Клопидогрел после применения появились синяки что делать
Обновлено: 23.04.2024
Вопрос: Лечение ОКС у больных с эрозией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки.
Я думаю, что коллега имел в виду: как быть в этой ситуации.
Елизавета Павловна Панченко, профессор, доктор медицинских наук:
- Больным, которые имеют какие-то проблемы с ЖКТ или имели в прошлом, считается правильным назначить какую-то защиту желудка.
Если мы лечим «Клопидогрелем» ("Clopidogrel"), то лучше не назначать «Омепразол» ("Omeprazole"). Хотя мнения расходятся. Но FDA, Российские Рекомендации не рекомендуют совместное использование «Клопидогрела» с «Омерпазолом». У «Тикагрелора» ("Ticagrelor") таких взаимодействий нет. «Тикагрелор» можно. Во всяком случае, пока в этом направлении он себя не скомпрометировал.
Михаил Руда: Иными словами, если у человека имеется язвенная болезнь в анамнезе, мы назначаем «Тикагрелор»?
Елизавета Панченко: Можем назначить. Но для защиты желудка при активном кровотечении антиагреганты назначать нельзя. Но если в анамнезе есть язвенная болезнь желудка, нужно не полениться сделать гастроскопию, уточнить состояние ЖКТ. Можно назначать совместно с ингибиторами протонного насоса.
В таком же случае можно использовать «Клопидогрел», но только с другими ингибиторами протонного насоса. Например, «Пантопразол» ("Pantoprazole"). Или просто использовать НВ блокаторы. Такие препараты есть.
Михаил Руда: Если возьмем другой пример. Допустим, у больного нет язвенного кровотечения, а весеннее обострение язвенной болезни. К сожалению, возникли проблемы с коронарным кровообращением. Что делать с «Тикагрелором»?
Елизавета Панченко: Трехкомпонентная терапия для лечения язвенной болезни, профилактика. Если есть такая необходимость (поставили стент), то, конечно, надо назначать «Тикагрелор» или «Клопидогрел».
«Тикагрелор» назначать можно вне зависимости от того, какой ингибитор протонного насоса принимается больным.
Михаил Руда: Еще несколько вопросов. Вопрос сразу от трех авторов. Группа коллег Власова, Грамович, Проваторов.
Вопрос: Нас смущает высокая частота фатальных кровотечений, почти 6%. Просим прокомментировать.
Елизавета Панченко: Что комментировать цифры. Какие они получились – такие они получились.
Кровотечения неизбежны при использовании любого антитромботического препарата. Баланс риска кровотечений и риска тромбоза всегда должен учитываться. Как вы видели по результатам исследования "PLATO", польза существенно превалирует над риском кровотечений. По большим кровотечениям в сумме, по фатальным кровотечениям у «Тикагрелора» не было ничего плохого по сравнению с «Клопидогрелем».
В отношении инсульта двойная антитромбоцитарная терапия – это всегда было плохо. Были исследования, где пытались комбинировать «Клопидогрел» с «Аспирином» ("Acetylsalicylic acid") во вторичной профилактике инсульта. Исследование не завершилось хорошими результатами, потому что это повышало риск кровотечений.
Двойная антитромбоцитарная терапия у больных с высоким риском ишемического инсульта, особенно перенесших инсульт, всегда выше. Это характерно для всех видов препаратов Р2Y12 рецепторов. Я бы так ответила.
Михаил Руда: Я боюсь, что ваш ответ не снизит частоту фатальных кровотечений.
Елизавета Панченко: Нет, конечно.
Михаил Руда: Следующий вопрос мне не совсем понятен, но я его прочитаю. Может быть, у вас будут какие-то комментарии.
Вопрос: В исследовании "Comet" была указана доза «Аспирина» 162 мг. С какого времени изменилась доза «Аспирина» в сторону увеличения?
Елизавета Панченко: Сейчас в отношении дозы «Аспирина» есть отчетливые рекомендации. Поддерживающая доза «Аспирина» для длительного приема 75 - 100 мг. Сейчас стандарт везде.
Есть такая таблетка, которая содержит 81 мг. Наверное, это была просто удобная форма. Я так предполагаю.
Михаил Руда: Есть еще одна стандартная таблетка, которая представляет из себя…
Я долго ломал голову, почему в исследовании "GISSI-2" указана доза 162 мг. Если быть более точным, должно быть указано 162,5 мг.
Дело в том, что стандартная таблетка, которая чаще всего встречается во многих зарубежных странах – это 325 мг. Ее просто ломали пополам. Большой науки здесь нет. Ее ломали пополам и давали такую дозу «Аспирина».
В наших условиях нашим практическим врачам (и не только практическим врачам) абсолютно нет никакой необходимости стремиться использовать именно ту дозу «Аспирина» (162 мг), которая указана в некоторых исследованиях. Доза 100 мг соответствует той таблетке, которая получила широкое распространение в нашей стране. С моей точки зрения, она практически идеальна для поддерживающей терапии.
Вопрос: Есть ли данные об отдаленных результатах тромбоза покрытых стентов в сроки больше года?
Елизавета Панченко: Есть данные. Если говорить вообще, то данные есть. В ряде случаев тромбозы могут возникать и позже, если отменить лечение, спустя год. Это имеется в виду только в отношении «Клопидогрела», потому что пока мы располагаем в отношении «Тикагрелора» данными только годичного наблюдения. Мы ничего сказать не можем.
Что касается «Клопидогрела» – такие данные есть. Иногда, когда люди прекращают принимать «Клопидогрел»…
Михаил Руда: Елизавета Павловна, я думаю, что все-таки автор имел в виду «Тикагрелор».
Елизавет Панченко: Если «Тикагрелор», то нет. Ответ короткий – нет.
Михаил Руда: Следующий вопрос. Авторы те же трое.
Вопрос: Можно ли считать, что если у больного есть показания к терапии «Клопидогрелем» и он гипоответчик, то автоматически переходит в группу «Тикагрелора», даже если еще нет исследований для данной клиники?
Женский голос: Имеется в виду – стент не в коронарной артерии. В подключичной артерии, в почечной артерии или в какой-то другой артерии. Или это коронарное шунтирование или еще какая-то ситуация. Показания к «Клопидогрелу» и «Тикагрелору».
Елизавета Панченко: Все, что касается ишемической болезни, то ответ очень короткий – да, этим больным должен назначаться «Тикагрелор». Зачем назначать препарат, который заведомо неэффективный.
Что касается других возможностей применения «Тикагрелора» по поводу стентов в сонной артерии – пока таких данных нет. Мы не располагаем такими данными. Пока на этот вопрос вам никто не ответит.
Но с точки зрения здравого смысла, может быть. Но пока мы этого не знаем. Вообще после стентирования сонных артерий, артерий других локализаций, назначение Р2Y12 рецепторов не является обязательным. Там достаточно одного «Аспирина».
Вопрос: Продолжительность действия «Тикагрелора» вдвое меньше, чем «Клопидогрела». Отмена «Тикагрелора» перед операцией предполагается также за 7 дней. Нет ли здесь противоречия?
В Европе за 7 дней, в Америке за 5 дней. Противоречий нет, потому что сравнивалось с «Клопидогрелем». Для «Клопидогрела» такие цифры оказались не хуже, поэтому и взяли 7 дней.
Михаил Руда: Вопрос: Изучалось ли совместное назначение «Клопидогрела» и «Тикагрелора» при ОКС? Есть ли преимущества совместного назначения того и другого препарата?
Елизавета Панченко: Мне кажется, препараты воздействуют на одно и то же. Были больные, которых переключали с «Клопидогрела» на «Тикагрелор»…
Михаил Руда: Нет, одновременное использование.
Елизавета Панченко: Одновременное не изучалось.
Михаил Руда: Такая своеобразная двойная антитромбоцитарная терапия, но только такими двумя препаратами.
Елизавета Панченко: Это все равно, что назначать одновременно гепарин и низкомолекулярный препарат.
Михаил Руда: Не было таких исследований?
Елизавета Панченко: Не было.
Михаил Руда: Вопрос: В исследовании "PLATO" 25% больных (одна четверть) от всех пациентов составляли больные с сахарным диабетом (СД). Отличалась ли эта группа по конечным точкам наблюдения от больных без СД?
Елизавета Панченко: Нет, не отличалась. Все было также.
Михаил Руда: Вопрос: Какое место тромболитической терапии при ОКС с подъемом сегмента ST на сегодняшний день? Сочетание с антитромбоцитарной терапией и с черезкожной реваскуляризацией.
Елизавета Панченко: Для нашей страны тромболизис, в связи с тем, что высокотехнологическая помощь не всем доступна, останется на какое-то время весьма существенным для лечения больных с инфарктом миокарда. Хотя в высокоразвитых странах процент первичной ангиопластики, если взять структуру реперфузий, достигает 80 – 90%.
Михаил Руда: Достигает и больше. Я не говорю о Дании, Швеции, Израиле, где 97% реваскуляризации. Но я разговаривал с профессором Эхо из Эстонии. За последние 6 лет ни одного тромболизиса. Только транслюминальная ангиопластика.
Елизавета Панченко: Во всяком случае, профессор Метта, который является известным инвазивным кардиологом (как у нас говорят, это эквивалент) сказал, что тромболизис – это лучше, чем ничего. Но, конечно, превалировать должно черезкожное коронарное вмешательство.
Михаил Руда: Я с вами согласен, что если реально смотреть на вещи и пытаться приложить ситуацию к нашей стране, то тромболизис в обозримом будущем будет занимать существенные позиции. Учитывая современные тенденции и комбинации восстановления перфузии миокарда на догоспитальном и госпитальном этапе, это еще будет широко использоваться.
Вопрос: Пациент, перенесший инфаркт миокарда с установленным стентом, вынужден принимать много препаратов: «Аспирин», «Плэкс», бета-адрено-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, статин, нитрат, «Престариум» ("Prestarium"). Вы добавляете «Брилинту» с дозировкой две таблетки в сутки. Может, все-таки стремиться к уменьшению количества таблеток?
Елизавета Панченко: Мы не добавляем «Брилинту. Мы «Брилинтой» заменяем «Клопидогрел». Можно уменьшить «Престариум», если больной принимает ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Это тоже выход.
Михаил Руда: Вопрос: Ряд статинов метаболизируется теми же изоформами Р-450 (имеется в виду знаменитый печеночный фермент), что и «Тикагрелор». Возможны ли кровотечения или статин-индуцированные миопатии при их одновременном назначении?
Михаил Руда: Потенциальные проблемы – это «Симвастатин» ("Simvastatin"), «Ловастатин» ("Lovastatin").
Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор интернет-сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:
ИПП – это препараты, которые блокируют Н-калиевую АТФазу, всасываясь в париетальных клетках и накапливаясь в тубуло-визикулярной системе, снижают синтез соляной кислоты. Это приводит к тому, что рН у пациента повышается и происходит снижение кислотности. Снижается рефлюкс эзофагит и другие неприятные последствия повышенной кислотности.
Спектр применения ИПП огромен. Это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Сегодня была лекция Александра Сергеевича. Язвенная болезнь желудка двенадцатиперстной кишки, эрадикация Н. pylori. Различные варианты диспепсии.
Сегодня мне больше хотелось бы поговорить о возможном снижении риска кровотечений на фоне применения антитромботических средств. На этот вопрос мы отвечаем, безусловно, да. ИПП остаются средством профилактики для лечения кровотечений на фоне применения антитромботических средств.
В связи с тем, что так велико влияние и велики различные эффекты ИПП, возникают вопросы о возможных нежелательных реакциях, которые связаны с ИПП. Подобно статинам в кардиологии, ИПП в гастроэнтерологии, на мой взгляд, являются одним из самых безопасных препаратов. Но и здесь не обошлось без ложки дегтя в бочке меда.
Какое-то время говорили о возможной компенсаторной гипергастринемии, что не подтвердилось статистически и клинически значимо. О полипах фундальных желез, о повышении риска переломов шейки бедра. Последние мета-анализы также не показали статистически достоверной значимости.
Повышение внегоспитальной пневмонии за счет снижения кислотности, повышения рН и колонизации глотки различными бактериями. Последние годы очень активно муссируется вопрос о снижении эффективности антиагрегантов. В частности, «Клопидогреля».
Где здесь правда, где ложь, мы попробуем разобраться. Прежде чем разобраться в этой проблеме, нам надо поговорить и вспомнить курс фармакологии, который рассказывал о лекарственных взаимодействиях. Согласно этому курсу мы можем сказать, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных препаратов при одновременном или последовательном их применении.
Как могут взаимодействовать лекарственные препараты. По нескольким механизмам. Это могут быть два механизма: либо они «за», либо «против». Либо это синергизм, либо антагонисты. В синергизме есть «за» с двумя, тремя плюсами и так далее. «За» с последующими плюсами, которые нарастают: сенситизирующее, аддитивное действие, суммация действия и потенцирование действие.
Все виды лекарственных взаимодействий можно разделить на три большие группы. Фармацевтическое – взаимодействие лекарств вне организма. Сегодня оно нас интересует в меньшей степени. Фармакокинетическое – изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ. Фармакодинамическое – изменение эффектов препаратов.
Если мы говорим о фармакокинетических взаимодействиях ИПП, то понимаем, что в связи с повышением рН желудочного сока, снижения уровня соляной кислоты может снижаться абсорбция некоторых лекарственных препаратов:
o «Аспирина» ("Acetylsalicylic acid");
o «Итраконазола» ("Itraconazole") и так далее.
Если мы подходим к вопросу фармакодинамики, то здесь следует осветить пути или фазы метаболизма лекарств. Первая фаза чрезвычайно важна. Это фаза окисления. На ней сегодня мы и остановимся более подробно. Эта фаза чрезвычайно важна потому, что в ней участвует очень мощная система цитохрома Р450.
Вторая фаза, в которой проходит ряд стадий:
Все вещества, все лекарственные средства попадают в организм в нерастворимой форме. Для того чтобы вывести, их надо сделать растворимыми. Именно для этого нужна слаженная работа системы цитохрома Р450. Если бы этой работы не было, то эти вещества, оставаясь нерастворимыми, долгое время, практически всю жизнь, циркулировали бы по кровотоку, не оказывая никакого фармакологического действия.
Очень многие реакции изучены на примере «Омепразола» ("Omeprazole"). Я имею в виду ИПП в печени. Метаболизм «Омепразола» происходит с помощью активации изоформы Р450, особенной изоформы CYP2C19. Сегодня CYP2C19 будет служить объектом пристального внимания, потому что именно он по многим публикациям некоторых исследователей повинен в том, что при совместном применении ИПП и «Клопидогреля» возможны взаимодействия, которые снижают активность последнего.
Цитохром Р450 – это сложноустроенная система микросомального окисления (фосфолипид-флавопротеид, который содержит гем). Основная цель и основная работа цитохрома Р450 – сделать вещества более растворимыми, а, следовательно, менее токсичными путем внедрения гидроксильного радикала. Это делает различные изоформы цитохрома Р450. Основная локализация печень. Биотрансформация, которая проходит в печени.
Как работает цитохром Р450. Это чрезвычайно мощная система. Для работы цитохрома Р450 необходим кислород воздуха, плохорастворимый (ксенобиотик или ИПП) агент. Нужен универсальный донатор протона и электрона. В качестве универсального донатора, восстановителя выступает НАДФН + Н+.
Работа и система настолько мощная, что она способна оторвать один атом кислорода и присоединить его к вымышленному ИПП (ксенобиотику), сделав его растворимым и не столь опасным. Он начинает оказывать свое фармацевтическое действие. Затем это растворимое вещество выводится почками. Дополнительными продуктами образования служит Н2О (вода).
Что делает основную работу или каково участие различных изоформ цитохрома Р450 в окислении лекарств. Основную работу принимает на себя CYP3A4. Очень многие препараты (статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антигипертензивные препараты) метаболизируются с помощью CYP3A4.
Нас интересует изоформа CYP2C19, потому что именно она ответственна за метаболизм «Клопидогреля» и большинства ИПП.
Особенности этой изофомы заключаются в следующем. Во-первых, это высокоэффективный цитохром. Он метаболизирует порядка 8% всех лекарственных средств. Для него характерен генетический полиморфизм (что тоже важно знать) в предсказании какого-либо эффекта, который мы ожидаем от препарата, который будет метаболизироваться этой изоформой CYP2C19.
Маркерный субстрат наиболее хорошо изучен. «Омепразол». Есть работы с другими субстратами. ИПП. Такие хорошо известные препараты, как «Варфарин» ("Warfarin"), «Индометацин» ("Indometacin"), «Прогестерон» ("Progesterone") и так далее.
Цитохрому CYP2C19 свойственны генетические полиморфизмы. В основном все мы (европейцы) являемся интенсивными метаболизаторами. Метаболизаторы, у которых отсутствуют мутации в гене кодирующих работ CYP2C19.
Есть промежуточные метаболизаторы, где происходят изменения в одной аллели гена. Есть медленные метаболизаторы, где мутации подверглись оба аллеля.
Если сравнить расу европеоидов и монголоидов, мы понимаем, что в лечении, в предсказании эффекта ИПП очень большое значение будет играть, кто перед нами. Кто наш пациент, к какой расе он относится и в какой из долевых пирогов он попадает.
Что же больше всего из ингибиторов протонной помпы влияет на цитохром CYP2C19. Наибольшее ингибирующее влияние описано в отношении «Лансопразола» ("Lansoprazole"). В меньшей степени это делают «Омепразол» и «Эзомепразол» ("Еsomeprazole"). Еще ниже эффект ««Рабепразола» ("Rabeprazole"). Самый менее ингибирующий «Пантопразол» ("Pantoprazole").
Мы сейчас рассмотрим, каким образом происходит межлекарственное взаимодействие.
Первая схема выделена прямоугольником. Поступает лекарство в организм. Оно встречается с каким-то индуктором цитохрома. Например, фенобарбиталом. Все это метаболизируется цитохромом Р450 и опосредуется в ускорении метаболизма, уменьшении времени жизни в плазме крови.
Другая ситуация. Лекарство повстречалось на своем пути с ингибитором цитохрома. Например, это будут фторхинолоны. Здесь будет замедление метаболизма и увеличение времени жизни в плазме крови. Эффект будет несколько меньше.
Ситуация, которую мы сейчас рассматриваем. Мы рассматриваем взаимодействие «Клопидогреля» и ИПП. (Это схематичное изображение 3). Лекарство 1 + лекарство 2 (которое метаболизируется той же изоформой CYP2C19). Это приводит к тому, что замедляется метаболизм обоих лекарственных форм.
Что такое «Клопидогрель». Хорошо нам известный агрегант. Он метаболизируется этой системой. С одной стороны, для того чтобы он превратился в активный метаболит, требуется напряжение системы цитохрома Р450. С другой стороны, такого же напряжения требует трансформация «Омепразола». Чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита в «Клопидогреле» есть.
«Клопидогрель», как и «Аспирин» очень прочно вошел в нашу жизнь. Показания для применения «Клопидогреля» только увеличиваются. Практически ничего не уменьшается. Это, как минимум, 75 мг раз в сутки у стабильных пациентов. Нагрузочная доза составляет 300 мг. Некоторые исследования говорят и о 600 мг.
Фармакокинетика «Клопидогреля» хорошо известно. Работа цитохрома CYP2C19. Неактивный «Клопидогрель» должен подвергнуться биотрансформации в печени с помощью этой системы и превратиться в 2-оксо-клопидогрель. Он посредством повторного прохождения через эту систему превращается в активное тиольное производное «Клопидогреля». Оказывает свои эффекты, а именно, необратимо связывается с рецепторами к АДФ тромбоцитов.
Этот препарат зарекомендовал себя довольно хорошо. Есть масса исследований. Сегодня нам наиболее интересно исследование, в которое вошли более 20-ти тысяч пациентов. Сравнивали эффективность «Аспирина», которая доказана уже временем, и «Клопидогреля» как нового антиагреганта в профилактике инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти.
Исследование "Caprie". Согласно этому исследованию оказалось, что «Клопидогрель», как минимум, также эффективен (эффективность даже была выше, но она не достигла статистически достоверной разницы). Как максимум, он более безопасен, чем «Аспирин».
Желудочно-кишечные кровотечения и язвы желудочно-кишечного тракта в меньшей степени отмечались у тех пациентов, которые принимали «Клопидогрель» 75 мг в сутки. Процент был существенный. Минус 25% и 41%, соответственно.
Можем ли мы отказаться от антиагрегантов? Нет, не можем. Нарастает число пациентов после аорто-коронарного шунтирования, после стентирования. В то же время риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне применения двойной антитромбоцитарной терапии растет. Двойная антитромбоцитарная терапия (год после наличия стента) любой локализации. Желудочно-кишечные кровотечения составляют 50% всех кровотечений при дебюте острого коронарного синдрома (ОКС).
Как сориентироваться в клинической ситуации. Как понять, что этому пациенту мы профилактически назначили ИПП, а другому пациенту не назначили. Для этого есть определенные шкалы, рекомендации.
Представлена таблица, по которой мы можем распределить пациентов по степени риска. В высокий риск войдут пациенты со множественными факторами риска (если их больше двух) и если в анамнезе осложненная язва, особенно недавняя.
В умеренный риск – наличие одного или двух факторов:
o пожилой возраст > 65-ти лет;
o высокая доза нестероидных противовоспалительных препаратов;
o неосложненная язва в анамнезе;
o одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов и антикоагулянтов.
Низкий риск – нет факторов риска.
Ревматологи отмечают, что наличие H. Pylori – независимый и дополнительный фактор риска, который нужно рассматривать отдельно.
Давайте проанализируем или составим портрет воображаемого пациента, которому мы бы обязательно профилактически назначили ИПП, причем в довольно высокой дозе. Это чаще женщины хрупкого телосложения, старше 65-ти лет, которые имеют в анамнезе язвенную болезнь и кровотечения. Анамнез, отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Те, кто имеет явления сердечной недостаточности, низкую скорость клубочковой фильтрации, очень высокое и очень низкое артериальное давление (АД).
Начался шум.FDA принялось расследовать эти случаи. Были спланированы очень большие репрезентативные мета-анализы, которые показали несколько разные результаты.
У нас есть план тактики ведения пациента с ОКС, за чем надо следить. Надо следить за интенсивностью кровотечения, мониторировать уровень эритроцитов, гематокрита, крови в моче и стуле. Необходимо осуществлять инфузионно-трансфузионную терапию. В рекомендациях черным по белому написано, что это применяется при гематокрите < 25% или гемаглобине < 7 г/дл. Наша цель – добиться гемаглобина 9 – 10 г/дл (а не 120, который считается нормой).
Некоторые исследования показывают, что при более высоких показателях гемотрансфузии способны ухудшить прогноз. «Эритропоэтин» ("Еrythropoietin") таким пациентам не показан. Рука не поднимается применять тромболитики и «Гепарин» ("Heparin") пациентам с кровотечением.
Как будто в этих рекомендациях написано, что предпочтительнее терапия ИПП плюс блокаторы Н2-рецепторов внутривенно. Хотя последние рекомендации говорят о том, что данные по клинической значимости взаимодействия «Клопидогреля» и ИПП неоднозначны.
Эффект «Празугрела» (новый антитромбоцитарный препарат) не зависит от ИПП.
ИПП все равно показаны пациентам с ОКС совместно с двойной антитромботической терапией, с язвенной болезнью желудка или желудочно-кишечным кровотечением.
Тяжелые кровотечения: остановка антитромботической терапией. В тех случаях, когда местное гемостатическое пособие высокоэффективно, терапию можно продолжать.
Таким образом, на сегодняшний день различные исследования показали неоднозначную оценку ситуации совместного применения ИПП и «Клопидогреля». В частности, ретроспективное исследование с участием более 20-ти тысяч пациентов не показало значимого влияния ни одного из используемых ИПП на увеличение частоты сердечно-сосудистых событий.
Тем не менее, компании-производители каждых из ИПП начинают исследования, которые порой подтверждают, порой не подтверждают возможное взаимодействие. В частности, одно из последних исследований касается «Рабепразола». Это препарат, который в меньшей степени влияет на активность цитохрома Р450.
Влияние «Рабепразола» на антиагрегантные свойства «Клопидогреля». Оценивался индекс реактивности тромбоцитов. Он определяется как PRI. Пациенты, которые принимают плацебо, «Рабепразол» 20 мг и «Омепразол» 20 мг.
Что получается. Группа пациентов, которые принимают «Рабепразол» и «Омепразол», не имеют статистически достоверной разницы по этому показателю (по индексу реактивности тромбоцитов). С другой стороны, если сравниваются эти два препарата с плацебо, то ответ «Рабепразола» на изменение значения индекса абсолютно сравним с плацебо. Этого нет у «Омепразола».
С небольшой долей достоверности мы можем сказать, что у пациента с двойной антитромбоцитарной терапией применение «Рабепразола» 20 мг будет более предпочтительно. Чем применение «Омепразола».
Таким образом, мы все еще остаемся на некоторых дискутабельных позициях. Но можем сказать, что ИПП могут влиять на фармакокинетику «Клопидогреля».
Я возвращаю вас к началу лекции, где говорила о формах цитохрома Р450 и особенно CYP2C19.
Имеющиеся данные позволяют говорить о потенциально клинически значимом лекарственном взаимодействии между ИПП и «Клопидогрелем». Мета-анализы не подтвердили выраженного взаимодействия. «Рабепразол» в определенных ситуациях может быть препаратом выбора.
Решать, какой ИПП применить, применить ли его вообще и в какой дозе, что перевешивает: риск кровотечения или риск тромбоза, придется нам в каждой конкретной клинической ситуации.
Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн. Цели: максимально амбициозные.
- Запись опубликована: 31.10.2020
- Reading time: 3 минут чтения
В последнее время увеличивается количество пациентов, принимающих антикоагулянты. Эти препараты выписывают при венозном тромбозе, тромбоэмболии легочной артерии, некоторых аритмиях, например, фибрилляции предсердий, и после имплантации механического клапана сердца.
Виды антикоагулянтов
В амбулаторных условиях используются 3 основные группы препаратов:
- Препараты низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, далтепарин, надропарин) – в виде предварительно заполненных шприцев, вводимых подкожно;
- Пероральные препараты из группы антагонисты витамина К (аценокумарол, варфарин);
- Новые пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан, дабигатран).
При стационарном лечении также используются другие антикоагулянты, включая нефракционированный гепарин или фондапаринукс. Эти лекарства незначительно различаются по механизму действия, а также по способу приема. Однако все они благодаря своему влиянию на процессы свертывания крови предотвращают образование тромбов и закупорку кровеносных сосудов.
К сожалению, использование препаратов, нарушающих свертываемость крови, также чревато осложнениями. Во время лечения антикоагулянтами пациент подвержен риску кровотечения, как легкого, так и тяжелого, потенциально опасного для жизни. Кровотечения могут возникать спонтанно, при передозировке лекарством или после травмы.
Бывают ситуации, когда кровотечение после начала антикоагулянтной терапии является первым симптомом другого заболевания, например, рака пищеварительного тракта.
Следует подчеркнуть, что на действие препаратов из группы антагонистов витамина К влияет диета и применение других препаратов. Следовательно, если пациент, который регулярно принимает эти лекарства, заболевает, например, пневмонией, и ему требуются антибиотики или обезболивающие, может возникнуть кровотечение.
В случае препаратов низкомолекулярного гепарина и так называемых новых пероральных антикоагулянтов очень важно периодически оценивать функцию почек, чтобы определить правильную дозировку. Когда у пациента развивается почечная недостаточность, особенно в виде острого повреждения почек, риск кровотечения значительно увеличивается.
Виды антикоагулянтов
Как проявляется кровотечение после лечения антикоагулянтами
Осложнения кровотечения во время антикоагулянтной терапии могут широко варьироваться.
У пациента среди прочего может появиться:
- склонность к появлению синяков;
- носовое кровотечение;
- кровотечение из десен и слизистой оболочки рта;
- кровохарканье;
- желудочно-кишечное кровотечение в виде кровавой рвоты, крови в стуле, черного дегтеобразного стула;
- гематурия;
- кровотечение из половых путей;
- внутричерепное кровотечение, проявляющееся, например, сильной головной болью, рвотой, судорогами и другими неврологическими симптомами.
Что делать, если после лечения антикоагулянтами появятся симптомы кровотечения?
Любой, кто принимает антикоагулянты, должен знать, что у него есть риск развития кровотечения. В случае легких симптомов нарушения свертываемости крови, например, легкого кровотечения из носа или склонности к синякам, обратитесь к врачу. При появлении признаков обильного кровотечения вызовите скорую помощь или срочно отправляйтесь в больницу.
Как врач диагностирует кровотечение после антикоагулянтной терапии?
Врач ставит диагноз на основании анамнеза симптомов кровотечения и принимаемых лекарств. При осмотре пациента специалист может обнаружить наличие синяков, носовых кровотечений или слизистых оболочек. В случае подозрения на желудочно-кишечное кровотечение очень важно провести ректальное исследование, то есть через прямую кишку, с оценкой цвета стула (примесь яркой крови или черного стула).
Больному с активным кровотечением врач назначает лабораторные анализы крови, в том числе: морфологию и основные тесты системы свертывания (APTT, PT, INR). У пациентов после передозировки варфарином или аценокумаролом характерно повышение значения МНО. Обычно, в зависимости от конкретной ситуации и пациента, рекомендуется поддерживать МНО в пределах 2,0–4,0.
Для определения места кровотечения могут потребоваться специализированные обследования, например, эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта – гастроскопия, ректоскопия, колоноскопия, компьютерная томография головы или брюшной полости.
Диагностика при кровотечении после антикоагулянтов
Как лечить кровотечение после антикоагулянтной терапии
Лечение зависит от места кровотечения и группы препаратов, которые принимает пациент.
- Легкое кровотечение, например, синяк, самоограничивающееся кровотечение из слизистых оболочек, требует только изменения дозировки лекарств под наблюдением врача.
- Более сильное кровотечение обычно требует госпитализации.
В случае передозировки аценокумаролом или варфарином врач может назначить пациенту препараты витамина К или введение замороженной плазмы, восстанавливающие нормальную свертываемость крови. Что касается новых пероральных антикоагулянтов, то пока есть только препарат, нейтрализующий действие дабигатрана. Он используется при опасном для жизни кровотечении, но все еще мало доступен.
Пациенту с кровотечением во время антикоагулянтной терапии врач может также предложить симптоматические препараты против кровотечения. Иногда также требуется переливание крови (при сильном кровотечении, вызывающем анемию).
В зависимости от типа кровотечения его также можно остановить напрямую, например, введя тампонаду пациенту с постоянным кровотечением из носа или поставив в желудок во время гастроскопии.
Можно ли полностью вылечить кровотечение после лечения антикоагулянтами?
Обычно кровотечение после соответствующего лечения останавливается. Но иногда оно бывает очень сильным или поражает жизненно важные органы, например, внутричерепное кровотечение, и поэтому может быть непосредственно опасным для жизни.
У некоторых пациентов кровотечение может возобновиться из-за других заболеваний, например, рака желудочно-кишечного тракта или мочевыводящих путей, или необходимости приема других лекарств, например, антитромбоцитарных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов.
Что делать после лечения кровотечения антикоагулянтами
После стабилизации состояния пациента врач должен каждый раз проверять необходимость дальнейшего лечения антикоагулянтами. Иногда бывает необходимо изменить дозировку препарата или поменять препарат. Конкретные рекомендации по частоте посещений и осмотров дает лечащий врач в зависимости от текущего состояния пациента.
Что делать, чтобы избежать кровотечения после лечения антикоагулянтами?
Пациент, принимающий антикоагулянты, должен осознавать риск кровотечения и избегать любых травм или падений.
Учитывая возможные лекарственные взаимодействия, рекомендуется проконсультироваться с врачом перед приемом любого нового препарата, включая лекарства, отпускаемые без рецепта. Кроме того, необходимо проходить регулярные осмотры, сдавая анализы, например, МНО, креатинин, морфологию, в соответствии с предписаниями врача.
Пациенты, постоянно принимающие аценокумарол или варфарин, могут самостоятельно измерить МНО в домашних условиях с помощью устройства, аналогичного глюкометру. Таким образом можно свести к минимуму риск кровотечения, но полностью избежать этой проблемы нельзя.
Совет за минуту: синяки после кроверазжижающих препаратов. Жить здорово! Фрагмент выпуска от 01.10.2018
Код для встраивания видео
Настройки
Плеер автоматически запустится (при технической возможности), если находится в поле видимости на странице
Размер плеера будет автоматически подстроен под размеры блока на странице. Соотношение сторон — 16×9
Плеер будет проигрывать видео в плейлисте после проигрывания выбранного видео
Могут ли из-за приема препаратов для разжижения крови появляться синяки на теле? На вопрос из зала отвечает кардиолог-реаниматолог Герман Гандельман.
Вместе с этим смотрят
16+" />
Самое популярное
Рекомендуем
«Чего вы до меня докопались?», – Анастасия Волочкова рассказывает о сеансе массажа. На самом деле. Фрагмент
Борис Щербаков и Татьяна Бронзова: «Более ласковых губ и рук я в жизни не видел!». Сегодня вечером. Фрагмент
«О том, что я собираюсь жениться, я узнал неделю назад», – Бари Алибасов отвечает на острые вопросы. Пусть говорят. Фрагмент
Последние обновления
Центр реабилитации летучих мышей; девочка и конфеты; девушка с синдромом Дауна; сфинкс в террариуме. Видели видео? Часть 2
Тойпудель разгрыз лежанку; демонтажные работы от енота; ребенок принял тетю за маму. Видели видео? Часть 1
Мои подписки:
© 1996-2022, Первый канал. Все права защищены.
Полное или частичное копирование материалов запрещено.
При согласованном использовании материалов сайта необходима ссылка на ресурс.
Код для вставки видео в блоги и другие ресурсы, размещенный на нашем сайте, можно использовать без согласования.
Онлайн-трансляция эфирного потока в сети интернет без согласования строго запрещена.
Заявка на организацию трансляции.
Студент медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.
- Запись опубликована: 13.08.2021
- Reading time: 5 минут чтения
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — класс современных препаратов, подавляющих выработку соляной кислоты слизистой желудка. ИПП в течение многих лет неизменно входят в топ-10 рецептов и самых покупаемых лекарств в Европе.
Когда назначаются ингибиторы протонной помпы
ИПП незаменимы в терапии кислотозависимых заболеваний органов ЖКТ (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки). Лекарства блокируют протонную помпу обкладочных клеток слизистой желудка, уменьшая, таким образом, секрецию соляной кислоты.
К широкому использованию ингибиторов протонной помпы в развитых странах приводит распространенность рефлюксной болезни, функциональной диспепсии и повреждений ЖКТ, вызванных действием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). ИПП назначают больным с язвами пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и при выявлении Helicobacter pylori.
Ингибиторы протонной помпы эффективны, дают быстрый эффект, но как показывают результаты различных исследований, длительный прием таких лекарств связан с негативными последствиями. По заявлениям FDA (США) и немецких ученых, при длительном приеме или высокой дозировке ИПП повышаются риски переломов костей и позвоночника, развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи, гипомагниемий, деменции, пневмонии. Этот факт вынуждает пациентов прекращать лечение.
Чем опасно резкое прерывание приема ИПП и H2RAs
На практике, многие пациенты, постоянно принимающие ИПП и антагонисты рецепторов гистамина типа 2 (H2RAs), после отказа от препарата имеют проблемы со здоровьем. У больных наблюдается рецидив симптомов — изжоги, кислой отрыжки, диспепсии, связанных с увеличением секреции HCl. Поэтому возникает клиническая необходимость повторного включения в терапию препарата, ингибирующего (подавляющего) секрецию соляной кислоты.
Рецидив симптомов после прекращения фармакотерапии затрагивает до 70% больных, постоянно принимающих ингибиторы протонной помпы. При этом доза и способ терапии не играют роли. Например, по данным результатов исследований, усиление симптомов наблюдалось у каждого третьего пациента с рефлюксной болезнью, лечившегося низкими дозами ИПП, вводимыми по требованию.
Естественно, что появление неприятных симптомов вызывает беспокойство у пациента и побуждает к возобновлению фармакотерапии, что может объяснить повышенное потребление ИПП и склонность к их постоянному применению.
Эффект возврата гиперсекреции кислоты определяемый как увеличение секреции (первичной или стимулированной) HCl после ингибирующей терапии выше значений, отмечаемых до фармакотерапии H2RAs, вторичный по отношению к терапии PPI, был впервые описан 30 лет назад. Состояние наблюдалось у подопытных крыс, которым давали омепразол в течение 3-х месяцев. Затем подобные симптомы выявили у пациентов, получавших омепразол при лечении рефлюкс-эзофагита и инфекции Helicobacter pylori (H. pylori).
Образование гистамина
Эффект возврата ГК после окончания терапии разными ИПП доказывает, что именно так работают все ингибиторы протонного насоса. Подобный эффект также наблюдался после приема H2RAs даже у здоровых добровольцев, не инфицированных H. pylori и без симптомов патологий ЖКТ.
Группа уч. Реймера провела эксперимент. Ученые распределили 120 испытуемых на 2 группы:
- первая принимала 12 недель плацебо;
- вторая — 8 недель по 40 мг/сут эзомепразола, далее месяц плацебо.
В группе, принимавшей ИПП, 44% испытуемых сообщили о появлении изжоги, кислотной отрыжке и диспепсии на 9-12-й неделях. В первой группе такие симптомы оказались у 15% человек.
Подобные исследования провела группа уч. Никлассона, выявив, что после прекращения четырехнедельного приема пантопразола, уже в первую неделю у 44% здоровых добровольцев началась диспепсия. Выраженность диспепсии коррелировала с первичной и стимулируемой едой секрецией гастрина (желудочный гормон) в конце приема пантопразола. Легкие и умеренные симптомы, приписываемые синдрому возврата гиперсекреции кислоты (ЭВГК) у здоровых добровольцев появлялись через 5-14 дней и длились в среднем 4-5 дней.
Считается, что возврат гиперсекреции является результатом ятрогенной гипохлоргидрии (недостаточность соляной кислоты), которая в механизме отрицательной обратной связи увеличивает секрецию гастрина G-клетками в желудке для противодействия повышению рН желудочного содержимого.
Клетки оболочки имеют рецепторы для гистамина и ацетилхолина, а рецептор для гастрина в основном расположен на энтерохромаффиноподобных (ECL) клетках, расположенных рядом с клетками оболочки. Производство гистамина зависит от массы клеток ECL, регулируемых гастрином. Гистамин стимулирует секрецию HCl путем активации гистаминовых рецепторов клеток желудка 2 типа.
Ингибиторы протонной помпы влияют на последнюю стадию HCl независимо от секреторных раздражителей, вызывая значительное и длительное (по сравнению с периодом полувыведения препарата) изменение рН желудочного сока. Гастрин стимулирует энтерохромаффиноподобные клетки и секрецию гистамина, что, однако, не увеличивает секрецию HCl, поскольку препарат блокирует протонные насосы. Однако стимуляция пролиферации клеток HCl после прекращения приема препарата длится дольше, чем эффект ИПП.
В патогенезе важно увеличить как количество, так и активность ECL-клеток. Гастрин оказывает трофическое действие на клетки ECL и клетки оболочки, что способствует временному увеличению секреции HCl. У пациентов, принимающих омепразол в течение 90 дней, концентрация гистамина в слизистой оболочке желудка увеличивается и H2RAs действуют меньше.
При постоянном лечении ИПП уровень гастрина повышается в 1-3 раза, сопровождаясь гиперплазией клеток ECL. При длительном наблюдении у больных наблюдалось умеренное увеличение плотности клеток HCl в слизистой оболочке желудка в течение первых 3 лет приема ИПП. Уровни гастрина были выше до и после у больных, ранее принимавших ИПП, чем у здоровых, и выше у женщин, чем у мужчин.
Инфекция H. pylori может увеличить риск гиперплазии клеток ECL (интерлейкин 1 является мощным ингибитором секреции HCl).
После прекращения кратковременного приема ИПП концентрация гастрина возвращается к исходным значениям. В исследовании группы уч. Никлассона и др. нормализация уровня гастрина и гистамина произошла на 6-й неделе. Синдром гиперсекреции длился примерно 2-3 месяца после окончания лечения.
Более длительное лечение продлевает этот срок за счет увеличения массы клеток слизистой оболочки, как при гастриноме (опухоль, продуцирующая гастрин), уменьшая вероятность снижения дозы ИПП. Если ИПП использовались в течение 1-25 дней, то гиперсекреции не наблюдалось в отличие от терапии в течение 56-90 дней.
Группа уч. Гиллена зафиксировала синдром гиперсекреции уже после 56 дней лечения омепразолом. Уч. Фоссмарк, проанализировав данные по гиперситимуляции у пациентов, принимающих ИПП более года, заявил, что повышенная секреция HCl сохраняется выше 8 недель, но ниже 26 недель.
Сообщалось об индуцированной гиперсекреции через 60-64 часа после прекращения месячного приема ранитидина. Диспепсия у здоровых добровольцев длилась в среднем 2 дня и была наиболее тяжелой на второй день после ранитидина.
Что касается антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2, то у больных симптомы гиперсекреции после окончания лечения H2RAs возникают даже после кратковременного приема и длятся в течение нескольких дней. Это при сравнении с ИПП объясняется различным механизмом действия, более слабым ингибированием секреции HCL и тахифилаксией при регулярном приеме этих препаратов.
Подобно конкурентным антагонистам, влияющим на другие органы, внезапное прекращение приема H2RAs вызывает чрезмерную реакцию слизистой, но она невелика и недолговечна. В ее корне лежит гипергастринемия, которая сначала увеличивает выработку гистамина путем индукции фермента гистидиндекарбоксилазы. В то же время повышенное высвобождение гистамина снижает реакцию гистаминового рецептора 2 типа на конкурентный антагонист, что объясняет развитие толерантности при лечении H2RAs, тем самым снижая влияние гастрина на секрецию HCl.
Как правило, возникновение эффекта гиперсекреции после окончания приема H2RAs приписывают повышению активности клеток ECL, но основа процесса в этом случае лежит в первую очередь в повышении регуляции гистаминового рецептора типа 2.
Рекомендации по прекращению приема ингибиторов протонной помпы
Пациентам, которым не требуется непрерывный прием ИПП, должны выписываться минимально возможные дозы этих лекарств. В случае длительного лечения рекомендуется постепенное снижение дозы таких лекарств.
Конкретных рекомендаций о том, как именно снижать дозу препаратов нет. В основном в источниках указано, что при терапии рефлюксной болезни желательно снижать дозу ИПП на 50% каждые 2-4 недели.
Пациенты, которым не требуется постоянная фармакотерапия ингибиторами протонной помпы и H2RAs, должны знать, что симптомы, связанные с повышенной секрецией HCl после окончания лечения, не равносильны рецидиву. Они преходящи и постепенно исчезнут.
Возврат гиперсекреции соляной кислоты также возможен при приеме антацидов. Симптомы могут возникнуть через час после введения стандартной дозы препарата, но это бывает редко, поэтому в период ожидания нормализации секреции HCl, в случае длительных неприятных симптомов, может быть рекомендован прием антацидов.
Читайте также: