Логест как влияет на кожу
Обновлено: 15.04.2024
Основными причинами развития данного дерматоза являются андрогензависимый процесс гиперсекреции кожного сала, фолликулярный гиперкератоз и, как следствие, размножение Propionibacterium acne в блокированной сальной железе, воспаление [5, 7]. Применение оральных контрацептивных препаратов с антиандрогенным эффектом в терапии угревой болезни у женщин патогенетически обосновано и широко используется врачами в повседневной практике. Эффективность этих препаратов связана с подавлением действия андрогенов путем блокады андрогенных рецепторов либо путем влияния на метаболизм андрогенов [1, 6].
Идеальный препарат для лечения угревой болезни должен содержать эстрогенный и гестагенные компоненты, причем гестагенный компонент должен обладать наименьшей андрогенной, а по возможности и антиандрогенной активностью. Гестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) имеют минимальную андрогенную активность. В этой связи наше внимание привлек новый оральный контрацептивный препарат логест ("Schering AG", Германия) для лечения угревой болезни у женщин. Логест - монофазный, самый низкодозированный препарат из существующих комбинированных оральных контрацептивов, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Препарат назначали с 1-го дня менструального цикла по 1 таблетке в течение 21 дня. После 7-дневного перерыва курс повторяли. Длительность терапии определяли характером клинической картины и стойкостью достигнутого эффекта, в среднем - 4-6 мес.
Материал и методы
Обследовано 59 женщин в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст 23 года) с различными клиническими формами угревой болезни. Продолжительность болезни колебалась от 7 мес до 12 лет, в среднем составляла 6 лет 7 мес. Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от степени выраженности клинических проявлений и тяжести течения дерматоза. Мы использовали классификацию угревой болезни Кука, основанную на количественной и качественной оценке клинических элементов угревой сыпи: 1-2-3 балла соответствует легкой степени течения заболевания (1-я группа), 4-5 - средней степени течения (2-я группа), > 6 - тяжелому течению дерматоза (3-я группа).
Наибольшее число (27) составляли больные со среднетяжелым течением угревой болезни, тяжелое течение заболевания было у 20 и легкая степень дерматоза - у 12.
Исследование топографии угревой сыпи показало, что высыпания располагались симметрично на коже лица у 59 (100%) женщин, на коже груди - у 12 (20,3%), спины - у 8 (13,6%).
Перед началом лечения все женщины были обследованы у гинеколога-эндокринолога. В исследование не были включены женщины, имеющие противопоказание для назначения оральных контрацептивных препаратов: беременность, тромбоэмболические заболевания или предрасположенность к ним, нарушения функции печени, диабет, индивидуальная непереносимость какого-либо из компонентов препарата. До начала и после окончания лечения у женщин определяли уровень тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в крови, свободных и суммарных андрогенов в моче, клинические и биохимические показатели крови.
Терапевтическую эффективность лечения оценивали как клиническое выздоровление (полное разрешение элементов угревой сыпи), значительное улучшение (разрешение элементов сыпи более чем на 75% от исходного уровня), улучшение (регресс элементов сыпи менее чем на 50%) и «без эффекта» (без существенной клинической динамики).
На фоне лечения наблюдали активное разрешение элементов угревой сыпи уже после 1-го курса. После 4-го курса лечения у 76% женщин, а после 6-го курса - у 94,9% наступало значительное клиническое улучшение.
Таблица 1. Динамика выраженности угревой сыпи по шкале Кука у пациентов на фоне лечения логестом
Все больные положительно реагировали на проводимое лечение: клиническое выздоровление наблюдалось у 56 (94,9%) женщин, значительное улучшение - у 2 (3,4%), улучшение - у 1 (1,7%). Динамика выраженности угревой сыпи по шкале Кука от первого визита к последнему в зависимости от степени тяжести течения дерматоза представлена в табл. 1.
Для оценки влияния препарата логест на гормональные показатели у больных угревой болезнью изучали концентрацию гормонов - фоновую и после 6-месячного приема препарата.
При исследовании гормонального фона установлено, что препарат благоприятно влияет на андрогенные показатели - уровень ГСПГ повышался -, параллельно снижался уровень тестостерона, суммарных и свободных андрогенов в моче (табл. 2).
Для определения эффективности лечения использовали критерий Вилкоксона, a для определения межгрупповых различий — критерий Вилкоксона-Манна-Уитни и [4]. Исходно 1-я и 2-я группы достоверно не различались. Больные 3-й группы имели более низкую концентрацию ГСПГ в крови и более высокое содержание суммарных и свободных андрогенов в моче по сравнению с больными 1-й группы. В результате лечения у больных 1-й группы повысилась концентрация ГСПГ и снизилось содержание тестостерона в крови и суммарных андрогенов в моче. У больных 2-й группы повышение содержания ГСПГ было более выраженным, тогда как концентрация андрогенов в моче не изменилась. У больных 3-й группы существенно снизилось содержание тестостерона в крови и повысилось содержание ГСПГ, при этом концентрация ГСПГ не отличалась от таковой у больных 1-й группы. Лечение логестом также привело к снижению концентрации свободных андрогенов в моче.
Таблица 2. Уровень андрогенов у женщин с угревой болезнью до (I) и после (II) лечения логестом
Примечание. Звездочками отмечены различия показателей до и после лечения: одна - p < 0,05, две - p < 0,01; - различие показателей от таковых в 1-й группе.
На биохимические параметры крови (уровень билирубина, триглицеридов, фибриногена) лечение логестом не оказало заметного влияния.
Исследование было проведено с целью изучения эффективности орального контрацептивного препарата логест («Schering AG», Германия), содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, при лечении угревой болезни у женщин. Как показали наши исследования, на фоне приема препарата происходит активное разрешение элементов угревой сыпи. Из 76 женщин, страдающих угревой болезнью клиническое выздоровление и значительное улучшение отмечено у 74 (97,3%). При изучении влияния логеста на уровень андрогенов в крови и моче и ГСПГ установлено, что противоугревая эффективность препарата может быть связана с его способностью как увеличивать связывание тестостерона с белками крови, так и подавлять синтез андрогенов путем ингибирования секреции гонадотропинов, стимулирующих выработку половых стероидных гормонов. Наблюдалось значительное повышение уровня ГСПГ в крови, особенно у больных с тяжелой формой угревой болезни, а также снижение общей концентрации тестостерона в крови наряду с уменьшением концентрации свободных и связанных андрогенов в моче. Примечательно, что исходная степень выраженности акне также зависела от обмена андрогенов. Более высокий уровень тестостерона и более низкая концентрация ГСПГ в плазме крови отмечались у больных с тяжелым течением дерматоза. В результате приема логеста эти параметры достигали значений, сходных с таковыми у больных с легкой формой заболевания. Полученные нами данные о влиянии логеста на обмен андрогенов согласуются с результатами других авторов, изучавших эффекты комбинации этинилэстрадиола (20 или 30 мкг) и гестодена (75 мкг) в отношении обмена андрогенов у женщин [8, 9].
Согласно результатам этих авторов, лечение 14 женщин комбинацией гестодена (75 мкг) с этинилэстрадиолом (20 мкг) в течение 3 мес приводило к уменьшению общей и свободной концентрации тестостерона в сыворотке крови на 50 и 60-70% соответственно и к индукции уровня ГСПГ в сыворотке крови со 102±38 до 223±59 нмоль/л. Важно отметить, что снижение дозы этинилэстрадиола с 30 до 20 мкг не влияло на абсолютную величину повышения уровня ГСПГ и снижения концентрации тестостерона в крови у женщин. Следовательно, уменьшение дозы этинилэстрадиола не сказывается на антиандрогенной активности данной эстроген-гестагенной комбинации [10], хотя другие ее биохимические эффекты снижаются, в частности, при комбинации 20 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена примерно в 2 раза был ниже темп прироста уровня глобулина, связывающего глюкокортикоиды, чем при комбинации 30 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена. Если учесть также, что снижение дозы эстрогена уменьшает частоту появления эстрогензависимых побочных эффектов (отеки, мастодиния, изменение свертывающей системы крови), то состав логеста следует считать наиболее приемлемым для женщин, страдающих акне, благодаря эффективному и благоприятному снижению уровня андрогенов и менее выраженному влиянию на другие параметры белкового, углеводного и липидного обмена по сравнению с другими более высокодозированными комбинированными оральными контрацептивами.
М.В. Шишкова
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
1. Аравийская Е.Р., Красносельский Т.В., Соколовский Е.В. Акне. Библиотека врача-дерматолога. Ст-Петербург 1998. 2. Ковалев В.М. Угревая сыпь. Киев: Здоровье 1991.
3. Корнеева В.М. Прогнозирование развития и профилактика угревой болезни на основании изучения роли наследственности и математического моделирования. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Донецк 1991.
4. Лакин Г.Ф. Биометрия. М: Высшая школа 1990; 352.
5. Саламова И.В. Acne vulgaris: патогенетическое значение половых гормонов, их рецепторов и лечение ретинола пальмитатом. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М 1995.
6. Шахтмейстер И.Я., Машкиллейсон А.Л. Диане в терапии угревой болезни и себореи. Материалы симпозиума. Москва. 22-23 апреля. 1993.
7. Cunliffe W.J. Acne and unemphodment. Br J Derneatd 1996; 115: 386.
8. Dibbelt L., Knuppen R., Humpel M. Drug Res 1992; 42: 1146-1152.
9. Heuner A., Kuhnz W., Heger-Mahn D. et al. Advances Contracept 1995; 11: 207-225.
10. Jung-Hoffmann С., Heidt F., Kuhl H. Contraception 1988; 38: 593-603.
Гинекологи всех стран - объединяйтесь!
Дорогие коллеги, если вы обнаружили какие-либо ошибки, или у вас изменился адрес, сообщите нам, пожалуйста.
Бутенко Владимир Людвигович - врач акушер-гинеколог, Институт репродуктивной генетики, Киев, Украина
E-mail: irg@irg.kiev.ua
Дахно Федор Власович - директор Института репродуктивной медицины, Киев, Украина
E-mail: dakhno@irm.kiev.ua
Дощечкин Владимир Владимирович - директор центра «ЭКО», Одесса, Украина
E-mail: remedi@tm.odessa.ua
Исакова Эльвира Валентиновна - врач акушер-гинеколог, Международный центр репродуктивной медицины, Санкт-Петербург
E-mail: isakova@bk3298.spb.edu
Каменецкий Борис Александрович - врач акушер-гинеколог, Международный центр репродуктивной медицины, Санкт-Петербург
E-mail: boris@bk3298.spb.edu
Корсак Владислав Станиславович - руководитель Международного центра репродуктивной медицины, Санкт-Петербург
E-mail: korsak@bk3298.spb.edu
Литвинов Владимир Валентинович - врач акушер-гинеколог, Центр планирования семьи, Симферополь, Украина
E-mail: lvv@comd.crimea.ua
Feldberg Amit - директор центра ЭКО, Тель-Авив, Израиль
E-mail: amitfeld@post.tau.ac.il
Zech Herbert - директор Института репродуктивной медицины и эндокринологии, Брегенц, Австрия
E-mail: zechh@zech.vol.at
Для цитирования: Шишкова М.В. Применение микродозированного контрацептивного препарата. Логест при терапии угревой болезни у женщин. РМЖ. 2001;19:820.
ММА имени И.М. Сеченова
У гревая болезнь является одним из наиболее распространенных кожных заболеваний. По некоторым данным, она встречается примерно у 80% лиц в возрасте от 11 до 30 лет. У 2% из них заболевание протекает в тяжелой форме – в виде конглобатных, флегмонозных угрей, разрешение которых сопровождается формированием рубцов на лице и туловище [В.М. Ковалев, 1991; Е.А Корнеева, 1991], что в значительной мере усугубляет социально–психологические и профессиональные аспекты заболевания. Актуальность проблемы диктует необходимость поиска новых методов лечения угревой болезни.
Основные причины развития данного дерматоза – андрогенозависимая гиперсекреция кожного сала, фолликулярный гиперкератоз, и, как следствие, размножение Propionibacterium acne в блокированной сальной железе с развитием воспаления [И.В. Саламова, 1995; W.J. Cunliffe, 1996]. Применение оральных контрацептивных препаратов с антиандрогенным эффектом в терапии угревой болезни у женщин патогенетически обосновано и широко используется врачами в повседневной практике. Их эффективность связана с подавлением действия андрогенов путем блокады андрогенных рецепторов, либо путем влияния на метаболизм андрогенов [И.Я.Шахтмейстер, А.Л. Машкиллейсон, 1993; Е.Р. Аравийская, 1998]. Идеальный препарат для лечения угревой болезни должен содержать эстрогенный и гестагенный компоненты, причем гестагенный компонент должен обладать наименьшей андрогенной, а, по возможности, и антиандрогенной активностью. Такую минимальную андрогенную активность имеют гестагены 3–го поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат).
Вот почему нас заинтересовало исследование нового орального контрацептивного препарата Логест для лечения угревой болезни у женщин.
Материалы и методы
Логест – монофазный, самый низкодозированный препарат из существующих комбинированных оральных контрацептивов, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестадена. Препарат назначали с первого дня менструального цикла по 1 таблетке в течение 21 дня. После 7–дневного перерыва назначали следующий курс. Длительность терапии определялась клинической картиной и стойкостью достигнутого эффекта (в среднем – 4–6 мес).
В соответствии с поставленными задачами и целями нами было обследовано и пролечено 59 женщин с различными клиническими формами угревой болезни в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст 23 года). Продолжительность болезни составила от 7 месяцев до 12 лет, при средней продолжительности 6 лет и 7 месяцев.
Все больные были разделены на три группы в зависимости от степени выраженности клинических проявлений и тяжести течения дерматоза. Мы использовали классификацию угревой болезни Кука, основанную на количественной и качественной оценке клинических элементов угревой сыпи. При этом градации 1–2–3 по шкале Кука соответствуют легкой тяжести течения заболевания, градации 4–5 – средней степени, градации > 6 – тяжелому течению дерматоза.
У 12 больных установлено легкое течение дерматоза (I группа), у 27 – среднетяжелое (II группа), и у 20 – тяжелое течение заболевания (III группа). При исследовании топографии угревой сыпи нами отмечено, что высыпания располагались симметрично на лице у 59 (100%) женщин, реже на груди – у 12 (20,3%) и у 8 (13,6%) женщин – на спине.
Перед началом лечения все женщины были обследованы у гинеколога–эндокринолога.
В исследование не были включены женщины, имеющие противопоказания для назначения оральных контрацептивных препаратов: беременность, тромбоэмболические заболевания или предрасположенность к ним, нарушения функции печени, сахарный диабет, индивидуальная непереносимость какого–либо из компонентов препарата.
До начала и после окончания лечения определяли уровни в сыворотке крови тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), свободных и суммарных андрогенов в моче, клинические и биохимические показатели крови.
Терапевтическую эффективность применяемого лечения мы оценивали, как клиническое выздоровление (полное разрешение элементов угревой сыпи); значительное улучшение (разрешение элементов сыпи более чем на 75% от исходного уровня); улучшение (регресс элементов сыпи менее чем на 50%) и «без эффекта» (без существенной клинической динамики).
Для определения эффективности лечения использован критерий Вилкоксона, для определения межгрупповых различий – критерий Вилкоксона–Манна–Уитни.
Результаты лечения
На фоне проводимогй терапии мы наблюдали активное разрешение элементов угревой сыпи уже после первого курса. После четвертого курса лечения в 76% случаев, а после шестого курса – в 94,9% наступало значительное клиническое улучшение. В табл. 1 представлена заключительная оценка эффективности Логеста.
Как видно из таблицы, все больные положительно реагировали на проводимое лечение: клиническое выздоровление мы наблюдали у 56 (94,9%) женщин, значительное улучшение у 2 (3,4%) больных и улучшение также у 1 (1,7%) женщин. При этом динамика выраженности угревой сыпи по шкале Кука (табл. 2) от первого визита к последнему изменялась в зависимости от степени тяжести течения дерматоза следующим образом: у больных с легким течением заболевания общая выраженность угревой сыпи к концу 4 курса лечения составила 0,08 (p
Для оценки влияния терапии Логестом на гормональные показатели у больных угревой болезнью мы проанализировали данные, полученные при исследовании фоновых концентраций гормонов и после 6-месячного приема препарата. Исследования гормонального фона показали, что препарат благоприятно влияет на андрогенные показатели, увеличивая уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), параллельно снижая уровни тестостерона, а также суммарных и свободных андрогенов в моче (табл. 3).
Исходно I и II группы достоверно не отличались. Больные III группы имели более низкую концентрацию ГСПГ в крови и более высокое содержание суммарных и свободных андрогенов в моче по сравнению с больными I группы.
У больных I группы лечение привело к повышению концентрации ГСПГ и снижению содержания тестотерона крови и суммарных андрогенов мочи.
У больных II группы повышение содержания ГСПГ было более выраженным, тогда как концентрация андрогенов в моче не изменилась.
Лечение больных группы III привело к существенному снижению содержания тестостерона в крови и повышению ГСПГ, при этом концентрация ГСПГ перестала отличаться от таковой у больных группы I. Лечение Логестом привело также к снижению концентрации свободных адрогенов в моче.
В ходе исследования заметного влияния Логеста на биохимические параметры крови (уровень билирубина, триглицеридов, фибриногена) не обнаружено.
Исследование было проведено с целью изучения эффективности орального контрацептивного препарата Логест при лечении угревой болезни у женщин. На фоне приема препарата произошло активное разрешение элементов угревой сыпи. Из 76 женщин, страдающих угревой болезнью, клиническое выздоровление или значительное улучшение отмечено у 74 женщин (97,3%). При изучении влияния Логеста на уровень андрогенов в крови и моче и ГСПГ установлено, что противоугревая эффективность препарата может быть связана с его способностью как увеличивать связывание тестостерона с белками крови, так и подавлять синтез андрогенов путем ингибирования секреции гонадотропинов. Мы наблюдали значительное повышение уровня ГСПГ в крови, особенно выраженное у больных с тяжелой формой угревой болезни, а также снижение общей концентрации тестостерона в крови, наряду с уменьшением концентрации свободных и связанных андрогенов в моче. Интересно отметить, что исходная степень выраженности акне также зависела от изучаемых параметров обмена андрогенов. Более высокий уровень тестостерона и более низкая концентрация ГСПГ в плазме крови наблюдались у больных с тяжелым течением дерматоза, а в результате приема Логеста эти параметры достигали значений, сходных с наблюдавшимися при легкой форме заболевания. Полученные нами данные о влиянии Логеста на обмен андрогенов согласуются с результатами других авторов, изучавших эффекты комбинации этинилэстрадиола (20 или 30 мкг) и гестодена (75 мкг) в отношении обмена андрогенов у женщин (Dibbelt L. et al., 1992; Heuner A. et al., 1995). Согласно их результатам, прием женщинами комбинации гестодена (75 мкг) с этинилэстрадиолом (20 мкг) в течение 3 мес приводил к уменьшению общей и свободной концентрации тестостерона в сыворотке крови на 50 и 60–70% соответственно и к росту уровня ГСПГ в сыворотке крови со 102±38 до 223±59 нмоль/л. Важно отметить, что снижение дозы этинилэстрадиола с 30 до 20 мкг не уменьшает абсолютную величину повышения уровня ГСПС и снижения концентрации тестостерона в крови у женщин. Следовательно, уменьшение дозы этинилэстрадиола не сказывается на антиандрогенной активности данной эстроген–гестагенной комбинации (Jung–Hoffmann C. et al., 1988), хотя снижает другие ее биохимические эффекты. В частности, комбинация 20 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена примерно в 2 раза слабее повышает уровень глобулина, связывающего глюкокортикоиды, чем комбинация 30 мкг этинилэстрадиола/75 мкг гестодена. Если учесть также, что снижение дозы эстрогена уменьшает частоту появления эстрогенозависимых побочных эффектов (отеки, мастодиния, изменения свертывающей системы крови), то состав Логеста следует считать наиболее приемлемым для женщин, страдающих акне, благодаря эффективному и благоприятному снижению уровня андрогенов и менее выраженному влиянию на другие параметры белкового, углеводного и липидного обмена по сравнению с другими более высокодозированными комбинированными оральными контрацептивами.
Логест (торговое название)
1. Аравийская Е.Р., Красносельский Т.В., Соколовский Е.В. Акне. Библиотека врача–дерматолога. Санкт–Петергург, 1998.
2. Ковалев В.М. Угревая сыпь. Киев, Здоровье, 1991.
3. Корнеева В.М. Прогнозирование развития и профилактика угревой болезни на основании изучения роли наследственности и математического моделирования..Автореф.дисс. . канд.мед.наук. Донецк, 1991.
4. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., Высшая школа, 1990 – 352 с.
5. Саламова И.В. Acne vulgaris: патогенетическое значение половых гормонов, их рецепторов и лечение ретинол пальмитатом. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Москва.1995.
6. Шахтмейстер И.Я., Машкиллейсон А.Л. Диане в терапии угревой болезни и себореи. Материалы симпозиума. Москва, 22–23 апреля 1993.
7. Cunliffe W.J. Acne and unemphodment. // Br. J. Dermat., 1996; 115: 386.
8. Dibbelt L., Knuppen R., Humpel M. //Drug.Res., 1992, 42:1146–52.
9. Heuner A., Kuhnz W., Heger–Mahn D., et al.// Advances Contracept., 1995; 11: 207–25.
10. Jung–Hoffmann C., Heidt F., Kuhl H. // Contraception, 1988; 38: 593–603.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Для цитирования: Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Роль гестагенов в клинико-фармакологических эффектах гормональных контрацептивов. РМЖ. 2001;3:129.
Российский государственный медицинский факультет МЗ РФ
В настоящее время врачами-гинекологами общепризнаны достоинства метода гормональной контрацепции для планирования семьи и улучшения здоровья женщины, продолжаются исследования механизмов действия гормональных контрацептивов и внедрение новых препаратов, создаваемых как путем синтеза новых гормональных соединений, так и с помощью поиска новых комбинаций и дозировок уже известных гестагенов и эстрогенов. [11, 13].
Разработка первых гормональных контрацептивов началась в Германии, в 50-х годах на основании имевшихся в то время сведений о подавлении овуляции во время беременности и о том, что данный эффект обусловлен прогестероном. В 1952 году были получены синтетические гестагены и в конце пятидесятых годов начались клинические испытания этих препаратов в аспекте их способности ингибировать овуляцию и предотвращать беременность. Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на чисто гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) более надежны, лучше контролируют менструальный цикл по сравнению с гестагенными препаратами и поэтому применяются чаще.
В настоящее время эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол, а в качестве гестагенного компонента используются различные синтетические гестагены (=прогестагены=прогестины). Поэтому в современных контрацептивах при примерно равных дозах этинилэстрадиола (20-30 мкг/сут) клинические различия в переносимости, влиянии на метаболизм, контроле менструального цикла и пр. определяются, главным образом, гестагенным компонентом. Влияние КОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата с метаболическими системами организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и гестагенов противонаправлены, а, кроме того, они взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности, гестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях («down - regulation»), а также могут изменять активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме. По данным параметрам гестагены имеют существенные различия. Очевидно, что при определенном подборе доз эстрогенного и гестагенного компонентов в КОК с учетом особенностей биологической активности конкретного гестагена возможно создание контрацептива с минимальным влиянием на метаболизм или, напротив, такого препарата, который помимо обеспечения противозачаточного эффекта мог бы корригировать существующие нарушения метаболизма.
Биологические эффекты гестагенов определяются их взаимодействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект), а также андрогенными (остаточный андрогенный или наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералкортикоидными, иногда эстрогенными и др. рецепторами. В целом, все синтетические гестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном. При этом рецепторный профиль синтетических гестагенов различен (сродство к тем или иным рецепторам, сила связывания, характер взаимодействия - активация или блокада рецептора и др.). Следует особо подчеркнуть, что рецепторные характеристики гестагена, полученные in vitro, не полностью коррелируют с реальной биологической активностью гестагена in vivo. Нет прямой связи между результатами по связыванию с гестагенными рецепторами in vitro и данными in vivo по дозам, подавляющим овуляцию (табл. 1 и 2). Поэтому данные, полученные in vitro, не могут быть обоснованием клинических свойств и преимуществ контрацептива, содержащего данный гестаген, как это иногда делается (4). Кроме того, в развитии клинических эффектов играет роль биодоступность и первичный метаболизм в печени, которые значительно отличаются у различных гестагенов (рис. 1).
Рис.1 Первичный метаболизм в печени и биодоступность синтетических гестагенов
Сравнительные исследования гестагенов - производных 19-нортестостерона так называемого «третьего поколения» показали, что эти гестагены с одной стороны, имеют много общего, а с другой - ряд существенных различий. В России наиболее распространены и поэтому представляют интерес главным образом два гестагена - гестоден (входит в состав КОК «Фемоден», «Логест») и дезогестрел (в составе КОК «Марвелон», «Мерсилон», «Новинет», «Регулон»).
Гестоден - наиболее сильный и при этом высокоселективный гестаген [19, 27]. Гестоден является фармакологически активным веществом, не требует активации и не подвергается первичному метаболизму в печени, биодоступность его близка к 100% (рис. 1). Создание гестодена в 1981 г. позволило снизить дозу гестагенного компонента в КОК до самой низкой на сегодняшний день величины - 75 мкг/сут [2, 5, 11].
Дезогестрел требует активации в печени (активный метаболит - 3 кетодезогестрел) и обладает вариабельной биодоступностью (рис.1) [19]. С учетом этого стандартная доза дезогестрела в монофазных КОК - 150 мкг/сут.
Существует большое количество исследований in vitro связывания гестагенов с различными стероидными рецепторами [15, 29]. В работе U. Fuhrmann, E. Slater [15] показано, что гестоден и 3-кетодезогестрел могут связываться с андрогенными рецепторами простаты и глюкокортикоидными рецепторам тимуса сильнее, чем прогестерон (табл. 3). Гестоден и 3-кето-дезогестрел отличаются в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Но, как уже отмечалось, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы. О результате взаимодействия гормона с рецептором можно судить, оценивая индукцию транскрипции ДНК, зависящую от данного рецептора. Показано, что по способности инициировать транскрипцию в результате связывания с андрогенными рецепторами гестагены расположились в порядке убывания следующим образом: 3-кетодезогестрел > гестоден > прогестерон (заметим, что, именно эти данные лучше отражают андрогенную активность стероидов, в отличие от данных по связыванию с рецепторами). При оценке андрогенной активности гестагенов в целом организме (мыши) не найдено различий между гестоденом и дезогестрелом в их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента [8]. Хотя сами по себе дезогестрел и гестоден имеют небольшую остаточную адрогенную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом в составе КОК in vivo характеризуется выраженным антиандрогенным действием. Это связано с тем, что КОК подавляют выработку ЛГ, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, и этинилэстрадиол стимулирует синтез в печени транспортного белка крови, переносящего половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови. По разным данным, КОК, содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5-3 раза. Значимых различий увеличения ГСПС при приеме КОК с разными гестагенами нет [20, 26].
Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе не может дать правильной информации об андрогенных или антиандрогенных свойствах комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген. Оценивать и сравнивать клинические эффекты препаратов можно только в клинических испытаниях на больших, рандомизированных группах пациентов. Сравнивая преимущества или недостатки дезогестрелсодержащих и гестоденсодержащих КОК в отношении их эффективности для лечения гиперандрогений, не следует забывать, что в инструкциях по их применению нет таких показаний как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея. Истинным антиандрогеном с гестагенной активностью, который используется в гормональной контрацепции, является ципротерона ацетат. Он прямо блокирует андрогенные рецепторы в периферических органах-мишенях. Кроме того прием комбинированного препарата, содержащего ципротерона ацетат и этинилэстрадиол (Диане - 35) ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом и увеличивает уровень глобулина, связывающего половые стероиды что приводит к уменьшению как общей, так и свободной концентрации андрогенов. В результате комбинация ципротерона ацетата с этинилэстрадиолом характеризуется сильным антиандрогенным эффектом, что нашло отражение в показаниях по его применению - контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации [14].
Рассматривая другие свойства современных гестагенов, следует отметить, что гестоден и 3-кето-дезогестрел примерно одинаково активируют рецепторы глюкокортикоидов человека. Несмотря на заметное сродство 3-кето-дезогестрела и гестодена к глюкокортикоидным рецепторам, их глюкокортикоидная активность in vivо, определяемая по инволюции тимуса у крыс, была пренебрежимо мала (в 3000 раз слабее дексаметазона). Подобно прогестерону, гестоден ингибирует индукцию альдостероном транскрипции в клетках COS-1, содержащих минералокортикоидные рецепторы человека, а 3-кето-дезогестрел в этом отношении неактивен [15]. При этом сам гестоден не активирует минералокортикоидные рецепторы. В сродстве 3-кетодезогестрела и гестодена к гестагенным рецепторам человека, кроликов и грызунов существуют видовые различия. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о наибольшем сходстве фармакологических свойств гестодена из исследуемых синтетических гестагенов производных 19-нортестостерона с прогестероном. Наличие у гестодена антиминералокортикоидного действия может объяснить меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами [18].
При совместном использовании эстрогена и гестагена происходит их взаимное влияние на уровень рецепторов друг друга. Поэтому рассмотрение свойств эстрогенного и гестагенного компонентов отдельно не дает возможности предсказать точно характер фармакологической активности комбинации указанных гормонов. В частности в комбинированных контрацептивах характер влияния гестагена на уровень и функциональную активность эстрогенных рецепторов в клетках-мишенях в значительной мере определяет сбалансированность гормональных эффектов. В этой связи интересно, что гестоден обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, подавляя гиперпластические эффекты эстрогенов в клетках эндометрия. При сравнительном исследовании способности различных гестагенов (норэтистерон, норэтинодрел, норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден) изменять активность a- и b-эстрогенных рецепторов в культуре клеток COS 7 обнаружено, что норэтистерон, норэтинодрел и дезогестрел стимулируют a-эстрогенные рецепторы, а норгестрел, левоноргестрел, норэтинодрел и норэтистерон - активность b-эстрогенных рецепторов [23]. Единственный гестаген, который не влиял на активность эстрогенных рецепторов в этих клетках - гестоден. Учитывая тот факт, что стимуляция эстрогенных рецепторов рассматривается как фактор риска рака молочной железы, эти данные свидетельствуют о наибольшей безопасности гестодена в аспекте способности влиять на пролиферацию клеток-мишеней по сравнению с другими изученными гестагенами. Подтверждением могут служить данные о способности гестодена дозозависимым образом ингибировать рост клеток рака молочной железы человека [10].
В клинике современный контрацептив должен обеспечивать высокую контрацептивную надежность, хороший контроль менструального цикла, быть хорошо переносимым и безопасным при длительном применении. Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях [6, 7, 9, 17, 25, 26, 28]. Важно подчеркнуть, что снижение дозы этинилэстрадиола до 20 мкг в комбинации с гестоденом не снижает контрацептивной надежности [11]. Благодаря 100% биодоступности гестоден имеет стабильную фармакокинетическую кривую, что обеспечивает хороший контроль менструального цикла даже в комбинации с низкой дозой эстрогена. В клинических исследованиях показана низкая частота «мажущих» и «прорывных» межменструальных кровянистых выделений при назначении препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 75 мкг гестодена.
В клинических исследованиях показано, что гестоденсодержащие контрацептивы не оказывают клинически значимого влияния на метаболизм липидов, углеводов и систему гемостаза, имеют мало побочных эффектов и хорошо переносятся при длительном применении [10, 12, 13, 16, 26].
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Выпускающий контроль качества:
Активные вещества
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Логест ®
Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглой формы.
| 1 таб. | |
| гестоден | 75 мкг |
| этинилэстрадиол | 20 мкг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 37.155 мг, крахмал кукурузный - 15.5 мг, повидон 25 - 1.7 мг, магния стеарат - 0.55 мг.
Состав оболочки: сахароза - 19.66 мг, повидон 90 - 0.171 мг, макрогол 6000 - 2.18 мг, кальция карбонат - 8.697 мг, тальк - 4.242 мг, воск горный гликолевый - 0.05 мг.
21 шт. - блистеры (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
21 шт. - блистеры (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Комбинированное пероральное гормональное контрацептивное средство.
Гестагенным компонентом является производное 19-нортестостерона - гестоден, превосходящий по силе и селективности действия не только природный гормон желтого тела прогестерон, но и другие синтетические гестагены (например, левоноргестрел). Благодаря высокой активности гестоден используют в низких дозировках, в которых он не проявляет андрогенных свойств и практически не оказывает влияния на липидный и углеводный обмены.
Эстрогенным компонентом комбинации является этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, участвующий вместе с гормоном желтого тела в регуляции менструального цикла.
Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен снижением восприимчивости эндометрия к бластоцисте, а также повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что делает ее относительно непроходимой для сперматозоидов.
Фармакокинетика
Показания активных веществ препарата Логест ®
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь по специальной схеме.
При приеме в составе фиксированных комбинаций разовая доза гестодена составляет 75 мкг, этинилэстрадиола - 20 мг или 30 мг.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия; редко - артериальные и венозные тромбоэмболии (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии); очень редко - артериальная или венозная тромбоэмболия печеночных, мезентериальных, почечных, ретинальных артерий и вен.
Со стороны органов чувств: потеря слуха, обусловленная отосклерозом.
Со стороны половой системы: ациклические кровотечения/кровянистые выделения из влагалища, аменорея после отмены препарата, изменение состояния влагалищной слизи, развитие воспалительных процессов влагалища, кандидоз, напряжение, боль, увеличение молочных желез, галакторея.
Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, болезнь Крона, язвенный колит, возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, гепатит, аденома печени.
Со стороны кожи и ее придатков: узловатая эритема, экссудативная эритема, сыпь, хлоазма, усиление выпадения волос.
Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, лабильность настроения, депрессия.
Со стороны органов чувств: снижение слуха, повышение чувствительности роговицы (при ношении контактных линз).
Со стороны обмена веществ: задержка жидкости в организме, изменение (увеличение) массы тела, снижение толерантности к углеводам, гипергликемия, повышение уровня ТГ.
Прочие: аллергические реакции, гемолитико-уремический синдром, порфирия; редко - обострение реактивной системной красной волчанки; очень редко - хорея Сиденхема.
Противопоказания к применению
Наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии; наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии; тяжелое заболевание печени (в т.ч. в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в т.ч. в анамнезе); тяжелая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность; известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в т.ч. половых органов или молочной железы); кровотечения из влагалища неясной этиологии; беременность; период лактации (грудного вскармливания).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Особые указания
Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.
С осторожностью следует применять комбинированные гормональные контрацептивы, в т.ч. фиксированные комбинации гестоден/этинилэстрадиол при состояниях, повышающих риск развития венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии: возраст старше 35 лет, курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), гемолитико-уремический синдром, наследственный ангионевротический отек, заболевания печени, заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. порфирия, герпес беременных, малая хорея, хорея Сиденхема, хлоазма), ожирение (ИМТ более 30 кг/м 2 ), дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, эпилепсия, клапанные пороки сердца, фибрилляция предсердия, длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство на нижних конечностях, тяжелая травма, варикозное расширение вен и поверхностный тромбофлебит, послеродовый период (не кормящие женщины /21 день после родов/; кормящие женщины после завершения периода лактации), наличие тяжелой депрессии, (в т.ч. в анамнезе), изменения биохимических показателей (резистентность активированного протеина С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С или S, антифосфолипидные антитела, в т.ч. антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), сахарный диабет, не осложненный сосудистыми нарушениями, СКВ, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе), острые и хронические заболевания печени.
В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии прием комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).
Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.
Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.
В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.
У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.
Хотя небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приеме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается АД или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.
Во время приема комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.
Лекарственное взаимодействие
Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты системы цитохрома P450, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к ациклическими "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.
Вещества, увеличивающие клиренс фиксированной комбинации гестоден/этинилэстрадиол (уменьшение эффективности вследствие индукции ферментов печени): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ - ритонавир, невирапин, эфавиренз и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
При совместном применении с фиксированной комбинацией гестоден/этинилэстрадиол многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрации гормональных компонентов комбинации в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.
При совместном применении фиксированной комбинацией гестоден/этинилэстрадиол с перампанелом, вемурафенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) на протяжении всего курса совместного приема препаратов и в течение 2-6 месяцев после его прекращения.
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые средства производные азола(например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или гестагена, или их обоих.
НПВП снижают эффективность фиксированной комбинации гестоден/этинилэстрадиол.
Комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств, поэтому их концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).
Групповые и нозологические аналоги не являются полными аналогами препаратов, решение об их использовании может быть принято только специалистом при назначении терапии в отсутствие препаратов первой линии.
Групповые аналоги: 50
Таб., покр. пленочной оболочкой, 3 мг+0.02 мг: 28 или 84 шт. в компл. с блоком наклеек д/оформления календаря приема
Набор таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мкг+3 мг+451 мкг и 451 мкг: 28 или 84 шт. с блоком наклеек д/оформления календаря приема
Таб., покр. пленочной оболочкой, двух видов: 28 шт. в блистере, 1 или 3 блистера в пачке, в т.ч.: таб. белого цвета, 3 мг+0.02 мг: 24 шт. в блистере; таб. плацебо зеленого цвета: 4 шт. в блистере
Таб., покр. обол., двух видов: 28 шт. в блистере, 1 или 3 блистера в пачке, в т.ч.: таб. белого цвета, 0.15 мг+0.03 мг: 21 шт. в блистере; таб. плацебо красновато-коричневого цвета, 76.05 мг: 7 шт. в блистере
Набор таб., покр. пленочной оболочкой, 3 мг+0.03 мг+0.451 мг и 0.451 мг: 28 или 84 шт. в компл. с блоком наклеек д/оформления календаря приема
Нозологические аналоги: 25
Набор таб., покр. пленочн. оболочкой: 28 или 84 шт., в т.ч.: таб. темно-желтого цвета 3 мг: 2 шт., таб. розового цвета 2 мг+2 мг: 5 шт., таб. бледно-желтого цвета 2 мг+3 мг: 17 шт., таб. красного цвета 1 мг: 2 шт., таб. (плацебо) белого цвета: 2 шт.
Набор таблеток, покр. пленочной оболочкой, двух видов, 3 блистера в пачке, в т.ч. 2 блистера по 28 таб. оранжевого цвета 0.1 мг+0.02 мг, 1 блистер с 28 таб. оранжевого цвета 0.1 мг+0.02 мг и таб. белого цвета 0.01 мг, в компл. с карточкой с наклейками
Таб., покр. пленочной оболочкой, трех видов: 21 шт. в пачке, в т.ч.: таб. желтого цвета 50 мкг+35 мкг: 7 шт. в блистере; таб. красного цвета 100 мкг+30 мкг: 7 шт. в блистере; таб. белого цвета 150 мкг+30 мкг: 7 шт. в блистере
Таб., покр. оболочкой: 21 шт. в блистере, 1 или 3 блистера в пачке, в т.ч.: таб. I розового цвета 0.05 мг+0.03 мг: 6 шт. в блист.; таб. II белого цвета 0.075 мг+0.04 мг: 5 шт. в блист.; таб. III темно-желтого цвета 0.125 мг+0.03 мг: 10 шт. в блист.
Таб., покр. оболочкой: 28 шт. в блист.,1 или 3 блист., в т.ч.:таб.I розов. цвета 0.05 мг+0.03 мг: 6 шт.;таб.II белого цвета 0.075 мг+0.04 мг: 5 шт.;таб.III темно-желт. цвета 0.125 мг+0.03 мг: 10 шт.;таб.IV плацебо красновато-коричнев. цвета 76.05 мг:7 шт.
Классификация аналогов
- Полные аналоги – препараты, имеющие в составе идентичные активные вещества и схожие формы выпуска.
- Групповые аналоги (доступны специалистам) – препараты, содержащие активные вещества со схожим механизмом действия и имеющие схожие формы выпуска.
- Нозологические аналоги (доступны специалистам) – могут быть использованы специалистами при назначении терапии в отсутствие препаратов «первой линии».
Полные аналоги Логест ® по формам выпуска
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.
Читайте также: