Логест при проблемной коже
Обновлено: 25.04.2024
В 1 таблетке: этинилэстрадиол 20 мкг; гестоден 75 мкг.Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 37.155 мг, крахмал кукурузный - 15.5 мг, поливидон 25 000 - 1.7 мг, магния стеарат - 550 мкг, сахароза - 19.66 мг, поливидон 700 000 - 171 мкг, макрогол 6000 - 2.18 мг, кальция карбонат - 8.697 мг, тальк - 4.242 мг, воск горный гликолиевый - 50 мкг.
Фармакологический эффект
Логест; - низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат.Контрацептивный эффект Логеста осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение состояния цервикальной слизи.У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) составляет менее 1. При неправильном применении таблеток, в том числе при пропуске таблеток, индекс Перля может возрастать.
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Препарат Логест противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. Препарат Логест не должен применяться при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен;— тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения;— состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;— наличие выраженных или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза также могут являться противопоказанием (смотри раздел «Особые указания»);— мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;— сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;— панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;— печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до тех пор, пока печеночные тесты не придут в норму);— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;— выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в том числе половых органов или молочных желез) или подозрение на них;— кровотечение из влагалища неясного генеза;— беременность или подозрение на нее;— грудное вскармливание;— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Логест.
Меры предосторожности
Если какие-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом индивидуальном случае: — факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия, артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; заболевания клапанов сердца; нарушения сердечного ритма, длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства, обширная травма;— другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без сосудистых осложнений; системная красная волчанка; гсмолитико-уремический синдром; болезнь Крона и неспсцифичсский'. язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; а также флебит поверхностных вен;— гипертриглицеридемия;— заболевания печени;— заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама);— у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.
Применение при беременности и кормлении грудью
Логест; противопоказан во время беременности и в период кормления грудью. Если беременность выявляется во время приема препарата Логест;, препарат следует сразу же отменить. Однако многочисленные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.Прием Логеста, как и других комбинированных пероральных контрацептивов, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, их использование не рекомендуется при лактации. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком.
Способ применения и дозы
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, с небольшим количеством воды. Принимают по одной таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно развивается кровотечение отмены. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.Как начать прием Логеста• При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце.Прием Логеста начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), Допускается начало приема на 2-5 менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.• При переходе с других комбинированных пероральных контрацептивов, вагинального кольца или контрацептивного пластыря.Предпочтительно начать прием Логеста на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием Логеста следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.• При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены (мини-пили, инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива (Мирена;).Женщина может перейти с мини-пили на Логест в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.• После аборта в первом триместре беременности.Женщина может начать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.• После родов или аборта во втором триместре беременности.Рекомендуется начать прием препарата на 21-28 день после родов, если женщина не вскармливает грудью, или после аборта во втором триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема Логест должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.Прием пропущенных таблетокЕсли опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая принимается в обычное время.Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность беременности. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами: • Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней.• 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипотапамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.Соответственно могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 часов).• Первая неделя приема препаратаЖенщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку, принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой акт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.• Вторая неделя приема препаратаЖенщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.• Третья неделя приема препаратаРиск снижения надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом если в 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает, прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток.2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием новой упаковки.Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения отмены, необходимо исключить беременность.Рекомендации в случае рвоты и диареиЕсли у женщины была рвота или диарея в пределах 4 часов после приема таблеток, всасывание может быть неполным и должны быть приняты дополнительные контрацептивные меры. В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток.Изменение дни начала менструалыюподобного кровотеченияДля того чтобы отсрочить - начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки Логеста сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием Логеста из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения отмены, и в дальнейшем будут мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).
Побочные действия
При приеме Логеста, как и других комбинированных пероральных контрацептивов, могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов у женщин наблюдались и другие нежелательные эффекты, связь которых с приемом препаратов не подтверждена, но и не опровергнута.Система органов Часто (>1/100) Нечасто (>1/1000 и
Передозировка
О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось. Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими препаратами
Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности. Женщины, принимающие эти препараты, должны временно использовать барьерные методы контрацепции дополнительно к препарату Логест, или выбрать другой метод контрацепции. В литературе сообщалось о следующих типах взаимодействия.Влияние на печеночный метаболизм: применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата, гризеофульвина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный.ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию: по данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, тем самым, снижая концентрацию этинилэстрадиола.Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.Во время приема антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если период использования барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке Логеста без обычного перерыва в приеме таблеток.Пероральныс комбинированные контрацептивы могут влиять на метаболизм других, препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.
Особые указания
Для цитирования: Шишкова М.В. Применение микродозированного контрацептивного препарата. Логест при терапии угревой болезни у женщин. РМЖ. 2001;19:820.
ММА имени И.М. Сеченова
У гревая болезнь является одним из наиболее распространенных кожных заболеваний. По некоторым данным, она встречается примерно у 80% лиц в возрасте от 11 до 30 лет. У 2% из них заболевание протекает в тяжелой форме – в виде конглобатных, флегмонозных угрей, разрешение которых сопровождается формированием рубцов на лице и туловище [В.М. Ковалев, 1991; Е.А Корнеева, 1991], что в значительной мере усугубляет социально–психологические и профессиональные аспекты заболевания. Актуальность проблемы диктует необходимость поиска новых методов лечения угревой болезни.
Основные причины развития данного дерматоза – андрогенозависимая гиперсекреция кожного сала, фолликулярный гиперкератоз, и, как следствие, размножение Propionibacterium acne в блокированной сальной железе с развитием воспаления [И.В. Саламова, 1995; W.J. Cunliffe, 1996]. Применение оральных контрацептивных препаратов с антиандрогенным эффектом в терапии угревой болезни у женщин патогенетически обосновано и широко используется врачами в повседневной практике. Их эффективность связана с подавлением действия андрогенов путем блокады андрогенных рецепторов, либо путем влияния на метаболизм андрогенов [И.Я.Шахтмейстер, А.Л. Машкиллейсон, 1993; Е.Р. Аравийская, 1998]. Идеальный препарат для лечения угревой болезни должен содержать эстрогенный и гестагенный компоненты, причем гестагенный компонент должен обладать наименьшей андрогенной, а, по возможности, и антиандрогенной активностью. Такую минимальную андрогенную активность имеют гестагены 3–го поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат).
Вот почему нас заинтересовало исследование нового орального контрацептивного препарата Логест для лечения угревой болезни у женщин.
Материалы и методы
Логест – монофазный, самый низкодозированный препарат из существующих комбинированных оральных контрацептивов, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестадена. Препарат назначали с первого дня менструального цикла по 1 таблетке в течение 21 дня. После 7–дневного перерыва назначали следующий курс. Длительность терапии определялась клинической картиной и стойкостью достигнутого эффекта (в среднем – 4–6 мес).
В соответствии с поставленными задачами и целями нами было обследовано и пролечено 59 женщин с различными клиническими формами угревой болезни в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст 23 года). Продолжительность болезни составила от 7 месяцев до 12 лет, при средней продолжительности 6 лет и 7 месяцев.
Все больные были разделены на три группы в зависимости от степени выраженности клинических проявлений и тяжести течения дерматоза. Мы использовали классификацию угревой болезни Кука, основанную на количественной и качественной оценке клинических элементов угревой сыпи. При этом градации 1–2–3 по шкале Кука соответствуют легкой тяжести течения заболевания, градации 4–5 – средней степени, градации > 6 – тяжелому течению дерматоза.
У 12 больных установлено легкое течение дерматоза (I группа), у 27 – среднетяжелое (II группа), и у 20 – тяжелое течение заболевания (III группа). При исследовании топографии угревой сыпи нами отмечено, что высыпания располагались симметрично на лице у 59 (100%) женщин, реже на груди – у 12 (20,3%) и у 8 (13,6%) женщин – на спине.
Перед началом лечения все женщины были обследованы у гинеколога–эндокринолога.
В исследование не были включены женщины, имеющие противопоказания для назначения оральных контрацептивных препаратов: беременность, тромбоэмболические заболевания или предрасположенность к ним, нарушения функции печени, сахарный диабет, индивидуальная непереносимость какого–либо из компонентов препарата.
До начала и после окончания лечения определяли уровни в сыворотке крови тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), свободных и суммарных андрогенов в моче, клинические и биохимические показатели крови.
Терапевтическую эффективность применяемого лечения мы оценивали, как клиническое выздоровление (полное разрешение элементов угревой сыпи); значительное улучшение (разрешение элементов сыпи более чем на 75% от исходного уровня); улучшение (регресс элементов сыпи менее чем на 50%) и «без эффекта» (без существенной клинической динамики).
Для определения эффективности лечения использован критерий Вилкоксона, для определения межгрупповых различий – критерий Вилкоксона–Манна–Уитни.
Результаты лечения
На фоне проводимогй терапии мы наблюдали активное разрешение элементов угревой сыпи уже после первого курса. После четвертого курса лечения в 76% случаев, а после шестого курса – в 94,9% наступало значительное клиническое улучшение. В табл. 1 представлена заключительная оценка эффективности Логеста.
Как видно из таблицы, все больные положительно реагировали на проводимое лечение: клиническое выздоровление мы наблюдали у 56 (94,9%) женщин, значительное улучшение у 2 (3,4%) больных и улучшение также у 1 (1,7%) женщин. При этом динамика выраженности угревой сыпи по шкале Кука (табл. 2) от первого визита к последнему изменялась в зависимости от степени тяжести течения дерматоза следующим образом: у больных с легким течением заболевания общая выраженность угревой сыпи к концу 4 курса лечения составила 0,08 (p
Для оценки влияния терапии Логестом на гормональные показатели у больных угревой болезнью мы проанализировали данные, полученные при исследовании фоновых концентраций гормонов и после 6-месячного приема препарата. Исследования гормонального фона показали, что препарат благоприятно влияет на андрогенные показатели, увеличивая уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), параллельно снижая уровни тестостерона, а также суммарных и свободных андрогенов в моче (табл. 3).
Исходно I и II группы достоверно не отличались. Больные III группы имели более низкую концентрацию ГСПГ в крови и более высокое содержание суммарных и свободных андрогенов в моче по сравнению с больными I группы.
У больных I группы лечение привело к повышению концентрации ГСПГ и снижению содержания тестотерона крови и суммарных андрогенов мочи.
У больных II группы повышение содержания ГСПГ было более выраженным, тогда как концентрация андрогенов в моче не изменилась.
Лечение больных группы III привело к существенному снижению содержания тестостерона в крови и повышению ГСПГ, при этом концентрация ГСПГ перестала отличаться от таковой у больных группы I. Лечение Логестом привело также к снижению концентрации свободных адрогенов в моче.
В ходе исследования заметного влияния Логеста на биохимические параметры крови (уровень билирубина, триглицеридов, фибриногена) не обнаружено.
Исследование было проведено с целью изучения эффективности орального контрацептивного препарата Логест при лечении угревой болезни у женщин. На фоне приема препарата произошло активное разрешение элементов угревой сыпи. Из 76 женщин, страдающих угревой болезнью, клиническое выздоровление или значительное улучшение отмечено у 74 женщин (97,3%). При изучении влияния Логеста на уровень андрогенов в крови и моче и ГСПГ установлено, что противоугревая эффективность препарата может быть связана с его способностью как увеличивать связывание тестостерона с белками крови, так и подавлять синтез андрогенов путем ингибирования секреции гонадотропинов. Мы наблюдали значительное повышение уровня ГСПГ в крови, особенно выраженное у больных с тяжелой формой угревой болезни, а также снижение общей концентрации тестостерона в крови, наряду с уменьшением концентрации свободных и связанных андрогенов в моче. Интересно отметить, что исходная степень выраженности акне также зависела от изучаемых параметров обмена андрогенов. Более высокий уровень тестостерона и более низкая концентрация ГСПГ в плазме крови наблюдались у больных с тяжелым течением дерматоза, а в результате приема Логеста эти параметры достигали значений, сходных с наблюдавшимися при легкой форме заболевания. Полученные нами данные о влиянии Логеста на обмен андрогенов согласуются с результатами других авторов, изучавших эффекты комбинации этинилэстрадиола (20 или 30 мкг) и гестодена (75 мкг) в отношении обмена андрогенов у женщин (Dibbelt L. et al., 1992; Heuner A. et al., 1995). Согласно их результатам, прием женщинами комбинации гестодена (75 мкг) с этинилэстрадиолом (20 мкг) в течение 3 мес приводил к уменьшению общей и свободной концентрации тестостерона в сыворотке крови на 50 и 60–70% соответственно и к росту уровня ГСПГ в сыворотке крови со 102±38 до 223±59 нмоль/л. Важно отметить, что снижение дозы этинилэстрадиола с 30 до 20 мкг не уменьшает абсолютную величину повышения уровня ГСПС и снижения концентрации тестостерона в крови у женщин. Следовательно, уменьшение дозы этинилэстрадиола не сказывается на антиандрогенной активности данной эстроген–гестагенной комбинации (Jung–Hoffmann C. et al., 1988), хотя снижает другие ее биохимические эффекты. В частности, комбинация 20 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена примерно в 2 раза слабее повышает уровень глобулина, связывающего глюкокортикоиды, чем комбинация 30 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена. Если учесть также, что снижение дозы эстрогена уменьшает частоту появления эстрогенозависимых побочных эффектов (отеки, мастодиния, изменения свертывающей системы крови), то состав Логеста следует считать наиболее приемлемым для женщин, страдающих акне, благодаря эффективному и благоприятному снижению уровня андрогенов и менее выраженному влиянию на другие параметры белкового, углеводного и липидного обмена по сравнению с другими более высокодозированными комбинированными оральными контрацептивами.
Логест (торговое название)
1. Аравийская Е.Р., Красносельский Т.В., Соколовский Е.В. Акне. Библиотека врача–дерматолога. Санкт–Петергург, 1998.
2. Ковалев В.М. Угревая сыпь. Киев, Здоровье, 1991.
3. Корнеева В.М. Прогнозирование развития и профилактика угревой болезни на основании изучения роли наследственности и математического моделирования..Автореф.дисс. . канд.мед.наук. Донецк, 1991.
4. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., Высшая школа, 1990 – 352 с.
5. Саламова И.В. Acne vulgaris: патогенетическое значение половых гормонов, их рецепторов и лечение ретинол пальмитатом. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Москва.1995.
6. Шахтмейстер И.Я., Машкиллейсон А.Л. Диане в терапии угревой болезни и себореи. Материалы симпозиума. Москва, 22–23 апреля 1993.
7. Cunliffe W.J. Acne and unemphodment. // Br. J. Dermat., 1996; 115: 386.
8. Dibbelt L., Knuppen R., Humpel M. //Drug.Res., 1992, 42:1146–52.
9. Heuner A., Kuhnz W., Heger–Mahn D., et al.// Advances Contracept., 1995; 11: 207–25.
10. Jung–Hoffmann C., Heidt F., Kuhl H. // Contraception, 1988; 38: 593–603.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Акне являются андрогензависимым поражением пилосебоцейного комплекса, в связи с чем представляется оправданным использование комбинированных оральных контрацептивов, содержащих прогестины с антиандрогенной активностью, для лечения этого заболевания в сочетании с другими методами терапии. В статье приводится физиологическое обоснование использования препаратов, содержащих диеногест при лечениии акне.
Ключевые слова: акне, комбинированные оральные контрацептивы, диеногест.
Акне являются андрогензависимым поражением пилосебоцейного комплекса, манифестируют, как правило, во время адренархе в возрасте 8–10 лет, клинические проявления достигают пика в возрасте около 17 лет. Все женщины страдали этим заболеванием в тот или иной момент подросткового периода [1]. Хотя акне традиционно считается проблемой пубертата, у взрослых женщин они встречаются достаточно часто. Так, по данным A.C. Perkins и соавт., 45% женщин в возрасте 21–30 лет, 26% в возрасте 31–40 лет и 12% в возрасте 41–50 лет страдают акне [2].
Негативный психосоциальный эффект акне неоспорим, а влияние этого заболевания на качество жизни сравнимо с таковым при бронхиальной астме, сахарном диабете и эпилепсии [3]. Среди взрослых с тяжелым течением акне уровень безработицы выше в сравнении с их здоровыми сверстниками [4]. Тяжелое течение заболевания может привести в последствии к рубцеванию и выраженным пожизненным косметическим дефектам.
Патогенез акне
В патогенезе акне основную роль играют такие факторы, как увеличение продукции кожного сала, гиперколонизация Propionibacterium acnes, гиперпролиферация/гиперкератоз устья (воронки) пило-себоцейного комплекса и воспаление. В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что воспалительные явления предшествуют развитию гиперкератинизации волосяного фолликула. В экспериментах было показано, что интерлейкин-1α стимулирует образование комедонов вне зависимости от колонизации Propionibacterium acnes. Наследственные факторы, избыток андрогенов, липиды пищи, курение могут влиять на функцию себоцитов и стимулировать подобное преклиническое стерильное воспаление [1, 5].
Продукция кожного сала увеличивается в результате физиологического и патологического изменения секреции андрогенов. У женщины источниками андрогенов являются в первую очередь яичники и надпочечники. Акне чаще всего манифестирует в период адренархе, когда надпочечник начинает синтезировать в больших количествах дегидроэпиандростерон. Кроме того, акне может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся избытком андрогенов, таких как синдром поликистозных яичников, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, синдром HAIRAN, андрогенпродуцирующие опухоли. Вспышки акне также наблюдаются в периоды стресса, который сопровождается увеличением продукции адреналовых андрогенов [1]. В пилосебоцейном комплексе есть все необходимые ферменты как для синтеза андрогенов de novo, так и для периферической конверсии 17-кетостероидов в тестостерон, 50% которого у женщин образуется именно этим путем. В культуре клеток себоцитов было показано, что анд-рогены вызывают дозозависимую пролиферацию себоцитов, а липогенная активность определяется лигандами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR), в частности линолевой кислотой. Чувствительность дериватов кожи к андрогенам обусловлена не только наличием в них андрогеновых рецепторов, но и активностью фермента 5α-редуктазы, которая обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон. В культуре клеток себоцитов было продемонстрировано, что тестостерон увеличивает продукцию 5α-дигидротестостерона. Таким образом, PPAR и его лиганды являются кофакторами, необходимыми для полноты развития эффекта андрогенов в отношении сальной железы [6, 7].
Методы лечения акне
Учитывая мультифакторность патогенеза акне, сочетание нескольких методов терапии зачастую приводит к оптимальному результату вследствие воздействия на большее количество механизмов его развития. Наружная терапия назначается больным независимо от степени тяжести заболевания, в том числе в комбинации системной терапией. Для системной терапии акне применяют антибиотики, ретиноиды и гормональные препараты; и именно две последние группы обеспечивают снижение продукции кожного сала. У женщин с акне и другими симптомами гиперандрогении и/или гиперандрогенемией патогенетически обоснованным представляется назначение гормональной терапии.
Основной целью гормональной терапии является снижение продукции кожного сала, однако она также может играть роль в уменьшении гиперкератинизации волосяного фолликула.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) включают эстрогеновый компонент (в большинстве случаев этинилэстрадиол) и прогестиновый компонент, который может варьировать. Эстрогены уменьшают продукцию кожного сала, действуя как локально, на уровне сальных желез, так и системно. Во-первых, эстрогены способны регулировать гены, вовлеченные в продукцию себума и рост сальных желез [8]. Во-вторых, они снижают овариальную продукцию андрогенов за счет подавления секреции гонадотропинов. В-третьих, эстрогены увеличивают синтез глобулина, связывающего половые гормоны в печени [1].
Следует помнить о том, что КОК являются препаратами второй линии терапии вне зависимости от гормональных нарушений [9]. При этом необходимо учитывать тот факт, что при беременности противопоказаны почти все препараты топического действия (за исключением азелаиновой кислоты), тетрациклины, а также изотретиноин, что требует использования надежных методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста [10]. В систематическом обзоре А.О. Arowojolu и соавт. было показано, что КОК эффективны в отношении как воспалительных, так и невоспалительных форм акне, на фоне их приема уменьшается число поражений и степень их выраженности. Различия в сравнительной эффективности КОК, содержащих различные типы и дозы прогестинов, не столь очевидны [11]. Согласно рекомендациям Европейского дерматологического форума (European Dermatology Forum, EDF) системные антиандрогены не рекомендуются для лечения комедональных акне, а также легкой и среднетяжелой степени папуло-пустулезной формы заболевания. Назначение антиандрогенов оправдано в сочетании с системной антибактериальной или топической терапией при тяжелой степени папуло-пустулезных акне, а при конглобатной форме заболевания – только в сочетании с системной антибиотикотерапией [5].
Большинство прогестинов, входящих в состав в КОК, являются дериватами тестостерона и обладают андрогенной активностью. Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестинов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами: связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из-за структурного сходства с тестостероном, вытеснением тестостерона из связи с глобулином, связывающим половые гормоны; угнетением синтеза глобулина, связывающего половые гормоны в печени. Остаточный андрогенный эффект нежелателен, так как нивелирует положительное влияние эстрогенов и клинически может проявляться в появлении андрогензави-симых симптомов, неблагоприятном изменении липидного спектра крови, ухудшении толерантности к глюкозе, увеличении массы тела вследствие анаболического действия.
Эволюция прогестинов проходила по пути увеличения селективности и снижения андрогенной активности, которая у их представителей III поколения, таких как дезогестрел и гестоден, сведена к минимуму. Некоторые прогестины, в том числе ципротерона ацетат и дроспиренон, не являются производными тестостерона и действуют как антагонисты андрогеновых рецепторов. Прогестаген IV поколения диеногест является производным 19-нортестостерона, однако в его составе отсутствует этиниловая группа в позиции С-17 и имеется дополнительная двойная связь в «В» кольце (С 9-10), что придало ему ряд специфических свойств. Он обладает выраженной гестагенной активностью, сравнимой с таковой 19-нортестостерона, при этом у него нет эстрогенной, глюкокортикоидной и андрогенной активности. Уникальная особенность гибридных гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущества 19-норстероидов и производных прогестерона.
Для первых характерны следующие положительные качества: высокая биодоступность при приеме внутрь, короткий плазменный период полувыведения, выраженный гестагенный эффект на эндометрий, надежное подавление овуляции. Преимущества производных прогестерона заключаются в отсутствии андрогенного эффекта, метаболической нейтральности и минимальной способности к связыванию с глобулином, связывающим половые гормоны. Диеногест не связывается с этим типом транспортных белков, не вытесняет тестостерон из связи с ним, что безусловно усиливает его антиандрогенные свойства. В фармакологических тестах Хершбергера in vivo оценивалась антиандроген-ная активность прогестинов относительно таковой ципротеронацетата, которая была принята за 100%. Диеногест обладал наиболее выраженным антиандро-генным эффектом, который составил 40%, дроспиренон и хлормадинона ацетат характеризовались менее выраженной антиандрогенной активностью, которая составила 30 и 20% соответственно [12]. Что касается клинической эффективности диеногест-содержащих КОК в отношении акне, то в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании они были сравнимы с ципротерона ацета-содержащим КОК и достоверно значимо эффективнее плацебо [13]. Эти данные подтверждают целесообразность использования КОК, содержащих диеногест, у женщин со склонностью к акне.
Что касается применения КОК в педиатрической популяции, то основной вопрос состоит в том, какой возраст начала их приема можно считать безопасным. Согласно рекомендациям Американского общества акне и розацеа, которые были одобрены Американской академией педиатрии, КОК могут назначаться девушкам пубертатного возраста, страдающих среднетяжелыми и тяжелыми формами акне, в качестве терапии второй линии. В связи с опасениями в отношении роста и минеральной плотности костной ткани многие эксперты рекомендуют воздерживаться от назначения КОК с целью лечения акне, не ассоциированного с эндокринной патологией, до момента истечения 1 года после менархе [14].
Заключение
Таким образом, учитывая тот факт, что акне является андрогензависимым заболеванием, патогенетически обоснованным представляется назначение гормональной терапии, которая, однако, не может быть самостоятельным методом лечения. При этом у женщин репродуктивного возраста, страдающих акне, может возникнуть необходимость в надежной контрацепции, которую могут обеспечить КОК, и именно этому методу контроля фертильности следует отдать предпочтение в данной клинической ситуации.
При выборе препарата предпочтение следует отдавать КОК, содержащим прогестины последнего поколения, обладающие метаболической нейтральностью и антиандрогенной активностью, каковым и является диеногест.
Сведения об авторе:
Гродницкая Елена Эдуардовна, к.м.н., врач акушер-гинеколог консультативно-диагностического отделения ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы.
Адрес: 117209, Россия, Москва, Севастопольский проспект, д. 24А.
Литература/references
1. Salvaggio H.L., Zaenglein A.L. Examining the use of oral contraceptives in the management of acne. Int. J. Womens Health. 2010; 2: 69-76.
2. Perkins A.C., Maglione J., Hillebrand G.G., Miyamoto K., Kimball A.B. Acne vulgaris in women: prevalence across the life span. J. Womens Health (Larchmt). 2012; 21(2): 223-30.
3. Mallon E., Newton J.N., Klassen A., Stewart-Brown S.L., Ryan T.J., Finlay A.Y. The quality of life in acne: a comparison with general medical conditions using generic questionnaires. Br. J. Dermatol. 1999; 140(4): 672-6.
4. Cunliffe W.J. Acne and unemployment. Br. J. Dermatol. 1986; 115(3): 386.
5. Nast A., Dréno B., Bettoli V., Degitz K., Erdmann R., Finlay A.Y. et al.; European Dermatology Forum. European evidence-based (S3) guidelines for the treatment of acne. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012; 26 (Suppl. 1): 1-29.
6. Chen W., Yang C.C., Sheu H.M., Seltmann H., Zouboulis C.C. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor and CCAAT/enhancer binding protein transcription factors in cultured human sebocytes. J. Invest. Dermatol. 2003; 121(3): 441-7.
7. Rosenfield R.L., Deplewski D., Kentsis A., Ciletti N. Mechanisms of androgen induction of sebocyte differentiation. Dermatology. 1998; 196(1): 43-6.
8. Thiboutot D., Chen W. Update and future of hormonal therapy in acne. Dermatology. 2003; 206(1): 57-67.
9. Kraft J., Freiman A. Management of acne. Can. Med. Assoc. J. 2011; 183(7): E430-5.
10. Whitney K.M., Ditre C.M. Management strategies for acne vulgaris. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2011; 4: 41-53.
11. Arowojolu A.O., Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; (6): CD004425.
12. Oettel M., Bervoas-Martin S., Elger W. , Golbs S., Hobe G., Kaufmann G. et al. A 19-norprogestin without 17α-ethinyl group II: Dienogest from a pharma-cokinetic point of view. Drugs Today. 1995; 31(7): 499-516.
13. Palombo-Kinne E., Schellschmidt I., Schumacher U., Gräser T. Efficacy of a combined oral contraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception. 2009; 79(4): 282-9.
14. Eichenfield L.F., Krakowski A.C., Piggott C., Del Rosso J., Baldwin H., Friedlander S.F. et al.; American Acne and Rosacea Society. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics. 2013; 131(Suppl. 3): S163-86.
Основными причинами развития данного дерматоза являются андрогензависимый процесс гиперсекреции кожного сала, фолликулярный гиперкератоз и, как следствие, размножение Propionibacterium acne в блокированной сальной железе, воспаление [5, 7]. Применение оральных контрацептивных препаратов с антиандрогенным эффектом в терапии угревой болезни у женщин патогенетически обосновано и широко используется врачами в повседневной практике. Эффективность этих препаратов связана с подавлением действия андрогенов путем блокады андрогенных рецепторов либо путем влияния на метаболизм андрогенов [1, 6].
Идеальный препарат для лечения угревой болезни должен содержать эстрогенный и гестагенные компоненты, причем гестагенный компонент должен обладать наименьшей андрогенной, а по возможности и антиандрогенной активностью. Гестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) имеют минимальную андрогенную активность. В этой связи наше внимание привлек новый оральный контрацептивный препарат логест ("Schering AG", Германия) для лечения угревой болезни у женщин. Логест - монофазный, самый низкодозированный препарат из существующих комбинированных оральных контрацептивов, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Препарат назначали с 1-го дня менструального цикла по 1 таблетке в течение 21 дня. После 7-дневного перерыва курс повторяли. Длительность терапии определяли характером клинической картины и стойкостью достигнутого эффекта, в среднем - 4-6 мес.
Материал и методы
Обследовано 59 женщин в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст 23 года) с различными клиническими формами угревой болезни. Продолжительность болезни колебалась от 7 мес до 12 лет, в среднем составляла 6 лет 7 мес. Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от степени выраженности клинических проявлений и тяжести течения дерматоза. Мы использовали классификацию угревой болезни Кука, основанную на количественной и качественной оценке клинических элементов угревой сыпи: 1-2-3 балла соответствует легкой степени течения заболевания (1-я группа), 4-5 - средней степени течения (2-я группа), > 6 - тяжелому течению дерматоза (3-я группа).
Наибольшее число (27) составляли больные со среднетяжелым течением угревой болезни, тяжелое течение заболевания было у 20 и легкая степень дерматоза - у 12.
Исследование топографии угревой сыпи показало, что высыпания располагались симметрично на коже лица у 59 (100%) женщин, на коже груди - у 12 (20,3%), спины - у 8 (13,6%).
Перед началом лечения все женщины были обследованы у гинеколога-эндокринолога. В исследование не были включены женщины, имеющие противопоказание для назначения оральных контрацептивных препаратов: беременность, тромбоэмболические заболевания или предрасположенность к ним, нарушения функции печени, диабет, индивидуальная непереносимость какого-либо из компонентов препарата. До начала и после окончания лечения у женщин определяли уровень тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в крови, свободных и суммарных андрогенов в моче, клинические и биохимические показатели крови.
Терапевтическую эффективность лечения оценивали как клиническое выздоровление (полное разрешение элементов угревой сыпи), значительное улучшение (разрешение элементов сыпи более чем на 75% от исходного уровня), улучшение (регресс элементов сыпи менее чем на 50%) и «без эффекта» (без существенной клинической динамики).
На фоне лечения наблюдали активное разрешение элементов угревой сыпи уже после 1-го курса. После 4-го курса лечения у 76% женщин, а после 6-го курса - у 94,9% наступало значительное клиническое улучшение.
Таблица 1. Динамика выраженности угревой сыпи по шкале Кука у пациентов на фоне лечения логестом
Все больные положительно реагировали на проводимое лечение: клиническое выздоровление наблюдалось у 56 (94,9%) женщин, значительное улучшение - у 2 (3,4%), улучшение - у 1 (1,7%). Динамика выраженности угревой сыпи по шкале Кука от первого визита к последнему в зависимости от степени тяжести течения дерматоза представлена в табл. 1.
Для оценки влияния препарата логест на гормональные показатели у больных угревой болезнью изучали концентрацию гормонов - фоновую и после 6-месячного приема препарата.
При исследовании гормонального фона установлено, что препарат благоприятно влияет на андрогенные показатели - уровень ГСПГ повышался -, параллельно снижался уровень тестостерона, суммарных и свободных андрогенов в моче (табл. 2).
Для определения эффективности лечения использовали критерий Вилкоксона, a для определения межгрупповых различий — критерий Вилкоксона-Манна-Уитни и [4]. Исходно 1-я и 2-я группы достоверно не различались. Больные 3-й группы имели более низкую концентрацию ГСПГ в крови и более высокое содержание суммарных и свободных андрогенов в моче по сравнению с больными 1-й группы. В результате лечения у больных 1-й группы повысилась концентрация ГСПГ и снизилось содержание тестостерона в крови и суммарных андрогенов в моче. У больных 2-й группы повышение содержания ГСПГ было более выраженным, тогда как концентрация андрогенов в моче не изменилась. У больных 3-й группы существенно снизилось содержание тестостерона в крови и повысилось содержание ГСПГ, при этом концентрация ГСПГ не отличалась от таковой у больных 1-й группы. Лечение логестом также привело к снижению концентрации свободных андрогенов в моче.
Таблица 2. Уровень андрогенов у женщин с угревой болезнью до (I) и после (II) лечения логестом
Примечание. Звездочками отмечены различия показателей до и после лечения: одна - p < 0,05, две - p < 0,01; - различие показателей от таковых в 1-й группе.
На биохимические параметры крови (уровень билирубина, триглицеридов, фибриногена) лечение логестом не оказало заметного влияния.
Исследование было проведено с целью изучения эффективности орального контрацептивного препарата логест («Schering AG», Германия), содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, при лечении угревой болезни у женщин. Как показали наши исследования, на фоне приема препарата происходит активное разрешение элементов угревой сыпи. Из 76 женщин, страдающих угревой болезнью клиническое выздоровление и значительное улучшение отмечено у 74 (97,3%). При изучении влияния логеста на уровень андрогенов в крови и моче и ГСПГ установлено, что противоугревая эффективность препарата может быть связана с его способностью как увеличивать связывание тестостерона с белками крови, так и подавлять синтез андрогенов путем ингибирования секреции гонадотропинов, стимулирующих выработку половых стероидных гормонов. Наблюдалось значительное повышение уровня ГСПГ в крови, особенно у больных с тяжелой формой угревой болезни, а также снижение общей концентрации тестостерона в крови наряду с уменьшением концентрации свободных и связанных андрогенов в моче. Примечательно, что исходная степень выраженности акне также зависела от обмена андрогенов. Более высокий уровень тестостерона и более низкая концентрация ГСПГ в плазме крови отмечались у больных с тяжелым течением дерматоза. В результате приема логеста эти параметры достигали значений, сходных с таковыми у больных с легкой формой заболевания. Полученные нами данные о влиянии логеста на обмен андрогенов согласуются с результатами других авторов, изучавших эффекты комбинации этинилэстрадиола (20 или 30 мкг) и гестодена (75 мкг) в отношении обмена андрогенов у женщин [8, 9].
Согласно результатам этих авторов, лечение 14 женщин комбинацией гестодена (75 мкг) с этинилэстрадиолом (20 мкг) в течение 3 мес приводило к уменьшению общей и свободной концентрации тестостерона в сыворотке крови на 50 и 60-70% соответственно и к индукции уровня ГСПГ в сыворотке крови со 102±38 до 223±59 нмоль/л. Важно отметить, что снижение дозы этинилэстрадиола с 30 до 20 мкг не влияло на абсолютную величину повышения уровня ГСПГ и снижения концентрации тестостерона в крови у женщин. Следовательно, уменьшение дозы этинилэстрадиола не сказывается на антиандрогенной активности данной эстроген-гестагенной комбинации [10], хотя другие ее биохимические эффекты снижаются, в частности, при комбинации 20 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена примерно в 2 раза был ниже темп прироста уровня глобулина, связывающего глюкокортикоиды, чем при комбинации 30 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена. Если учесть также, что снижение дозы эстрогена уменьшает частоту появления эстрогензависимых побочных эффектов (отеки, мастодиния, изменение свертывающей системы крови), то состав логеста следует считать наиболее приемлемым для женщин, страдающих акне, благодаря эффективному и благоприятному снижению уровня андрогенов и менее выраженному влиянию на другие параметры белкового, углеводного и липидного обмена по сравнению с другими более высокодозированными комбинированными оральными контрацептивами.
М.В. Шишкова
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
1. Аравийская Е.Р., Красносельский Т.В., Соколовский Е.В. Акне. Библиотека врача-дерматолога. Ст-Петербург 1998. 2. Ковалев В.М. Угревая сыпь. Киев: Здоровье 1991.
3. Корнеева В.М. Прогнозирование развития и профилактика угревой болезни на основании изучения роли наследственности и математического моделирования. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Донецк 1991.
4. Лакин Г.Ф. Биометрия. М: Высшая школа 1990; 352.
5. Саламова И.В. Acne vulgaris: патогенетическое значение половых гормонов, их рецепторов и лечение ретинола пальмитатом. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М 1995.
6. Шахтмейстер И.Я., Машкиллейсон А.Л. Диане в терапии угревой болезни и себореи. Материалы симпозиума. Москва. 22-23 апреля. 1993.
7. Cunliffe W.J. Acne and unemphodment. Br J Derneatd 1996; 115: 386.
8. Dibbelt L., Knuppen R., Humpel M. Drug Res 1992; 42: 1146-1152.
9. Heuner A., Kuhnz W., Heger-Mahn D. et al. Advances Contracept 1995; 11: 207-225.
10. Jung-Hoffmann С., Heidt F., Kuhl H. Contraception 1988; 38: 593-603.
Гинекологи всех стран - объединяйтесь!
Дорогие коллеги, если вы обнаружили какие-либо ошибки, или у вас изменился адрес, сообщите нам, пожалуйста.
Бутенко Владимир Людвигович - врач акушер-гинеколог, Институт репродуктивной генетики, Киев, Украина
E-mail: irg@irg.kiev.ua
Дахно Федор Власович - директор Института репродуктивной медицины, Киев, Украина
E-mail: dakhno@irm.kiev.ua
Дощечкин Владимир Владимирович - директор центра «ЭКО», Одесса, Украина
E-mail: remedi@tm.odessa.ua
Исакова Эльвира Валентиновна - врач акушер-гинеколог, Международный центр репродуктивной медицины, Санкт-Петербург
E-mail: isakova@bk3298.spb.edu
Каменецкий Борис Александрович - врач акушер-гинеколог, Международный центр репродуктивной медицины, Санкт-Петербург
E-mail: boris@bk3298.spb.edu
Корсак Владислав Станиславович - руководитель Международного центра репродуктивной медицины, Санкт-Петербург
E-mail: korsak@bk3298.spb.edu
Литвинов Владимир Валентинович - врач акушер-гинеколог, Центр планирования семьи, Симферополь, Украина
E-mail: lvv@comd.crimea.ua
Feldberg Amit - директор центра ЭКО, Тель-Авив, Израиль
E-mail: amitfeld@post.tau.ac.il
Zech Herbert - директор Института репродуктивной медицины и эндокринологии, Брегенц, Австрия
E-mail: zechh@zech.vol.at
Читайте также: