Метотрексат эбеве при склеродермии

Обновлено: 02.05.2024

вспомогательные вещества: ядро - лактоза (сахар молочный) - 51,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 55,0 мг, кальция стеарат - 1,0 мг, кросповидон (коллидон CL, CL-M) - 1,0 мг, повидон (коллидон 30) - 7,0 мг, тальк - 2,5 мг; оболочка - Опадрай II (серия 85) (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 1,76 мг, тальк - 0,8 мг, титана диоксид -0,7668 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 0,4940 мг, лецитин (соевый) -0,14 мг, алюминиевый лак на основе кармуазина - 0,0204 мг, алюминиевый лак на основе понсо - 0,0164 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина - 0,0024 мг).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета, круглые двояковыпуклые. На изломе таблетки желтого цвета с возможными вкраплениями оранжевого или белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

Фармакодинамика:

Противоопухолевое цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань костный мозг клетки эпителия слизистых оболочек эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Фармакокинетика:

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах превышающих 80 мг/м 2 (полагают вследствие насыщения).

У детей абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) - 1-2 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax. Связь с белками плазмы - около 50%.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч а в конечной фазе - 3-10 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой Секреции с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания:

Метотрексат в таблетках применяется при использовании низких доз для лечения трофобластических опухолей острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом и далеко зашедших стадий грибовидного микоза тяжелых форм псориаза а также при ревматоидном артрите когда неэффективны другие методы терапий.

Противопоказания:

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью при выраженных изменениях функции почек и печени при гематологических расстройствах в том числе гипоплазии костного мозга лейкопении тромбоцитопении анемии при острой стадии инфекционных заболеваний синдроме иммунодефицита при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки детям до 3-х лет.

С осторожностью:

При асците выпоте в плевральную полость язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки язвенном колите обезвоживании подагре или нефролитиазе в анамнезе ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии инфекционных заболеваниях вирусной грибковой или бактериальной природы.

Способ применения и дозы:

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

- 15-30 мг внутрь ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

- по 33 мг/м 2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии затем по 15 мг/м 2 2 раза в неделю или 25 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы(в составе комплексной терапии):

- по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;

- по 7,5 мг/м 2 ежедневно в течение 5 дней

начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м 2 /нед (03-1 мг/кг).

терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

- по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: панцитопения лейкопения нейтропения лимфопения (особенно Т-лимфоциты) тромбоцитопения анемия агранулоцитоз эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия тошнота рвота стоматит гингивит глоссит фарингит редко - энтерит диарея эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени повышение активности “печеночных” трансаминаз перипортальный фиброз и цирроз печени некроз печени жировая дистрофия печени панкреатит.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия (у больных которые получали лучевую терапию на область черепа) повышенная утомляемость головокружение головная боль афазия парез гемипарез слабость спутанность сознания атаксия тремор раздраженность судороги и кома.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит нефропатия нарушение функции почек (повышение уровня креатинина гематурия) дизурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза сперматогенеза снижение либидо/импотенция изменение фертильности тератогенные эффекты.

Со стороны дыхательной системы: хронический интерстициальный пневмонит острый отек легких легочный фиброз пневмонит альвеолит бронхиальная астма плевральный выпот.

Со стороны кожи и кожных придатков: кожная эритема и/или сыпь кожный зуд крапивница телеангиоэктазии фурункулез депигментация или гиперпигментация угри шелушение кожи фолликулит алопеция (редко) повышенная фоточувствительность обострение радиационного дерматита.

Со стороны органов чувств: конъюктивит избыточное слезотечение катаракта светобоязнь корковая слепота (при высоких дозах) нарушение зрения.

Аллергические реакции: лихорадка озноб сыпь крапивница анафилаксия злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям) недомогание остеопороз гиперурикемия геморрагический синдром васкулит артралгия/миалгия перикардиальный выпот.

Передозировка:

При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот - кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно желательно в течение первого часа в дозе равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных Канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

Взаимодействие:

Одновременное применение высоких доз Метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) включая ацетилсалициловую кислоту и другие салицилаты азапропазон диклофенак индометацин и кетопрофен токсичность метотрексата может усиливаться и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю) в частности при лечении ревматоидного артрита в комбинации с НПВП не противопоказано.

Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокуагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Одновременное использование сульфаниламидов производных сульфонилмочевины фенитоина фенилбутазона аминобензойной кислоты пробенецида пириметамина или триметоприма ряда антибиотиков (пенициллин тетрациклин хлорамфеникол) непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол колхицин сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Антибиотики плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины хлорамфеникол) снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды азатиоприн сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Поливитаминные препараты содержащие фолиевую кислоту или ее производные могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Назначение амиодарона пациентам получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза может вызывать изъязвление кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Особые указания:

Метотрексат является цитотоксическим препаратом поэтому необходимо соблюдать осторожность в обращении с ним.

Для профилактики токсичности в процессе лечения Метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю) определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов проведение печеночных и почечных функциональных тестов.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию Метотрексатом необходимо прервать в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения Метотрексата увеличен поэтому у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью с применением сниженных доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием а также у больных принимающих другие нефротоксические препараты.

Особое внимание следует уделять проявлениям токсического действия метотрексата на печень которые не всегда находят отражение в результатах функциональных проб. Лечение не следует начинать или оно должно быть прекращено при обнаружении любых функциональных расстройств или отклонений при биопсийном исследовании печеночной ткани которые присутствуют или развиваются в течение терапии. Эти нарушения проходят на протяжении двух недель после чего возможно возобновление терапии по усмотрению лечащего врача.

В настоящее время отсутствуют рекомендации относительно сроков проведения биопсии печени у больных ревматоидным артритом: или в зависимости от кумулятивной дозы метотрексата или длительности терапии.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 10 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 50 таблеток в банке полимерной или во флаконе полимерном. Каждая банка или флакон 5 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток 1 2 3 4 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Закрытое акционерное общество "Северная звезда", 111141, Москва, , Зеленый пр-т, д.5/12, стр.1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Закрытое акционерное общество "Северная звезда"

Метотрексат-СЗ - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Метотрексат-СЗ в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Для цитирования: Невозинская З.А., Радионова Е.Е., Кошелев Ю.А. и др. Лечение ограниченной склеродермии метотрексатом // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 9. С. 12–16.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

Ограниченная склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани с поражением кожи и подлежащих тканей, которое характеризуется появлением очагов склероза на фоне воспалительных явлений (эритемы, отека) и последующей атрофией, а также гипо- и гиперпигментацией кожи.
В последнее время ограниченная склеродермия все чаще встречается в клинической практике. Возрастание заболеваемости, особенно среди социально активных групп населения, влечет за собой необходимость поиска эффективных методов лечения.
До недавнего времени препаратами первой линии считались препараты пенициллинового ряда. Однако применение данных лекарственных средств не всегда приводило к желаемым результатам. У некоторых больных на фоне такой терапии продолжали появляться высыпания, сохранялся «венчик роста» по периферии старых пятен. В связи с этим алгоритм лечения был пересмотрен. В настоящее время, согласно стандартам оказания медицинской помощи больным с ограниченной склеродермией, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.12.2012 № 1591н, в качестве первой линии рекомендованы глюкокортикостероиды. Однако в зарубежной литературе большое внимание уделяется применению при ограниченной склеродермии метотрексата или комбинации метотрексата с глюкокортикостероидами.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: склеродермия, лейкоз, хориокарцинома, метотрексат

Ограниченная склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани, которое характеризуется нарушением микроциркуляции и синтеза коллагена, воспалением, аутоиммунной и тканевой реконструкцией. Патологией чаще страдают женщины в возрасте от 20 до 50 лет.

Этиология ограниченной склеродермии остается не до конца понятной. На ее развитие могут влиять генетические факторы, сопутствующие заболевания. В настоящее время большое значение отводится нарушению клеточного и гуморального иммунитета, а также выработке аутоантител против компонентов клетки. Именно поэтому для лечения данного дерматоза применяются иммуносупрессанты.

Согласно стандартам оказания медицинской помощи больным с ограниченной склеродермией, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.12.2012 № 1591н, в качестве препаратов первой линии показаны глюкокортикостероиды. Несмотря на то что данный метод лечения позволяет достичь хорошего результата, назвать его идеальным невозможно. Поэтому поиск новых терапевтических опций продолжается. Метотрексат может стать достойным претендентом на эту роль. Необходимо также отметить, что в педиатрической практике при ограниченной склеродермии метотрексат успешно применяется достаточно широко и давно.

Метотрексат

Метотрексат является цитостатиком, который блокирует синтез ДНК, угнетает продукцию провоспалительных и усиливает продукцию противовоспалительных цитокинов, что и обусловливает его противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект. Если иммунная теория патогенеза ограниченной склеродермии является главной, то назначение препарата оправданно.

Применение при разных видах ограниченной склеродермии

M. Řiháček и соавт. [1] описали фармакокинетические и фармакодинамические характеристики метаболитов метотрексата, который является антионкологическим препаратом и применяется для лечения тяжелых процессов, в том числе детского острого лимфобластного лейкоза и хориокарциномы.

Низкие дозы метотрексата используют при ревматоидном артрите, псориазе, системном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях.

Побочные эффекты данного препарата хорошо изучены и описаны. Однако их появление может быть непредсказуемым из-за отсутствия специфических биомаркеров токсичности.

Уровень метотрексата в плазме должен регулярно контролироваться при помощи проведения лабораторных анализов.

S. Kafaja и соавт. [2] предположили, что уплотнение кожи является одним из ранних проявлений системного склероза и оказывает большое влияние на качество жизни больных. В связи с этим они рекомендовали применять метотрексат на начальном этапе диффузного кожного заболевания.

J.S. Mertens и соавт. [3] исследовали эффективность и безопасность метотрексата у 107 взрослых, страдавших ограниченной склеродермией. Через один и два года 26 и 63% больных соответственно прекратили терапию в связи с ремиссией процесса. Из-за неэффективности в течение первого года препарат был отменен только в 24% случаев. Пациенты с поверхностной ограниченной склеродермией в отличие от лиц с другими формами ограниченной склеродермии труднее соглашались на такое лечение. Чтобы свести к минимуму неэффективность метотрексата при ограниченной склеродермии, наиболее важными мерами признаны назначение фолиевой кислоты и уменьшение времени отсрочки с лечением.

S. Kassira и соавт. [4] описали опыт применения метотрексата при келоидной склеродермии. У 41-летней женщины были отмечены темно-коричневые плотные экзофитные узлы на груди наряду с гиперпигментированными бляшками, рассеянными по животу, и склеродактилия. Результаты клинических, лабораторных и гистологических исследований соответствовали диагнозу «келоидная склеродермия». Больной назначили метотрексат. На фоне терапии снизилась твердость очагов и отсутствовали новые высыпания. Был сделан вывод, что метотрексат можно рассматривать в качестве начального варианта лечения у пациентов с прогрессирующей келоидной склеродермией.

Метотрексат применяли при ограниченной склеродермии по типу «удар саблей» (en coup de sabre). D. Van der Veken и соавт. [5] описали случай с 19-летней пациенткой, которая обратилась по поводу бледного, атрофичного, линейного участка с правой стороны лица, который простирался от носа до верхней губы. Клиническая картина позволила поставить диагноз «ограниченная склеродермия по типу удара саблей». Для оценки патологии использовали компьютерную томографию, количественную полимеразную цепную реакцию и результаты гистологии. Было проведено лечение метотрексатом. Через 12 месяцев рецессии не наблюдалось.

S.B. Couto и соавт. [6] использовали метотрексат при лечении пациентки с почечным синдромом в качестве первого проявления ювенильной системной склеродермии с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. В 12 лет у больной развился стероидочувствительный почечный синдром. В 14 лет появились отеки орбитальных областей и нижних конечностей, склеродактилия. Пациентка получала 25-гидроксивитамин D (800 МЕ/сут), метотрексат (0,5 мг/кг/нед) и амлодипин (0,15 мг/кг). Преднизолон в дозе 60 мг/м 2 /сут вводили в течение четырех недель, затем через день по 40 мг/м 2 в течение двух месяцев со снижением дозы в течение четырех месяцев. По окончании терапии пациентка продолжила получать метотрексат 15 мг/нед. Отеков и протеинурии не зафиксировано.

M. Spalek и соавт. [7] сделали обзор литературы с 1989 г. в отношении 66 случаев склеродермии, вызванной радиацией. Необходимо отметить, что склеродермия, вызванная радиацией, – редкое осложнение после радиотерапии. Она часто неправильно диагностируется – как другие дерматологические заболевания или злокачественные новообразования, поскольку имеет сходные клинические характеристики. Методы лечения данной патологии неизвестны. Обычно применяются топические и системные глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина, системные супрессанты, такие как метотрексат, такролимус, гепарин, гиалуронидаза, системные антибиотики, Имиквимод, микофенолата мофетил, фототерапия (UVA, UVA1, UVB, PUVA), фотофорез.

A.H. Hanson и соавт. [8] использовали метотрексат при линейной ограниченной склеродермии. Они описали случай с 17-летней пациенткой, которая обратилась для оценки лечения линейного очага на левом боку. Данные биопсии соответствовали диагнозу «склеродермия». Терапия началась с внутриочагового введения стероидов и нанесения мази кальципотриола, затем применялся метотрексат и эксимерный лазер. За семь месяцев зона поражения значительно уменьшилась в размерах. Кроме того, снизился симптоматический дискомфорт. Исследователи отметили, что метотрексат может быть полезен при глубоких и острых формах склеродермии. Он приводит к снижению уровня интерлейкинов 2 и 6, а также мастоцитов.

F. Porta и соавт. [9] обследовали десять больных (семь мальчиков и три девочки) с юношеской ограниченной склеродермией. Возраст участников – 101,7 ± 66,2 месяца. Состояние кожи оценивалось в начале и через шесть месяцев после лечения. Утолщение кожи измерялось при помощи высокочувствительного ультразвукового исследования (18 МГц). Помимо этого состояние кожи определялось по модифицированной шкале Роднана (Modified Rodnan Skin Score – mRSS). Исходно шесть больных из десяти получили три курса глюкокортикостероидов (Солу-Медрол 30 мг/кг/сут в течение трех дней, затем 1 мг/кг), метотрексат подкожно (15 мг/нед). Через шесть месяцев одному пациенту из шести был добавлен микофенолата мофетил (25 мг/кг/сут) в связи с неэффективностью метотрексата, четверо больных из десяти не получали дополнительной терапии. Результаты ультразвукового исследования свидетельствовали об утолщении дермы и истончении гиподермы в очагах поражения у больных по сравнению со здоровыми лицами (p 2 с симптомом «апельсиновая корка» при пощипывании кожи. Гистологическое исследование подтвердило диагноз «ограниченная склеродермия». Применение системных стероидов в дозе 1 мг/кг/сут привело к стабилизации процесса. Через четыре месяца лечения добавлен метотрексат перорально в дозе 10 мг/нед в течение двух месяцев. Использование метотрексата в виде монотерапии было продолжено в течение десяти месяцев, что привело к значительному регрессу уплотнения без рецидивов.

За последнее время в клинике им. В.Г. Короленко комплексное лечение с метотрексатом получил 41 пациент. У 15 женщин и пяти мужчин диагностирована распространенная форма ограниченной склеродермии. У 12 пациенток в анамнезе – оперативное вмешательство по поводу онкопроцесса разной локализации. Девять мужчин страдали аденомой предстательной железы. У таких пациентов существует ограничение для применения глюкокортикостероидов и физиотерапии, в связи с чем был назначен метотрексат. Метотрексат вводили внутримышечно в дозе 10–15 мг в зависимости от веса пациента. Курс терапии предполагал не менее десяти инъекций. Его можно было повторить через четыре-пять месяцев. Уже после первого курса наблюдалось уменьшение активности кожного процесса, площади очагов склеротических изменений и отсутствие новых высыпаний.

Клинический случай

Под нашим наблюдением находилась пациентка Г., 67 лет. Больна предположительно в течение трех лет. Именно тогда появились высыпания на коже передней поверхности правой голени и ограничение движения в голеностопном и коленном суставах. За это время получила пять курсов комбинированной терапии (пенициллин, сосудистые препараты, топические глюкокортикостероиды).

С марта по апрель 2018 г. принимала преднизолон в дозе 40 мг/сут с постепенным снижением дозы и ультрафонофорез с гидрокортизоном на очаги поражения. Однако кожный процесс не регрессировал, появились новые высыпания.

Пациентке были назначены внутримышечные инъекции метотрексата 20 мг один раз в неделю под контролем лабораторных показателей. В дальнейшем доза метотрексата снижалась до 7,5 мг.

Общая длительность терапии – 18 недель.

На фоне лечения отмечался регресс высыпаний и практически полное восстановление подвижности правого коленного сустава (рис. 1 и 2).

Метотрексат показан в комплексной терапии распространенных форм ограниченной склеродермии. В тех случаях, когда применение глюкокортикостероидов или физиотерапии невозможно, он остается единственным эффективным методом лечения.

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакологическое действие

Фармакология

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК . Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК , клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). C_max достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения С_max, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T_1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ , перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ , желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Способ применения и дозы

Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м 2 ), средние (разовая доза 100–1000 мг/м 2 ) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м 2 ).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м 2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м 2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м 2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м 2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед.

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м 2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м 2 через каждые 2–3 дня. Максимальная доза для интратекального введения — 15 мг/м 2 . После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6–8 нед.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза — 10–25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Меры предосторожности

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Читайте также: