Коллаген при лечении трофических язв

Обновлено: 25.04.2024

Для цитирования: Бегма А.Н., Бегма И.В., Хомякова Е.К. Опыт применения коллагеновых повязок и губок Метуракол в хирургической практике. РМЖ. 2014;17:1248.

Проблема трофических язв известна с древних времен, но, как и тысячелетия назад, остается актуальной в настоящее время, являясь одной из самых важных и длительно курируемых. При этом термин «трофическая язва» носит собирательный характер и не имеет регистра в Международной классификации болезней. Больные, имеющие раны различного генеза, составляют значительную часть пациентов хирургических стационаров. «Язвы голени представляют истинный крест хирургов по своему громадному упорству и трудности излечения. Длящаяся годами язва голени делает носителя ее неработоспособным и ложится тяжелым бременем на него и на общество», – писал выдающийся хирург С.И. Спасокукоцкий еще в первой половине прошлого века [14]. Тем не менее сроки заживления язвенного дефекта при применении консервативных методов все еще велики. Только 50% венозных трофических язв заживают в течение ближайших 4 мес., 20% остается открытыми на протяжении 2 лет, а 8% не заживают при 5–летнем наблюдении [26]. Ежегодные затраты на лечение пациентов с ранами, особенно хроническими, во всем мире составляют около 9 млрд долларов США [21, 27, 29]. Дефекты мягких тканей различной этиологии диагностируются в мире почти у 2,5 млн больных [15].

Распространенность трофических язв венозной этиологии составляет около 70% от всех язв нижних конечностей. Встречаются трофические язвы у 1–2% взрослого населения. Диабетическая микро-, макроангиопатия и дистальная нейропатия становятся причиной трофических язв у 3% больных сахарным диабетом (СД). Количество пациентов, имеющих язвенные дефекты стоп, достигает 15%. Каждый год 0,6–0,8% больных, страдающих СД, подвергаются ампутации нижних конечностей на различных уровнях. При этом в 85% случаев ампутациям предшествуют язвы [6, 10]. Известно, что течение раневого процесса сложнее и многообразнее всего протекает на фоне СД. Синдром диабетической стопы (СДС) – одна из самых важных проблем в современной диабетологии. Примерно 40–70% всех нетравматических ампутаций проводится больным СД. В течение первых 5 лет после ампутации погибает до 80% больных, перенесших высокую ампутацию, т. е. ампутацию выше колена. Риск развития СДС у больных СД с более чем 20-летним стажем заболевания возрастает до 75%. Гангренозное поражение стопы в 30–50% случаев завершается ампутацией конечности. Как показывает практика, пациенты с язвенным поражением стоп при СДС находятся на лечении в стационаре 6–8 нед. Средняя продолжительность дальнейшего амбулаторного лечения этих пациентов составляет 4 мес., а 10% больных – более 1 года. Это связано с тем, что течение раневого процесса у больных СД имеет свои особенности: более низкую скорость эпителизации, склонность к генерализации инфекционного процесса, отрицательное влияние на репаративные процессы хронической почечной недостаточности [5, 11, 13].

Патофизиология хронических ран сложна и разнообразна, но у всех есть общие особенности: длительно протекающее воспаление, которое приводит к обширному повреждению ткани и препятствует заживлению, и избыточное образование рубцовой ткани, обусловленное фибропролиферативными расстройствами. Критерием определения хронической раны являются сроки ее существования, которые без признаков активного заживления, по различным данным, варьируют от 4 до 8 нед. [1, 3, 17, 22]. В результате нераспознанной персистирующей инфекции или неадекватной хирургической обработки из острых ран могут в любое время развиться хронические раны. Однако в подавляющем большинстве случаев хронические раны представляют собой последнюю стадию далеко зашедшего разрушения ткани, вызванного сосудистыми заболеваниями венозного, артериального или обменного характера, лучевыми поражениями [20, 23].

В конце прошлого века было известно 10 тыс. методов лечения трофических язв [9]. Наряду с методиками общего лечения существуют химические, физические, биологические средства и способы лечения. Но, как правило, эти методики не дают ожидаемого эффекта, при применении многих из них требуется длительное стационарное лечение, а при использовании некоторых – последующее оперативное вмешательство для закрытия язвы. Хотя даже после достигнутого заживления трофической язвы нередко частота рецидивов, по разным данным, составляет от 7,3 до 56,2% [24]. Еще Н.И. Пирогов выделил 3 стадии раневого процесса. Сегодня же чаще всего используется стадийный подход к заживлению раны, предложенный М.И. Кузиным. Традиционно основным элементом местного лечения ран является повязка, обеспечивающая изоляцию раневой поверхности от вредного влияния окружающей среды и поддержание в ране оптимального состояния для заживления.

Открытие антибиотиков ознаменовало начало новой эры в лечении гнойных заболеваний. Эти препараты позволили излечить миллионы людей. Однако в современных условиях во многих случаях антибиотики оказываются недейственными в связи с возрастающей устойчивостью к ним микроорганизмов [12]. В 1962 г. Г. Винтер опубликовал статью с наблюдениями о сохранении влажной среды в ране у животных, что, по его мнению, в 1,5 раза ускоряло эпителизацию острых язв, не проникающих на всю глубину кожи [28]. В последующем теория влажного заживления ран была поддержана рядом экспериментов, в т. ч. и на человеке. В конце ХХ в. возникла теория «идеальной повязки», которая не учитывала особенности течения раневого процесса. Кроме принципа влажного заживления ведение хронических язв должно соответствовать условиям термической изоляции, предотвращать накопление избыточного экссудата, предусматривать регулярный дебридмент (хирургическую обработку).

В настоящее время общепринято этапное лечение венозных трофических язв. В соответствии с этой концепцией первоначально необходимо добиться закрытия или сокращения площади язвенного дефекта, улучшения состояния окружающих тканей, уменьшения болевого и отечного синдромов. Использование в практической медицине научных данных, касающихся патогенеза раневого заживления хронических ран, полученных в последние годы, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения пациентов с длительно незаживающими ранами.

Современные повязки должны поддерживать рану в умеренно влажном состоянии и защищать от травматизации, но при этом нужно помнить, что избыточное увлажнение вызывает гибель эпителиальных клеток, при высыхании раны образуется корка, замедляющая эпителизацию, применение повязок на жировой основе может привести к так называемому парниковому эффекту, когда под повязкой накапливается гнойное отделяемое, увеличивая всасывание токсических продуктов и выраженность явлений интоксикации. Целью местного воздействия должно являться восстановление физиологических механизмов течения раневого процесса, обеспечивающих отграничение некроза, очищение раневой поверхности, активизацию процессов репарации в ране. При этом местное лечение не определяет исход язвенного дефекта, но может влиять на длительность заживления.

В настоящее время разрабатываются и совершенствуются перевязочные средства, появляются не только новые препараты, но и целые их группы, что позволяет расширить наши возможности лечения ран. На данном этапе медицине известно более 2,5 тыс. типов повязок, притом что большинство из них повторяют друг друга в той или иной степени.

В последние годы был сформулирован так называемый метод активной терапии хронических ран, который включал топическое применение факторов роста и биосинтетических аналогов кожи. Использование быстрорастущих лоскутов, выращенных из эпидермальных клеток, может спасти жизнь многим больным с ожогами, обеспечивая раннее и постоянное закрытие иссеченной раны. Также происходит пересмотр многих представлений о способах лечения и ухода за ранами и ранее использовавшихся классификаций средств местного лечения ран различной этиологии. Эффективный и одновременно щадящий уход за раной, поддержание естественного процесса заживления раны в совокупности с заботливым отношением к пациенту признаны основными принципами лечения ран.

Этим требованиям соответствует биосинтезированный материал – коллаген. Более полувека этот белок является предметом пристального внимания ученых различных специальностей (биохимиков, морфологов, физиологов и клиницистов), что объясняется его важной ролью в обеспечении процессов жизнедеятельности и патологии соединительной ткани. Кроме того, очищенный коллаген из кожи крупного рогатого скота используют как дополнение к гемостазу при сосудистых, брюшных и зубных хирургических операциях. Коллагеновое волокно состоит из групп фибрилл, которые в свою очередь состоят из еще более тонких микрофибрилл, скрученных в тройную спираль. Такие волокна обладают большим пределом прочности. Коллаген со временем подвергается в организме процессу старения, что обусловлено формированием поперечных связей между его волокнами. Поперечные связи устойчивы, препятствуют естественному распаду коллагеновых волокон, уменьшают их гибкость, упругость и эластичность.

Большое практическое значение имеет технологический аспект изучения коллагена. С помощью синтетических материалов не удалось решить сложные проблемы восстановительной хирургии: даже относительно инертные полимеры, оставаясь постоянным инородным телом в организме, поддерживали хроническую воспалительную реакцию, меняли свои физические свойства. Длительное функционирование синтетических протезов часто оказывалось невозможным.

Наиболее перспективным материалом для изготовления протезов, который, выполняя функцию временного направляющего каркаса для регенерации, постепенно замещался бы собственными тканями организма, явился биополимер коллаген, обладающий положительными качествами синтетических полимеров и тканевых трансплантатов, но лишенный при этом ряда их недостатков [8, 16].

Основные достоинства коллагена как нового пластического материала – это отсутствие токсических и канцерогенных свойств, слабая антигенность, высокая механическая прочность и устойчивость к тканевым ферментам, регулируемая скорость лизиса в организме, способность образовывать комплексы с биологически активными веществами (гепарином, хондроитинсульфатом, антибиотиками и др.), стимуляция регенерации собственных тканей организма. Коллаген относится к классу белков, именуемых склеропротеинами. Особенностью белков данного класса является их филогенетическое родство у разных видов животных и человека. Доля коллагена от общей массы белков организма – около 30% (6% массы тела), и он составляет основную массу дермы (до 70% в пересчете на сухой вес).

Термин «коллаген» является собирательным. Им обозначают как специфические мономерные белковые молекулы, так и агрегаты этих молекул, образующие во внеклеточном матриксе соединительной ткани фибриллярные структуры. Чаще всего коллаген используется в производстве пленок, губок, волокнистых материалов [19].

Коллагеновые покрытия создают оптимальные условия для заживления раны, за счет чего процесс воспаления протекает в физиологически допустимых пределах, сокращаются сроки заживления ран, что подтверждается успешным применением коллагена для лечения ожогов и ран. Коллаген способен снижать активность протеолитических ферментов (в частности, матриксных металлопротеиназ) в ране, стимулируя тем самым формирование грануляционной ткани. Современные коллагеновые покрытия применяются в виде губок для лечения хронических ран на стадии экссудации, грануляции и эпителизации у пациентов с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей, в т. ч. и у пациентов с СДС. Коллагеновые повязки позволяют лечить раны различной глубины и степени сложности, а также длительно незаживающие раны.

Коллаген благодаря сохраненной структуре волокна не только стимулирует свойственный организму естественный процесс заживления, но и способствует быстрому и эффективному росту новой полноценной ткани на месте дефекта, выступает в качестве матрицы для роста новой ткани: фибробласты, кровеносные и лимфатические сосуды, нервные волокна из окружающей здоровой ткани, внедряясь в коллагеновую матрицу, распространяются строго по ней.

Противопоказаний к применению этих повязок нет. Следует отметить и еще одно их положительное свойство – коллагеновые повязки не пачкают белье, что создает определенные удобства для больных и обслуживающего персонала.

На российском рынке представлено несколько зарубежных и отечественных коллагеновых повязок, но изделия зарубежных производителей обладают высокой стоимостью, поэтому более доступны отечественные разработки. Одна из наиболее известных и длительно используемых коллагеновых повязок – губка Метуракол. Она была разработана учеными ММА имени И.М. Сеченова в 1980-х гг. и по свойствам не уступает зарубежным аналогам. Клинические испытания Метуракола проводились на базе детской городской клинической больницы № 9 г. Москвы (при лечении ожоговых травм у детей, пострадавших в катастрофе в Башкирии в 1989 г.), Московского медицинского стоматологического института им. М.А. Семашко (в практике лечения гнойных ран), поликлиники Медицинского центра Управления делами Президента РФ. Это комбинированный препарат, состоящий из коллагена из гольевого спилка (продукта, получаемого из кожи) крупного рогатого скота, и метилурацила; представляет собой мелкопористые сухие пластины белого цвета со слабым специфическим запахом. Препарат имеет пористую структуру с капиллярной активностью, что способствует постоянному впитыванию секрета раны и некротических клеток, бактерий и фибринозного налета, ускоренному образованию грануляционной ткани. Метилурацил наряду с ослаблением экссудативных и альтернативных проявлений воспалительного процесса ускоряет регенерацию тканей, заживление ран и ожогов.

На базе хирургического отделения МЦ «Доктор 2000» был проанализирован опыт лечения трофических язв с применением коллагеновой губки Метуракол. Планируемыми задачами стали:

понять, обеспечивается ли постоянная влажная среда в ране;
обеспечить предупреждение присоединения вторичной инфекции;
оценить возможность редкой смены повязок (в среднем 1 раз в 3–6 дней) и безболезненность перевязок;
определить сроки заживления и реабилитации больных с хроническими ранами.

В исследование были включены 32 пациента хирургического отделения МЦ «Доктор 2000» с хроническими ранами различной этиологии: 17 мужчин (53%) и 15 женщин (47%). Из них 17 пациентов были с СДС (53%), 11 – с хронической венозной недостаточностью (ХВН) (34%), 2 – с рожистым воспалением (7%), у 1 пациента была язва Марторелла, у 1 – трофическая язва на фоне хронической артериальной недостаточности (рис. 1).

Возраст 21 пациента (65,5%) был в диапазоне от 38 до 69 лет, 11 пациентов (34%) – старше 69 лет. Длительность существования язв – от 3 мес. до 1,5 года. На момент включения в исследование у всех больных раны представляли собой раневые поверхности бледно-розового цвета, у 8 – с налетом фибрина и умеренным серозно-гнойным отделяемым, у 14 имелись участки светло-коричневого влажного или частично отторгнувшегося струпа. У всех пациентов имелось перифокальное воспаление окружающих здоровых тканей. Эпителизация отсутствовала.

Клиническую оценку результатов лечения при применении коллагеновой губки Метуракол проводили на основе визуального контроля над течением раневого процесса, количества и характера отделяемого, сроков эпителизации. Скорость закрытия язвенного дефекта определялась по расчету его площади и глубины в миллиметрах 1 раз в 10 дней в течение 7 нед. В исследование включались раны площадью более 30 мм2. Площадь раны и ее изменения на фоне лечения оценивались количественно с помощью прозрачной пленки в начале, после 3-х нед. лечения и в конце исследования. Клинические и лабораторные исследования проводили до, во время и после курса лечения, которое включало в себя деэскалационную антибактериальную терапию (1–2 препарата) с учетом определения чувствительности микрофлоры при микробиологическом исследовании посева из раны.

После обработки кожи и туалета раны коллагеновая губка Метуракол вырезалась по размеру раны и накладывалась на нее. Она должна была закрывать всю поверхность раневого дефекта (рис. 2).

Коллагеновая губка Метуракол оказывала пролонгированное лечебное действие на рану, влажная среда создавалась финишным наложением повязки Круподерм. Коллагеновая пластина превращалась в гель, остатки которого при последующих перевязках удалялись раствором натрия хлорида, что было безболезненно для пациента. На раны с незначительной экссудацией или отсутствием таковой губку Метуракол накладывали, предварительно смочив ее 0,9% раствором хлористого натрия.

Перевязку делали 1 раз в 2–3 дня, а при стабильном течении раны губка Метуракол оставалась на поверхности раны до 7 сут. На фоне антибактериальной терапии и применения Метуракола ни в одном случае увеличения раневого отделяемого под повязкой не отмечалось, ко второй перевязке купировались явления перифокального воспаления, а количество отделяемого уменьшалось. При значительно экссудирующих ранах у 4 пациентов (12%) повязки менялись ежедневно до уменьшения раневого отделяемого, в остальных случаях в связи с отсутствием отделяемого перевязки проводились 1 раз в 2–7 дней. Сроки эпителизации составляли 21–57 дней после начала лечения. У 18 пациентов (56%) раны заживали под тонкой корочкой отслоившегося эпидермиса. В 3-х случаях (пациенты с ХВН) (9,4%) под высохшей повязкой отмечено формирование сухого тонкого струпа. У остальных 11 (34%) больных наблюдали краевую эпителизацию, отторгнувшийся слой фибрина и участки тонкого влажного струпа легко и безболезненно удалялись при этапных перевязках. На последующих перевязках отмечались расплавление и отслоение оставшихся участков струпа.

У 32 больных в описываемом исследовании и у других пациентов, которым в общей сложности было наложено около 700 коллагеновых губок Метуракол, не было зафиксировано случаев аллергических проявлений и непереносимости. Результаты наблюдения клинических случаев в ходе исследования позволяют говорить о безопасности воздействия на бактериальную обсемененность ран во 2-ю и 3-ю фазы раневого процесса при применении коллагеновой губки Метуракол.

Выводы

Исследование показало возможность применения коллагеновых повязок Метуракол во 2-ю и 3-ю фазы раневого процесса, отсутствие аллергических реакций.

Можно констатировать, что коллагеновые губки Метуракол:

просты и удобны в использовании как врачами, так и пациентами;
обеспечивают постоянную влажную среду в ране;
экономически выгодны (в 3 раза дешевле импортных аналогов, не требуют частой смены);
отмечаются безболезненность смены повязок, отсутствие побочных явлений, эффективность применения;
в некоторых случаях сокращаются сроки заживления язвенных дефектов.

В заключение приводим пример лечения коллагеновыми губками Метуракол пациентки Б., 76 лет. Диагноз: СД 2-го типа, инсулинпотребный, СДС, трофическая язва левой стопы (рис. 3–5).

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Кафедра патофизиологии ФППО врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра госпитальной хирургии №1

ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Применение нативного коллагена в клинической практике для лечения хронических ран

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017;(9): 78‑84

Кафедра патофизиологии ФППО врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Уже несколько десятилетий не остывает интерес врачей к применению препаратов и медицинских изделий, содержащих коллаген, как для коррекции возрастных изменений кожи, так и для стимуляции заживления хронических ран. Коллаген является самым распространенным белком в организме млекопитающих, основным строительным материалом внеклеточного матрикса. Составляя 25—35% от всей белковой массы, он обеспечивает эластичность и прочность кожи, сухожилий, хрящей, костей, сосудов и других тканей [1]. Не менее важной является функция образования стромы паренхиматозных органов — «органической сети», в которой клетки располагаются в правильные геометрические ряды, что помогает им нормально функционировать и выполнять те физиологические обязанности, благодаря которым поддерживается наша жизнь. Кроме того, коллаген выполняет важную восстановительную функцию, выступая в качестве провизорного матрикса при осуществлении процессов репаративной регенерации соединительных тканей.

Массовая доля коллагена в тканях, в зависимости от выполняемой ими функции, варьирует от 10 до 80%, при этом наибольшее количество его в коже, которая у взрослого человека в основном содержит коллаген I типа (75—85%), гораздо меньше приходится на коллаген III типа (5—10%) и до 10% на коллагены V, VI, VII, XII, XIV и других малоизученных типов [2—4].

Как и любой белок, тем более испытывающий постоянные механические нагрузки, коллаген постоянно синтезируется и катаболизируется. В абсолютном большинстве случаев появление ран служит сигналом к дополнительной выработке биологически активных веществ для скорейшего закрытия поврежденных тканей. Для синтеза любого вещества, а тем более столь сложно устроенного, как белок коллаген, требуется большое количество энергии, которая в виде молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) вырабатывается в митохондриях. Однако для эффективного синтеза АТФ в цикле трикарбоновых кислот требуется достаточное количество кислорода. Поэтому любое нарушение доставки кислорода к клеткам в результате поражения артериальной стенки (атеросклероз, сахарный диабет (СД)), нестабильное артериальное давление (нарушения ритма сердца, снижение сердечного выброса), газообмена (ХОБЛ, бронхиальная астма), гиперкапнии (варикозная болезнь, посттромбофлебитический синдром) неминуемо переключают гликолиз с аэробного на анаэробный, что ведет к снижению синтеза АТФ в несколько раз, и, соответственно, коллагена. Это и есть основной патофизиологический механизм образования трофических язв и хронических ран [5, 6]. Именно поэтому наряду с основными методами лечения к важным вспомогательным способам лечения по праву можно отнести применение коллагена у пациентов с различными хроническими ранами, затраты на лечение которых неуклонно растут и, согласно подсчетам, только в США они превышают 50 млрд долларов в год [7].

По степени сохранности морфологической структуры изделия коллагена дифференцируются на нативные и фракционные. При изготовлении препаратов/материалов нативного коллагена полностью сохраняется естественная структура укладки пучков его волокон, при этом удаляются клеточные элементы, а также участки кровеносных сосудов и волосяные фолликулы. Нативный коллаген является своеобразным «шаблоном» для миграции и дифференцировки клеток и, как следствие, для формирования собственной ткани, что является его исключительным преимуществом перед выпускаемыми в настоящее время изделиями на основе выделенного или фракционного (расщепленного) коллагена [8, 9]. Для производства современных раневых покрытий используют нативный коллаген в виде децеллюляризованного волокнистого матрикса соединительных тканей или же химически выделенный и очищенный различными способами белок.

Применение нативного коллагена для лечения пролежней (декубитальных язв) и трофических язв при хронической венозной недостаточности

Ряд исследователей применяли коллост для лечения не только пролежней, но и других хронических ран.

В.Н. Оболенский и Д.А. Ермолова [18] до 55 сут наблюдали 38 пациентов с хроническими ранами различной этиологии (пролежни, СДС, хронические венозные язвы), 24 из них дополнительно назначали разработанную авторами методику с использованием богатой тромбоцитами плазмы (БоТП) местно, 5 — коллост, 9 — комбинацию БоТП и коллост. Результаты исследования показали, что в период до 55 сут полное заживление раны в группе БоТП было у 66,7% (безуспешность — у 16,7%), коллост — 100% (однако на 10 сут дольше, чем в группе БоТП), в группе комбинированной терапии лечение оказалось успешным у 77,8%.

Таким образом, методика применения нативного коллагена при хронических ранах показала себя перспективным направлением.

Учитывая нарастающее количество больных с тяжелым течением СД, низкую эффективность у них стандартных методов лечения, многими хирургами и эндокринологами были сделаны попытки оценить эффективность коллоста у пациентов с СДС.

Применение нативного коллагена для лечения синдрома диабетической стопы

Впервые Б.С. Брискин и соавт. [8] доложили о перспективности применения биопластического материала коллост в комплексном лечении осложненных форм СДС в 2008 г. Из 15 пролеченных коллостом удалось добиться полного заживления ран в 12 (80%) случаях, в том числе у 2 больных с остеомиелитом фаланг пальцев. Биоматериал применяли в фазе репарации при обсемененности ран 10 6 —10 8 КОЕ.

В 2011 г. К.А. Корейба и соавт. [21] доложили на конференции о своих результатах внедрения в клиническую практику биопластического материала 36 больным с СДС. После кюретажа раны производилась аппликация коллостом (мембрана, порошок, жгут, шарики). Через 14—20 дней авторы выявляли гранулирующие раны без признаков воспаления или отторжения пластического материала. На основании этого были сделаны предварительные выводы о том, что применение коллоста позволяет ускорить процесс заживления ран, не прибегая к аутодермопластике, сократив при этом материальные расходы на лечение.

Через 3 года казанские исследователи К.А. Корейба и А.Р. Минабутдинов провели анализ результатов лечения 70 больных с СДС в возрасте 56,4±15,6 года (Wagner I—III, площадь дефекта 38,5±26,3 см 2 ) [22]. Было указано на такие преимущества применения коллоста, как возможность стимулирования регенерации ткани без дополнительной аутодермопластики. Препарат успешно применялся как в условиях стационара, так и амбулаторно, сократив при этом сроки лечения.

В дальнейшем количество пациентов увеличивалось и в 2016 г. был опубликован анализ результатов лечения 1195 пациентов с нейропатической формой СДС (в том числе Wagner II — 526, Wagner III — 116), в котором была показана целесообразность внедрения в клиническую практику разработанной и запатентованной методики лечения СДС [23]. Методика включает три основных этапа: 1) комплексная консервативная терапия (производные тиоктовой кислоты, витамины В1 и В6, габапентин, сулодексид; курс лечения до 2-х месяцев); 2) с 3—5-х суток от начала лечения присоединяется ультразвуковая гидрохирургическая обработка и, при необходимости, механическая некрэктомия с применением имплантации биоматериала коллост; 3) медикаментозная терапия с использованием интерактивных повязок, иммобилизации нижней конечности и, в дальнейшем, ортопедической обуви. При использовании вышеуказанной методики начало островковой эпителизации раневого дефекта было на 10,3±2,8 сутки. Авторы подчеркнули, что внедрение методики позволило уменьшить количество органоуносящих операций и осложнений на 15—33%, сроки пребывания пациентов в стационаре сократились на 20%, количество повторных обращений в специализированные хирургические стационары — на 13,4—18,5%.

В пилотном исследовании А.Г. Сонис и соавт. (2015) проанализированы результаты применения геля и мембраны коллост при лечении трофических язв у 27 пациентов с нейропатической формой СДС (Wagner II—III) [25]. К 15-м суткам закрытие дефекта отмечалось у 55,5% пациентов с язвами до 2 см в диаметре. В 29,6% случаев при дефектах размером 3—5 см понадобилось повторное наложение мембраны и эпителизация отмечалась к 30-м суткам. В 14,8% случаев наблюдалась лишь слабая краевая эпителизация язвы или отсутствие положительного эффекта лечения. Исходя из полученных результатов, авторы сделали вывод о том, что коллост значительно улучшает результаты лечения язвенных поражений стоп у пациентов с СДС.

К сожалению, эти исследования не имели группу сравнения, однако тенденция к ускорению процессов заживления была отмечена всеми упомянутыми авторами.

Впервые сравнительная оценка эффективности применения стандартной комбинированной терапии и дополнительного использования биоматериала коллост при лечении СДС была представлена на I Международном конгрессе «Раны и раневые инфекции» в Москве в 2012 г. [26]. М.Д. Дибиров и соавт. доложили результаты исследования 32 пациентов с СД 2-го типа и СДС II—III степени по классификации Wagner. В исследование включались 15 пациентов основной группы, которым на 6—7-е сутки после хирургической обработки (со 2-й фазы заживления при бактериальной обсемененности ран не выше 10 7 КОЕ) раневой дефект закрывался материалом коллост в различных модификациях, и 17 пациентов контрольной группы, в которой использовались водорастворимые мази. Через 8 дней после назначения коллоста уровень обсемененности составил в среднем 10 2 КОЕ/г, в контрольной группе — 10 5 КОЕ/г. Скорость очищения ран от некроза в основной группе в сравнении с контрольной была выше и составляла 0,14±0,02 см 2 /сут и 0,07±0,03 см 2 /сут соответственно (р<0,05).

Последующие исследования данного коллектива авторов вылились в цикл работ [27, 28], посвященных оценке эффективности последовательного местного применения ультразвуковой кавитации (УЗК) и коллоста у 133 пациентов с нейропатической и нейроишемической формами СДС (Wagner II—IV), 65 пациентов основной и 68 контрольной группы. Частота локальных осложнений была ниже в группе УЗК и коллоста. Вторичные некрозы были выявлены в основной группе у 5,41% пациентов, в контрольной у 38%, гнойные затеки у 8,11 и 48% соответственно. Авторы показали, что частота повторных операций в основной группе была в 13,8 раза меньше, чем в основной. В основной группе обсемененность на 4-е сутки лечения достигала 10 5 КОЕ л/г (такой же результат в группе контроля был лишь на 14-е сутки), на 7-е сутки роста микрофлоры выявлено не было. В группе коллоста скорость появления грануляций была в 2 раза выше, причем молодая грануляционная ткань образовывалась уже на 7-е сутки лечения, а продолжительность курса антибактериальной терапии сократилась в 2 раза. Это сопровождалось уменьшением продолжительности госпитализации в 1,5—2 раза. По мнению авторов, данная методика способствует раннему созреванию и стратификации грануляционной ткани, поскольку применение коллоста привело к улучшению цитологической картины: снижению количества нейтрофилов на 3—4-е сутки лечения, увеличению площади молодой грануляционной ткани с множеством сосудов и активированных фибробластов уже на 7-е сутки лечения на фоне смены лейкоцитарной инфильтрации грануляционной ткани лимфогистиоцитарной. Следовательно, коллост способствует нормализации развития второй фазы раневого процесса и скорейшему заживлению.

Д.В. Селиверстов и соавт. [30] провели обследование и лечение 57 пациентов с гнойно-некротическими формами СДС, у 26 пациентов для временного закрытия раневых дефектов перед наложением вторичных швов или аутодермопластикой использовали фиксированные швы к ране повязки с коллостом, пропитанные жидкостью с подобранным по результатам бактериологического исследования антибиотиком (группу сравнения составил 31 человек). Показано, что в основной группе быстрее активизировались процессы образования грануляционной ткани и краевая эпителизация. Применение коллоста в 1,8 раза сократило сроки подготовки раны к наложению вторичных швов или аутодермопластике. Длительность подготовки раны к дерматопластике составила 32,0±4,6 сут в основной группе и 56,8±8,7 сут в группе сравнения.

По результатам многоцентрового рандомизированного исследования [32] в 2017 г. была произведена оценка экономической эффективности применения коллоста в лечении пациентов с СДС [33]. Проведена оценка прямых медицинских затрат, связанных с применением стандартной терапии и стандартной терапии в сочетании с коллостом. Результаты расчетов показали, что стандартная тактика лечения СДС в комплексе с применением биоматериала коллост является экономически эффективным подходом, особенно при лечении язвенных дефектов II степени (по Wagner) площадью более 10 см 2 у пациентов с СДС. Наименьшим коэффициентом «затраты/эффективность» обладает методика, включающая применение коллоста. Расходы, рассчитываемые на гипотетическую когорту пациентов численностью 100 тыс. человек, с учетом нормативов финансовых затрат на 1 законченный случай лечения пациента с СДС по тарифам ОМС в Москве на 2017 г. (42,5 тыс. руб.) и стоимости курса лечения биоматериалом (14,0 тыс. руб.), на лекарственные препараты и перевязочные средства при использовании только стандартной тактики ведения пациентов составили 1,32 млн руб.; в случае использования коллоста — 2,72 млн руб. При этом затраты на одного эффективно пролеченного пациента (полная эпителизация) составили 166,2 тыс. руб. в группе стандартной терапии и 123,8 тыс. руб. в группе коллоста. Инкрементный анализ показал, что сумма дополнительных затрат, необходимая для излечения одного пациента с язвенным дефектом II ст. по Wagner и площадью более 10 см 2 , составляет 99,6 тыс. руб.

Следовательно, применение коллоста при СДС целесообразно не только с точки зрения клинической эффективности, но и с точки зрения экономии финансовых средств.

В таблице приведены основные исследования, посвященные сравнительной оценке эффективности биоматериала коллост для лечения хронических ран различного генеза.

Основные исследования, посвященные сравнительной оценке клинической эффективности биоматериала коллост для лечения хронических ран Примечание. ОГ — основная группа (коллост); ГС — группа сравнения; СДС — синдром диабетической стопы, ХВН — язвы при хронической венозной недостаточности.

Заключение

Увеличение числа больных с хроническими ранами, особенно с осложненным течением СД 2-го типа и неудовлетворительной эффективностью проводимой комбинированной терапии поставила перед практикующими хирургами задачу поиска более совершенных и эффективных методов лечения этих пациентов. Длительная и постоянная терапия, частый переход к ампутациям формируют «армию инвалидов», выключенных из продуктивной социальной жизни и накладывают дополнительные расходы на бюджеты всех уровней.

Анализ литературных источников в свободном доступе, посвященных результатам применения нативного коллагена (биоматериала коллост) у пациентов с хроническими ранами различной этиологии показал наибольшую эффективность этой методики не только в сравнении со стандартной терапией, но и с методиками лечения, включающими применение препарата эпидермального фактора роста, а также богатой тромбоцитами плазмы. Оценка клинико-экономической эффективности также подчеркивает преимущества данной методики.

Однако необходимо отметить, что не все опубликованные результаты исследований отвечают современным требованиям и принципам доказательной медицины. Для улучшения уже достигнутых результатов лечения было бы целесообразно провести развернутое исследование со сроками динамического наблюдения за больными не менее одного года. Это могло бы позволить уточнить вопросы тактики своевременного перехода на хирургические органосохраняющие методы лечения или склониться к ампутациям. Любая, основанная на объективных показателях тактика ведения этих больных, несомненно, даст ощутимый медико-экономический эффект и позволит оптимизировать финансовое обеспечение пациентов с хроническими ранами.

Использование богатой тромбоцитами плазмы для ускорения роста кости и мягких тканей стало настоящим прорывом в стоматологии, травматологии, спортивной медицине, косметологии и хирургии. Это одно из направлений тканевой инженерии и клеточной терапии [18, 19, 21].

Богатая тромбоцитами плазма (БоТП) - это плазма, в которой концентрация тромбоцитов превышает нормальную (150,0-350,0·10 9 /л) и составляет около 1000,0·10 9 /л. При меньшей концентрации стимулирующий эффект не проявляется, в то же время до сих пор не было показано, что увеличение концентрации тромбоцитов выше 1000,0·10 9 /л способствует дальнейшему ускорению регенерации.

БоТП является аутогенным источником факторов роста, который получают в результате разделения цельной крови по градиенту плотности. С помощью используемого метода удалось получить концентрацию тромбоцитов на 338% больше, чем в периферической крови. В течение первых 10 мин тромбоциты секретируют около 70% факторов роста из тех, которые в них находятся. Полное высвобождение факторов роста происходит в течение часа. После этого тромбоциты продолжают синтезировать дополнительное количество факторов роста в течение приблизительно 8 дней, затем погибают. Таким образом, БоТП должна быть активирована непосредственно перед использованием, максимально за 8 ч. Именно за это время приготовленная плазма становится нестерильной, а также происходит максимальное высвобождение факторов роста, и эффективность ее применения снижается более чем в 2 раза [18, 19, 21].

Факторы роста обладают локальной активностью и привлекают недифференцированные клетки в область повреждения, запуская процесс митоза этих клеток. Данный эффект отмечен не только у остеобластов, но и при митозе фибробластов. Тромбоцитарные факторы роста привлекают стволовые клетки в поврежденный участок и вызывают их пролиферацию после достижения ими области травмы. Чем больше факторов роста будет доставлено в область раны, тем больше потенциал заживления [13].

Во время дегрануляции тромбоциты высвобождают большое количество веществ, обеспечивающих первичный гемостаз. К таким веществам относятся серотонин, катехоламины, фибриноген, фибронектин, фактор V, фактор VIII (фон Виллебранда), тромбоксан А 2 , кальций [18, 19, 21, 22].

Тромбоцитами секретируются также факторы роста, которые улучшают заживление ран путем аутокринного и паракринного механизмов. К данным факторам роста относятся полученный из тромбоцитов фактор роста (PDGF), полученный из тромбоцитов фактор ангиогенеза (PDAF), трансформирующий фактор роста бета (TGFb), инсулиноподобный фактор роста (IGF), полученный из тромбоцитов фактор роста эндотелиальных клеток (PD-ECGF).

Далее тромбоциты оказываются захваченными фибриновой сетью, высвобождают свое содержимое, стабилизируют сгусток благодаря фибрину, коллагену и клейким гликопротеинам. Формирующаяся фибриновая матрица представлена естественным фибриновым сгустком, который способствует нормальной клеточной инфильтрации моноцитов, фибробластов и других клеток, играющих важную роль в заживлении ран.

БоТП стимулирует ангиогенез и митоз клеток, которые участвуют в процессе регенерации. В силу этого БоТП не может значительно улучшить характеристики неклеточных костных материалов. Однако, поскольку сокращение сроков роста и созревания кости было продемонстрировано при использовании аутогенной кости и БоТП, можно предположить, что применение комбинации аутогенной кости, неклеточного костного материала и БоТП тоже будет способствовать увеличению скорости формирования кости.

Методики получения БоТП, описанные в литературе, разнятся (с двойным и одинарным центрифугированием), однако общий для всех алгоритм этого процесса делится на два этапа: центрифугирование крови для отделения клеточной фракции от плазмы; активация тромбоцитарных факторов [15]. Нами для получения обогащенной тромбоцитами плазмы используется технология испанского Института биотехнологий, при которой на первом этапе осуществляется центрифугирование в вакуумной пробирке крови, смешанной с натрия цитратом (3,8%), со скоростью 4600 об/мин в течение 8 мин, а на этапе активирования используется лишь 10% раствор кальция хлорида.

Наиболее широко БоТП используется в стоматологии, особенно для заполнения больших костных дефектов. Первые публикации и исследования БоТП принадлежат Роберту Марксу, Эдуардо Анитуа [17, 22, 23]. БоТП может быть смешана с костным материалом, нанесена на принимающее ложе перед использованием костного материала, нанесена поверх костного материала или использована в качестве биологической мембраны [13, 17, 22]. Доказана эффективность БоТП для ускорения заживления мягких тканей и эпителизации [4, 13]; использование БоТП показано при пересадке свободного соединительнотканного трансплантата, манипуляциях со слизисто-надкостничным лоскутом и наращивании мягких тканей при косметических вмешательствах в полости рта [12, 16, 24].

После активного внедрения данного метода в стоматологию БоТП стала использоваться в ортопедии и травматологии. Наиболее широко данный метод используется при острой травме для стимуляции остеогенеза в комбинации с остеосинтезом, а также при лечении артрозов во избежание операции на связочном аппарате или с целью уменьшения ее объема [9]. Известен опыт применения БоТП в хирургическом лечении детей с врожденными расщелинами верхней губы и неба [2]. Описан метод применения БоТП для профилактики кровотечения и ускорения регенерации тканей в ране после тонзиллэктомии [10]. Разработан метод стимуляции неоангиогенеза в ишемизированных тканях нижней конечности с помощью БоТП [3]. Она используется при лечении облысения, в косметологии, в спортивной медицине.

В настоящее время имеется ряд публикаций, посвященных применению БоТП в лечении хронических трофических язв нижних конечностей на фоне хронической артериальной и хронической венозной недостаточности. Результаты исследований позволили сделать вывод о том, что применение БоТП в комплексном лечении трофических язв голени венозной этиологии обеспечивает широкий спектр местных и системных лечебных эффектов, улучшает результаты, позволяет значительно сократить сроки лечения и быстрее повысить качество жизни, что является экономически важным аспектом [1, 3, 4].

Описан опыт применения комбинации БоТП и биологически активных препаратов в лечении различных заболеваний, например БоТП с коллапаном при пародонтите, с другими коллагенсодержащими биологически активными препаратами. Подобное сочетание улучшает результаты и сокращает сроки лечения по сравнению с раздельным применением препаратов [7, 16].

Коллагенсодержащие препараты также используются в различных областях медицины как самостоятельный фактор стимуляции регенерации тканей. Коллаген является одним из наиболее перспективных биоматериалов, широко применяемых в мировой медицинской практике. Коллаген I типа, полученный из кожи крупного рогатого скота, по составу и структуре максимально приближен к человеческому коллагену. Признано, что бычий коллаген является наиболее безопасным и биосовместимым материалом [5, 20].

На рынке имеются многие производные коллагена различного производства, однако наибольшего интереса заслуживает коллагеновое биодеградирующее раневое покрытие «Коллост» (разработка НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи), представляющее собой коллаген I типа, полученный из кожи теленка и выпускающийся в 5 формах: мембрана, порошок, гель, жгут и шарики. Основное преимущество и отличие препарата «Коллост» от других аналогичных материалов на основе коллагена заключается в том, что в данном препарате используется нативный нерекоструированный коллаген. В нем сохранена трехспиральная структура волокна, он имеет более высокие показатели стабильности и является матрицей для направленной тканевой регенерации. Это позволяет использовать препарат «Коллост» не только как обычный микроимплантат, но и с целью активизации синтеза собственного коллагена [8].

Имеется опыт применения препарата «Коллост» в хирургической коррекции мочевых свищей у женщин [6], диссертационные исследования в области травматологии посвящены стимуляции остеосинтеза путем смешивания препарата «Коллост» с костным материалом при посттравматическом нарушении костной регенерации [11], в работах по хирургии отражены результаты лечения длительно незаживающих ран и профилактики несостоятельности при формировании кишечных анастомозов [14], описан также опыт применения данного препарата в косметологии.

Материал и методы

Отделение гнойной хирургии ГКБ №13 располагает опытом применения обогащенной тромбоцитами плазмы в лечении хронических длительно незаживающих ран различной этиологии: трофических язв, не поддающихся другим видам и сочетаниям методов лечения (включающим использование современных перевязочных средств), пролежней, синдрома диабетической стопы с различной локализацией раневых дефектов и др. Учитывая наличие раневых дефектов преимущественно в мягких тканях, БоТП использовали в виде плоского гелеобразного сгустка, реже в виде мембраны. Также апробировали применение БоТП в сочетании с коллагенсодержащим препаратом «Коллост».

БоТП мы получали путем одноэтапного центрифугирования с использованием специализированной аппаратуры испанского Института биотехнологий (рис. 1). Рисунок 1. Аппаратура для получения БоТП. а - центрифуга BTI. Рисунок 1. Аппаратура для получения БоТП. б - термоблок и микропипетки BTI. Рисунок 1. Аппаратура для получения БоТП. в - гото вые мембраны БоТП. Активирование тромбоцитарных факторов роста осуществляли с помощью 10% раствора кальция хлорида. Объем забранной крови определяли с учетом размера раневого дефекта. Время приготовления сгустка от момента забора крови до перевязки составляет 20-30 мин.

За период 2010-2011 гг. мы использовали биопрепараты в лечении 38 больных с хроническими ранами различной этиологии: в 24 наблюдениях местное лечение проводили только БоТП, в 5 - только препаратом «Коллост», в 9 - комбинацией БоТП с «Коллостом». Перевязки проводили с использованием как стандартных, так и современных интерактивных перевязочных средств: суперпоглотителей Tender Wet active caviti, создающих влажную среду для мембраны «Коллост»; сетчатых повязок Atrauman Ag, Hydrotul, Branolind, позволяющих атравматично покрыть мембрану из БоТП.

Результаты и обсуждение

При использовании БоТП у 16 из 24 больных достигнута полная эпителизация ран, в 4 наблюдениях в связи с большой площадью раневого дефекта после 3-4 перевязок с БоТП выполнена аутодермопластика. Отмечены полное приживление кожного лоскута, эпителизация ран на 50-55-е сутки от начала лечения. У 4 пациентов лечение оказалось неэффективным. Лечение больных с использованием препарата «Коллост» более длительно по сравнению с использованием БоТП (в среднем на 10-12 сут), однако у всех 5 больных наблюдалось полное заживление ран. При применении комбинации БоТП и «Коллост» у 2 больных лечение было неэффективным, у 7 пациентов отмечено полное заживление ран.

Приводим клинические наблюдения лечения хронических длительно незаживающих ран с использованием биопрепаратов.

1. Больная Ф., 80 лет, находилась на амбулаторном лечении по поводу трофической язвы левой голени на фоне хронической артериальной недостаточности. В анамнезе длительное (в течение 3 лет) неэффективное лечение различными методами с использованием преимущественно мазевых повязок, повязок с растворами антисептиков. За время лечения трофическая язва не уменьшалась в размерах, становилась глубже. При первичном осмотре местно в нижней трети левой голени на латеральной поверхности имеется раневой дефект размером 35×22×4 мм со сглаженными краями. Дно раны представлено вяло гранулирующими тканями.

Производились перевязки с использованием БоТП с интервалом 7-8 сут. При перевязке на сгусток накладывалась повязка с сетчатым перевязочным средством Atrauman Ag и марлевыми салфетками. Длительность лечения этой пациентки составила 54 дня. За этот период выполнено 7 перевязок с использованием БоТП. Результат лечения - полная эпителизация язвы (рис. 2). Рисунок 2. Вид язвы у больной Ф. а - до лечения. Рисунок 2. Вид язвы у больной Ф. б - во время лечения (укрыта БоТП). Рисунок 2. Вид язвы у больной Ф. в - через 8 нед.

2. Больной К., 73 лет, с хроническими трофическими язвами левой голени смешанного генеза на фоне облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей, хронической артериальной недостаточности II стадии, варикозной болезни нижних конечностей, хронической венозной недостаточности СЕАР VI стадии. В анамнезе длительное (в течение 5 лет) лечение с использованием традиционных методов, а также современных интерактивных повязок. В средней трети левой голени имеется рана размером 45×31×4 мм. Стационарно проводились ангиотропная терапия, местное лечение с использованием БоТП, сочетания БоТП с препаратом «Коллост» в форме мембраны, а затем порошка с переводом на амбулаторное лечение. Первая перевязка после наложения БоТП выполнена на 4-е сутки, следующая - через день с использованием повязки Tender Wet active. Перевязки с применением биологически активных препаратов проводились с интервалом 7-8 сут. Период наблюдения 88 дней. За время лечения проведено 10 перевязок с БоТП, из них 3 последние в комбинации с препаратом «Коллост». При последнем визите пациента отмечена эпителизация раны (рис. 3). Рисунок 3. Вид язвы у больного К. а - до лечения. Рисунок 3. Вид язвы у больного К. б - во время лечения (укрыта мембраной «Коллост» и БоТП). Рисунок 3. Вид язвы у больного К. в - через 12 нед.

Таким образом, спектр применения богатой тромбоцитами плазмы (БоТП) широк, возможно использование препарата в виде самостоятельного метода лечения и в комбинации с другими биологически активными препаратами иного действия, направленного на стимуляцию заживления ран. У всех больных после начала лечения с использованием БоТП отмечалось снижение болевой чувствительности. Выбор метода лечения с использованием БоТП предпочтителен у больных с хроническими длительно незаживающими ранами различной этиологии и локализации, особенно при неэффективности лечения другими методами. Использование БоТП не только сокращает длительность и стоимость лечения, но и уменьшает количество перевязок, сокращает период пребывания на стационарном лечении, так как большинство больных могут наблюдаться амбулаторно с интервалом между перевязками 6-8 дней, а также улучшает качество жизни пациентов.

Преимуществами использования БоТП являются отсутствие риска переноса заболеваний, возможного в случае применения аутогенной крови, введение факторов роста и цитокинов непосредственно в область раны.

Читайте также: