Метформин при угревой сыпи

Обновлено: 23.04.2024

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва

Кафедра внутренних болезней Чувашского государственного университета, Чебоксары

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

БУ "Городская клиническая больница №1" Минздрава Чувашии, Чебоксары

Эффективность применения метформина при абдоминальном ожирении

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(8): 80‑84

Мкртумян А.М., Маркова Т.Н., Кичигин В.А., Подачина С.В., Жучкова С.М. Эффективность применения метформина при абдоминальном ожирении. Терапевтический архив. 2014;86(8):80‑84.
Mkrtumayn AM, Markova TN, Kichigin VA, Podachina SV, Zhuchkova SM. Efficacy of metformin in abdominal obesity. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(8):80‑84. (In Russ.).

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва

Резюме. Цель исследования. Изучить влияние метформина на метаболические показатели, массу тела (МТ) и окружность талии (ОТ) у лиц с абдоминальным ожирением (АО). Материалы и методы. Изучены результаты применения метформина в суточной дозе 2000 мг в течение 3 мес у 46 лиц с АО. Группу сравнения составили 50 человек. Измеряли МТ, ОТ, артериальное давление (АД), определяли параметры липидограммы, концентрацию в крови инсулина, рассчитывали индекс HOMA. О наличии метаболического синдрома (МС) и АО судили по критериям IDF (2005). Результаты. В основной группе произошло снижение МТ на 4,2 кг, в группе сравнения - на 1,7 кг, ОТ - на 4,2 см и 1,1 см соответственно. Применение метформина лицами с АО способствует более выраженному улучшению липидного состава крови, чем у лиц с немедикаментозной терапией. Снижение индекса HOMA отмечено только в группе с применением метформина. Эффекты препарата сильнее выражены при наличии МС и инсулинорезистентности. Назначение метформина лицам с АО приводит к снижению МТ, индекса НОМА и улучшению липидного обмена даже в отсутствие МС. Заключение. Продемонстрирована возможность применения метформина лицами с АО для снижения МТ и ОТ, а также лечения и профилактики МС.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва

Кафедра внутренних болезней Чувашского государственного университета, Чебоксары

БУ "Городская клиническая больница №1" Минздрава Чувашии, Чебоксары

Высокая распространенность в популяции метаболического синдрома (МС) - одна из основных причин мировой эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Ключевое звено развития МС - абдоминальное ожирение (АО) и сопутствующая ему инсулинорезистентность (ИР) [1, 2].

Основными фармакологическими средствами, снижающими ИР, являются тиазолидиндионы и бигуаниды. Представитель последних - метформин - в настоящее время единственный препарат, эффективность и безопасность которого доказана во множестве клинических исследований.

Ведущими профессиональными сообществами диабетологов метформин рекомендован не только в качестве начальной терапии при лечении больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, но и для профилактики СД при нарушениях углеводного обмена [3, 4].

В настоящее время области применения метформина значительно расширены. Это не только лечение, но и профилактика заболеваний, патогенез которых в той или иной мере связан с ИР: СД и МС, терапия синдрома поликистозных яичников и неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией липодистрофия, рак различных локализаций [5, 6].

Имеется ряд публикаций, в которых показана целесообразность назначения метформина при АО для снижения массы тела (МТ) [7, 8]. Есть сведения о неэффективности применения метформина для снижения массы тела при ожирении без МС [9]. Изучению влияния метформина на массу тела у больных с ожирением или избыточной МТ без СД 2-го типа посвящен систематический обзор [10]. В 8 из 9 исследований данного обзора отмечено снижение МТ, но только в 2 из них - статистически значимое.

Одно из последних исследований показало, что метформин может эффективно использоваться для снижения МТ у пациентов с избыточной МТ и ожирением без СД 2-го типа. Применение препарата в течение 6 мес пациентами с индексом МТ по Кетле (ИМТ) более 27 кг/м 2 приводило к достоверному снижению МТ на 5,8 кг против 0,8 кг в контроле. У пациентов с ИР снижение МТ оказалось значительнее, чем у пациентов без ИР [11].

Метформин способен также влиять на обменные нарушения при абдоминальном ожирении (АО) в отсутствие СД: уменьшать окружность талии (ОТ), снижать уровень глюкозы, инсулина, триглицеридов (ТГ) в крови [12]. Изучаемый препарат может назначаться с целью профилактики СД 2-го типа пациентам с ожирением даже без МС. Так, установлено, что у лиц с АО прием метформина снижает частоту развития СД 2-го типа [13, 14].

Цель исследования - изучить влияние метформина на метаболические показатели, МТ и ОТ у лиц с АО.

Материалы и методы

Для исследования отобрали 100 человек с АО и ИМТ более 27 кг/м 2 . Критерием исключения считали наличие СД в анамнезе и на момент обследования (по данным перорального теста на толерантность к глюкозе) прием сахароснижающих препаратов, тяжелые соматические заболевания.

Наличие МС и АО верифицировали по критериям Международной федерации диабета [1]. У всех обследуемых измеряли систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД), рост, МТ, рассчитывали ИМТ, измеряли ОТ. В венозной крови исследовали содержание ТГ, общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), рассчитывали содержание ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и индекс атерогенности (ИА). Определяли уровень глюкозы в крови в ходе перорального теста на толерантность к глюкозе методом глюкозодиоксидоредуктазной медиаторной реакции на приборе Accu-Chek Active Roche c использованием тест-полосок.

В крови измеряли концентрацию инсулина с помощью наборов фирмы «DRG» (Германия). Рассчитывали индекс ИР - HOMA [15], ИР верифицировали при индексе НОМА >2,6 отн. ед. [16].

Методом рандомизации все пациентов распределили на основную группу (n=50) и группу сравнения (n=50). Не завершили исследование 4 пациента основной группы: 1 прекратил прием из-за побочных эффектов, 3 не явились на повторное обследование. Таким образом, основная группа представлена 46 пациентами (14 мужчин и 32 женщины), имеющих АО (26 - с МС и 20 - без МС), получающих метформин в суточной дозе 2000 мг. Средний возраст составил 45,3±0,2 года. Показаниями к приему метформину в настоящем исследовании считали ИМТ более 27 кг/м 2 в сочетании с АО, независимо от наличия или отсутствия МС.

В группу сравнения вошли 50 пациентов (16 мужчин и 34 женщины), имеющих АО (32 - с МС и 18 - без МС), не получающих метформин. Средний возраст пациентов составил 44,7±0,2 года. По возрастно-половому составу и сопутствующим заболеваниям обе группы были сопоставимы между собой.

Всем включенным в исследование даны рекомендации по соблюдению диеты с ограничением энергетической ценности пищи и нормализации физической активности. Обследованные обеих групп до начала исследования по показаниям получали антигипертензивную терапию, статины. В ходе исследования доза этих препаратов не корригировалась. Контроль показателей осуществлен через 3 мес.

Рассчитывали среднее арифметическое и стандартную ошибку (M±m). Для суждения о значимости различий между независимыми данными использовали критерий Манна-Уитни. Анализ динамических различий между показателями проводили по критерию Вилкоксона (pw).

Критический уровень значимости (р) в исследовании принимали равным 0,05. Статистическую обработку проводили в программе Statistica for Windows 6.0.

Результаты

Проведен анализ динамики показателей в группе, получающих метформин, и в группе немедикаментозного лечения (табл. 1). Обе группы были сопоставимы по средним значениям индекса HOMA и частоте ИР, которая составила 50% в группе с приемом метформина и 54% в группе сравнения. Гипергликемия натощак и нарушение толерантности глюкозе встречались в 26,1% в основной группе и в 30,0% случаев в группе сравнения.

В основной группе за 3 мес произошло достоверное снижение МТ, САД и ДАД, ОТ, индекса HOMA и всех показателей липидограммы, кроме ХС ЛПВП. В группе сравнения также снизились МТ, САД и ДАД, ХС, ХС ЛПНП, а такие показатели, как ОТ, индекс НОМА, ИА, ХС ЛПОНП, ТГ достоверно не изменились.

Кроме того, снижение изучаемых показателей оказалось более выраженным в основной группе. Так, МТ у них снизилась на 4,5 кг (в группе сравнения на 1,7 кг; рm-u=0,010), ОТ - на 4,2 см (в группе сравнения на 1,1 см; рm-u=0,009). Необходимо отметить, что снижение ИР происходило только у пациентов, получающих метформин.

Проведена оценка эффективности препарата с учетом наличия либо отсутствия МС (табл. 2). В подгруппе метформина и с наличием МС достигнуты большие эффекты, чем в подгруппе без МС. Так, МТ и ОТ при МС снизились в большей степени, чем в подгруппе без МС. Однако прием метформина положительно влиял на изучаемые показатели даже в отсутствие МС. Так, происходит достоверное снижение ОТ, МТ, АД, ТГ, ХС, ХС ЛПНП и индекса НОМА.

Достигнутое снижение ряда показателей под воздействием метформина оказалось более выраженным у пациентов с МС. ОТ уменьшилась на 5,8±1,1 см (без МС - на 2,1±0,5 см; рm-u=0,008), ТГ - на 1,32±0,58 ммоль/л (без МС - на 0,18±0,08 ммоль/л; рm-u=0,035), индекс HOMA - на 4,6±0,8 отн. ед. (без МС - на 1,1±0,4 отн. ед.; рm-u=0,040).

Более выраженные обменные нарушения при МС, без сомнения, могут объяснить лучшую динамику метаболических показателей, однако у пациентов с МС, не получающих метформин, немедикаментозных мероприятий оказалось недостаточно для достижения значимого эффекта. В этой группе за 3 мес МТ снизилась только на 2,2 кг (р=0,015 при сравнении с группой метформина), причем ОТ и индекс НОМА практически не изменились (табл. 3). У пациентов с МС на фоне немедикаментозного лечения произошло улучшение ряда липидных показателей, кроме уровня ТГ. Достоверного снижения индекса HOMA не выявлено ни в одной из групп.

Учитывая, что основным механизмом действия метформина является повышение чувствительности к инсулину, нарушения которой служат механизмом развития МС, мы изучили влияние препарата у пациентов с наличием и в отсутствие ИР (табл. 4).

Анализ динамики показателей МС на фоне терапии метформином в зависимости от наличия или отсутствия ИР показал, что прием метформина при АО даже в отсутствие ИР способствует снижению САД, МТ, ХС, ХС ЛПНП, ТГ, ИА, хотя в группе с ИР снижение МТ более выражено и имеется достоверное уменьшение ОТ, индекса НОМА и уровня инсулина.

Метформин в настоящее время не используется для терапии ожирения. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2007) показанием к назначению метформина считались ИМТ более 30 кг/м 2 или ИМТ более 27 кг/м 2 в сочетании с АО, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием дислипидемии, артериальной гипертонии, СД 2-го типа [17]. В дальнейшей редакции этих рекомендаций метформин не упоминается в качества средства терапии ожирения, а рекомендуется к использованию только при наличии у больных МС углеводных нарушений [4].

В нашем исследовании гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе встречались только в 26,1% в основной группе и в 30,0% случаев в группе сравнения. Необходимо отметить, что нарушения углеводного обмена появляются после ИР и гиперинсулинемии, и, следовательно, служат поздним проявлением МС [18]. Прием метформина при АО может быть эффективен в плане профилактики метаболических сдвигов и снижения МТ и без МС и ИР, определяемой по индексу НОМА. Это объясняется двумя факторами: во-первых, при АО даже в отсутствие ИР, верифицированной по индексу НОМА, вероятно, все равно имеется снижение чувствительности к инсулину, для диагностики которой должны быть применены другие более чувствительные, но сложные в практическом исполнении, методы. Во-вторых, у метформина имеются другие механизмы действия на МТ, в частности анорексигенный эффект метформина связан с влиянием на метаболизм глюкагоноподобного пептида 1-го типа, регулирующего пищевое поведение [19].

Таким образом, наше исследование продемонстрировало возможность применения метформина у лиц с АО для снижения МТ и ОТ, а также лечения и профилактики МС.

Заключение

Применение метформина лицами с АО способствует снижению МТ на 4,2 кг против 1,7 кг в группе сравнения, ОТ - на 4,2 см против 1,1 см. Прием препарата приводит к более выраженному, чем в группе сравнения, улучшению липидного состава крови. Снижение индекса НОМА выявлено только в группе лиц, получающих метформин.

Эффекты метформина более существенны при АО с МС и ИР, чем без таковых. Назначение метформина лицам с АО приводит к снижению ОТ, МТ и улучшению липидного обмена даже в отсутствие МС, что позволяет использовать его в качестве препарата для профилактики МС при АО.

Метформин был предложен как возможно более безопасный и эффективный метод долгосрочного лечения, чем комбинированные оральные контрацептивы (КОК) у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Важно непосредственно сравнить эффективность и безопасность применение метформина по сравнению с приемом КОК при длительном лечении женщин с СПКЯ. Это - обновление Кокрановского обзора, сравнивающего применение инсулин-сенситайзера с приемом КОК, и включает только исследования приема метформина.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность применения метформина по сравнению с приемом КОК (отдельно или в комбинации) в улучшении клинических, гормональных и метаболических особенностей СПКЯ.

Методы поиска:

В августе 2019 г. был выполнен поиск в электронных базах данных реестра исследований Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, центрального Кокрановского реестра контролируемых исследований (CENTRAL), MEDLINE, Embase и CINAHL, реестрах исследований, вручную изучили ссылки на статьи и связались с экспертами в этой области для выявления дополнительных исследований.

Критерии включения:

Включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), сравнивающие применение метформина и КОК (отдельно или в комбинации) у женщин с СПКЯ.

Сбор и анализ данных

Использовали стандартные методы, рекомендованные Кокраном. Первичными результатами обзора были клинические параметры гирсутизма и побочные явления, как тяжелые (требующие прекращения приема лекарств), так и незначительные. При наличии существенной гетерогенности (I 2 >50), которая может быть объяснена заранее заданным анализом подгрупп на основе ИМТ, мы сообщали о подгруппах отдельно.

Основные результаты:

Эта работа - существенное обновление. Выявили 38 дополнительных исследований. Включили 44 РКИ (n=2253): 39 РКИ с участием взрослых женщин (n=2047) и пять РКИ - с участием подростков (n=206). Качество доказательств варьировало от низкого до очень низкого. Основными ограничениями были систематическая ошибка, неточности и непоследовательности.

Метформин по сравнению с КОК

Мы не уверены, во влиянии метформина по сравнению с КОК у взрослых женщин на гирсутизм в подгруппе с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м 2 (MD -0,38; 95% ДИ -1,93‐1,17; 2 РКИ; n=85; I 2 =34%; доказательства низкого качества). Метформин может быть менее эффективен в лечении гирсутизма по сравнению с КОК в подгруппе с ИМТ от 25 кг/м 2 до 30 кг/м 2 (MD 1,92; 95% ДИ 1,21‐2,64; 5 РКИ; n=254; I 2 =0%; доказательства низкого качества). Применение метформина может увеличить частоту тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений по сравнению с приемом КОК (отношение шансов по методу Peto (ОШ) 6,42; 95% ДИ 2,98‐13,84; 11 РКИ; n=602; I 2 =0%; доказательства низкого качества). Применение метформина может снижать частоту других тяжелых нежелательных явлений по сравнению с приемом КОК (Peto ОШ 0,20; 95% ДИ 0,09-0,44; 8 РКИ; n=363; I 2 =0%; доказательства низкого качества). Не было исследований, сообщающих о незначительных побочных явлениях.

Мы не уверены, есть ли разница между приемом метформина и КОК в отношении гирсутизма и побочных явлений у подростков.

Метформин по сравнению с метформин+КОК

У взрослых женщин применение метформина может быть менее эффективно в лечении гирсутизма по сравнению с приемом метформин+КОК (MD 1,36; 95% ДИ 0,62-2,11; 3 РКИ; n=135; I 2 =9%; доказательства низкого качества). Мы не уверены, существует ли какая-либо разница между применением метформина и метформина+КОК в отношении развития тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,21‐2,53; 3 РКИ; n=171; I 2 =0%; доказательства низкого качества) или в отношении других тяжелых нежелательных явлений (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,11‐2,82; 2 РКИ; n=109; I 2 =44%; доказательства низкого качества). Не было исследований, сообщающих о незначительных побочных явлениях. Не было исследований для такого сравнения у подростков.

КОК по сравнению с метформин+КОК

У взрослых женщин применение КОК может быть менее эффективным в лечении гирсутизма по сравнению с приемом метформин+КОК (MD 0,54; 95% ДИ 0,20-0,89; 6 РКИ; n=389; I 2 =1%; доказательства низкого качества). Применение КОК может снижать частоту тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений по сравнению с приемом метформин+КОК (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,06-0,72; 5 РКИ; n=228; I 2 =0%; некачественные данные). Мы не уверены, существует ли разница между применением КОК и приемом метформина+КОК для других тяжелых нежелательных явлений (ОШ 1,61; 95% ДИ 0,49-5,37; 4 РКИ; n=159; I 2 =12%; доказательства низкого качества). Применение КОК может снижать частоту незначительных (желудочно‐кишечных) явлений по сравнению с приемом метформин+КОК (ОШ 0,06; 95% ДИ 0,01-0,44; 2 РКИ; n=98; I 2 =0%; доказательства низкого качества). Мы не уверены, есть ли разница между приемом КОК и применением КОК+метформин во влиянии на гирсутизм или развитии побочных явлений у подростков.

Заключение авторов:

У взрослых женщин с СПКЯ применение метформина может быть менее эффективным в купировании гирсутизма по сравнению с приемом КОК в подгруппе пациенток с ИМТ от 25 кг/м 2 до 30 кг/м 2 , но мы не уверены, была ли разница между приемом метформина и КОК в подгруппах с ИМТ 30 кг/м 2 . По сравнению с КОК прием метформина может увеличивать частоту тяжелых желудочно-кишечных нежелательных явлений и снижать частоту тяжелых других нежелательных явлений. Исследований о незначительных нежелательных явлениях не было. Применение только метформина или только КОК может быть менее эффективно в купирование гирсутизма по сравнению с приемом метформин+КОК. Мы не уверены, существует ли разница между применением только КОК и только метформина по сравнению с приемом метформина+КОК в отношении тяжелых или незначительных побочных эффектов, за исключением применения КОК по сравнению с приемом метформин+КОК, когда использование КОК может снизить частоту тяжелых и незначительных желудочно‐кишечных побочных эффектов.

Мы не уверены, существует ли разница между любым из сравнений в купировании гирсутизма и развитии нежелательных явлений у подростков с СПКЯ из‐за отсутствия доказательств или очень низкого качества доказательств.

Для оценки применения метформина в сравнении с приемом КОК и их комбинациями у женщин с СПКЯ, особенно у подростков, необходимы дальнейшие крупные хорошо разработанные РКИ.

Посмотрела, при расчёте индекса НОМА у Вас нет инсулинорезистентности, поэтому метформин я бы не рекомендовала.
Для снижения веса нужно модифицировать образ жизни: отказ от легко усваиваемых углеводов, ограничение жиров и больше клетчатки и физической активности ( плавание, ходьба, велосипед и так далее). Также можно считать калории, в сутки не более 1500 , разделяя на 5—6 приемов пищи ( 3 основных и 2 перекуса), при этом распределять по процентному соотношению : завтрак 35%, перекус 10%, обед 25%, перекус 10%, ужин 20%.

Также можно использовать медикам. препараты :табл. орлистат, сибутрамин и инъекционный препараты( под контролем врача эндокринолога, тк имеются ограничения).
Конечно же восполнять дефицит витамина Д, который улучшает обмен веществ.

Здравствуйте! Метформин не является препаратом для похудения. Он снижает инсулинорезистентность, которая есть при лишнем весе. В связи с этим чаще всего снижается аппетит, но как такового действия на вес он не оказывает. Модно начать принимать метформин (глюкофаж Лонг, сиофор) в дозе 850 мг на ночь. Метформин работает через мышечную ткань, поэтому необходимы физические нагрузки вместе с приёмом препарата

Добрый вечер. При избыточном весе инсулинорезистентность предполагается автоматически. Я бы рекомендовала начать прием метформина, лучше глюкофаж лонг, начните с дозы 750 мг на ночь. Устраняйте дефицит витамина Д. принимайте Омега-3 не менее 1000мг в сутки. Хорошо бы добавить пищевые волокна - псиллиум или мукофальк. Плюс, конечно, физические нагрузки, 10000 шагов вдень, плавание, аэробика, иога.

Здравствуйте. Можно на 3 месяца назначить метформин, если эффекта не будет, отменить. ГлюкофажЛонг 750 мг вечером во время ужина. Но конечно модификация образа жизни работает лучше.

Здравствуйте. Вы можете принимать глюкофаж лонг 750 мг вечером 3 месяца затем при отсутствии эффекта отменить, витамин д продолжайте принимать, гормоны щитовидной железы в норме, соблюдайте низкокалорийную диету, больше двигаться, далее при отсутствии эффекта можно добавить к лечению орлистат, сибутрамин

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Медико-генетическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Влияние метформина на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с ожирением

Журнал: Проблемы репродукции. 2013;(1): 39‑41

Григорян О.Р., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Влияние метформина на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с ожирением. Проблемы репродукции. 2013;(1):39‑41.
Grigorian OR, Andreeva EN, Melnichenko GA, Dedov II. The influence of metformin on amh level in obese patients with pcos. Russian Journal of Human Reproduction. 2013;(1):39‑41. (In Russ.).

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Снижение уровня антимюллерова гормона (АМГ) у женщин с синдромом поликистозных яичников и гиперинсулинемией на фоне терапии метформином указывает на влияние метформина на уровень АМГ и овуляторную дисфункцию через инсулинопосредованные механизмы.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Медико-генетическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ассоциирован с высоким риском репродуктивных и метаболических нарушений, которые в свою очередь могут являться факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с СПКЯ чаще встречаются ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения углеводного обмена. Примерно у 50—70% женщин с СПКЯ имеют место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия при СПКЯ стимулирует секрецию андрогенов текаклетками яичника и увеличивает фракцию свободного тестостерона (Т), снижая продукцию сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) печенью. Овуляторная дисфункция при СПКЯ сопровождается увеличением числа фолликулов, которое происходит на ранних стадиях их развития, а также нарушением селекции доминантного фолликула из этого увеличенного пула и обусловлена воздействием как системных, так и интраовариальных факторов, в том числе и инсулина. Показано, что инсулин непосредственно стимулирует ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе в яичниках, таких как CYP17, 3β-HSD и StAR протеин. Продемонстрированные в ряде исследований способности антимюллерова гормона (АМГ) нарушать ранний рост фолликулов и увеличение его уровня при СПКЯ позволяют предполагать участие этого фактора в развитии ановуляции при СПКЯ [6]. В ряде исследований [4, 8, 10, 12] продемонстрировано, что в сыворотке крови уровень АМГ положительно коррелирует с уровнем андрогенов. Однако в исследовании S. Carlsen и соавт. [1], несмотря на прямую корреляцию между уровнем АМГ и уровнем андрогенов исходно, супрессия последних посредством назначения дексаметазона в течение 6 мес не сопровождалась снижением уровня АМГ.

Другим кандидатом на роль фактора, определяющего повышение уровня АМГ при СПКЯ, является инсулин. В ряде исследований [7, 9] наблюдалась прямая корреляция между уровнем АМГ и нарушением чувствительности к инсулину. В то же время другие исследования [4, 10] не выявили прямой корреляции между концентрациями инсулина и АМГ.

Ввиду того, что инсулинорезистентность характерна для большинства пациенток с СПКЯ, для его терапии были предложены инсулинсенситайзеры — препараты, увеличивающие чувствительность тканей к инсулину, к которым относятся бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон). Метформин был синтезирован в 1922 г. и применяется в клинической практике с конца 50-х годов прошлого века, являясь на современном этапе единственным представителем группы бигуанидов, используемых для терапии нарушений углеводного обмена. Положительный эффект метформина при СПКЯ проявляется за счет смягчения влияния избытка инсулина в яичнике, а также прямого действия на яичник.

Улучшая чувствительность к инсулину, метформин снижает активность CYP17. Кроме того, метформин подавляет продукцию андростендиона за счет непосредственного действия в текаклетках яичников, также снижает ФСГ-стимулированную активность 3β-HSD, StAR протеина, CYP11A1 в клетках гранулезы крыс и женщин с СПКЯ (что сопровождается снижением как базального, так и ФСГ-стимулированного уровня эстрадиола и прогестерона). Молекулярные механизмы действия метформина непосредственно на яичник остаются невыясненными, однако в последних исследованиях было показано, что метформин увеличивает активность 5-АМФ-активируемой протеинкиназы в клетках гранулезы крыс, приводя тем самым к снижению синтеза стероидов [18].

В последнем систематическом обзоре Cochrane 38 клинических исследований было показано, что прием метформина приводит к снижению уровня андрогенов в сыворотке крови, увеличению частоты менструаций, а также овуляторных менструальных циклов [15]. В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивавших пиоглитазон и метформин, было показано, что действие данных препаратов на гликемию натощак, уровень Т, количество баллов по шкале Ферримана—Голлвея достоверно значимо не различалось, однако прием метформина сопровождался более выраженным снижением массы тела [3].

В исследовании S. Carlsen и соавт. [1] снижение концентрации инсулина в результате терапии не сопровождалось параллельным снижением концентрации АМГ. В то же время R. Fleming и соавт. [5] показали, что концентрация АМГ незначительно, однако достоверно значимо снижается через 8 мес терапии метформином. В исследовании T. Piltonen и соавт. [11] прием метформина также приводил к небольшому, но достоверно значимому снижению уровня АМГ через 6 мес терапии.

Цель настоящего исследования — оценить влияние метформина гидрохлорида (Сиофор, «Берлин Хеми АГ») на уровень АМГ у пациенток с СПКЯ.

Материал и методы

Обследованы 40 женщин с СПКЯ в возрасте от 22 до 35 лет (средний возраст 28,7±5,2 года) с индексом массы тела (ИМТ) 32,5±4,3 кг/м 2 . Диагноз СПКЯ устанавливался на основании критериев консенсуса ESHRE/ASRM, 2003 г. [14]. С целью исключения врожденной дисфункции коры надпочечников при наличии уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) ≥5 нмоль/л проводили анализ наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллельспецифической полимеразной цепной реакции (ПЦР). Наличие овуляции устанавливали на основании фолликулометрии и уровня прогестерона >16 нмоль/л в лютеиновой фазе менструального цикла [2]. Все пациентки получали метформина гидрохлорид (Сиофор, «Берлин Хеми АГ»), назначаемый перорально по 1 таблетке (850 мг) 2 раза в день в течение 6 мес. Через 3 и 6 мес после начала терапии вновь оценивались антропометрические показатели, концентрация гормонов в сыворотке крови.

Критериями исключения из исследования являлись: беременность, лактация, индивидуальная непереносимость метформина, гиперпролактинемия; гипотиреоз; другие эндокринные или системные заболевания, потенциально оказывающие влияние на физиологию репродукции человека, прием лекарственных препаратов, способных нарушать нормальную функцию оси гипоталамус—гипофиз—яичники, а также метформин в течение 6 мес, предшествующих исследованию, заболевания печени и почек.

Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включавшее оценку антропометрических данных (ИМТ вычислялся по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м 2 ); рассчитывалось отношение объема талии к объему бедра (ОТ/ОБ), определение гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея, алопеции по шкале Людвига, УЗИ органов малого таза (определялся объем яичника как среднее объема обоих яичников), а также исследование концентрации гормонов в сыворотке крови. Определяли уровень 17-ОНП, общего тестостерона (Т), СССГ, дегидроэпиандростерона сульфата, пролактина и ТТГ в сыворотке крови методом хемилюминесцентного иммуноанализа на аппарате Immulite 2000 с использованием диагностических наборов Siemens Medical Solutions Diagnostics. Забор крови для гормонального анализа проводился в 8.00 на 3—7-й день менструального цикла, уровень прогестерона определяли в лютеиновую фазу цикла или же при отсутствии УЗИ-признаков овуляции в любой день. Индекс свободных андрогенов (ИСА) рассчитывали по формуле: ИСА=общий Т/СССГ·100. Уровень АМГ в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «BECKMAN COULTER», США. Лабораторно-инструментальные исследования выполнялись в лабораториях ФГБУ ЭНЦ.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft Inc.). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Изменения количественных показателей на фоне лечения оценивались при помощи критерия Вилкоксона. Сравнение количественных показателей в группах осуществлялось при помощи U-теста Манна—Уитни. Для изучения взаимосвязи количественных показателей применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования

Концентрация АМГ достоверно значимо коррелировала с длительностью менструального цикла (r=4,5; p <0,001), объемом яичника (r=3,7; p <0,001).

Во второй фазе исследования пациентки были разделены на две подгруппы: в 1-ю подгруппу вошли 18 пациенток, у которых базальный уровень инсулина в сыворотке крови превышал 15 ЕД/мл; 2-ю подгруппу составили 22 пациентки с базальным уровнем инсулина ≤15 ЕД/мл. Подгруппы оказались сопоставимы по возрасту и ИМТ. У пациенток 1-й подгруппы отмечались более высокие значения ИСА (p<0,01) и более низкая концентрация СССГ (p<0,01).

Результаты нашего исследования согласуются с данными D. Romualdi и соавт. [13], которые также отметили снижение уровня АМГ у женщин с гиперинсулинемией на фоне терапии метформином. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что метформин влияет на уровень АМГ и овуляторную дисфункцию через инсулинопосредованные механизмы. Гипотеза о том, что снижение уровня АМГ является следствием снижения ИМТ, которое было достоверно значимым в подгруппе женщин с гиперинсулинемией, не кажется убедительной ввиду того, что у пациенток с нормоинсулинемией также отмечалась тенденция к снижению ИМТ, что, однако, не сопровождалось уменьшением концентрации АМГ. Кроме того, ранее было показано, что снижение ИМТ не приводит к уменьшению уровня АМГ [16]. В исследовании A. Tomova и соавт. [17] в подгруппе женщин, ответивших на терапию метформином в виде восстановления регулярных менструальных циклов, отмечалось достоверно значимое снижение концентрации АМГ в результате лечения в отличие от женщин, у которых менструальный цикл остался нерегулярным. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят прояснить, является снижение концентрации АМГ в процессе терапии метформином маркером эффективности препарата в отношении овариальной дисфункции.

Метформин в качестве основной или адъювантной терапии ассоциировался с улучшением состояния акне у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), как сообщается в исследовании, опубликованном в Американском журнале клинической дерматологии.

Исследователи провели систематический обзор и мета-анализ эффективности метформина в лечении пациентов с акне, связанным с СПКЯ. Обзор включал рандомизированные контролируемые исследования, нерандомизированные контролируемые исследования и открытые исследования у пациентов с акне и СПКЯ, получавших метформин.

В анализ было включено 51 исследование с участием 2405 пациенток с СПКЯ. Исследователи обнаружили, что метформин в качестве адъювантной терапии привел к более выраженному улучшению показателей акне по сравнению с той же терапией без метформина (стандартизированная разность средних [SMD] –0,256; ДИ _95% от -0,439 до -0,074). Анализ объединенных данных о лечении пациентов до применения метформина и после применения метформина показал значительное снижение показателей клинических индексов акне после использования метформина (SMD -0,712; ДИ _95% от -0,949 до -0,476). Количество элементов акне также значительно уменьшилось после лечения метформином (отношение шансов [OR] 0,362; ДИ _95% 0,271–0,485).

Исследователи отметили, что необходимы дальнейшие исследования со стандартизированными шкалами оценки акне, чтобы более точно оценить влияние метформина на акне у женщин с СПКЯ.

«Основываясь на этом систематическом обзоре и метаанализе, метформин, как в качестве основной, так и адъювантной терапии, может быть эффективным при лечении акне у женщин с СПКЯ, особенно у тех, кто страдает диабетом или желает забеременеть», – заявили авторы исследования.

«После рассмотрения других показаний и противопоказаний, метформин может быть рекомендован для применения у женщин с синдромом поликистозных яичников для лечения акне», – подытожили авторы исследования.

Yen, H., Chang, Y. T., Yee, F. J., & Huang, Y. C. (2020). Metformin Therapy for Acne in Patients with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. American Journal of Clinical Dermatology, 1-13. [PMID: 33048332]

Читайте также: