению ГВИ в популяции.

Клинические формы

Клинические формы проявления ГВИ крайне разнообразны. Только при поражении кожи и слизистых оболочек выделяют [2]:

первичную инфекцию;
герпетический стоматит (первичный герпес лица и полости рта);
первичный герпес половых органов;
первичный герпес другой локализации;
герпес новорожденных;
герпетическую экзему Капоши;
первичный герпес на фоне иммунодефицита;
рецидивы;
герпес лица и полости рта;
герпес половых органов;
рецидивирующий герпес иной локализации;
рецидивирующий герпес на фоне иммунодефицита;
хронический язвенный герпес;
диссеминированную инфекцию;
диссеминированное поражение кожи;
генерализованный герпес (диссеминированное поражение внутренних органов и кожи).

Герпесвирусные инфекции классифицируют по степени тяжести [3]:

легкое течение (частота рецидивов один-два раза в год, ремиссия не менее шести месяцев);
среднее (частота рецидивов от трех до пяти раз в год, ремиссия не менее трех месяцев);
тяжелое (частота рецидивов более шести раз в год, ремиссия от нескольких дней до шести недель);
бессимптомное.

Диагностика

Диагностика ВПГ представляет большую медико-социальную проблему, поскольку клинические проявления разнообразны и зависят от множества причин: типа вируса, генетической устойчивости человека к ВПГ, тяжести и длительности заболевания, состояния иммунного статуса, механизма инфицирования, вирусной нагрузки, возраста пациента, давности заболевания, наличия сопутствующей патологии.

Алгоритм диагностики ГВИ включает:

общеклиническое обследование;
сбор иммунологического, аллергологического, дерматологического и инфекционного анамнеза;
осмотр дерматолога, аллерголога-иммунолога, офтальмолога, гинеколога, невролога и других профильных специалистов;
диагностику методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (определение ДНК вируса простого герпеса (1-го или 2-го типа) в крови, слюне, моче, содержимом везикул, соскобе со дна эрозии, слизистой уретры, стенок влагалища и цервикального канала, конъюнктивы глаз). Учитывая высокую диагностическую значимость данного метода и зависимость смертности новорожденных от виремии, вызванной ВПГ 1-го и ВПГ 2-го типов, некоторые исследователи рекомендуют использовать ПЦР для лабораторного скрининга на генерализованную герпетическую инфекцию среди детей высокого риска и женщин репродуктивного возраста;
серологическую диагностику: анализ крови на IgM и IgG к ВПГ методом иммуноферментного анализа (ИФА). Наличие антител свидетельствует об инфицировании, но не всегда позволяет связать клинические проявления инфекции с вирусом герпеса: у части бессимптомных носителей выявляются высокие титры антител, тогда как у ряда пациентов с выраженной симптоматикой титры антител остаются низкими. Использование ИФА целесообразно при исследовании парных сывороток, полученных с интервалом 7–10 дней. Показателем первичной инфекции считается четырехкратное увеличение антител класса IgG к ВПГ;
цитоморфологические методы (проведение световой микроскопии биоматериала после его окрашивания на предметном стекле);
иммунофлуоресцентный анализ (используется в основном в научных исследованиях).

В клинической практике для постановки диагноза ВПГ обычно ограничиваются данными анамнеза и клинических проявлений болезни, а также выявлением ДНК ВПГ методом ПЦР в отделяемом из высыпаний, когда диагноз из-за локализации поражений или анамнестических данных вызывает сомнения.

В ряде случаев генитальная локализация ГВИ трудно диагностируется. Только в 20% случаев диагноз верен. 20% пациентов – вирусоносители, которые никогда не имели клинических симптомов или признаков заболевания. Нередко при рецидивах ВПГ генитальной локализации, протекающего в атипичной форме (без выраженных клинических признаков), диагноз кандидоза ошибочен. И наоборот: при заболеваниях, протекающих с язвенными поражениями (сифилисе, болезни Бехчета и др.), ставят диагноз герпеса.

Положительные результаты исследования методом ПЦР подтверждают наличие у пациента генитального герпеса, требующего лечения. Отрицательный результат теста не исключает диагноз, поскольку недостаточное количество материала, его потери при транспортировке в лабораторию и быстрое заживление очага инфекции способны привести к ложноотрицательному результату. В таких ситуациях исследование проводится два-три раза с интервалом две – четыре недели [4].

Полностью элиминировать вирус герпеса из организма не представляется возможным. Поэтому терапия герпетической инфекции направлена на блокаду репродукции вируса.

Противовирусная терапия наиболее эффективна в фазе репликации вируса. При обострении хронической инфекции, вызванной ВПГ, показана противовирусная терапия в комбинации с иммунопрепаратами на фоне патогенетической и симптоматической терапии.

Этиотропная терапия ГВИ считается общепризнанным подходом к лечению острых проявлений инфекции и профилактике ее обострений. Современные этиотропные противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) по уровню доказательности относятся к группе A [5]. Молекула валацикловира по сравнению с таковой ацикловира характеризуется более высокой биодоступностью (54%) и длительностью полувыведения (10–20 часов). Это позволяет снизить кратность приема препарата до двух раз в сутки и увеличить приверженность пациентов терапии.

Механизм действия противогерпетических препаратов заключается в угнетении синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов за счет конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

Последнее время на российском фармацевтическом рынке появляется большое количество препаратов валацикловира. Форма выпуска – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в стандартной дозе 500 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 611,70 мг), а также в дозе 1000 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 1223,40 мг). Клиническую эффективность валацикловира у пациентов с хронической рецидивирующей ГВИ изучали в исследовании [6].

Выделяют два основных способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (при необходимости, обострениях ГВИ) и пролонгированная терапия. В первом случае препарат назначают коротким курсом 5–10 дней, во втором пациенты принимают препарат ежедневно в течение нескольких месяцев или лет не только для купирования данного рецидива, но и для профилактики последующих обострений [7–9].

Показаниями для назначения супрессивной терапии являются:

тяжелое течение с частыми обострениями;
отсутствие продромального периода;
особые обстоятельства (отпуск, свадьба и т.д.);
использование иммуносупрессивной терапии;
наличие психосексуальных расстройств;
предотвращение риска передачи инфекции.

У пациентов с тяжелой ВПГ-инфекцией в большинстве случаев не наблюдается стойкого и значимого клинического эффекта в ответ на эпизодические курсы комбинированной терапии (противовирусные и иммунотропные, общеукрепляющие средства). Как правило, таким пациентам показаны длительные курсы противовирусных препаратов (в частности, ацикловир, валацикловир, фамцикловир) [10].

При использовании супрессивной схемы лечения дозы препаратов зависят от клинического течения рецидивов генитального герпеса. Если количество рецидивов не более десяти в год, суточная доза валацикловира составляет 500 мг. При количестве рецидивов свыше десяти в год валацикловир используют в дозе 1000 мг.

В лечении ГВИ легкого и среднетяжелого течения широко используются иммуномодулирующие препараты, интерфероны (ИФН), индукторы интерферона, а также витаминотерапия. При тяжелых формах ГВИ целесообразно внутривенное введение иммуноглобулина.

При тяжелом и длительном течении ВПГ-инфекции в случае курсового использования названных препаратов в качестве монотерапии отмечается недостаточный клинический эффект. При длительном приеме развиваются побочные и нежелательные эффекты. ИФН представляет собой только часть противовирусной защиты иммунной системы и не может заменить другие ее звенья при их несостоятельности. Использование иммунокорректоров без оценки иммунного статуса, индивидуального подбора и контроля их действия бывает малоэффективно или способно приводить к усилению иммунной дисфункции либо гипореактивности ряда звеньев иммунитета вследствие неадекватной стимуляции. Назначение препаратов для местного применения (мази, содержащие ацикловир, Эпиген интим спрей (глицирризиновая кислота) и др.) носит вспомогательный характер, поскольку пузырьковые высыпания на коже лишь одно из проявлений тяжелой ВПГ-инфекции.

Как показывают данные литературы и накопленный нами опыт, вирус герпеса способен реплицировать в других клетках и органах (в орофарингеальной области, лимфоузлах, слизистой прямой кишки и т.д.).

Клинический случай

К врачу аллергологу-иммунологу обратилась пациентка М. 32 лет с жалобами на пузырьковые высыпания на слизистой оболочке красной каймы губ, болезненность в области высыпаний, головную боль, нарушение сна, утомляемость, раздражительность.

Анамнез заболевания. Аналогичные симптомы беспокоят в течение пяти лет. Высыпания локализуются в области носогубного треугольника. Частота рецидивов – от шести до восьми раз в год. В течение полугода обострения ежемесячные. В 2013 и 2015 гг. – два эпизода герпетического кератита (заключение офтальмолога на руках). Неоднократно обращалась к дерматологу по месту жительства – курсы ацикловира 200 мг пять раз в сутки в течение трех – пяти дней с кратковременным эффектом. Кроме того, использовалась местная противовирусная терапия в виде мазей. Настоящее обострение в течение трех дней связывает со стрессом на работе (полгода работает на новом месте, рабочий график ненормированный). Самостоятельно применяла местную терапию без значимого эффекта.

Объективно. Состояние удовлетворительное. Температура тела 36,7 ºС.

На слизистой оболочке красной каймы верхней губы слева сгруппированные пузырьковые высыпания с серозным содержимым, желтоватые корочки, мокнутие.

Лабораторная диагностика. Выявлена ДНК ВПГ 1-го типа методом ПЦР из содержимого везикулы.

Консультация невролога. Астеноневротический синдром. Назначен Атаракс 25 мг по 1/2 таблетки на ночь в течение трех недель. Соблюдение режима труда и отдыха. Во время повторной консультации принято решение об отмене препарата.

Консультация оториноларинголога. Хронический тонзиллит, простая форма, стадия ремиссии. Рекомендован курс промывания лакун миндалин № 10.

Пациентке рекомендована супрессивная терапия препаратом валацикловир 1000 мг один раз в сутки шесть месяцев. Соблюдение указаний невролога, оториноларинголога. Повторная консультация через два с половиной – три месяца.

Пациентка повторно явилась на прием через три месяца. Жалоб не предъявляла. На фоне проводимого лечения рецидивов ГВИ не отмечалось. Со слов больной, стрессовый фон на работе уменьшился, сон нормализовался (отменила Атаракс месяц назад).

Через два месяца после завершения курса супрессивной терапии жалобы отсутствовали. Рецидивов ГВИ не наблюдалось.

Представлена обзорная статья, посвящённая современной фармакотерапии герпеса с использованием различных лекарственных форм, в том числе форм и комбинированного состава. Приведены сведения об уровне инфицированности данным заболеванием и его особой социальной роли в жизни человека. Проведён анализ литературных данных в области практических исследований терапии герпеса, подходах и схемах лечения. Представлены общие сведения о вирусе простого герпеса, степени его распространённости, обобщённых принципах лечения и лекарственных препаратов, для данного заболевания. Полученные материалы свидетельствуют о важной проблеме герпеса и значительной роли ацикловира в его терапии. Изучен ассортимент лекарственных форм ацикловира и представлена актуальность в разработке лекарственной формы комбинированного состава, направленной на повышение эффективности терапии герпеса.

3. Горячкина М.В., Белоусова Т.А. Герпес-вирусная инфекция в дерматокосметологической практике // Русский медицинский журнал. – 2013. – Т. 21, №8. – С. 397-400.

5. Жилякова Е.Т., Баскакова А.В., Новикова М.Ю. Разработка технологической методики повышения растворимости ацикловира // Фундаментальные исследования. – 2013. – №6 (часть 3). – С. 646-650.

6. Изучение ассортимента противовирусных глазных лекарственных форм / Е.Т. Жилякова, М.Ю. Новикова, О.О. Новиков и др. //Фундаментальные исследования. – 2012. – №1. – С. 179-183.

7. Исаков В.А. Герпес-вирусная инфекция. Рекомендации для врачей / В.А. Исаков, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов. – СПб., 2006. – 96 с.

9. Лукьянов А.М., Полевечко Г.Н. Влияние системной терапии ациклическими нуклеозидами на иммунологические показатели и качество жизни пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом // Русский медицинский журнал. – 2011. – Т.19, №1. – С. 10-17.

10. Марченко Л.А., Шуршалина А.В. Обоснование принципов современной терапии генитального герпеса // Consilium Medicum. Гинекология. – 2000. – Т.2, №3. – С. 296-302.

11. Панкратов О.В. Иммуномодуляторы в лечении герпетической инфекции // Охрана материнства и детства: Рецензируемый науч.-практич. мед. журнал. – 2011. – №1 (17). – С. 80-89.

12. Пашинян А.Г. Наружная терапия простого герпеса // Клиническая дерматология и венерология. – 2010. – №2. – С. 104-106.

14. Рублева О.В. К вопросу о терапии и профилактике вирусных инфекций // Русский медицинский журнал. – 2012. – Т.20, №11. – С. 571-574.

15. Самгин М.А. Простой герпес. Дерматологические аспекты / М.А. Самгин, А.А. Халдин. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 160 с.

16. Сергеева И.Г., Макарова Н.Г. Современная топическая терапия пациентов с рецидивами простого герпеса // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. – 2014. – Т.12, №1. – С. 94-101.

19. Степанов М.И., Архипов Г.С. Особенности использования витаминов и эссенциальных микроэлементов для лечения и профилактики рецидивов простого герпеса // Фундаментальные исследования. – 2012. – №7 (часть 2). – С. 456-462.

20. Халдин А.А., Самгин М.А., Баскакова Д.В., Васильев А.Н. Местная терапия простого герпеса: PRO и CONTRA // Российский журнал кожных и венерических болезней. Приложение «Герпес». – 2007. – Т.2. – С. 4-10.

21. Чигвинцева Е.А., Герасимова Н.М. Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения герпес-вирусных заболеваний // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2009. – Т.3, №3. – С. 89-94.

22. Шаблакова А.С., Петров А.Ю. Маркетинговая оценка позиционирования противовирусных средств // Фундаментальные исследования. – 2012. – №8 (часть 1). – С. 204-206.

23. Шибаева Е.В. Опыт применения геля «Алломедин» в купировании рецидивов простого герпеса // Медицинский альманах. – 2011. – №6. – С. 109-114.

25. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Современные подходы к диагностике и лечению герпесвирусных инфекций // Лечащий врач. – 2007. – №5. – С. 52-55.

26. Gupta R. Genital herpes / R. Gupta, T. Warren, A. Wald // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – № 9605. – P. 2127–2137.

В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, вызванными вирусами семейства Herpesviridae, которые широко распространены в человеческой популяции. Они способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции при этом, спектр клинических проявлений, развитие которых они обусловливают, чрезвычайно широк [7]. Особого внимания заслуживает рецидивирующая форма герпетической инфекции (ГИ), относящаяся к числу наиболее распространенных психосоматических кожных заболеваний. Хроническое течение, зуд, частая локализация и характер высыпаний на лице или интимно значимых участках кожного покрова сопровождаются изменениями эмоциональной сферы. В свою очередь, состояния стресса, восприятие самим пациентом проявлений болезни оказывает влияние на интенсивность и частоту рецидивов простого герпеса (ПГ) [24].

Многочисленные исследования в области проблемы ГИ, особенно вызванные вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, не теряют своей актуальности в настоящее время [21, 16].

Серьёзной проблемой является высокая инфицированность здорового населения, преимущественно молодого, трудоспособного возраста. В мире ежегодно заражаются от 16 до 800, а в России – от 40 до 80 человек на 100 тыс. населения. В настоящее время заболеваемость ПГ крайне высока, по статистике ВОЗ, она занимает второе место среди вирусных поражений, уступая лишь гриппу. ВПГ-1 инфицировано около 90 % взрослого населения планеты, распространенность ВПГ-2 колеблется от 7 до 40 %. В США ежегодно регистрируется до 98 млн случаев лабиального герпеса и 20 млн случаев рецидивирующего герпеса гениталий, 500 тыс. случаев офтальмогерпеса и более 5 тыс. случаев герпетического энцефалита, около 1 тыс. случаев герпеса новорожденных. По мнению ведущих специалистов, в нашей стране ежегодная заболеваемость герпесом губ составляет 10 млн, герпесом кожи – 1 млн, офтальмогерпесом – 250 тыс. случаев. Рецидивирующими формами герпеса страдают от 10 до 20 % населения, а ежегодный прирост увеличивается на 15–17 % [3, 13, 23].

Литературные данные свидетельствуют, что большинство населения Земли инфицировано ВПГ-1, ВПГ-2 или тем и другим вирусом одновременно. Первичная инфекция, ассоциированная с ВПГ-1 или ВПГ-2, может протекать в клинически выраженной форме в очаге инфицирования (например, в орофациальной или генитальной области) либо как бессимптомная или нераспознанная инфекция. Генитальная форма простого герпеса может быть связана с ВПГ-1, так же как и лабиальная форма – с ВПГ-2. После первичного инфицирования у 50–75 % больных отмечается рецидивирующее течение простого герпеса. В течение первых 12 месяцев после инфицирования ВПГ-2 рецидив возникает у 80 % пациентов, ВПГ-1 – у 55 % [15, 26].

Современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими элиминировать ВПГ из организма человека. Целью лечения герпеса является: 1) подавление репродукции ВПГ в период обострения (купирование рецидива); 2) снижение частоты и длительности рецидивов заболевания, тяжести их течения; 3) формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции.

Всё разнообразие методов терапии и профилактики обострения герпесвирусных инфекций можно сгруппировать в направления этиотропного, патогенетического и симптоматического лечения с применением химиотерапии, иммунотерапии и комплексного лечения [1, 7, 11].

Большое внимание уделяется антигерпетическим соединениям растительного происхождения, природным антиоксидантам, адаптогенам из лекарственного растительного сырья и витаминно-минеральным комплексам, ввиду изменения иммунного статуса пациентов [14, 19].

Патогенетическая терапия направлена на нормализацию функции иммунной системы организма, в том числе на активацию системы интерфероновой защиты, как правило, связанная с применением интерферонов (ИФН), индукторов ИФН и иммуномодуляторов. Специфическая иммунотерапия состоит в применении герпетической вакцины, хотя ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, не оправдали себя [11, 19]. Иммунотропные препараты, обладающие активностью против вируса герпеса, разнообразны и представлены в таблице.

Иммунотропные препараты, обладающие активностью против вируса герпеса

Использование противовирусной химиотерапии велико при лечении рецидивирующих форм простого герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек. В лечении простого герпеса с применением противогерпетических химиопрепаратов можно выделить два принципиально отличающихся друг от друга подхода: 1) эпизодическое лечение – прием ациклических нуклеозидов (АН) в момент рецидива в терапевтических дозах при соблюдении кратности и длительности лечения; 2) супрессивная терапия – длительный, иногда многолетний, постоянный прием препаратов АН вне рецидива в более низких дозах [9, 25].

Группа препаратов АН представлена синтетическими аналогами естественных нуклеозидов. Исторически первым таким препаратом был ацикловир (синтетический ациклический аналог нуклеозида гуанозина), созданный британской фирмой «Glaxo Wellcom Foundation Ltd», ставший «золотым стандартом» терапии герпеса, механизм действия которого основан на высокой специфичности к вирусной тимидинкиназе. В настоящее время ацикловир – наиболее часто назначаемый противогерпетический препарат. Успешно прошли лечение ацикловиром и его аналогами местно, орально и парентерально, короткими и многолетними курсами более 50 млн человек. Была отмечена безопасность, высокая эффективность, хорошая переносимость препаратов и отсутствие значимых побочных эффектов, уровень доказательности – А [10].

Согласно проведенным исследованиям, биодоступность (per os) противогерпетических препаратов из группы ациклических нуклеозидов возрастает следующим образом: ацикловир – 20 %, валацикловир – 54 % и фамцикловир – 77 % [24]. Тем не менее применение ацикловира по-прежнему остаётся востребованным среди врачей и пациентов в настоящее время, и одновременно ведутся исследования по увеличению растворимости ацикловира [5] и синтезу его производных [8].

В настоящее время лекарственные препараты ацикловира представлены как моно, так и комбинированного состава, с целью предотвращения резистентности вирусов к ацикловиру и для комплексного воздействия терапии. В частности, созданы крем «Актовир», «Зовиракс дуо-актив», «Герпферон» [17, 18].

В разные годы предпринимались многочисленные попытки повысить эффективность лечения ПГ путем комбинированной терапии. С этой целью использовались различные сочетания средств иммунного влияния, а также препаратов, отличающихся по этиопатогенетическому механизму действия [20].

Возможно сочетанное использование противовирусной терапии и глюкокортикостероидов. Выявлено, что такая комбинация эффективнее монотерапии противовирусными препаратами, особенно для лечения острой боли и коррекции различных аспектов качества жизни пациентов. Комбинация ацикловир + преднизолон значительно быстрее купирует острую боль и возвращает пациента к обычной жизнедеятельности в случае постгерпетической невралгии [2].

Наружные средства дополняют системную противовирусную терапию. Многочисленные наблюдения подтверждают, что в случае назначения таблетированных форм ациклических нуклеозидов на стадии предвестников в сочетании с наружной противовирусной терапией значительно чаще удается полностью прервать дальнейшее развитие рецидива или наблюдать его абортивное течение [20].

Местная терапия противовирусных лекарственных средств при герпесе кожи и слизистых оболочек требуется для уменьшения отёка, экссудации, боли и зуда, ускорения заживления язвочек и эрозий и сокращения длительности выделения вируса на участках поражения [22]. Применение данных лекарственных форм начинают при появлении первых признаков активации инфекции (чувство жжения, зуд и т.д.) и продолжают вплоть до эпителизации эрозий. Рано начатое местное лечение может предотвратить развитие везикул.

В комплексную терапию пациентов с простым герпесом необходимо включать местные противовирусные средства, способствующие стабилизации и разрешению процесса [12].

При анализе ассортимента противовирусных средств на российском рынке установлено, что большинство противовирусных препаратов выпускается в виде твёрдых лекарственных форм – 66 %, в виде мягких лекарственных форм – 22 %, а в форме жидких – 12 % [22], лидером же является ацикловир [6].

Ассортимент лекарственных форм, содержащих в своём составе ацикловир, разнообразен (представлен на рисунке). Производители субстанции в основном представлены китайскими компаниями, тем не менее присутствуют и отечественные фирмы-производители, такие как ЗАО «АЗТ Производственно-коммерческая ассоциация» и ООО «Технология лекарств») [4].

Ассортимент лекарственных форм, содержащих ацикловир

Следует отметить, что современная фармакотерапия герпеса эффективно уменьшает его клинические проявления, положительно влияет на психическое состояние пациентов и приобретает комплексный подход. Несмотря на различные достижения в лечении герпеса, ацикловир по-прежнему играет значительную роль в данном направлении и привлекает внимание исследователей по созданию комбинированных препаратов. В связи с чем актуальными являются исследования по разработке лекарственной формы комбинированного состава, обладающей противогерпесным эффектом – медицинские карандаши.

Рецензенты:

Степанова Э.Ф., д.фарм.н., профессор, профессор кафедры технологии лекарств ПМФИ – филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск;

Хаджиева З.Д., д.фарм.н., профессор, профессор кафедры технологии лекарств ПМФИ – филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск.

Результаты исследования показали высокую клиническую эффективность и безопасность комплексных схем терапии генитального герпеса, выраженную в нормализации клинической картины и снижении количества рецидивов заболевания, отсутствии изменений основных биохи

Validity of interferon-therapy application in treatment of herpes-viral infection in dermatovenerological practice

The results showed a high clinical efficacy and safety of complex regimens of genital herpes, expressed in the normalization of clinical picture and reducing the number of relapses of the disease, absence of changes in the basic biochemical parameters of peripheral blood.

Общая эпидемиологическая картина, представленная экспертами ВОЗ, свидетельствует о практически 100% инфицировании населения планеты вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа) [1]. Масштабы заболевания в сочетании с наносимым психологическим, физиологическим, экономическим уроном определяют важное медицинское и социальное значение терапии герпесвирусной инфекции [2]. Одной из нозологических форм, которую ВПГ вызывают у человека, является генитальный герпес (ГГ). Этиологическими факторами ГГ являются два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ 1-го и 2 типа, чаще ВПГ 2-го типа. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ 1-го типа выявляется у 20–40%, а ВПГ 2-го типа — у 50–70% больных ГГ [3]. Введение методов учета ГГ в Российской Федерации только с 1994 г. не дает возможность объективно оценить эпидемиологическую и медико-социальную значимость и масштаб проблемы ГГ не только в РФ, но и в мировом масштабе, что подтверждается данными клинико-эпидемиологического исследования международного герпетического форума IHMF (International Herpes Management Forum), в котором не представлены статистические данные распространенности ГГ по Российской Федерации [1]. На сегодняшний день доказанным является факт того, что ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа, проникнув в организм, достигают регионарного чувствительного ганглия, где и персистируют [4]. Латентное состояние вируса определяется биологическим равновесием между микро- и макроорганизмом, в том числе сбалансированностью иммунных реакций и экзогенными факторами, наличие которых может стать «триггером» заболевания [5]. В числе таких факторов психоэмоциональное возбуждение, переохлаждение, интоксикация, инсоляция, перегревание [6]. Имеющиеся антивирусные препараты для лечения и борьбы с генитальным ВПГ обладают схожим механизмом действия, направленным на инициацию процесса избирательного фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного ингибирования полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса [7]. Применение противовирусных препаратов не всегда сопровождается ожидаемым противовирусным эффектом, что, по мнению ряда авторов, связано с явлениями резистентности [8]. Важное значение в противовирусной защите придается системе интерферонов (ИФН), тем более что патологическое состояние, вызванное герпесвирусами, характеризуется подавлением интерфероногенеза. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов: α, β и γ, обладающих противовирусным действием и выраженными иммуномодулирующими свойствами, причем иммунопатогенез ГГ характеризуется угнетением способности эффекторов иммунной системы синтезировать ИФН-α, что делает обоснованным использование в терапии герпетической инфекции препаратов, содержащих данный ИФН [3, 7]. Доказанным свойством интерферонов и их привлекательностью в схемах лечения ГГ является как прямое противовирусное действие, так и опосредованные эффекты за счет нормализации иммунного ответа и стимуляции клеточных иммунных реакций [4]. Взаимодействие ИФН с мембранными рецепторами запускает ряд внутриклеточных процессов, в том числе индукции синтеза ферментов, подавляющих пролиферацию, стимулирующих киллинговую активность фагоцитов, повышающих специфическую цитотоксичность Т-лимфоцитов, что обеспечивает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие [11]. Механизм противовирусного эффекта ИФН-α реализуется через активацию ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов. Иммуномодулирующие эффекты достигаются за счет активации CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, клональной экспансии В-лимфоцитов с усилением антителопродукции, повышением функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, увеличением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность распознавания инфицированных ВПГ 1-го, 2-го типа клеток индукторами иммунной системы [9]. Активизация под воздействием ИФН фагоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов, влияет на синтез секреторного иммуноглобулина А [6]. Широко используемым в дерматовенерологической практике, в частности в терапии ГГ, является Виферон® — препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b с противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием, в состав которого входят человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты (витамины Е и С). Комплексный состав обусловливает системные эффекты препарата Виферон®, поскольку наличие компонентов, влияющих на стабильность мембран, позволяет усилить противовирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2b в 10–14 раз, формируя баланс Th1/Th2-лимфоцитов, кислородзависимый и кислороднезависимый метаболизм фагоцитов [4]. Лекарственная форма препарата Виферон® ректальные суппозитории являются безопасным, безболезненным способом введения лекарства в организм, поскольку в прямой кишке процессы всасывания происходят наиболее активно через кровеносную и лимфатическую системы, которые здесь особенно развиты [6]. Рост знаний о природе ВПГ, иммунопатогенезе заболеваний, вызванных ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа предполагает применение различных, ранее не использованных схем терапии с использованием препарата Виферон® c содержанием рекомбинантного интерферона альфа-2b 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Поскольку основой правильной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины [5], основывающейся на знании использования эффективных лечебных воздействий и подтверждения их безопасности, то оценка соотношения предполагаемой пользы к прогнозируемому (ожидаемому) риску является доминантной при каждой новой терапевтической схеме [9], что явилось целью исследования.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность использования препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ в терапии герпесвирусной инфекции, вызванной ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в соответствии с национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р52379–2005) и Хельсинкской декларацией (ICH GCP) на базе ГБУЗ ЧОККВД (г. Челябинск). Период набора пациентов для исследования с 01.04.2015 года по 30.11.2015. В исследовании приняли участие 60 пациентов — 35 мужчин и 25 женщин с рецидивом ГГ, в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 31,2 ± 0,32 года) с количеством рецидивов не менее 5–6 в год, подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании, получившие полную информацию об исследуемом препарате, ожидаемой пользе, степени риска и требованиях, которые необходимо выполнять в ходе терапевтических мероприятий. Критерии исключения из исследования: отказ больного от участия, нарушение протокола исследования, индивидуальная непереносимость компонентов и препаратов, назначаемых врачом, алкоголизм, наркомания, психическое заболевание, активный туберкулез, системные заболевания, ВИЧ-инфекция, острый и хронический гепатит, использование ранее (не менее двух месяцев до начала исследования) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью, беременность, лактация. При оценке однородности групп по полу и возрасту статистически значимых различий не выявлено (χ 2 = 0,2, р > 0,05). Характеристика группы 1: 20 пациентов, получавших препарат Виферон® суппозитории ректальные 3 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Группа 2: 20 пациентов получали препарат Виферон® суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Продолжительность периода терапии: Виферон® 3000 000 МЕ (группа 1) или Виферон® 1 000 000 МЕ (группа 2) составила 10 дней, 2 раза в сутки в комплексе с противовирусной терапией, препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки. Группа 3: 20 пациентов, получавших 10-дневный курс терапии препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки [8]. В качестве основного критерия эффективности препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ была принята оценка частоты рецидивов за период наблюдения в 270 дней, их длительность, выраженность клинической симптоматики в период обострений. При постановке диагноза были учтены требования, изложенные в Клинических рекомендациях «Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями», ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ (2012) [9], МКБ-10. Для исключения гонорейной инфекции и трихомониаза пациенткам всех групп сравнения был проведен комплекс диагностических мероприятий согласно Приказу МЗ РФ № 176 от 28.02.2005 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» и рекомендаций Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера», утвержденной Постановлением Правительства РФ от 13 ноября 2001 года (№ 790). Объективное обследование с постановкой клинического диагноза включало в себя физикальное обследование, сбор биоматериалов для проведения лабораторных биохимических тестов до лечения, на 10-й день исследования (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий белок, щелочная фосфатаза). Активность щелочной фосфатазы определяли унифицированным методом Бессея, Лоури, Брока по гидролизу n-нитрофенилфосфата. Наборы реагентов «Диаком ЩФ» фирмы «Диаком-ВНЦМДЛ». Нормы: 0,5–1,3 ммоль/ (ч·л). Активность аланинаминотрансферазы определяли унифицированным колориметрическим динитрофенилгидразиновым методом Райтмана–Френкеля. Наборы реагентов фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,68 мкмоль/с·л. Активность аспартатаминотрансферазы — унифицированный метод по оптимизированному оптическому тесту. Наборы фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,45 мкмоль/с·л. Исследования на наличие антигена ВПГ в соскобе с места локализации высыпаний проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-систем производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва, РФ). Оценка рецидивов проведена за 270 дней наблюдения. Оценка эффективности лечения была проведена с использованием шкалы градации признаков: «отличный эффект» — отсутствие рецидивов — клиническое излечение. Значительное улучшение, сокращение рецидивов в 2 раза охарактеризовано как «хороший эффект», сохранение частоты обострений ГГ с выраженностью клинической симптоматики –«неудовлетворительный эффект». Для оценки терапевтического эффекта использована 3-балльная шкала: 0 — нет симптома, 1 — симптом слабо выражен, 2 — симптом умеренно выражен, 3 — симптом значительно выражен [10]. Показателями противорецидивной эффективности терапии с использованием препарата Виферон®, проведенной через 270 дней, было отсутствие субъективных жалоб пациентов: зуда, боли, жжения, высыпаний на поверхности слизистых, объективных симптомов: гиперемии, болезненности, отека, эрозий, корочек на поверхности слизистых; лабораторных признаков инфекции ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отрицательный ПЦР — тест на наличие антигена ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отсутствие рецидивов в течение 270 дней от начала заболевания. Результаты исследований подвергались статистической обработке с помощью критерия Манна–Уитни, χ 2 -квадрат. Критерием достоверности «отвергания нулевой гипотезы» служил уровень р < 0,05. При проведении обработки результатов исследований использовались редактор электронных таблиц Microsoft Excel и математический пакет Mathsoft Mathcad.

Результаты и обсуждение

В результате исследования количества рецидивов за период в 270 дней во всех группах сравнения установлено: 20 человек из 1-й группы не отмечали рецидивов за период наблюдения (получали Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг). 17 человек из группы 2 (28,33%) не отмечали рецидивов за период наблюдения 270 дней (получали Виферон® 1 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг), 3 человека (5%) их группы 2 отмечали в среднем 4,12 ± 0,11 рецидива за период в 270 дней. В группе 3 за период наблюдения отмечено в среднем 5,0 ± 1,34 рецидива у 7 (11,67%). Наименьший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных по схеме Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг, наибольший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных без использования препарата Виферон®. Длительность рецидива в днях в среднем в группах 1–2 составила 4,2 ± 0,11 дня, в группе пролеченных без использования препарата Виферон® составила 7,1 ± 0,5 дня.

Уровень активности трансаминаз, содержание общего белка сыворотки крови на момент завершения терапии с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ или Виферон® 1 000 000 МЕ продемонстрировали тенденцию к нормализации, возможно связанную с тем, что по мере освобождения от патогена снижается активность компенсаторных биохимических процессов. В группе 3 показатели биохимической активности сыворотки крови остались на исходном уровне, т. е. соответствовали показателям до лечения. Несмотря на то, что лабораторных критериев, требующих отмены исследуемого препарата, ни в одной из групп, включенных в исследование зафиксировано не было, выявленные в процессе анализа случаи отклонения уровней АЛТ, АСТ, общего белка диктуют необходимость проведения клинического и биохимического исследования пациентов с ГГ перед началом лечения с целью персонифицированной оценки клинико-лабораторной ситуации при данной патологии, а также лабораторного контроля за пациентами.

Выводы

Установлена высокая клиническая эффективность препарата препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ в комплексной терапии генитального герпеса.
Биохимические показатели сыворотки крови после окончания терапии с использованием препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ остались в пределах референсных значений, что позволяет судить об отсутствии побочных эффектов терапии препаратом Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ на организм.

Литература

Looker K. G., Garnett G. P., Schmid G. P. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection // Bull World Health Organ. 2008. № 86. Р. 805–812.
Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // В помощь практическому врачу. 2010. № 5. С. 96–101.
Исаков В. А., Архипова Е. В., Исаков Д. А. Герпесвирусные инфекции человека. Litres, 2015.
Петрунин Д. Д. Использование препаратов интерферона альфа для лечения урогенитальных инфекций // АГ-инфо. 2009. № 2. С. 6–12.
Безпалько Ю. В., Зиганшин О. Р., Долгушин И. И., Рышков В. Л., Колобов А. А., Симбирцев А. С. Бестим и беталейкин в комплексной терапии хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 58–62.
Гизингер О. А., Летяева О. И., Долгушин И. И. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция лазером низкой интенсивности // Южно-Уральский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 11–15.
Баранов А. В., Мишкина Л. В. Взаимосвязь показателей гуморального иммунного ответа и активности аминотрансфераз в сыворотке крови больных с хроническим течением гепатита В // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2010. № 14. С. 65–68.
Буданов П. В. Дифференцированный подход к выбору метода иммунокорригирующей терапии в акушерстве и гинекологии // Эффективная фармакотерапия. № 5. 2007. С. 4–11.
Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2013) по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями/Под ред. А. А. Кубановой. М., 2013. 45 с.
Гизингер О. А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на состояние местного иммунитета репродуктивной системы у женщин с хламидийной инфекцией: Дисс. … канд. биол. наук. Челябинск, 2004. 216 с.
Aynaud O., Poveda J. D., Huynh B. et al. Frequency of herpes simplex virus, cytomegalovirus and human papilloma DNA in semen // Int J STD AIDS. 2002; 13: 8: 547–550.

О. А. Гизингер 1 , доктор биологических наук, профессор
М. А. Шеметова**
О. Р. Зиганшин*, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО Южно-Уральский ГМУ МЗ РФ, Челябинск
** ГБУЗ ЧОККВД, Челябинск

В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes — ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире. Неуклонный рост числа герпетических заболеваний у взрослых и детей обусловливает необходимость всестороннего изучения герпетической инфекции и разработки эффективных методов профилактики и лечения разнообразных форм этой инфекции. Среди вирусных инфекций герпес занимает одно из ведущих мест в силу повсеместного распространения вирусов, многообразия клинических проявлений, как правило, хронического течения, а также различных путей передачи вирусов.

Он входит в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Герпес-вирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом. По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8%) после гепатита (35,8%).

Герпес-вирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae и в настоящее время наиболее четко классифицированы. Семейство Herpesviridae включает в себя более 80 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus-HHV). Герпес-вирусы — филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов — подразделяются на 3 подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: α, β и γ (табл. 1, по данным Н. Г. Перминова, И. В. Тимофеева и др., Государственный научный центр вирусологии и биотехнологий).

α-герпес-вирусы, включающие HSV-1, HSV-2 и VZV, характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция α-герпес-вирусов протекает в различных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях.

β-герпес-вирусы видоспецифичны, поражают различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. К этой группе относятся CMV, HHV-6, HHV-7.

Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере, EBV и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икосадельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека.

Клонирование герпес-вирусов происходит по следующей схеме: спонтанная случайная адсорбция исходного «материнского» вируса на поверхности клетки-мишени, «раздевание вириона» — расщепление оболочки и капсида, инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование и созревание «дочерних» вирионов путем почкования на ядерной мембране. После инфицирования клетки, например вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, синтез новых вирусных белков начинается через 2 ч, а число их достигает максимума примерно через 8 ч. В процессе созревания «дочерних» вирионов их оболочки капсиды и ДНК формируются из имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот, белков, липопротеидов и нуклеозидов. Эти молекулы поступают в инфицированную клетку из межтканевых пространств по мере истощения внутриклеточных резервов. В этом отношении вирусы зависят от интенсивности внутриклеточного обмена, который, в свою очередь, определяется природой клетки-мишени. Наиболее высокий темп обмена веществ характерен для короткоживущих клеток эпителиоидного типа, поэтому герпес- вирусы особенно хорошо колонизируют клетки эпителия и слизистых оболочек, крови и лимфатических тканей. Полностью сформированные и готовые к последующей активной репродукции «дочерние» инфекционные вирионы появляются внутри инфицированной клетки через 10 ч, а их число становится максимальным примерно через 15 ч. Количество вирионов в определенной степени влияет на темп распространения инфекции и площадь поражения.

Первая генерация «дочерних» герпес-вирусов начинает поступать в окружающую среду (межклеточные пространства, кровь, лимфу и другие биологические среды) примерно через 18 ч. Это можно пронаблюдать в клинической практике при неконтролируемых процессах (например, при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, генерализации цитомегаловирусной инфекции) — элементы герпетической сыпи возникают на коже или слизистых оболочках волнами. В свободном состоянии герпес-вирусы находятся в течение весьма непродолжительного периода (от 1 до 4 ч) — именно такая продолжительность характерна для периода острой интоксикации при герпес-вирусных инфекциях. Срок жизни каждой генерации образовавшихся и адсорбированных герпес-вирусов в среднем составляет 3 сут.

В эпидемиологическом плане наиболее интересны следующие сведения о герпес-вирусах: вирионы чрезвычайно термолабильны — инактивируются при температуре 50–52°С в течение 30 мин, при температуре 37,5°С — в течение 20 ч, устойчивы при температуре 70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50-процентном растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпес-вирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве — до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле — до их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч).

Уникальными биологическими свойствами всех герпес-вирусов человека является тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпес-вирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпес-вирусов — это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпес-вируса) ганглиев чувствительных нервов. Штаммы герпес-вирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпес-вируса свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее — вирус Эпштейна-Барр.

По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (простого герпеса 1 и 2 типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпеса человека 6 и 8 типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем, при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т. п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.

Герпес-вирусные инфекции широко распространены в мире и имеют тенденцию к неуклонному росту. Особенностью герпес-вирусной инфекции является возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых герпес-вирусами заболеваний, варьирующих от простых кожно-слизистых до угрожающих жизни генерализованных инфекций. Важное свойство герпес-вирусов — это способность после первичного инфицирования в детском возрасте пожизненно персистировать в организме и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов.

Инфицирование человека указанными герпес-вирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: внезапная эритема (вирус герпеса человека 6 типа), афтозный стоматит (вирусы простого герпеса 1 или 2 типов), ветряная оспа (вирус варицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барр), мононуклеозоподобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпес-вируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онкогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

Часто, особенно при снижении иммунореактивности организма, герпес-вирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому, с необычными клиническими проявлениями, течению основного заболевания. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, а также ЦМВ входят в число возбудителей TORCH-инфекций. Они играют важную роль в нарушении репродуктивной функции человека, развитии серьезных заболеваний матери, плода, новорожденного и детей младшего возраста.

Вызываемые вирусами ВПГ, CMV, ВЭБ заболевания рассматриваются как СПИД-индикаторные в связи с их частым обнаружением при данной патологии. В 1988 г. они включены в расширенное определение случаев, подлежащих эпидемиологическому надзору по поводу СПИДа. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о роли некоторых герпес-вирусов (ВГЧ-8, ЦМВ, ВЭБ и др.) в развитии ряда злокачественных новообразований: назофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы, рака груди, аденокарциномы кишечника и простаты, карциномы цервикального канала шейки матки, саркомы Капоши, нейробластомы и др.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации — 50%), офтальмогерпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес.

По-видимому, все известные герпес-вирусные инфекции могут рецидивировать, однако порог и причины трансформации острой формы в рецидивирующую для каждого типа герпес-вируса свои. В целом герпес-вирусные инфекции принимают рецидивирующее течение не более чем у 8–20% больных. Рецидивирующие герпес-вирусные заболевания у некоторых людей могут восприниматься как «хронические», когда они развиваются в течение многих лет, не только разрушая физическое здоровье и функции жизненно важных систем, но и психологически крайне неблагоприятно влияя на больного. Поэтому для практических целей герпес–вирусные инфекции классифицируют с учетом одновременно локализации процесса, рецидивирования и этиологии (табл. 2).

Причины рецидивирующего течения герпес-вирусных инфекций многообразны. Одна из них заключается в том, что трансформация острого герпес-вирусного процесса в хронический происходит при явном «попустительстве» иммунной системы. Если приобретенный иммунодефицит в результате химиотерапии или ВИЧ-инфекции легко объясним, то все попытки выяснить, чем обусловлен основной дефект иммунного ответа у иммунологически полноценных людей с рецидивирующим течением герпес-вирусной инфекции, оказались безуспешными. Другая причина заключается, по-видимому, в количественной и качественной особенности персистенции и латенции конкретного штамма герпес-вируса в организме больного.

Диагностика герпетической инфекции

Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах:

выявление вируса per se (электронная микроскопия);
выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках);
выявление и идентификация вирусов с помощью антител (МФА, ИФА, РАЛ, ИБ, РН, РСК);
выявление и идентификация нуклеиновых кислот (ПЦР, МГ).

Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить ГВ или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.

Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит

в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпес-вирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке.

Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ.

Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из различных клеточных культур.

Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: полимеразную цепную реакцию и реакцию молекулярной гибридизации, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.

Лечение герпетической инфекции

Лечение герпетической инфекции до настоящего времени остается сложной задачей. Хроническое течение процесса приводит к иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакции клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма. Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения герпетической инфекции, лекарственных средств, обеспечивающих полное излечение от герпеса, не существует. Герпес-вирусная инфекция относится к трудно контролируемым заболеваниям. Это связано, в первую очередь, с разнообразием клинических поражений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии. Поэтому для успешного лечения герпетической инфекции необходимо правильно подобрать противовирусный препарат, его дозу и длительность лечения, использовать комбинацию различных лекарств. В схемы терапии для повышения эффективности лечения необходимо также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента.

В настоящее время все антигерпетические средства подразделяются на 3 основные группы антивирусных препаратов (табл. 3).

Механизм действия химиопрепаратов (аномальных нуклеозидов: валтрекса, вектавира, фамвира, цимевена) связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

В препаратах-иммуномодуляторах (алпизарин, имунофан, ликопид, полиоксидоний) активно действующие вещества обладают иммуностимулирующими свойствами в отношении клеточного и гуморального иммунитетов, окислительно-восстановительных процессов, синтеза цитокинов.

Препараты-индукторы ИФН (амиксин, неовир, циклоферон) сочетают этиотропный и иммуномодулирующий эффекты действия. Препараты индуцируют образование эндогенных ИФН (α, β, γ) Т- и В-лимфоцитами, энтероцитами, гепатоцитами.

Особое место среди средств антигерпес-вирусной терапии занимает герпетическая вакцина для активации клеточного иммунитета, его иммунокоррекции в фазе ремиссии. Вакцинация преследует 2 цели: предупреждение первичной инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или облегчение течения заболевания.

Однако, несмотря на наличие обширного списка антигерпетических препаратов, герпес остается до сих пор плохо контролируемой инфекцией. Это обусловлено и генотипическими особенностями возбудителя, и длительной персистенцией вируса в организме, и формированием штаммов, устойчивых к антивирусным препаратам. Максимальный клинический эффект может быть получен только при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различным механизмом действия.

Санкт-Петербургской группой ученых вирусологов и инфекционистов во главе с В. А. Исаковым предложена программа лечения и профилактики герпетической инфекции (табл. 4).

Преимущества комплексной терапии ГИ.

Сочетанное применение противогерпетических химиопрепаратов и иммунобиологических средств обеспечивает синергидный эффект.
Благодаря снижению дозы противовирусного ХПП уменьшается вероятность развития побочных эффектов, сокращается токсическое воздействие на организм больного.
Снижается вероятность возникновения устойчивых штаммов герпес-вирусов к данному препарату.
Достигается иммунокорригирующий эффект.
Сокращается продолжительность острого периода болезни и сроков лечения.

Таким образом, терапия ГИ является сложной и многокомпонентной задачей.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Т. К. Кускова, кандидат медицинских наук
Е. Г. Белова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва

Читайте также: