Метотрексат подкожно при псориазе

Обновлено: 25.04.2024

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / N. V. Chichasova*, **, 1, Doctor of Medicine, Professor / A. M. Lila*, **, Doctor of Medicine, Professor / * FSBSI V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia / ** FSBEI FPE RMACPE MON Russia Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019–2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Methotrexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Многолетний опыт применения МТ в лечении больных РА свидетельствует о его хорошей переносимости при длительном использовании [36]. Наиболее часто на фоне МТ отмечаются НЛР со стороны ЖКТ, печени и инфекции. Как правило, НЛР со стороны ЖКТ нетяжелые (гастралгии, нарушения стула, диспепсия), применение фолиевой кислоты позволяет существенно уменьшить их частоту, также как и перевод больного с оральной формы препарата на подкожную. Повышение концентрации трансаминаз отмечается в среднем у каждого 5-го пациента, получающего МТ, но увеличение их уровней более чем в 2 раза регистрируется всего у 1–2% больных [37].

В ранние сроки лечения МТ (через 3–4 недели от начала применения) может развиться пневмонит, клинически проявляющийся появлением сухого кашля, одышкой, гипоксемией. Это НЛР рассматривается как идиосинкразия, требует отмены МТ и назначения преднизолона (15–20 мг/сутки) до купирования симптомов [38, 39]. Другие нежелательные легочные реакции связаны преимущественно с развитием респираторных инфекций и пневмонии, что требует только перерыва в приеме МТ до купирования инфекции. По данным метаанализа [40] на фоне МТ отмечается минимальное увеличение риска всех легочных НЛР — 1,1 (95% ДИ 1,02–1,19). Кроме того, имеются данные об эффективности монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и другими БПВП в отношении поражения легких, связанного с РА [41, 42], одного из самых частых внесуставных проявлений РА. Таким образом, риск развития НЛР на фоне лечения МТ, в первую очередь таких потенциально тяжелых, приводящих к необходимости прервать лечение МТ, как легочные и печеночные, представляется существенно преувеличенным, что должно послужить предостережением против необоснованной отмены МТ при РА [43].

Метотрексат в лечении ПсА

При ПсА, как и при РА, раннее назначение терапии и контроль за достаточностью эффекта на этапах лечения способствует лучшему клинико-функциональному и рентгенологическому исходам болезни, о чем свидетельствуют данные зарубежных наблюдательных когортовых исследований [44–46]. Целью лечения ПсА, как и при РА, является достижение ремиссии или низкой активности болезни [47]. В соответствии с международными (Европейская противоревматическая лига — European League Against Rheumatism, EULAR, Международная лига ревматологических ассоциаций — League of Associations for Rheumatology, ILAR, и группа по изучению и оценке псориаза и псориатического артрита — GRAPPA) и национальными рекомендациями [47–50] терапия больных ПсА зависит от субтипа болезни (рис. 4). При наличии периферического артрита показано как можно более раннее назначение БПВП, предпочтительно назначение МТ, особенно при наличии кожных поражений. При моно-/олигоартрите и наличии прогностически неблагоприятных факторов, таких как появление структурных повреждений, высокий уровень СОЭ/СРБ, развитие дактилита или поражения ногтей, также показан старт терапии МТ. При отсутствии прогностически неблагоприятных факторов при данном субтипе ПсА назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и при необходимости — внутрисуставное введение ГК, достижение цели лечения оценивают через 4 недели. Если цель в эти сроки не достигнута, также рекомендуется начало терапии МТ (или другими БПВП при невозможности назначить МТ). При аксиальной форме поражения БПВП не показаны, лечение начинают с НПВП ± внутрисуставное введение ГК с оценкой достижения цели за 4–12 недель.

МТ уменьшает активность артрита при ПсА. При оценке выраженности синовита по данным повторных биопсий синовиальной оболочки, взятых до назначения МТ и через 6–18 месяцев, было показано, что назначение МТ приводило к уменьшению пролиферации кроющего слоя, редукции инфильтрации подпокровного слоя лимфоцитами (CD3, CD4, CD8, CD68), редукции поликлональных CD4+ Т-клеток, некоторому уменьшению олигоклональных CD8 Т-клеток [51, 52]. У этих пациентов отмечалось и клинически достоверное уменьшение суставного индекса, числа припухших суставов, а также индекса активности болезни (DAS).

Данные об использовании МТ при ПсА немногочисленны, включают небольшие или неубедительные [53] исследования, а также ограниченное количество наблюдательных исследований. Так, при сравнении эффекта МТ у больных ПсА (n = 430) и РА (n = 1218) в течение двухлетнего наблюдения авторы не отметили различий в эффективности МТ при этих нозологиях: через 6 месяцев отмечено и при ПсА, и при РА уменьшение выраженности большинства параметров активности заболевания, а выживаемость терапии через 2 года составила 65% и 66% соответственно [54].

Количество РКИ, оценивающих эффективность монотерапии МТ при ПсА, ограничено, и они выполнены преимущественно в сравнении с ГИБП. Основываясь на данных исследования SEAM-PsA [59], в котором отмечается одинаковый эффект монотерапии МТ, монотерапии этанерцептом и даже комбинации МТ с этанерцептом в отношении уменьшения числа вовлеченных в процесс суставов, кожного поражения, энтезитов, дактилита и улучшения физической функции, эксперты EULAR сформулировали рекомендацию о необходимости быстрого назначения БПВП на ранней стадии ПсА, предпочтительнее МТ при имеющемся поражении кожи [47].

Следует указать, что системное применение МТ ассоциируется с достоверным снижением риска КВ-заболеваний как при РА, так и ПсА [62, 63], и при РА ассоциируется с 70% снижением смертности от КВ-причин (при ПсА этот аспект недостаточно изучен).

Заключение

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения МТ больным РА и пациентам с поражением периферических суставов при ПсА.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность МТ при РА в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных [64], структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования) [65], что сопровождается улучшением функциональных способностей больного [64]. При ПсА МТ способен уменьшить активность артритов, энтезитов, кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного [47, 57]. Лечение МТ при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением КВ-осложнений при воспалительном поражении суставов [62, 63].

Применение подкожной формы МТ позволяет увеличить эффективность терапии и отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИПБ: в масштабном исследовании, включившем 35 640 больных РА, которым была назначена оральная форма МТ, было показано, что 20 041 больному потребовалось усиление терапии, так что в 87% случаев к оральной форме МТ был добавлен ГИБП, а 13% больных были переведены на подкожную форму МТ, и при 5-летнем наблюдении этим больным потребовался переход на комбинацию с ГИБП только в 28% случаях [66]. Оптимизация лечения МТ больных с периферическими артритами подразумевает переход с оральной формы МТ на подкожную при недостаточном эффекте или появлении симптомов непереносимости, а также предлагается сразу начинать терапию с подкожной формы с учетом ее большей биодоступности и нарастания концентрации препарата в плазме при необходимости увеличения дозы более 15 мг/неделю [67]. И инициация терапии подкожным МТ, и перевод с оральной формы на подкожную сопровождаются увеличением выживаемости терапии и за счет лучшей эффективности, и за счет лучшей переносимости [27–30, 67, 68].

Литература/References

Н. В. Чичасова* , ** , 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. М. Лила* , **, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Abstract. Psoriasis is one of the most common chronic dermatoses. About 125 million patients with this disease are registered in the world, and the frequency of occurrence in the structure of dermatological diseases is about 40%. Despite the fact that in most cases psoriasis does not pose a threat to life, but, nevertheless, it is the direct cause of the appearance of very serious pathological problems, social maladjustment. Recently, an increasing number of researchers speak of psoriasis not as an isolated skin disease, but as a systemic ?psoriatic disease? with dominant skin manifestations. The ?systemic nature? of the disease is manifested in the frequent involvement in the process of not only the skin, but also other systems and organs, in particular, the musculoskeletal system in the arthropathic form of psoriasis (psoriatic arthritis). The prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis ranges from 7 to 47%, and in 15% of patients arthritis develops before skin lesions, with ordinary psoriasis, arthritis occurs in 6-7% of cases, and with already identified psoriatic arthropathy in 73,2%, pustular or exudative psoriasis, as well as psoriatic erythroderma. The article presents the results of the use of methotrexate in the form of subcutaneous injections in clinical practice in the treatment of patients with moderate and severe psoriasis, in comparison with a similar scheme of using intramuscular injections of methotrexate. The course of methotrexate therapy has been shown to be highly effective in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. The data on higher safety, a more significant positive effect on the quality of life, better tolerability and longer remission of the process achieved in a group of patients receiving subcutaneous injections of methotrexate are presented. For citation: Zilberberg N. V., Kashcheeva Ya. V., Kiseleva N. V., Kokhan M. M. Experience of therapy of psoriasis patients with methotrexate in the form of subcutaneous and intramuscularly injections // Lechaschi Vrach. 2021; 11 (24): 11-17. DOI: 10.51793/OS.2021.24.11.002

Метотрексат (4-амино-10-метил-фолиевая кислота, МТХ) относится к цитостатическим препаратам и является антагонистом фолиевой кислоты. МТХ конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и некоторые фолатзависимые ферменты, что приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и, как следствие, подавлению синтеза ДНК и РНК. При этом подавление синтеза нуклеиновых кислот осуществляется во всех делящихся клетках, к которым в организме относятся костный мозг, клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, иммунной системы, кожи, синовия [8]. МТХ угнетает продукцию медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, ФНО-α, ИЛ-1β и молекулы адгезии (E-селектин и VCAM-1). Препятствует адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию. Лечение MTXуменьшало долю ФНО-позитивных CD4+ Т-клеток в периферической крови пациентов с ревматическими заболеваниями, но увеличивало количество ИЛ-10-позитивных Т-клеток [9, 10].

У больных ПсО МТХ рекомендуется при наличии показаний к системной терапии: при резистентности к проводимой наружной терапии, при распространенных высыпаниях (при ПсО средней или тяжелой степени тяжести) 16. Вместе с тем длительное применение МТХ у больных ПсО и ПсА в клинической практике позволяет констатировать его эффективность, однако не исключает возможность формирования нежелательных побочных явлений, к которым относятся гепатотоксичность, анемия и нейтропения, желудочно-кишечные проявления (тошнота, рвота, стоматит, потеря аппетита и другие), что снижает комплаентность терапии и ограничивает применение препарата [17].

Одним из путей минимизации нежелательных явлений при терапии МТХ является изменение его пути введения: вместо перорального приема, что наиболее часто применяется в практике дерматовенерологов и ревматологов, проведение подкожных инъекций в аналогичном дозовом и временном режиме [17, 18].

Начиная с 2014 г. было опубликовано несколько статей, посвященных эффективности и безопасности МТХ, вводимого подкожно (МТХ-ПК) при лечении заболеваний суставов и ПсО. Исследователи подчеркивают клинический эффект лечения как в формате монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения ПсО; МТХ-ПК обладает более высокой биодоступностью при различных дозах препарата (в том числе в высоких дозах) без увеличения частоты побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с сопоставимыми дозами, применяемыми per os. МТХ-ПК также продемонстрировал улучшение качества жизни пациентов, приверженности к терапии [18].

Более поздние данные применения МТХ-ПК в терапии среднетяжелого и тяжелого ПсО продемонстрировали не только снижение индекса PASI на 72,15% от исходного через 12 недель подкожных инъекций препарата в дозе 15 мг, но и достоверное снижение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови на 50%, стабильные уровни других показателей биохимической гепатограммы [19].

Нами проведено наблюдательное сравнительное неинтервенционное исследование по оценке эффективности и переносимости 15 мг МТХ-ПК (Методжект) в сравнении с инъекционной формой МТХ (Веро-метотрексат, МТХ-ВМ), вводимой внутримышечно в той же дозе 1 раз в неделю. Больные получали формы МТХ методом случайной выборки, без рандомизации, подбор групп осуществляли по методу «случай-контроль» в соответствии с данными пациентов основной группы. Группы были сопоставимы по тяжести ПсО, активности суставного процесса (индекс PASI), показателю влияния болезни на качество жизни (Дерматологический индекс качества жизни, ДИКЖ).

Целью данного исследования было изучить эффективность и безопасность препарата МТХ-ПК для подкожного введения пациентам с бляшечным ПсО среднетяжелой и тяжелой степени и сопутствующим ПсА в сравнении с эффективностью и безопасностью терапии с использованием МТХ, вводимого внутримышечно.

В задачи исследования входило:

1) установить эффективность применения препаратов МТХ-ПК и МТХ-ВМ путем оценки:

доли пациентов, достигших PASI 50, PASI 75, PASI 90 после трехкратного введения препарата (1 раз в неделю) в дозе 15 мг подкожно или внутримышечно;
число болезненных и припухших суставов до и после окончания курса терапии;

2) оценить безопасность применения препаратов, в том числе воздействия на основные показатели гемограммы и биохимической гепатограммы сыворотки крови;

3) определить частоту развития нежелательных явлений (НЯ), в том числе серьезных, при применении препаратов МТХ-ПК и МТХ-ВМ;

4) определить динамику показателя ДИКЖ до и после проведения терапии в наблюдаемых группах.

Материалы и методы исследования

Критерии включения в исследование:

Возраст от 18 лет включительно и старше, наличие подписанного информированного согласия (ИС) на участие в исследовании.
У пациента установлен диагноз бляшечного ПсО среднетяжелой и тяжелой степени, при этом длительность заболевания составляет не менее 6 месяцев до момента подписания ИС.
У пациента на момент скрининга площадь поверхности тела, пораженной ПсО, ≥ 10% (BSA), оценка распространенности и тяжести ПсО по индексу PASI ≥ 10 баллов.
Отрицательный мочевой тест на беременность при включении у женщин (тест не проводится у женщин, которые находятся в менопаузальном периоде более двух лет или хирургически стерилизованы).
Способность пациента, по мнению исследователя, соблюдать процедуры исследования.
Готовность пациентов обоего пола и их половых партнеров с сохраненной репродуктивной функцией использовать надежные методы контрацепции, начиная с момента подписания ИС и до четырех недель после получения последней дозы препарата.

Критерии исключения: в исследование не включались пациенты, имеющие хотя бы одно противопоказание к применению МТХ из указанных в инструкции к препарату.

В исследование были включены 40 взрослых больных среднетяжелым и тяжелым бляшечным ПсО (с длительностью заболевания не менее 6 месяцев до даты подписания ИС), у которых распространенность и тяжесть заболевания по индексу PASI ≥ 10 и более 20 баллов, в том числе больные с установленным сопутствующим псориатическим полиартритом с числом болезненных и/или припухших суставов ≥ 3. Допускалось применение наружной терапии псориатических высыпаний с использованием глюкокортикостероидов умеренной и сильной активности.

Схема процедур и визитов в исследовании представлена в табл. 1.

Результаты исследования

Пациенты получали терапию в режиме стационара и в амбулаторных условиях в ГБУ СО УрНИИДВиИ. Препарат МТХ-ПК (группа 1) или МТХ-ВМ (группа 2) вводили 1 раз в неделю, через 24 часа больные получали таблетированную фолиевую кислоту в дозе 5 мг. В табл. 2 представлены характеристики групп пациентов до начала лечения.

Все пациенты находились под наблюдением одного лечащего врача от начала до завершения исследования, выбывших и утерянных для наблюдения и анализа пациентов не было.

В табл. 3 показаны данные о достижении эффективности терапии при различных формах введения МТХ, исчисленные по показателям регресса псориатического процесса: PASI 50, PASI 75 и PASI 90. Исследования показали, что введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ еженедельно трехкратно было эффективно у всех пациентов как с умеренной тяжестью ПсО (PASI более 10 баллов), так и у пациентов с более выраженной тяжестью заболевания (PASI более 20 баллов). Среди 40 больных первичных и вторичных «неответчиков» на терапию МТХ не было.

Рис. 1 демонстрирует процентное соотношение достигнутых показателей регресса индекса PASI у больных обеих групп.

Наиболее частым результатом лечения являлся показатель PASI 75, который был зафиксирован после окончания терапии МТХ-ПК у 62,5% больных со среднетяжелым ПсО и у 50% пациентов с более выраженным псориатическим процессом, до лечения у которых индекс PASI был более 20 баллов. В группе больных, получавших МТХ-ВМ, результат лечения с достижением PASI 75 был практически аналогичным для пациентов с исходным PASI более 10 баллов, а среди больных с более тяжелым ПсО (PASI более 20 баллов) только одна треть больных достигала показателя PASI 75. Интересным оказалось, что показатель PASI 90 был зафиксирован у 3 больных 1-й группы и у 2 пациентов 2-й группы вне зависимости от исходной тяжести заболевания. Если суммировать показатели регресса PASI 75 и PASI 90 у больных ПсО различной тяжести, то налицо достижение клинической ремиссии после окончания курса лечения: введение МТХ-ПК было эффективно у 75% больных в обеих подгруппах, а при лечении МТХ-ВМ – у 71% пациентов со среднетяжелым и у 50% – с тяжелым ПсО (исходный индекс PASI более 20 баллов).Введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ, кроме значимого регресса псориатических высыпаний, способствовало снижению суставных проявлений: полному исчезновению болезненности суставов, уменьшению в 2,0-2,5 раза числа припухших суставов (табл. 4). Проведенная терапия МТХ с достижением неполной и полной клинической ремиссии способствовала восстановлению качества жизни у пациентов обеих групп (4,5 ± 2,5 и 5,0 ± 1,9 балла соответственно).

Установлены более длительные сроки клинической ремиссии у больных ПсО, которые получали терапию МТХ-ПК (6,3 ± 2,9 месяца).

Наиболее часто пациенты отмечали НЯ со стороны ЖКТ, такие как тошнота и отрыжка, частота этих НЯ была в 5,0-5,5 раза выше в группе 2, где больные получали терапию МТХ-ВМ. В 3 раза чаще больные группы 2 жаловались на головокружение, слабость; у 3 из 20 пациентов после лечения отмечалось значимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови. Серьезных НЯ после лечения МТХ не отмечалось.

Безопасность терапии, влияние МТХ на показатели гемограммы (табл. 6) и основные параметры биохимической гепатограммы (табл. 7) оценивались по динамике до и после окончания лечения.

Исследования выявили у пациентов с ПсО после курса МТХ тенденцию к снижению содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов в периферической крови (табл. 6), а у больных группы 2, получавших МТХ-ВМ, эти изменения были статистически значимы (р ≤ 0,05).

Аналогичные показатели у пациентов 1-й группы, получавших МТХ-ПК, практически не изменялись после курса терапии. Проведенная успешная терапия МТХ-ПК проиллюстрирована клиническим примером (рис. 2).

Заключение

ПсО остается распространенным иммуноассоциированным заболеванием, часто сопровождается патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата, коморбидными состояниями и существенно снижает качество жизни пациентов. При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания показана системная терапия ПсО и ПсА, и наиболее частым и доступным средством патогенетического лечения является препарат МТХ, обладающий цитотоксическим и иммунодепрессивным действием, который в течение многих лет используется специалистами дерматовенерологами и ревматологами в клинической практике.

Появление в арсенале специалистов новой формы МТХ для подкожного введения определило интерес клиницистов к обобщению собственного опыта применения препарата МТХ-ПК.

В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ проведено сравнительное исследование по оценке эффективности и переносимости еженедельного трехкратного введения по 15 мг МТХ-ПК (1-я группа) по сравнению с инъекционной формой МТХ, вводимой внутримышечно в той же дозе, также 1 раз в неделю трехкратно (2-я группа). Всего наблюдали 40 пациентов с ПсО среднетяжелого (PASI более 10 баллов) и тяжелого течения (PASI более 20 баллов), по 20 больных в каждой группе, сопоставимых по полу, возрасту и тяжести заболевания. Исследования показали, что введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ еженедельно трехкратно было эффективно у всех пациентов как с умеренной тяжестью ПсО, так и с более выраженной тяжестью заболевания. Показатель PASI 75 был зафиксирован после окончания терапии МТХ-ПК у 62,5% больных со среднетяжелым ПсО и у 50% пациентов с более выраженным псориатическим процессом, до лечения у которых индекс PASI был более 20 баллов.

Таким образом, исследования показали общую высокую эффективность курса терапии МТХ в лечении ПсО и ПсА. Результаты, достигнутые в группе пациентов, получавших МТХ-ПК (препарат Методжект), свидетельствуют о его более высокой эффективности, безопасности, лучшей переносимости и более длительной ремиссии процесса после окончания терапии.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

ГБУ СО УрНИИДВиИ; 620076, Россия, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8

Сведения об авторах:

Information about the authors:

Опыт терапии больных псориазом препаратом метотрексат в форме подкожных и внутримышечных инъекций/ Н. В. Зильберберг, Я. В. Кащеева, Н. В. Киселева, М. М. Кохан
Для цитирования: Зильберберг Н. В., Кащеева Я. В., Киселева Н. В., Кохан М. М. Опыт терапии больных псориазом препаратом метотрексат в форме подкожных и внутримышечных инъекций // Лечащий Врач. 2021; 11 (24): 11-17. DOI: 10.51793/OS.2021.24.11.002
Теги: кожа, сыпь, хронический дерматоз, псориатическая болезнь

Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения

Оценка эффективности и безопасности применения малых доз метотрексата и УФ-В 311 нм у пациентов с распространенным псориазом

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(4): 56‑61

Круглова Л.С., Жукова О.В., Шарапова Е.Н. Оценка эффективности и безопасности применения малых доз метотрексата и УФ-В 311 нм у пациентов с распространенным псориазом. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(4):56‑61.
Kruglova LS, Zhukova OV, Sharapova EN. Evaluation of the efficiency and safety of using low-dose methotrexate and UV-B 311 nm in patients with disseminated psoriasis. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2013;11(4):56‑61. (In Russ.).

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения

Псориаз — одно из наиболее распространенных заболеваний кожи, которым страдают 2—7% населения планеты [1, 2]. Он относится к наследственно детерминированным, системным заболеваниям мультифакториальной природы с участием генетических, иммунных и средовых факторов [1—3]. В патогенезе псориаза ведущую роль занимает нарушение главной функции кожи — кератинизации, которая обусловлена изменением пролиферации, дифференцировки и гибелью кератиноцитов. В настоящее время большое внимание уделяется иммунологической концепции развития псориаза [2, 4]. Один из факторов иммунопатогенеза — миграция Т-лимфоцитов с кожно-лимфоцитарным антигеном в кожу после их взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками эпидермиса в регионарных лимфатических узлах. Инфильтрирующие кожу Т-лимфоциты, клетки моноцитарно-макрофагальной системы и кератиноциты вырабатывают провоспалительные цитокины, способствующие гиперпролиферации и нарушению дифференцировки кератиноцитов.

К эффективным методам лечения больных псориазом традиционно относится ультрафиолетовая (УФ) терапия разных спектральных диапазонов. Совершенно новое развитие селективная УФ-терапия получила после того, как Пэрриш и Енике в 1981 г. установили, что наиболее эффективный спектр для фототерапии псориаза лежит в средневолновом диапазоне УФВ — около 313 нм. В соответствии с этим выявленным спектром действия был создан узкополосный флюоресцентный излучатель с максимумом эмиссии в диапазоне 311—313 нм. Новый узкополосный излучатель оказался не хуже традиционной широкополосной УФВ-терапии не только при лечении псориаза, но и при других дерматозах, тогда как эритемогенность данного вида излучения оказалась значительно сниженной. В настоящее время УФВ-терапия 311 нм практически полностью заменила широкополосную, так как ее терапевтическая эффективность (скорость достижения ремиссии и длительность поддержания результата) превосходит таковую у широкополосной [5—7].

Представления о том, что УФВ-излучение только замедляет ускоренную митотическую активность кератиноцитов и тем самым благоприятно влияет на псориаз, устарели. В качестве основного механизма действия в настоящее время рассматривается иммуномодулирующий эффект с преобладанием иммуносупрессии, провоцирования апоптоза и влияния на коллагеновый обмен [7, 8]. Иммуносупрессия приводит к обеднению и потере функциональности клеток, представляющих антиген: клеток Лангерганса в эпидермисе и дендритных клеток в коже. Апоптоз возникает не только в кератиноцитах эпидермиса, но особенно в дерме и Т-клетках, инфильтрирующих эпидермис [9, 10].

Абсолютными противопоказаниями для назначения фототерапии являются генетические нарушения с повышенными светочувствительностью или вероятностью развития рака кожи, тяжелые соматические заболевания в декомпенсированном состоянии и другие противопоказания для общей физиотерапии. Перед началом терапии рекомендуется выяснить индивидуальную чувствительность к свету с помощью определения минимальной эритемной дозы (МЭД). В большинстве случаев используют стандартные схемы (без определения МЭД) начальной разовой дозы и ее увеличения в зависимости от фототипа кожи [10, 11].

В настоящее время особую актуальность приобрела разработка комбинированных с УФ-излучением методов, что позволяет увеличить эффективность и при этом минимизировать продолжительность воздействия УФ-излучения на пациента, снижая вероятность возникновения побочных эффектов. Одним из наиболее эффективных препаратов при лечении распространенных форм вульгарного и артропатического псориаза является антиметаболит метотрексат. Его высокая терапевтическая эффективность при псориазе доказана в многочисленных исследованиях [12, 13]. Метотрексат (4-дезокси-4-амино-10-метилфолиевая кислота) – цитостатическое средство группы антиметаболитов, веществ, имеющих структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичных им. Механизм их действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. Антиметаболиты действуют только на делящиеся клетки, т.е. являются циклоспецифическими препаратами. Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, его действие заключается в ингибировании фермента фолиевой кислоты — дегидрофолатредуктазы, катализатора в цепи реакций, превращающих фолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую кислоту. Тетрагидрофолиевая кислота как кофермент участвует в переносе молекул углерода, необходимых для синтеза пуринов, пиримидинов и нуклеиновых кислот. Блокируя биосинтез нуклеиновых кислот, препятствуя нормальному митозу, метотрексат выступает как антиметаболит, цитостатик и иммунодепрессант. В силу этого его применение обосновано при заболеваниях с нарушением нормального роста клеток, а также патологических состояниях аутоиммунного характера. Умеренные дозы метотрексата мало влияют на нормальную кожу.

Другим становится его действие при псориазе, когда митотическая активность значительно выше, а цикл развития клеток эпидермиса завершается за 3—4 сут, а не 28—32 сут, как в нормальном эпидермисе. В клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, которые имеют значение в реализации биологической активности метотрексата. Эти метаболиты, в отличие от «нативного» метотрексата, оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на «дистальные» фолатзависимые ферменты, такие как тимидилатсинтетаза, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилаза и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз метотрексата (100—1000 мг/квм) и составляет основу антипролиферативного действия препарата. При использовании низких доз метотрексата фармакологические эффекты препарата связаны с действие его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. Аденозин — пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции. Эти данные позволяют рассматривать метотрексат, по крайней мере, при использовании его в низких дозах, как противовоспалительный препарат, эффект которого связан со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления. Аденозин активирует аденозиновые рецепторы на поверхности нейтрофилов, что в свою очередь угнетает продукцию медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, фактор некроза опухоли-α, другие провоспалительные цитокины, и препятствует адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию [14, 15]. В целом на фоне лечения низкими дозами метотрексата наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (интерлейкина-2, γ-интерферона) на Th2 (интерлейкин-10), что позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека [16, 17].

К достоинствам метотрексата относятся разнообразие путей введения (перорально, внутримышечно, внутривенно, внутрисуставно), удобство применения, а также приемлемое соотношение стоимость/эффективность в отличие от многих препаратов патогенетического действия, применяемых при лечении псориаза. Среди системных противопсориатических препаратов по активности метотрексат уступает только препаратам биологического действия [18]. При этом не единичны случаи, когда таргетная терапия становится эффективной только после присоединения к лечению метотрексата [16, 18].

Как и любое системное медикаментозное средство, метотрексат имеет много побочных эффектов. Он влияет не только на иммунокомпетентные клетки и кератиноциты, но может тормозить деление и вызвать гибель других пролиферирующих клеток, в первую очередь желудочно-кишечного тракта, костного мозга и печени. Доказано, что токсичность метотрексата возрастает с увеличением его дозировки. Следует помнить, что клиренс метотрексата осуществляется за счет почечной экскреции, поэтому развитие побочных эффектов зависит от функционального состояния почек. Также имеет значение взаимодействие метотрексата с другими лекарственными средствами, что может усиливать токсическое действие препарата. Среди таких препаратов следует прежде всего назвать нестероидные противовоспалительные средства, которые также выводятся из организма посредством секреции в проксимальных почечных канальцах и соответственно конкурируют в этом с метотрексатом.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 50 пациентов (29 женщин, 21 мужчина) в возрасте 29—60 лет с диагнозом «псориаз вульгарный, прогрессирующая стадия, тяжелое течение»: индекс PASI (Psoriatic area and severity index) [19] в среднем по группе составил 31,6±6,5 балла, давность заболевания — 16,2±3,8 года. У всех пациентов процесс носил распространенный характер, эффекта от традиционного лечения не наблюдалось. Все пациенты до начала терапии прошли тщательное обследование, включавшее клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, иммунный статус, ЭКГ, фиброгастроскопию, консультацию терапевта, кардиолога и гастроэнтеролога. Также проводились клинические методы исследования, включающие осмотр с оценкой дерматологического статуса c использованием общепринятого индекса PASI, изучение качества жизни с использованием дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Индекс PASI является объективным показателем, отражающим тяжесть псориатического процесса и высоковалидным инструментом оценки эффективности проводимого лечения. В соответствии с динамикой индекса PASI эффективность лечения оценивали следующим образом: клиническая ремиссия — снижение индекса более чем на 95%, значительное улучшение — снижение индекса на 94—75%, улучшение — снижение индекса менее чем на 74—50%, без эффекта — снижение индекса менее чем на 50%, ухудшение — сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса.

Все пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по основным морфофункциональным параметрам. Лечение в 1-й группе (n=26) включало инъекции препарата Методжект (метотрексат) в дозе 7,5 мг. Инъекции назначали 1 раз в неделю на протяжении 4—6 нед и УФ-B 311 нм терапию. Процедуры фототерапии проводили с помощью аппарата Waldmann7001К («Waldmann Medikal Division», Германия) без определения МЭД. Начальная доза UVB составляла 0,1—0,3 Дж/см 2 в зависимости от типа кожи (классификация В.В. Владимирова). При отсутствии эритемы дозу каждой последующей процедуры увеличивали на 0,1—0,2 Дж/см 2 при 3-разовой методике облучения. Курс составил 15—22 процедуры (в среднем по группе 19,2±2,1 процедура) с суммарной дозой облучения 20,3±4,6 Дж/см 2 . Лечение во 2-й группе (n=24) включало 2,5 мг метотрексата 2 раза в сутки в течение 5 дней (на курс — 25 мг). Интервалы между курсами составляли 3—4 сут. Всего пациенты получили по 4—6 курсов.

Результаты и обсуждение

В результате комплексного лечения индекс PASI у пациентов 1-й группы к концу 2-й недели в среднем снизился на 47%, во 2-й — на 25%. В дальнейшем снижение PASI было менее интенсивным, но стабильным. К концу лечения (4—6-я неделя) PASI составил 2,3±0,3 балла (р<0,01) и 6,7±1,4 (р<0,01) балла соответственно (рис. 1). Рисунок 1. Изменение индекса PASI (баллы) после комплексного лечения, включающего применение УФ-В фототерапии и метотрексата (Методжект), и монотерапии метотрексатом.

Снижение PASI в 1-й группе в среднем составило 88%, а во 2-й — 72%.

В результате комплексного лечения у 23 (88%) пациентов 1-й группы и 10 (42%) пациентов 2-й группы достигнута клиническая ремиссия: PASI снизился на 95% и более. У 3 (12%) пациентов 1-й группы и 6 (25%) 2-й группы наблюдалось значительное улучшение (редукция PASI составила 95—75%) и у 8 (33%) из 2-й группы наблюдалось улучшение процесса (PASI снизился на 75—50%) (рис. 2). Рисунок 2. Сравнительные данные о терапевтической эффективности комбинированного фармако-физиотерапевтического метода. Таким образом, эффективность лечения пациентов, получавших только метотрексат, оказалась ниже, чем у больных, получавших комбинированную терапию.

У пациентов 1-й группы побочных эффектов или осложнений после применения комбинированного фармако-физиотерапевтического метода не наблюдалось, что подтверждает его высокую безопасность. При этом у 18 (75%) пациентов 2-й группы отмечены побочные эффекты в виде тошноты, головной боли, у 9 (35%) — изменения показателей печеночных трансаминаз и умеренная тромбоцитопения, подтвержденные лабораторными методами.

Улучшение качества жизни является главной целью лечения пациентов с таким хроническим заболеванием, как псориаз, а информация о психическом, эмоциональном и социальном аспектах заболевания позволяет оценить эффективность лечения по данным индивидуального мониторинга и провести необходимую коррекцию лечения. Для оценки физического, психоэмоционального состояния пациентов, а также комфортности проводимого лечения в работе использовали ДИКЖ. До лечения интегральный показатель ДИКЖ у всех, находившихся под наблюдением больных, был значительно повышен и в среднем составлял 22,5±3,7 балла. В процессе лечения с улучшением клинической картины заболевания пропорционально улучшались и показатели качества жизни (рис. 3). Рисунок 3. Динамика индекса ДИКЖ (баллы) у пациентов после применения комбинированного фармако-физиотерапевтического метода и монотерапии метотрексатом.

Так, после лечения ДИКЖ у пациентов 1-й группы улучшился в среднем на 88,5% и к концу лечения составил 2,7±0,5 балла (р<0,05). Во 2-й группе качество жизни больных улучшилось в среднем на 61,5% (ДИКЖ составил 7,7±1,6 балла; р<0,01).

До лечения дисбаланс иммунорегуляции был обусловлен повышением Т-хелперов, которые определяют воспалительную реакцию, и уменьшением уровня цитотоксических Т-лимфоцитов на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов. Также отмечалось повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ; соотношение CD4 + /CD8 + ) в 1,5—1,8 раза за счет преобладания Т-хелперов (CD4 + ) и снижения Т-супрессоров (CD8 + ), которые сдерживают иммунный ответ.

После комбинированного лечения отмечалась нормализация показателей иммунорегуляторного звена клеточного иммунитета (CD4 + /CD8 + ) в виде снижения уровня Т-хелперов и повышения цитотоксических Т-лимфоцитов. Содержание активированных CD3-HLA-DR + -клеток после лечения существенно не менялось и оставалось в пределах нормы. Показатели, отражающие уровень естественных клеток-киллеров (ЕКК), не претерпели существенных изменений, в то время как во 2-й группе отмечалась тенденция к ухудшению показателей Т-клеточного звена иммунитета (см. таблицу).

Таким образом, применение малых доз метотрексата позволило избежать общего иммуносупрессивного действия препарата.

Заключение

Комплексное лечение, включающее комбинированное применение малых доз метотрексата (Методжект) и УФB-фототерапию 311 нм является высокоэффективным, патогенетически обоснованным методом терапии тяжелых форм вульгарного псориаза, позволяющим достичь быстрого регресса клинической симптоматики, значительно уменьшить риск развития побочных эффектов и осуществлять длительный контроль над заболеванием, что значительно повышает качество жизни больных. Показаны патогенетическая обоснованность, безопасность и эффективность комбинированного метода лечения псориаза.

Читайте также: