Кожный зуд при приеме антидепрессантов

Обновлено: 02.05.2024

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Новое в коррекции кожного зуда у пациентов с зудящими дерматозами

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Кожный зуд и воспаление доминируют при обострении большинства дерматозов и негативно сказываются на качестве жизни пациентов. Для купирования данных состояний необходима активная терапия, которая должна быть эффективной и безопасной. Цель исследования — сравнить сроки разрешения клинических проявлений зудящего дерматоза при использовании комбинированной терапии (Неотанин + топический глюкокортикостероид) и монотерапии топическим глюкокортикостероидом. Материал и методы. Данное открытое сравнительное клиническое исследование проводили с октября 2018 г. по апрель 2019 г. В работу были включены 40 пациентов обоих полов в возрасте от 7 до 43 лет с зудящими дерматозами в стадии обострения, с мокнутием и без, в том числе осложненными вторичной инфекцией, со сравнимыми поражениями на зеркальных частях тела. Критериями эффективности исследуемого препарата были динамика субъективных жалоб, объективная оценка состояния пациента (наличие и выраженность клинических симптомов), динамика дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Результаты. Использование комбинированной терапии (Неотанин + топический глюкокортикостероид) значительно уменьшает интенсивность зуда: к 3-му дню исследования она уменьшилась уже на 60%, при монотерапии топическим глюкокортикоидом — лишь на 22% (р=0,02). При включении в терапию Неотанина зуд купировался значительно быстрее (через 8—15 мин) по сравнению с монотерапией топическим глюкокортикоидом (в среднем через 60 мин), p

Кожный зуд — самая распространенная дерматологическая жалоба — характеризуется неприятным ощущением с непрерывной потребностью в ответном механическом раздражении кожи, вследствие чего может вызывать такие эффекты, как повреждение кожи, вторичная инфекция, образование шрамов. Кожный зуд также может существенно влиять на общее состояние и качество жизни пациентов, вызывая эмоциональные нарушения, бессонницу, тревожность, а в тяжелых случаях — депрессию и суицидальные мысли [1].

Зуд — один из наиболее частых субъективных симптомов в дерматологии, уступающий по распространенности только жалобам на косметические дефекты. При атопическом дерматите и крапивнице 100% пациентов предъявляют жалобы на зуд, при псориазе — до 87% пациентов [2]. Согласно клинико-эпидемиологическим данным H. Alexander и соавт. [3], 35% амбулаторных пациентов кожной клиники страдают от зуда, обусловленного такими дерматологическими заболеваниями, как узловатая почесуха, красный плоский лишай, атопический дерматит, экзема, ксероз и т. д.

cуществует как гистамининдуцированный, так и гистаминнезависимый зуд. Гистамининдуцированный вызывается механической, термической, электрической или химической стимуляцией безмиелиновых гистамин-чувствительных периферических нервных волокон С-типа. Негистаминовые нервные волокна также принимают участие в передаче сигнала зуда, в связи с чем многие формы зуда нечувствительны к антигистаминным препаратам. Зуд является одной из форм кожного анализатора, близкой к другим видам кожного чувства (прикосновение, боль). Сильный зуд облегчается путем тяжелых самоповреждений, приводящих к замещению ощущения зуда чувством боли [4, 5].

В связи с этим стоит упомянуть о порочном цикле зуд—расчесы—зуд. Повреждение кожного барьера и следующее за ним воспаление приводят к развитию зуда. В коже воспалительные клетки активируют сенсорные нервы, тучные клетки, фибробласты, макрофаги. Все вышеперечисленные клетки высвобождают медиаторы зуда, которые в дальнейшем усиливают воспаление. Сигнал зуда передается в головной мозг, вызывая чесательный рефлекс. Расчесы еще больше повреждают кожный барьер, усиливают воспаление. Т-лимфоциты и эозинофилы мигрируют в кожу, высвобождая медиаторы-пруритогены. В конечном итоге происходит сенситизация чувствительных нервных волокон и снижается порог активации. Факторы роста, высвобождающиеся эозинофилами, обусловливают пролиферацию нервных волокон. Эти изменения повышают чувствительность кожи, которая становится еще более уязвимой по отношению к эндо- и экзогенным факторам. Такой цикл сложно прервать. Цикл зуд—расчесы—зуд приводит к нарушениям сна, концентрации внимания и процессов восприятия, ограничивая тем самым социальную активность пациентов [6].

Клиническая картина

Субъективно пациенты характеризуют зуд как ощущение «ползания мурашек», покалывание, легкое жжение кожи и т. д. Интенсивность зуда может быть различной: от слабой до выраженной. Зуд, приводящий к нарушению сна, рассматривают как тяжелый. Биопсирующим зудом называется сильнейший зуд, при котором расчесывание приводит к значительным самоповреждениям кожи. При такой форме зуда появляющиеся при экскориировании кожи болевые ощущения приносят удовлетворение. Клинически состояние при длительном зуде у больного будет характеризоваться экскориациями (линейными повреждениями кожи с геморрагическими корочками), поствоспалительной пигментацией, рубцами, лихенификацией, вторичной пиодермией. Длительный зуд негативно влияет на общее самочувствие пациента: возможны развитие бессонницы и связанные с ней расстройства нервной системы [7].

Максимально быстрое облегчение и прекращение зуда является приоритетной задачей в терапии зудящих дерматозов. Симптоматическую терапию зуда необходимо назначать максимально рано для прерывания его циклического течения. Терапия зуда должна быть эффективной и безопасной, хорошо переноситься пациентами и положительно влиять на качество жизни [8].

Материал и методы

Клиническое исследование проводилось с октября 2018 г. по апрель 2019 г. Данное исследование было открытым сравнительным. В исследование были включены 40 пациентов обоего пола в возрасте от 7 до 43 лет с зудящими дерматозами в стадии об-острения с мокнутием и без, в том числе осложненные вторичной инфекцией, со сравнимыми поражениями на зеркальных частях тела. У 27 пациентов был диагностирован атопический дерматит, причем у 2/3 из них средней и тяжелой степени; 13 пациентов обратились за консультацией в связи с обострением экземы кистей. Диагностика дерматозов основывалась на комплексной оценке клинико-анамнестических данных.

Перед началом и в процессе лечения проводилась клиническая оценка состояния больного:

1. Оценка субъективных клинических признаков (жалобы пациента): зуд кожных покровов, жжение, болезненность и бессонница. Зуд кожных покровов и противозудное действие терапии оценивали для каждой половины тела по нескольким параметрам:

а) интенсивность кожного зуда по ВАШ (по 10-балльной системе);

б) время (в мин), через которое зуд прекращается; длительность противозудного действия после утреннего нанесения средства;

в) тяжесть зуда, частота приступов зуда, длительность зуда (оценка за последнюю неделю).

2. Оценка объективных признаков воспаления: эритема, отек, корки/мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи, трещины/эрозии.

3. Оценка эффективности терапии врачом:

а) выраженное улучшение — разрешение старых элементов, отсутствие зуда и болезненности кожных покровов;

б) улучшение — неполное разрешение старых элементов, отсутствие зуда и болезненности кожных покровов;

в) состояние без перемен — отсутствие изменений кожных покровов;

г) ухудшение — ухудшение клинической картины, появление зуда, болезненности кожных покровов.

4. Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ).

Обследование проводилось 5 раз (один раз в 2—3 дня) на протяжении 12—16 дней. На пораженные участки кожи одной половины туловища все пациенты наносили топический глюкокортикостероид (крем Акридерм) 2 раза в день (утро и вечер), слегка втирая; на очаги второй половины туловища наносили два препарата — Неотанин (спрей/лосьон/крем) и крем Акридерм. Крем Неотанин был назначен 18 пациентам, лосьон Неотанин — 12, спрей Неотанин — 10. Сначала наносили Неотанин тонким слоем на пораженный участок кожи 3—4 раза в сутки. После нанесения дожидались высыхания обработанной поверхности. Через 15 мин 2 раза в день (утро и вечер) наносили Акридерм крем тонким слоем на пораженный участок кожи, слегка втирая.

В ходе исследования не допускалось назначение топических (кроме Акридерм) и системных глюкокортикостероидов, антигистаминных и антибактериальных препаратов, антисептиков. Часть пациентов дополнительно получали сопутствующую терапию: желчегонные, системные десенсибилизирующие средства, наружно — эмоленты.

На проведение исследования получено разрешение Этического комитета.

Для статистической обработки данных использованы критерии Манна—Уитни, Уилкоксона (для оценки динамики), χ 2 или двусторонний точный критерий Фишера.

Результаты

Так, на очагах, где использована комбинированная терапия (Неотанин + Акридерм), интенсивность зуда к 3-му дню исследования уменьшилась уже на 60% (с 10 баллов до 4), при монотерапии препаратом Акридерм — лишь на 22% (с 9 баллов до 7; p=0,02) (рис. 1). Рис. 1. Интенсивность зуда (по 10-балльной шкале).

Согласно данным ежедневных дневников пациентов, на участках тела, где наносили Неотанин, зуд купировался значительно быстрее: уже через 8—15 мин — по сравнению с монотерапией Акридермом, при которой прекращение зуда наблюдали в среднем только через 60 мин (p <0,01) (рис. 2). Рис. 2. Время купирования зуда после нанесения препарата, мин. Продолжительность противозудного действия после нанесения препаратов Неотанин + Акридерм в среднем составила 2—3 ч, Акридерма — лишь 30 мин (p <0,01) (рис. 3). Рис. 3. Длительность противозудного действия после нанесения, мин. Таким образом, длительность противозудного действия (сроки разрешения клинических проявлений) при комбинированной терапии Неотанина с топическим глюкокортикостероидом в 4 раза выше по сравнению с монотерапией топическим глюкокортикоидом (рис. 4).

Рис. 4. Сроки разрешения клинических проявлений при использовании комбинированной терапии по сравнению с монотерапией топическим глюкокоритикостероидом: а) у женщины 35 лет с атопическим дерматитом средней степени тяжести (обострение); б) у женщины 35 лет с острой экземой кистей.

Рис. 4. Сроки разрешения клинических проявлений при использовании комбинированной терапии по сравнению с монотерапией топическим глюкокоритикостероидом: в) у женщины 25 лет с атопическим дерматитом легкого течения (обострение).

Частота зуда на половине туловища, на которую наносили Неотанин + Акридерм, к концу 1-й недели снизилась на 75% — с показателя «очень частый зуд» до показателя «редкий зуд»; в области нанесения Акридерма на 25% — с показателя «очень частый зуд» до показателя «частый зуд» (p<0,01).

Тяжесть зуда оценивали по шкале от 0 до 4 баллов, где 0 баллов означает отсутствие зуда, 4 — сильный зуд. На 1-м визите средний балл составлял 4 на каждой из сторон. К концу 1-й недели на участках тела, на которые наносили Неотанин + Акридерм, тяжесть зуда снизилась до 2 баллов (слабый зуд); Акридерм — до 3 баллов (умеренный зуд) (p<0,02).

Каждый из признаков воспаления (эритема, отек, мокнутие, экскориация, лихенификация и сухость) оценивали по шкале от 0 до 3 баллов, где 0 баллов означает отсутствие симптома, 3 — выраженный признак. Интенсивность воспаления определялась суммой баллов всех признаков. Интенсивность воспаления кожи на 7-й день лечения уменьшилась на 50% на участках кожи после нанесения Неотанин + Акридерм, на 22% — на участках с монотерапией глюкокортикостероидами (p<0,01).

Кроме того, при монотерапии Акридермом у 3 пациенток регистрировали обострение кожного процесса на 5—7-й день терапии, у 1 пациентки было отмечено присоединение бактериальной инфекции на участке кожи.

В целом на фоне лечения было установлено повышение качества жизни практически у всех пациентов, включенных в исследование.

На участках тела, где наносили Неотанин + Акри-дерм, эффективность терапии на 4-м визите (10-й день) оценивалась врачом у 37 (92,5%) пациентов как выраженное улучшение, у 3 (7,5%) — как улучшение. После применения Акридерма показатели были следующие: у 7 (17,5%) пациентов — выраженное улучшение, у 27 (67,5%) — как улучшение, у 5 (12,5%) отмечено отсутствие перемен, у 1 (2,5%) — ухудшение.

ДИКЖ измеряли в начале и в конце лечения: отмечено снижение с 21 балла (заболевание оказывает чрезвычайно сильное влияние на жизнь пациента) до 9 (заболевание оказывает умеренное влияние на жизнь пациента).

Поскольку при обострении зудящих дерматозов ведущим симптомом в большей степени является зуд, оправдано назначение противозудных препаратов.

На современном этапе наиболее часто используемая группа препаратов — топические глюкокортикостероиды, оказывающие противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное действия. Однако, несмотря на создание нового поколения топических глюкокортикостероидов, обладающих минимальными побочными эффектами, нанесение их на большие площади и на продолжительное время приводит к повышению стероидной нагрузки на кожу и развитию ее дистрофии. Кроме того, противозудного действия топических глюкокортикостероидов часто бывает недостаточно для быстрого и длительного снятия зуда.

Выбор эффективного и безопасного препарата для лечения зудящих дерматозов, имеющего выраженное противозудное действие, оказался непростой задачей. В своем выборе мы остановились на серии препаратов Неотанин, включающей в себя лосьон, спрей и крем. Основными активными компонентами серии препаратов Неотанин являются синтетический танин и полидоканол, в лосьон добавлен оксид цинка.

M. Puschmann и C. Matthies доказали противозудный эффект танина методами гистамино-волдырного теста и стимуляции слизистой оболочки губ [9, 10]. Гистамино-волдырный тест был выполнен у 85 здоровых добровольцев. В связи с важной ролью тучных клеток кожи как эффекторных клеток в аллергических реакциях немедленного типа и заболеваниях, сопровождающихся зудом, Т. Zuberbier и соавт. [11] исследовали влияние синтетического танина на IgE-зависимую активацию тучных клеток человека. Влияние танина проявилось в дозозависимом угнетении анти-IgE-индуцированного выделения гистамина. Эффект показал себя более выраженным, чем тот, который наблюдается с дексаметазоном. Помимо противозудного, синтетический танин обладает вяжущим, противовоспалительным, противомикробным действиями, уменьшает трансэпидермальную потерю воды [12].

Вторым активным компонентом серии препаратов Неотанин является полидоканол, который обладает противозудным действием. Противозудный эффект полидоканола развивается через 5—10 мин после нанесения на кожу, длительность действия составляет в среднем 3—4 ч. Также полидоканол усиливает вяжущее, подсушивающее действие танина, способствует заживлению эрозий, обладает анестезирующим действием на кожу и слизистые оболочки, снижает чувствительность и проводимость чувствительных нервов. Полидоканол как противозудное и местно-анестезирующее средство входит в Европейское руководство по хроническому зуду (2012 г.), Рекомендации Ассоциации научных медицинских обществ в Германии (AWMF) по диагностике и лечению атопического дерматита (2016 г.), Рекомендации Европейского дерматологического форума (EDF) по лечению атопической экземы / атопи-ческого дерматита (2018 г.) [13—15].

Заключение

В настоящее время зудящие дерматозы остаются важной медико-социальной проблемой в силу их высокой распространенности и увеличения частоты перехода заболеваний в тяжелые и хронические формы. Это обусловливает резкое снижение качества жизни больного и всей его семьи, способствует формированию психосоматических нарушений, а в итоге ведет к ограничению жизнедеятельности и социальной дезадаптации. Для улучшения качества жизни пациентов с кожным зудом и достижения ремиссии необходимо назначать препараты, обладающие выраженным противозудным и противовоспалительным действиями. С другой стороны, эти препараты должны быть не только эффективными, но и безопасными.

Использование комплексной терапии серии наружных средств Неотанин с топическим глюкокортикостероидом у пациентов с обострением зудящих дерматозов позволило в абсолютном большинстве случаев добиться стойкой, практически полной медикаментозной ремиссии заболевания, значительно уменьшить интенсивность и длительность зуда, снизить стероидную нагрузку на кожу и значительно улучшить качество жизни пациентов.

Результаты нашего исследования позволяют рекомендовать комбинацию средств Неотанин с топическими глюкокортикостероидами как безопасную и эффективную терапию зудящих дерматозов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.Н. Монахов

Сбор и обработка материала — Н.А. Холодилова

Статистическая обработка данных — Н.А. Холодилова

Написание текста — Н.А. Холодилова

Редактирование — К.Н. Монахов

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — K.N. Monakhov

Collecting and interpreting the data — N.A. Kholodilova

Statistical analysis — N.A. Kholodilova

Drafting the manuscript — N.A. Kholodilova

Revising the manuscript — K.N. Monakhov

Сведения об авторах

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Психонейроиммунология - это область исследований, основанная на концепции взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем , понятно , что с учетом влияния психического состояния на иммунитет , нервную и эндокринную системы пациента. Функция лимфатических органов и клеток иммунной системы может регулироваться нервной системой с помощью гормонов, секретируемых в основном гипофизом, и нейротрансмиттерами, среди прочего, норадреналином, ацетилхолином, высвобождаемыми непосредственно из аксонов клеток вегетативной нервной системы. Знание механизмов противовоспалительных и провоспалительных процессов, активности иммунных клеток и их взаимоотношений с нервной и эндокринной системами может помочь понять роль иммунной системы в аффективных расстройствах и депрессии, в частности. Регуляция активности иммунной системы и хроническое воспаление, по-видимому, играют важную роль в патогенезе депрессии. Одним из основных и наиболее изученных механизмов взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем является их взаимное влияние во время хронического стресса или хронического воспаления, сопровождающего некоторых пациентов с признаками депрессивного синдрома.

Механизмы стресса

Стресс вызывает передачу нервных сигналов от коры головного мозга к гипоталамусу, где он стимулирует секрецию кортикотропин - релизинг гормона , а затем адренокортикотропного гормона гипофизоа, что приводит к высвобождению глюкокортикоидов из коры надпочечников. ЦНС может также подавлять иммунные ответы во время хронического воспаления; когда локально активированные иммунные клетки секретируют в кровоток ряд провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α), ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) вторично стимулируется, что, следовательно, приводит к секреции CRH и ACTH. Опять же, это приводит к подавлению иммунного ответа за счет гормонов коры надпочечников.

К сожалению, в ситуации депрессивного эпизода иммуносупрессивный эффект оси гипоталамус - гипофиз - надпочечники (HPA) кажется недостаточным для уменьшения воспаления, связанного с депрессией, что может быть результатом резистентности иммунных клеток к стероидам или снижения порога чувствительности гипоталамуса к провоспалительным цитокинам. секретируемые этими клетками.

Эффекты глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды действуют иммуносупрессивным образом на иммунные клетки путем ингибирования продукции цитокинов, необходимых для развития воспаления, например, IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли (TNF) -α, IL-2 или IFN-γ, одновременно снижая активность Т-лимфоцитов. Они также способствуют привлечению факторов транскрипции к промоторам генов, кодирующих белки с противовоспалительными свойствами, такие как IL-10, I κB, аннексин 1 или α-2-микроглобулин. Повышенная концентрация кортизола наблюдалась в крови пациентов с первым большим депрессивным эпизодом, диагностированным в раннем возрасте

Лимфоциты при депрессии

Лимфоциты и макрофаги, как известно, экспрессируют на своей поверхности ряд рецепторов для нейромедиаторов, таких как норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, эндорфины и гормоны, такие как кортикотропин (CRH), что позволяет им реагировать на сигналы, посылаемые нервными клетками. В ответ на стимуляцию рецепторов вышеупомянутыми веществами в иммунных клетках активируется ряд процессов, включая выработку цитокинов, секретируемых в кровоток, обеспечивающих их системное действие, и гормонов, в основном гипофиза, таких как кортикотропин (АКТГ), тиреотропин. (ТТГ) или эндорфины, действующие в основном локально как ауто- и паракринные гормоны

Т - лимфоциты

Некоторые авторы сообщают об увеличении соотношения CD4 +Т (Th) -клетки к CD8 + цитотоксическим (Tc) Т-лимфоцитам при депрессии и даже такой черты характера , как пессимизм. Кроме того, Т-лимфоциты пациентов с депрессией демонстрируют значительно сниженную экспрессию хемокиновых рецепторов CXCR3 и CCR6, которые играют важную роль в привлечении лейкоцитов в места, где присутствует воспалительный процесс.

В - лимфоциты

Несмотря на то, что есть исследования на животных и людях, предполагающие, что из-за высокого уровня глюкокортикоидов может быть вызванное стрессом уменьшение B-лимфоцитов, как количество B-клеток, так и уровень антител в сыворотке пациентов, страдающих депрессией, похоже, сопоставимы с наблюдаемые у здоровых людей. Некоторые авторы предполагают , что аутоантитела, такие как анти-рибосомной-P и анти - N - метил - d -аспартата рецептора антитела, которые присутствуют у пациентов , страдающих от аутоиммунных заболеваний , таких как системная красная волчанка могут способствовать патогенезу депрессии в этой группе. Большинство авторов полагает, что частота нативных В-клеток, а также регуляторных В-клеток снижена у пациентов с тяжелой депрессией по сравнению со здоровыми донорами или пациентами с депрессией от легкой до умеренной степени, что предполагает, что гуморальный ответ может играть роль в развитии воспаления в течение депрессии. Однако статей о нарушении гуморального ответа у пациентов, страдающих депрессией, пока немного, и эта тема требует дальнейшего изучения.

NK - клетки

Наблюдалось снижение количества NK-клеток, ответственных за естественную цитотоксичность сопровождающееся одновременным снижением их активации пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми людьми.

Цитокины и депрессия

Цитокины иммунных клеток секретируются как системно, так и локально в центральной нервной системе (ЦНС). Некоторые из них, такие как интерлейкин (IL) -6, доставляемый кровотоком, могут проходить через гематоэнцефалический барьер (BBB). Они также косвенно влияют на воспалительный процесс в центральной нервной системе за счет стимуляции церебрального эндотелия для экспрессии молекул адгезии с костимулирующими свойствами, таких как молекула межклеточной адгезии 1 и белок адгезии сосудистых клеток 1, а также главный комплекс гистосовместимости класса II с интерфероном. (IFN) -γ, так что Т-лимфоциты, специфичные для антигенов головного мозга, могут быть активированы для прохождения через Гемато - энцефалический барьер и стимуляции воспаления. Кроме того, как нейроны, так и глиальные клетки также могут локально продуцировать и секретировать цитокины.

Было продемонстрировано, что концентрации провоспалительных цитокинов повышены в сыворотке крови пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, в основном IL-1, IL-6, IFN-γ и TNF-α, что было подтверждено в нескольких метаанализах. Повышение уровня провоспалительных цитокинов сопровождалось увеличением плазменных концентраций колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов. и хемоаттрактантного белка моноцитов 1. Провоспалительные цитокины в основном продуцируются Т-хелперами (Th1) типа 1, которые вместе с макрофагами, дендритными клетками и цитотоксическими Т-клетками участвуют в клеточном иммунитете, необходимом для устранения внутриклеточных патогенов.

Повышенные концентрации других цитокинов, таких как IL-5, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13 (Schmidt et al. 2014) также были зафиксированы в некоторых исследованиях. Эти цитокины участвуют в развитии гуморального ответа против внеклеточных патогенов, поддерживаемого клетками Th2. Также описана повышенная активация инфламмасомы NLRP3 (мультиолигомера, ответственного за активацию воспалительных реакций) в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пациентов, страдающих депрессией. Кроме того, известно, что IFN-α, вводимый экзогенно для лечения хронического вирусного гепатита C, может вызывать преходящие симптомы депрессии. У пациентов, вакцинированных против Salmonella typhi, депрессивные симптомы возникали после введения вакцины и положительно коррелировали с повышенными уровнями IL-6.

Провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, IL-1 или IL-6, влияют на ось HPA, стимулируя секрецию CRH и повышая устойчивость к стероидам , что вторично стимулирует организм производить больше иммуносупрессивных глюкокортикоидов. Кроме того, цитокины индуцируют выработку индуцибельной синтазы оксида азота, что приводит к усилению синтеза активных форм кислорода , вызывающих повреждение белков и ДНК, что приводит к нейротоксичности и нейродегенерации. Более того, NO снижает выработку норэпинефрина и ингибирует транспортер дофамина, что снижает доступность интерсинаптического дофамина.

Лейкоциты при депрессии

Изменения иммунной системы у пациентов, страдающих депрессией, также заметны по количеству и соотношению популяций лейкоцитов. Сообщалось об увеличении количества клеток, участвующих во врожденных иммунных ответах, т. е. моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, а также об увеличении производства активных форм кислорода (ROS).

Серотониновая гипотеза депрессии и иммуная система

Наиболее известной нейробиологической теорией, объясняющей механизм депрессии, является теория моноаминов, особенно гипотеза серотонина. Серотониновая гипотеза депрессии постулирует, что снижение уровня серотонина может вызвать депрессию. Есть исследования, показывающие, что иммунная система может влиять на серотониновую систему и способствовать снижению уровня серотонина в ЦНС. Предполагается, что провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, IL-1 или IL-6, продуцируемые активированными иммунными клетками, ответственны за запуск про-депрессивных эффектов за счет индукции индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) - фермент,а участвующего в метаболизме триптофана. IDO активирует кинурениновый путь, вызывая истощение триптофана, что может быть одним из важных факторов, снижающих концентрацию серотонина у пациентов с депрессией. Более того, провоспалительные цитокины также увеличивают экспрессию и активность пресинаптического транспортера серотонина, что приводит к более избыточному обратному захвату нейромедиаторов из синаптического пространства

Препараты для лечения депрессии

В настоящее время основными лекарствами, используемыми для фармакотерапии депрессии, являются препараты, которые влияют на уровень нейромедиаторов в синаптической щели, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / серотонина и норадреналина (СИОЗС и СИОЗСН). в качестве противоэпилептических средств (например, ламотриджин, вальпроевая кислота) и антипсихотических средств (включая кветиапин, арипипразол, оланзапин, амисульприд). Помимо известного механизма действия этих препаратов на транспортеры нейромедиаторов и пре- и постсинаптические рецепторы, расположенные на нейрональной мембране (серотонинергические, дофаминергические, адренергические), считается, что они могут обладать иммуномодулирующими свойствами, которые могут способствовать достижению терапевтического эффекта у пациентов с депрессией также через этот механизм.

Эффективность и эффекты антидепрессантов

Большинство широко используемых в медицинской практике антидепрессивных препаратов сосредоточены на повышении уровня серотонина в синаптической щели, в основном за счет ингибирования обратного захвата серотонина. Однако важно отметить, что только 50% пациентов реагируют на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а эффективная ремиссия наступает менее чем в 30% случаев. В группе лиц, не ответивших на лечение, замена СИОЗС на другие антидепрессанты, которые также регулируют уровни дофамина и / или норэпинефрина, вызывает ремиссию только у двух третей пациентов. Это показывает, что должны существовать другие механизмы, вызывающие депрессию, не связанные с уровнями синаптического серотонина или других моноаминов, таких как дофамин и норэпинефрин.

Мета-анализ основанный на 35 клинических испытаниях, проведенных за более чем 20 лет, показал, что у пациентов, страдающих униполярной депрессией, которые отреагировали на широко известное лечение антидепрессантами, сывороточный уровень TNF-α и IL-6 значительно снизился, в то время как не наблюдалось значительного изменения концентрации С-реактивного пептида до и после лечения. Другой метаанализ, включающий изучение 22 исследований, показал, что уровень IL--1β в сыворотке пациентов значительно снизился после фармакотерапии (СИОЗС, СИОЗСН или ТЦА), уровень IL-6 незначительно снизился у пациентов, получавших СИОЗС, в то время как уровни FNO-α существенно не изменилось независимо от принимаемого лекарства. После 12-недельной терапии антидепрессантами у 50 пациентов, зафиксировано значительное снижение уровня цитокинов IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, G-CSF, IFN- , также сообщалось об антагонизме рецепторов γ и IL-1. Важно отметить, что снижение уровней этих цитокинов наблюдалось только у пациентов, которые продемонстрировали клинический ответ на лечение.

Было показано, что флуоксетин и миртазапин увеличивают экспрессию транспортера серотонина на поверхности Т-лимфоцитов., что может улучшать обратный захват серотонина, таким образом снижая его концентрацию в среде лимфоцитов и, следовательно, , в то же время снижают их способность к размножению. Иммуномодулирующие свойства флуоксетина также были описаны на животных моделях и на людях. У мышей, получавших флуоксетин, количество Т-лимфоцитов в периферической крови снизилось, но соотношение CD4 + / CD8 + осталось неизменным. In vitro также наблюдалось снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов у пациентов с депрессией, которые лечились флуоксетином. В другом исследовании не только снижение концентрации провоспалительных цитокинов наблюдалось у 16 пациентов после 6 недель лечения, но также наблюдалось увеличение количества Treg-клеток.

Стоит отметить, что у пациентов с депрессией Т-клеточный ответ на митогенную стимуляцию значительно повышен по сравнению со здоровыми людьми, анализ также показал, что у пациентов, получающих трициклических антидепрессантов , активность лимфоцитов значительно снижается. Несколько исследований показали, что фармакотерапия депрессии также может увеличивать количество и цитотоксическую активность NK-клеток.

Повышение уровня BDNF в сыворотке крови пациентов было продемонстрировано уже через 5 недель лечения сертралином и через 6 месяцев после введения венлафаксина. Более того, исследования показывают, что измерение BDNF в сыворотке может коррелировать с уровнем BDNF в центральной нервной системе.

Было продемонстрировано, что Т-лимфоциты пациентов, страдающих биполярным расстройством, лечившихся литием или вальпроатом, характеризуются пониженной пролиферативной активностью и повышенной восприимчивостью к апоптозу.

Кетамин

Иммуномодуляторы в лечении депрессии

Дополнительным аргументом в пользу того, что лечение депрессии может быть эффективным из-за модификации иммунного ответа, являются результаты исследований, проведенных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов цитокинов, полиненасыщенных жирных кислот или куркумина. Например, было показано, что прием НПВП может уменьшить симптомы депрессии. Ингибитор циклооксигеназы-2 - целекоксиб оказался особенно эффективным. Этанерцепт - растворимый рецептор TNF-α, также снижает симптомы депрессии. Пациенты, страдающие депрессией, получавшие инфликсимаб - антитело против TNF, в течение более длительного периода времени, также получили пользу от терапии с точки зрения улучшения своего психического состояния. Однако , антагонизм TNF не имеет общей эффективности при резистентной к лечению депрессии, но может ослабить депрессивные симптомы у пациентов с высокими исходными воспалительными биомаркерами (например, высокочувствительным С-реактивным белком).

Куркумин - питательное вещество присутствует в растениях семейства имбирных, может также способствовать снижению симптомов депрессии , с его добавлением к классическому лечению антидепрессантами. , скорее всего , путем ингибирования продуцирования медиаторов воспаления, таких как простагландины, лейкотриены или оксид азота и увеличение концентрации биогенных аминов в головном мозге.

Известно, что нейролептики вызывают нежелательные кожные реакции примерно у 5% пациентов, которым они назначаются. Большинство нежелательных кожных явлений являются доброкачественными, легко поддаются лечению и не представляют серьезного риска для здоровья пациента. Однако эти побочные эффекты могут повлиять на комплаентность, поэтому обсуждение с пациентом стратегий, позволяющих избежать потенциальных побочных кожных эффектов, улучшит комплаентность. Наиболее частые кожные побочные эффекты антипсихотических препаратов включают экзантематозные высыпания, изменения пигментации кожи, светочувствительность, крапивницу и зуд. Лишь небольшой процент побочных кожных реакций опасен для жизни. Самым важным шагом в минимизации заболеваемости является своевременное распознавание тяжелых лекарственных реакций с отменой лекарственного средства, являющегося причиной болезни. Если кожная сыпь возникает в амбулаторных условиях, обычно рекомендуется прекратить прием препарата и рассмотреть возможность перехода на другой класс средств. Если реакция легкая и терапевтическая польза намного превышает риски симптоматического лечения, то антипсихотическое средство может быть продолжено. Считается, что адверсивные кожные реакции происходят вторично по отношению к высвобождению провоспалительных модуляторов, в частности, через механизм, опосредованный иммуноглобулином E (IgE) (реакция гиперчувствительности I типа). Считается, что антипсихотик или его метаболит соединяется с IgE на поверхности тучных клеток кожи, что приводит к высвобождению вазоактивных веществ, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин, это приводит к расширению сосудов и повышенной проницаемости сосудов, и в конечном счете , приводит к отеку.

Увеличение веса и седативный эффект являются одними из наиболее часто регистрируемых побочных эффектов рисперидона ; однако отек недавно был включен и как побочный эффект рисперидона в Британский национальный формуляр (2002). Есть несколько объяснений, которые могут объяснить появление отеков после терапии рисперидоном. Во-первых, действие рисперидона на α- рецепторы периферической сосудистой системы может вызвать вазодилатацию и повысить гидростатическое давление в кровеносных капиллярах, что приводит к отеку . Во-вторых, индуцированная рисперидоном блокада рецептора 5-HT2 может потенциально повышать уровни циклического аденозинмонофосфата, который расслабляет гладкие мышцы сосудов за счет фосфорилирования киназы легкой цепи миозина. В-третьих, дофаминергическая блокада играет роль в возникновении отека, изменяя почечную регуляцию жидкости и электролитов. Кроме того, постулируется несколько других возможных основных механизмов, таких как аллергические реакции, сверхчувствительность рецепторов и сложные лекарственные взаимодействия.

Хлорпромазин - наиболее часто встречающийся препарат, обычно вызывающий фиолетовую или пурпурно-серую металлическую пигментацию на конечностях и лице. Другие проявления включают грифельно-серые, серо-голубые или коричневатые пигментные изменения, а дополнительные места включают склеру, роговицу, хрусталик глаза и ногтевые ложа. Гиперпигментация, вызванная лекарственными препаратами, является причиной примерно от 10% до 20% всех случаев приобретенной гиперпигментации, при этом обычно используются психотропные препараты, такие как трициклические антидепрессанты, стабилизаторы настроения и типичные нейролептики.

Международная группа генетиков выяснила, что в развитии хронической чесотки при развитии экземы или при постоянном употреблении антидепрессантов виноват ген HTR7, подавление работы которого избавило мышей от неудержимого желания почесаться.

"Результаты этих экспериментов по-настоящему привели нас в восторг. Резкое снижение в частоте почесываний у наших подопытных мышей говорит о том, что HTR7 может стать тем ключом, через который будут действовать на организм лекарства от хронической чесотки", — заявила Диана Баутиста (Diana Bautista) из университета Калифорнии в Беркли (США).

Баутиста и ее коллеги экспериментировали с мышами, пытаясь найти способ лечения экземы – хронического воспаления кожи, которое сопровождается появлением сыпи, чувства жжения, зуда и неудержимого желания расчесать очаг воспаления. По текущим оценкам, примерно пятая часть жителей земного шара в какой-то период своей жизни страдает от экземы или других форм дерматита, в основном в детском и подростковом возрасте.

Причиной этого воспаления, как показали последние эксперименты, являются нарушения в работе иммунной системы, однако иммунологи и молекулярные биологи пока не знают, как возникает это воспаление, почему иммунная система начинает атаковать кожу и как можно временно отключить чувство чесотки на время воспаления.

Группа Баутисты попыталась найти ответ на последний вопрос, наблюдая за работой нейронов в коже нескольких "сортов" мышей, демонстрировавших разную предрасположенность к чесотке. Ученых интересовало, какие нервные клетки реагируют на молекулы вещества под названием 5-HT, которые появляются в большом количестве в месте воспаления при развитии экземы или чесотки при приеме антидепрессантов, и чем они отличаются от других нейронов.

Плодом этих поисков стало открытие гена HTR7, отвечающего за распознавание этих молекул и передачу "чесоточного " сигнала в центральную нервную систему. В пользу этого говорило то, что данный ген был максимально активен в нейронах самых беспокойных грызунов, и слабо проявлял себя в нервных клетках тех мышей, которые не были предрасположены к чесотке.

Открыв возможный "включатель" чесотки, Баутиста и ее коллеги проверили, что произойдет, если этот ген отключить. Как показал эксперимент, мыши переставали чесаться и разрушать кожный покров даже при любых дозах 5-HT, которые ученые вводили им под кожу, если HTR7 был отключен.

Как полагают Баутиста и ее коллеги, схожего эффекта можно достигнуть и лекарственным путем, подобрав такой препарат, который бы блокировал работу белка, инструкции по сборке которого содержатся в гене HTR7. Подобное лекарство, объясняют биологи, одновременно облегчило бы жизнь людям, страдающим от экземы, а также бы позволило бы сделать антидепрессанты более безопасными для хронического употребления.

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия, 117198

Кожно-венерологический диспансер №16, Москва

ГБУЗ «Психоневрологический интернат №30», Москва, Россия, 117525

Себорейный дерматит у больных с психоневрологическими расстройствами

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2015;14(6): 138‑142

Себорейный дерматит (СД) — это хроническое воспалительное заболевание кожи, в развитии которого важную роль играют наследственная предрасположенность, гормональные нарушения, нейрогуморальные, обменные и иммунные изменения. Все это приводит к активации условно-патогенной микрофлоры и развитию на кожных покровах высыпаний, характерных для СД. Основным этиологическим фактором в развитии СД в настоящее время считается гриб Malassezia. В работе авторы обращают внимание на особенности течения себорейного дерматита у пациентов с психоневрологическими расстройствами. Представлены собственные наблюдения. В качестве топической терапии рекомендовано применение Шампуня Низорал 2 раза в неделю в течение 1 мес. У 58,3% пациентов отмечено полное отсутствие симптоматики себорейного дерматита спустя 1 мес после применения шампуня Низорал. У 41,7% пациентов — отсутствие зуда и шелушения с сохранением незначительной гиперемии в местах высыпаний. После окончания терапии в течение 2 мес у 2/3 пациентов сохранялась ремиссия, а у остальных наблюдалось лишь незначительное шелушение. С учетом усиленного себостатического эффекта 2% кетоконазола, его можно рекомендовать к применению пациентам с себорейным дерматитом в специализированных учреждениях в виде шампуня с лечебной и профилактической целью. Простота применения значительно облегчит уход за больными, имеющими психоневрологические расстройства.

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия, 117198

Кожно-венерологический диспансер №16, Москва

ГБУЗ «Психоневрологический интернат №30», Москва, Россия, 117525

С пациентами, предъявляющими жалобы на шелушение волосистой части головы, практикующий дерматолог сталкивается практически ежедневно. Наиболее часто совокупность клинических симптомов и данных анамнеза позволяют врачу поставить диагноз себорейного дерматита (СД).

СД — это хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся рецидивирующим течением, связано с качественным и количественным изменением кожного сала, и локализующееся в себорейных зонах. В развитии СД важную роль играют наследственная предрасположенность, гормональные нарушения, нейрогуморальные, обменные и иммунные изменения, что приводит к качественному и количественному изменению кожного сала, что в свою очередь обусловливает активацию условно-патогенной микрофлоры и развитие на кожных покровах высыпаний, характерных для СД.

Основным этиологическим фактором в развитии СД в настоящее время считается гриб Malassezia [1]. Он является липофильным грибом, часто встречается на коже человека и относится к факультативно-патогенной микрофлоре, активизирующейся под воздействием различных неблагоприятных для макроорганизма факторов. Malassezia считается ответственной за развитие таких патологических состояний, как отрубевидный лишай, фолликулит, онихомикозы, а также обостряет течение атопического дерматита (АтД) [2]. Среди неблагоприятных факторов, способствующих развитию СД, отмечают нарушения желудочно-кишечного тракта, неврологические заболевания, нарушения иммунной системы (ВИЧ), гиповитаминозы [3—5].

Важная роль в развитии СД отводится патологии эндокринной системы. Так, например, по данным V. Arsic Arsenijevic и соавт. [6], у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, часто выявляется С.Д. По мнению авторов, это связано с повышенным выделением кожного сала у данной категории больных, что способствует стимуляции роста дрожжеподобных грибов Malassezia. Активность сальных желез также зависит от уровня половых гормонов. Отмечается несколько пиков заболеваемости СД: ранний детский возраст, пубертатный период и возраст от 20 до 50 лет. Так, например СД, который впервые проявляется в неонатальном периоде, может рассматриваться как реакция на стимуляцию гормонами матери. Второй пик развития СД приходится на период полового созревания. Тот факт, что мужчины болеют СД чаще женщин, лишний раз подтверждает факт, что деятельность сальных желез находится под контролем андрогенов. Продукция кожного сала у мужчин стимулируется тестостероном, дегидроэпиандростероном и андростендионом. У женщин на продукцию кожного сала влияет даже незначительное повышение уровня циркулирующих андрогенов.

На клиническое течение себореи существенно влияют нарушения функций вегетативной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и наличие очагов фокальной инфекции [7]. Нейрогенная регуляция секреции осуществляется преимущественно вегетативной системой. Усиление салоотделения обнаруживают у ваготоников наряду с другими признаками повышения тонуса вагуса: резко повышенная потливость, стойкий красный дермографизм, акроцианоз. ЦНС также оказывает влияние на секрецию кожного сала, о чем свидетельствуют нарушения нервной системы при различных поражениях коры головного мозга и подкорковых образований, а также периферических нервов. В настоящее время известно, что в сальных железах имеются рецепторы для нейромедиаторов, выделяющихся из нервных окончаний в ответ на раздражение, что объясняет роль психогенного стресса в нарушении секреции кожного сала. По данным Ю.В. Левиной и К.И. Разнатовского [8], дестабилизация вегетативной и гормональной систем у больных СД связана с наследственной дезинтеграцией антиноцицептивной системы диэнцефальной области ствола мозга (гипоталамус), регулирующей уровень опиатных нейропептидов крови, а через гипофиз — с функциональным состоянием эндокринных органов.

К нарушению функции сальных желез также может приводить прием некоторых препаратов. Среди них можно отметить анаболические стероиды, противотуберкулезные и противоэпилептические средства, соли лития, препараты йода, брома.

Определенную роль в развитии СД также могут играть стафилококки и стрептококки [9, 10].

СД на коже волосистой части головы необходимо дифференцировать с псориазом волосистой части головы, асбестовидным лишаем, ограниченным нейродермитом, проявлениями болезни Девержи на коже волосистой части головы. На коже лица СД необходимо дифференцировать с простым и аллергическим контактным дерматитом, себорейной экземой, розацеа, дискоидной красной волчанкой.

Мы обследовали 1060 пациентов психоневрологического интерната (ПНИ), среди которых у 138 были обнаружены различные дерматологические заболевания: АтД, дисгидроз, кожный зуд, микоз гладкой кожи, пиодермии, псориаз, новообразования кожи, розацеа, угревая болезнь, а также СД (рис. 1). СД был выявлен у 66 больных, что составило 47,8% от всех кожных заболеваний и 6,2% от общего количества обследованных. Из диаграммы видно, что СД является лидирующим кожным заболеванием среди данного контингента больных. Уровень распространенности данного дерматоза среди больных ПНИ превышает средние статистические показатели заболеваемости СД в популяции (3—5%).

Рис. 1. Общая структура кожной заболеваемости в ПНИ.

Клиническая картина СД представлена очагами гиперемии розовато-желтого оттенка с четкой границей, покрытыми сероватыми или желтоватыми чешуйками. Шелушение может быть муковидным, мелкопластинчатым или крупнопластинчатым. Пациентов беспокоит шелушение, зуд и чувство стягивания кожи. Клиническая картина СД среди пациентов ПНИ представлена на рис. 2.

Рис. 2. Клинические проявления себорейного дерматита на фоне постоянного приема препаратов. а — антидепрессантов (пароксетин); б — транквилизаторов и противоэпилептических препаратов; в — нейролептика галоперидола; г — нейролептика амисульприда.

С учетом широкой распространенности данной патологии нам представляется очевидной потребность в препарате, способном эффективно бороться с проявлениями дерматоза, поскольку зуд способствует травматизации кожного покрова и присоединению бактериальной инфекции.

Препаратами выбора для лечения всего спектра заболеваний, вызванных Malassezia, являются топические противогрибковые средства. В 2011 г. W. Apasrawirote и соавт. [11] провели обширное исследование эффективности различных противогрибковых препаратов при С.Д. Статистически подтвержденная эффективность была выявлена только у двух противогрибковых средств: кетоконазола и циклопирокса. При этом кетоконазол был достоверно более эффективен. К такому же выводу пришли в своей работе E. Okokon и соавт. [12].

Кетоконазол является производным имидазол-диоксолана, обладающим противогрибковым действием по отношению к дерматофитам Epider-mophyton spр., Microsporum spр., Trichophyton spр. и дрожжам Malassezia furfur и Candida sрp. J. Faergemann и соавт. [13] в своем исследовании доказали, что кетоконазол, кроме противогрибкового действия, также обладает рядом дополнительных свойств — антибактериальным, себостатическим, противовоспалительным и антипролиферативным. Как мы упоминали выше, в развитии СД некоторую роль играет бактериальный агент (стрептококки и стафилококки), поэтому антибактериальная активность кетоконазола в этой ситуации имеет положительное значение. Ряд препаратов, широко используемых в психиатрии, таких как нормотимики, транквилизаторы или противоэпилептические средства, обладает свойствами усиливать выделение кожного сала. В этой ситуации наличие себостатического эффекта у кетоконазола позволит получить дополнительный положительный эффект.

Шампунь Низорал назначался 2 раза в неделю на протяжении 4 нед. Через 1 мес применения шампуня Низорал у 58,3% пациентов отмечено полное исчезновение симптоматики себорейного дерматита. У 41,7% пациентов отмечалось отсутствие зуда, шелушения и сохранялась незначительная гиперемия в местах высыпаний. Через 2 мес после окончания терапии у 2/3 пациентов сохранялась ремиссия, а у остальных наблюдалось незначительное шелушение.

Таким образом, опираясь на результаты нашего наблюдения, назначение 2% кетоконазола в виде шампуня можно рекомендовать для больных лечебных учреждений данного типа.

Читайте также: