Метотрексат при лечении системной красной волчанке

Обновлено: 25.04.2024

Системная красная волчанка (СКВ)-одно из наиболее распространенных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифических) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражением соединительной ткани и сосудов; относится к группе так называемых больших коллагенозов.

Частота СКВ в разных странах варьирует; например, в Северной Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на 100 000 населения. Однако установлено, что чернокожее население Америки и население Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.

Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страдают СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста частота возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на 100000 населения с соотношением женщины : мужчины – 3:1.

Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболевания имеются также признаки другой патологии соединительной ткани – ревматоидного артрита и склеродермии.

Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые приводят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации аутоантигенов, срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа.

Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:

Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов и только у 5% дизиготных;
Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и генами HLA DR2/DR3,Gm-аллотипом и особенностями строения альфа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;
Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;
Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодируется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах.

Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими данными:

У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, которая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;
Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фенитоина, гидантои-на, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилл амина и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;
Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных инфекций.

Роль гормональных факторов подтверждается более высокой частотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение 9:1).

Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента подтверждается следующими данными:

Увеличением концентрации IgG в сыворотке крови больных;
Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;
Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% больных;
Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови больных;
Снижением количества рецепторов к комплементу (CR1) на эритроцитах;
Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков и кожи.

Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ Т-лимфоциты:

Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных антител, в том числе, анти-Т-антител;
Снижение количества и функции супрессорных клеток;
Снижение количества “наивных” Т-лимфоцитов (CD4V8 CD45RA+);
Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29. CD45RO+);
Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).

Поликлональная активация В-лимфоцитов;
Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым сигналам;
Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает снижение способности моноцитов продуцировать ИЛ-1, а также снижение способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2.

При активации заболевания обнаружено также повышение уровня цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию гуморальных антител: ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5. Одним из чувствительных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, является повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепторов к ИЛ-2.

Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказано повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, которые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.

В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммунные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комплементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране эритроцитов рецептора к СЗb. В дальнейшем иммунные комплексы попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.

При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для персистенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладываются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в сосудах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации комплемента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение сосудов и развитие васкулита.

Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясняются следующими иммунными механизмами:

Наличие ЦИК, в состав которых входят антиядерные антитела; последние, откладываясь в микроциркуляторном русле, приводят к развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей.
Наличие аутоантител к клеткам крови приводит к лейко-, лимфо-, тромбопении и анемии.
Наличие антифосфолипидных антител приводит к развитию так называемого антифос-фолипидного синдрома.

Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являются полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что; 1) в принципе любой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболевания; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиартрита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обращать внимание, относят хроническую усталость, различные расстройства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит, тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем появляются признаки поражения почек и центральной нервной системы.

Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соединительной ткани, разработаны Американской ревматологической ассоциацией и включают 11 пунктов. Для их лучшего запоминания F. Graziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что образовалось новое словосочетание – SOAP BRAIN MD (SOAP-мыло; BRAIN-мозг; MD – medical doctor):

S – серозиты, плевральные или перикардиальные;
0–оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой оболочки, которые можно выявить при обследовании;
А–артриты, неэрозивные, с вовлечением двух и более суставов, с наличием болезненности, припухлости и выпотом;
Р–фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появлению сыпи после пребывания на солнце;
В–кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения ( < 400 в 1 мл), лимфопения (< 1500 мм3), тромбоцитопения (< 100 000 в 1 мл);
R – почки (renal): протеинурия (>0,5 г/день) или цилиндрурия;
А – антитела антиядерные;
I – иммунные тесты: анти-dsДНК-антитела, анти-Sm-антитела, ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;
N – неврологические нарушения: судорожные припадки или психозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или кетоацидоз;
М – сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в носогубной области;
D – дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.

Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из 11 критериев.

Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные признаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процентах частота их выявления у нелеченных больных.

Лабораторные признаки СКВ

Антитела к dsДНК > 80% (ds – двуспиральная) Антиядерные антитела (высокие титры; IgG)— 95% Повышение уровня IgG в сыворотке крови – 65% Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента – 60% Антитромбоцитарные антитела – 60% Криоглобулинемия – 60%

Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам:

Антитела к фосфолипидам – 30—40%

ревматоидный фактор (низкие титры) – 30%

Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4— 75%

Увеличение СОЭ – 60%

Волчаночный антикоагулянт – 10-20%

Ложноположительная реакция Вассермана— 10%

Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения инфекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции)

По мнению Н. Chapel, M. Haeney (1995), определение LE-клеток является неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим методом.

При лабораторном обследовании больного обнаруживаются различные гематологические, серологические и биохимические нарушения, которые являются непосредственным следствием заболевания, обусловлены его осложнениями или вторичны и связаны с лечением.

Многие тесты (например, уровень иммуноглобулинов, уровень компонентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контексте индивидуальной клинической картины.

Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направленных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным структурам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во многом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреждающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуляции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.

Антиядерные (или антинуклеарные) аутоантитела реагируют с ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больны х. Лу чше всего они выявляются с помощью метода не прямой иммуно-флюоресценции. В качестве субстратов используются различные клетки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При определении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным моментом является установление характера флуоресцентного свечения. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевидное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).

Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к dsДHK, гистонам и дезоксирибонуклеопротеинам. Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к экстрагируемым ядерным антигенам— Sm, UT-RNP, Scl 70 (ДНК топоизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др. Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом. Хотя метод непрямой иммуно-флюоресценции является очень чувствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он используется в основном как скрининговый.

Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ. Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной – ds) ДНК и од-носпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время используются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и имму-нофлюоресцентный. аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив, высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнаруживаются только у 60% больных с СКВ. аутоантителам к ds-ДНК принадлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассоциируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью заболевания и эффективностью терапии.

Аутоантитела к негистоновым структурам.

1. аутоантитела к Sm (Smith) антигену и рибону-клеопротеиновым антигенам. Термин “экстрагируемые ядерные антигены” (ENA) включает два антигена – Sm и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из пяти различных уридилат – обогащенных рибонуклеопротеинов, которые связаны с белками. Они формируют функциональную единицу – сплайсеосому, которая участвует в посттрансляционном изменении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам развиваются специфические аутоанти-тела. аутоантитела к U1-RNP получили название антиUIRNP аутоантитела; антитела к комплексу UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гетерогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии (Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопреципитацию. аутоантитела к UI-RNP и Sm обнаруживаются у 40-50% и 10-30% больных СКВ соответственно. Ayто-Sm-антитела очень специфичны для СКВ. аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у больных с СКВ, у которых одновременно выявляется синдром Рейно и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с анти-UI-RNP аутоантителами не выявляют анти-ds-ДНК антитела, основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявляется нечасто.

Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антитела, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно, что в разных лабораториях очень варьируют разведения нормальных сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные антитела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться следующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здоровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнительными. Например, если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32 и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител, тем более высокая информативность их определения для постановки диагноза. Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения эти антитела могут выявляться в низких титрах.

Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4 типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения, серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению, на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами, как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко выраженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анамнезе – кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест на антинуклеарные антитела. В таких случаях диагноз может быть предварительным и такой больной должен находиться под наблюдением врача.

Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в некоторых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является определение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными HLA-антигенами .Лекарственно-индуцированная СКВ. Описано достаточно большое количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарственного средства у больных развивались расстройства, напоминающие СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ-синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симптомов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, лихорадку, анемию и лейкопению. аутоантитела при этой форме СКВ имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если они выявляются, то дают гомогенное свечение при иммунофлюоресцентном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоно-вые антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуцированной СКВ никогда не выявляются.

После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает через 4-6 недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще 6-12 месяцев.

Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являются причиной различного рода тромбоэмболиче-ских осложнений, таких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит, эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход заболевания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, когда одновременно с антифосфолипидньми антителами выявляются функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител может быть причиной положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без видимой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ранний признак СКВ.

Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей, поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выкидыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раздел “Иммунология репродукции”).

У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных осложнений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще всего это наблюдается у больных с поражением почек и цент ра льной нервной системы, которым при ходится на значать высокие дозы гликокортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохранных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные поражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными кокками) повышена. Причина этого – антителоиндуцированная лейкопения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента, так называемая функциональная аспления и др.

Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести заболевания и лабораторных показателей определяется та или иная тактика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:

Включение в диету ненасыщенных жирных кислот;
Запрет курения;
Регулярная программа физических упражнений;
Поддержание идеальной массы тела;
Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания на солнце в середине дня.

При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено на решение двух задач:

предотвращение антигенных стимулов или влияния факторов окружающей среды, которые могли бы послужить пусковыми механизмами активации заболевания;
контроль за продукцией аутоантител с помощью иммуносупрессивных воздействий.

Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а также вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обострение развивается после инфекций, инсоляции, стрессов и других воздействий факторов окружающей среды.

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Метотрексат

Таблетки, покрытые оболочкой	1 таб.
метотрексат	2.5 мг

50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 .

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения C max - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает C max . Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания препарата Метотрексат

острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
трофобластические опухоли;
грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
тяжелые формы псориаза;
ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
C82	Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
C83	Нефолликулярная лимфома
C84.0	Грибовидный микоз
C91.0	Острый лимфобластный лейкоз [ALL]
L40	Псориаз
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит

Режим дозирования

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

по 3.3 мг/м 2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м 2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;
по 7.5 мг/м 2 ежедневно в течении 5 дней.

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м 2 /нед (0.3-1 мг/кг).

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания к применению

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.

С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции почек.

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Применение у детей

Особые указания

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Лекарственное взаимодействие

Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T 1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Условия хранения препарата Метотрексат

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Читайте также: