Какую мазь лучше использовать при склеродермии

Обновлено: 19.04.2024

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

МНПЦДК Департамент здравоохранения Москвы;
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Оценка эффективности топической терапии Такролимусом при очаговой склеродермии у взрослых с помощью индекса mLoSSI

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6): 46‑51

Потекаев Н.Н., Вавилов В.В. Оценка эффективности топической терапии Такролимусом при очаговой склеродермии у взрослых с помощью индекса mLoSSI. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6):46‑51.
Potekaev NN, Vavilov VV. Tacrolimus 0,1% topical treatment outcome measurement in patients with morphea using mLoSSI tool. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2013;11(6):46‑51. (In Russ.).

МНПЦДК Департамент здравоохранения Москвы;
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации по лечению пациентов с очаговой склеродермией. В Российской Федерации в большинстве случаев при любой форме данного заболевания назначают пенициллинотерапию, а также внутримышечное введение ферментативных препаратов. Ни для одного из данных вариантов лечения нет доказательной базы, подтверждающей эффективность данных методов терапии при очаговой склеродермии, поскольку клинические исследования для них не проводились. В большинстве случаев курс лечения оказывается недостаточно эффективным для стабилизации процесса, и пациентам требуются дополнительные госпитализации. Учитывая, что заболевание чаще поражает лиц трудоспособного возраста, данный вариант лечения снижает качество жизни пациентов и оказывается экономически неэффективным.

В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 2009 г., доказана эффективность 0,1% Такролимуса, применяемого наружно в форме мази у пациентов с бляшечной формой очаговой склеродермии. Авторами продемонстрировано достоверное уменьшение плотности очагов, нарушений пигментации, индурации, эритемы, телеангиэктазий и атрофии при применении препарата в течение 12 нед [1].

Такролимус представляет собой макроциклический лактон, ингибирующий фосфатазу кальцинейрина, а также MAP-киназы JNK и p38, таким образом препятствуя задержке T-клеток в G0-фазе за счет активации ядерных транскрипционных факторов NFAT и AP-1. В результате происходит снижение провоспалительных сигнальных молекул и достигается иммуносупрессивный эффект [2—4]. Учитывая повышение экспрессии генов транскрипционных факторов AP-1 у пациентов с очаговой склеродермией, можно предположить, что лечебный эффект Такролимуса связан с его ингибирующим воздействием на сигнальные пути AP-1, и, как следствие, — снижение отложения экстрацеллюлярного матрикса и воспаления [5]. В связи с этим перспективно дальнейшее изучение механизмов действия препарата на молекулярно-биологическом уровне.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности препарата Такролимус 0,1% у пациентов с очаговой склеродермией с точки зрения изменения тяжести течения процесса. В качестве инструмента для оценки качества лечения был выбран индекс активности очаговой склеродермии mLoSSI. Данная специфичная для очаговой склеродермии оценочная система была недавно одобрена Научной Группой по Клиническому и Ультразвуковому Изучению Очаговой Склеродермии LOCUS [6]. Индекс позволяет оценить эритему кожи, инфильтрацию в пределах очагов и появление новых новообразований по шкале от 0 до 3 баллов в каждой из 18 анатомических областей. Метод был оценен с учетом поверхности поражения и без таковой. Оценка пораженной площади приводила к низкой межэкспертной и интраэкспертной надежности и низкой чувствительности к изменениям и была исключена из метода, в результате чего был сформирован модифицированный индекс mLoSSI [7]. Модификация индекса mLoSSI обладает межэкспертной надежностью 0,7 и внутриэкспертной надежностью 0,77 [7].

Материал и методы

Проведено пилотное открытое несравнительное исследование клинической эффективности мази Такролимус 0,1% у больных с бляшечной формой очаговой склеродермии. В нем участвовали 18 пациентов (12 женщин, 6 мужчин) в возрасте 25—65 лет, получавшие лечение препаратом Такролимус 0,1% наружно в течение 12 нед. У всех пациентов отмечались разные локализации очагов поражения и клинические стадии формирования бляшек: у 8 пациентов наблюдались очаги на стадии формирования эритематозного пятна с венчиком роста по периферии, у 3 — выраженная индурация бляшки, у 3 — атрофия разной степени выраженности в сочетании с венчиком роста. У 2 мужчин отмечались поражения гениталий с явлениями склероза, у 2 — сочетание разных клинических стадий формирования бляшки. Тяжесть поражения определялась согласно клинической классификации Tuffanelli и Winkelmann: у 5 пациентов отмечалась распространенная форма заболевания, у 13 — ограниченная [8]. Характеристика пациентов, получавших терапию Такролимусом 0,1%, представлена в табл. 1.

Критериями невключения в исследование были злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи в анамнезе и на момент осмотра. Всем пациентам проводилось предварительное исследование иммунного статуса для исключения иммунодефицита. Критериями исключения из исследования считали появление нежелательных явлений, связанных с терапией, несоблюдение режима терапии.

До начала наружной терапии Такролимусом лечение получали 7 пациентов. Ранее 6 человек получали по 1 курсу базовой терапии пенициллином (симптоматика сохранялась, была необходимость в повторной госпитализации). Одной пациентке проведено 5 курсов пенициллинотерапии и 1 курс тимодепрессином (без эффекта).

Пациенты были включены в исследование после получения письменного добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Больные 2 раза в сутки наносили мазь Такролимус 0,1% на пораженные участки. Контроль лечения осуществлялся каждые 4 нед.

Клиническую эффективность оценивали на основании индекса активности очаговой склеродермии (mLoSSI), включающего следующие показатели: изменение размеров очага, эритему и толщину ткани для 18 анатомических участков (табл. 2). Данный испытанный и достоверный полуколичественный метод доступен для рутинных клинических исследований и не требует сложной аппаратуры. Потенциальная погрешность в данной методике заключалась в возможной неверной интерпретации роста очага за последний месяц на момент первичного визита, поскольку данный показатель подтверждался только анамнестической информацией от пациента. Во время следующих визитов увеличение очага объективно оценивалось путем измерения бляшки.

Ответ на лечение определялся как исчезновение эритемы и/или снижение толщины ткани, отсутствие роста старых очагов и появление новых. Диаметр бляшек измеряли с помощью линейки, во время повторных визитов выполнялись фотоснимки для контроля.

Неудовлетворительным результатом считали отсутствие уменьшения эритемы и толщины очага.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом МНПЦДК Департамента здравоохранения Москвы.

Оценка снижения индекса активности очаговой склеродермии mLoSSI, а также отдельно изменений индексов эритемы и толщины очага на момент посещения для 4 разных временных отметок (первичный визит, повторные посещения через 4, 8 и 12 нед) проводилась с помощью непараметрического метода Фридмана. Статистический анализ данных осуществлялся с помощью программы SPSS v.21. Метод Фридмана применялся в связи с небольшим количеством испытуемых, а также поскольку нельзя было подтвердить допущение о нормальности распределения. Достоверными считались различия при pрисунках и в таблицах представлены среднеарифметические значения показателей, в качестве разброса экспериментальных данных указаны среднеквадратичные отклонения.

Результаты

Клиническая оценка эффективности терапии мазью Такролимус 0,1% осуществлялась с помощью индекса активности очаговой склеродермии, измерявшегося до лечения, в процессе и после его окончания. Все пациенты завершили полный курс лечения и не пропустили ни одного контрольного визита.

При оценке изменения отдельных составляющих индекса активности с помощью метода Фридмана установлено, что у пациентов, получавших терапию Такролимусом, на фоне лечения достоверно снижалась выраженность эритемы (χ 2 =40,083; ррис. 2). Рисунок 2. Снижение показателя эритемы на фоне терапии Такролимусом в течение 12 нед. При проведении апостериорного анализа методом Вилкоксона выявлено, что статистически достоверное снижение эритемы у больных наблюдалось в течение 3 последних недель терапии (р=0,001) (табл. 4). Полное исчезновение эритемы наблюдалось у 7 пациентов, отсутствие эффекта от лечения и сохранение прежнего уровня гиперемии при этом отмечалось у 2 пациенток с генерализованной формой очаговой склеродермии, которые впоследствии были переведены на стационарное лечение для проведения системной терапии.

При оценке изменения степени инфильтрации бляшки методом Фридмана также выявлено статистически достоверное снижение данного показателя (χ 2 =40,083; р<0,001) (рис. 3). Рисунок 3. Снижение показателя инфильтрации на фоне терапии Такролимусом в течение 12 нед. Тем не менее апостериорный анализ с критическим уровнем значимости 0,0125 показал, что достоверные различия в степени инфильтрации пораженных участков на момент промежуточных контрольных визитов отсутствовали, достоверно отличались показатели на 1-й и последней неделе лечения (табл. 5). Полного регресса склероза и инфильтрации в очагах удалось достичь у 5 пациентов. У 4 пациентов отсутствовали изменения данного показателя на протяжении всего курса лечения.

Обобщая данные, полученные в результате зарубежных исследований, можно заключить, что наружное применение препарата Такролимус является перспективным методом лечения, влияющим на патогенетические механизмы данного заболевания. Данный метод является экономически эффективным, а также способствует большей социальной адаптации пациентов, поскольку для проведения курсов терапии им не требуются неоднократные госпитализации. Кроме того, блокаторы кальциневрина не обладают побочными эффектами стероидных мазей и могут применяться длительно. Важным аспектом в выборе данного препарата является ингибирующее влияние на систему транскрипционных факторов АР-1.

В проведенном исследовании с использованием мази Такролимус 0,1% продемонстрированы хорошая переносимость и эффективность данного препарата у пациентов с очаговой склеродермией. Выбор препарата основывался на ингибирующем характере действия данного ингибитора кальциневрина на компоненты системы AP-1. Пациенты в течение 12 нед наносили препарат на пораженные участки кожи 2 раза в сутки с контролем течения процесса каждые 4 нед.

В настоящее время проведено единственное небольшое плацебо-контролируемое исследование с доказанной эффективностью данного препарата у больных с бляшечной формой очаговой склеродермии [1]. В исследовании участвовали 10 пациентов с 2 очагами поражения и более, расположенными на расстоянии 15 см друг от друга. На одну из бляшек в течение 12 нед наносили Такролимус, на другую — вазелин. Эффективность лечения оценивали по площади поражения, показателям дурометрии, а также изменениям шкалы клинических проявлений (нарушение пигментации, индурация, эритема, телеангиэктазии и атрофия) со статистически достоверным регрессом данных показателей. Несмотря на то что данное исследование не было рандомизированным плацебо-контролируемым, в отличие от работы E. Kroft и соавт. [1] было продемонстрировано достоверное снижение выраженности клинической симптоматики, кроме того, отсутствовало обострение процесса в процессе лечения в виде появления новых очагов и усиления роста имеющихся бляшек. Полученные данные не противоречили результатам, продемонстрированным E. Kroft и соавт. [1]. В отличие от исследования E. Kroft в данной работе в качестве контроля эффективности применялся индекс mLoSSI, позволяющий в целом судить о степени активности склеродермического процесса.

На фоне применения препарата Такролимус 0,1% отмечалось достоверное снижение степени активности очаговой склеродермии на каждой неделе между контрольными визитами. У 61% испытуемых отмечалось снижение индекса mLoSSI более чем на 75%. Наилучший эффект отмечался у пациентов с бляшками в эритематозной стадии с регрессом индекса активности до 0, наименьший — у пациентов с генерализованной формой очаговой склеродермии, которые впоследствии были переведены на стационарное лечение. У одной пациентки с генерализованными очагами поражения показатель активности процесса сохранялся неизмененным при каждом контрольном визите, в связи с чем она была переведена на терапию циклоспорином А. Сохранение низких величин mLoSSI было чаще всего связано со склеротическими изменениями ткани и инфильтрацией в очаге.

Также оценивались отдельные показатели, формирующие индекс активности mLoSSI. Так, продемонстрировано статистически достоверное снижение выраженности эритемы на фоне применения Такролимуса 0,1%, что соответствовало данным E. Kroft. Достоверное снижение наблюдалось со 2-го месяца лечения и продолжалось до окончания курса. Полного регресса эритемы удалось достичь у 7 пациентов, при этом лучший эффект отмечался на ранних стадиях формирования бляшек. Несмотря на снижение выраженности инфильтрации по окончании курса терапии, достоверное снижение данного показателя наблюдалось лишь в течение последнего месяца лечения, что свидетельствует о возможном увеличении длительности лечения пациентов для получения более выраженного уменьшения плотности очага.

В проведенном исследовании мы не определяли процентное изменение показателя mLoSSI, а оценивали достоверность разницы между суммарными значениями индекса на момент контрольных визитов. Основными ограничениями были небольшое количество вовлеченных пациентов, недостаток контроля, отсутствие группы контроля или сравнительного лечения. Тем не менее наблюдался выраженный положительный ответ на проводимое лечение и отсутствие обострения в процессе применения Такролимуса. В настоящее время недостаточно проведенных крупных многоцентровых проспективных клинических исследований по лечению очаговой склеродермии, поэтому продемонстрированная статистически значимая эффективность наружного лечения Такролимуса позволяет предположить возможность применения Такролимуса наружно в качестве протокола для таких исследований в дальнейшем.

Выводы

Наружное применение мази Такролимуса 0,1% достоверно снижает активность склеродермии у пациентов с ограниченными формами, при этом полная ремиссия наблюдается у больных с эритематозной стадией формирования бляшек.

Ограниченная склеродермия (ОС) (шифр L94 по МКБ-10) – хроническое заболевание соединительной ткани, принадлежащее к семейству коллагенозов и характеризующееся формированием в коже и подлежащих тканях воспалительно-склеротических изменений ограниченного (очагового) характера, без вовлечения в процесс внутренних органов. Этиология и патогенез ОС не уточнены. Имеются предположения об инфекционном происхождении заболевания, поскольку в ряде случаев оно ассоциируется с острыми и хроническими инфекциями, что не исключает роли наследственных факторов, генетически обусловленных детерминант, эндокринопатий, аутоиммунных патогенетических процессов. Таким образом, склеродермия в целом и ОС в частности могут быть отнесены к мультифакторным заболеваниям, в которых значение отдельных факторов, инициирующих либо промотирующих, не может быть четко определено. Ключевую роль в патогенезе данного дерматоза играют аутоиммунные реакции к коллагену, возникающие вследствие высокого уровня антигенной коллагеновой стимуляции.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Эгаллохит, галадерм, склеродермия

Таблица 4. Изменения горизонтальных размеров (площади) очагов поражения в группах в зависимости от используемого средства наружной терапии

Таблица 5. Изменения толщины (вертикальных границ) индуративных очагов поражения в группах в зависимости от используемого средства наружной терапии (по данным УЗ-морфометрии, гистомикрометрии)

Таблица 6. Оценка влияния используемого средства наружной терапии на величину показателя плотности очага поражения (по данным соноэластографии)

Таблица 7. Совокупная оценка степени выраженности индурации (глубина инвазии + интенсивность) до и после лечения

Таблица 8. Изменения показателей интенсивности эритемы в очагах ОС в зависимости от используемого средства наружной терапии на основании различия цветовых характеристик зоны поражения до и после лечения (по данным колориметрии)

Таблица 9. Изменения показателей интенсивности кровотока в зоне поражения в зависимости от используемого средства наружной терапии до и после лечения (по данным ЛДФ)

Таблица 12. Анализ силы влияния использованного метода терапии (препарата) на качество жизни пациентов в группах сравнения (ДИКЖ до и после лечения)

Инспирируемые ими функциональные изменения деятельности фибробластов и других коллагенобразующих клеток приводят к глубоким нарушениям внутриклеточного метаболизма коллагена. Об этом свидетельствуют данные, демонстрирующие высокой уровень цитотоксической активности сывороток больных в отношении фибробластов, величины титров антинуклеарных антител, дисиммуноглобулинемия и пр. (1). Для лечения ОС представляется весьма перспективным применение отечественного препарата Эгаллохит (галадерм), активной субстанцией которого является 10% эпигаллокатехин-3-галлат.

Клинически различают две формы ОС – бляшечную (sclerodermia en plaque, morfea) и линейную (sclerodermia en band, sclerodermia en coup de sabre). Иногда в качестве отдельных форм или разновидностей ОС рассматривают так называемую поверхностную (каплевидную) склеродермию – склероатрофический лихен, белый лишай Цимбуша (lichen albus Zumbusch), идиопатическую атрофодермию Пазини Пьерини, склередерму новорожденных, склередерму взрослых Бушке (scleroederma adultorum Buschke) и пр.

Клиническая картина ОС вполне характерна. В классическом варианте течения болезни очаги поражения в своем развитии проходят 3 стадии: пятна, бляшки, атрофии (4). Процесс начинается с появления одного (реже – нескольких) розовато-красного с фиолетовым оттенком пятна, почти без уплотнения, округлой или овальной формы, с сиреневым ободком по периферии, за более или менее продолжительное время достигающего размеров ладони и более (стадия 1 – пятна, эритематозная). В дальнейшем в центре пятна формируется уплотнение, которое может быть поверхностным либо проникающим глубоко в дерму, иногда до фасций и мышц. Вскоре очаг превращается в плотную (деревянистой консистенции) бляшку характерного желтовато-белого цвета с гладкой поверхностью, напоминающей слоновую кость. В таком состоянии он может сохраняться без видимых изменений месяцами и годами (стадия 2 – бляшки, индуративная). Поздняя эволюция очагов состоит в исчезновении сиреневого кольца, постепенном размягчении и рассасывании уплотнения от центра к периферии, в результате чего центр бляшки начинает западать, а вскоре и весь очаг превращается в участок атрофии (стадия 3 – атрофия). Имеются наблюдения, когда при рано начатом и адекватном лечении очаг бляшечной склеродермии может исчезнуть, не оставляя атрофии.

В нетипичных случаях исходом процесса может явиться формирование в зоне поражений плотной грубой рубцовой ткани по типу гипертрофического или келоидного рубца – «келоидоподобная склеродермия», отложение в коже извести, изъязвление очага, малигнизация.

Несмотря на очевидный прогресс в изучении склеродермии, в целом, вопросы профилактики рецидивов, трудоспособности и качества жизни больных с ОС по-прежнему нуждаются в анализе и разработке (6). Существует мнение о том, что ОС, в особенности бляшечная форма болезни, является достаточно редкой, изолированной патологией с благоприятным течением и прогнозом, мало влияющей на качество жизни пациентов, уровень их социальной и профессиональной адаптации. Вместе с тем, по мнению ряда исследователей, вероятность трансформации ОС в системную склеродермию составляет до 40%, а распространенность данного дерматоза такова, что доля его в структуре дерматологической патологии достигает 1% и имеет неуклонную тенденцию к росту (1, 2).

Даже при наличии потенциальных возможностей раннего выявления, полноценной диагностики и адекватной терапии диагноз «бляшечной склеродермии» нередко устанавливается с большим опозданием. Этому способствует ряд обстоятельств, в частности, сложность, многоэтапность диагностики и терапии, преимущественная ориентированность лечебных мероприятий на воспрепятствование и исключение предпосылок к приобретению процессом системного характера. Они сложны, дорогостоящи, инвазивны (инъекции, местные обкалывания, электро- и фонофорез, УФА и ПУВА-терапия и пр.), имеют ряд серьезных противопоказаний, могут быть выполнены только в условиях стационара, а потому ограничены по времени, подразумевают под собой необходимость госпитализации, отказа от бытовой и профессиональной деятельности. Местные же процедуры в виде мазей и аппликаций, в основном, гормоносодержащих (мометазон, гидрокортизон, метилпреднизолон и пр.), пугают пациентов приобретением зависимости, заставляя уклоняться от выполнений данных рекомендаций врача. Следствием этого становятся рецидивирование и прогрессирование заболевания, повторные, по истечении месяцев и лет обращения к специалистам, когда и диагноз, и прогноз уже однозначно неблагоприятны и свидетельствуют о наличии тяжелого терапевтического недуга из группы коллагенозов (6). В сложившихся условиях очевидна необходимость поиска новых препаратов и лекарственных форм, применение которых в создавшихся условиях являлось бы адекватной альтернативой уже имеющимся средствам и отвечало бы следующим требованиям: патогенетическая направленность терапии, безопасность, удобство и простота применения, возможность длительного использования в амбулаторных условиях.

В этом смысле применение оте-чественного препарата «Эгаллохит» (Галадерм), активной субстанцией которого является 10% эпигаллокатехин-3-галлат, представляется весьма перспективным. Механизмы действия данного препарата, направленные на основные звенья патогенеза патологического рубцевания, а именно: влияние на активность факторов роста, особенно VEGF, синтез и метаболизм коллагена, подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, 6, 8; ФНО-α, циклооксигеназы второго типа и простагландинов), поглощение пероксидных радикалов, снижение уровня чувствительности рецепторов клетки к Ig E и пр., дают основание к предположению о патогенетической обоснованности использования его при лечении склеродермии. Тем более, благодаря своей безопасности и эффективности, подтвержденной клиническими исследованиями, данный препарат давно и широко применяется как средство предотвращения патологического рубцевания после пластических операций, лазерных шлифовок кожи, фотодинамической терапии и пр., а также используется в комплексной терапии уже имеющихся гипертрофических, келоидных и атрофических рубцов совместно с инъекционной, лучевой терапией и другими методами (5).

В связи с этим целью настоящей работы явилось научно–практическое обоснование целесообразности применения крема (геля) «Эгаллохит» в комплексной терапии ОС как патогенетически оправданного неинвазивного средства лечения. В ходе исследования были поставлены и нашли свое решение следующие задачи:

сравнительная оценка кожного статуса в очагах склеродермии до и после лечения: площадь эритемы и индурации кожи; выраженность индурации (плотность и вертикальные размеры зоны поражения), степень интенсивности эритемы;
сравнительный анализ клинической эффективности применения изучаемого препарата и традиционных препаратов наружного применения в группах сравнения;
сравнительная оценка безопасности и переносимости традиционных препаратов местного применения и изучаемого препарата при лечении ограниченных форм склеродермии;
оценка психосоматического статуса у больных с ОС до и после лечения. Анализ силы влияния различных по своей природе средств наружной терапии на уровень и качество физического, психического, социального и ролевого или функционально-ассоциированного образа жизни индивидуума;
изучение реакции и отношения пациентов на использование нового для них средства наружной терапии хронического дерматоза.

Построенное в рамках программы клинических испытаний на предмет оценки применимости и безопасности выше обозначенного препарата в сравнении с традиционно используемыми наружным средствами данное исследование осуществлялось в группах пациентов с использованием следующих клинических критериев эффективности терапии:

влияние используемых средств терапии на выраженность основных клинических признаков патологического процесса (критерий 1);

терапевтический эффект (ГОТЭ) (вариант адаптации применительно к условиям данного исследования) (критерий 2);
частота возникновения побочных эффектов терапии (критерий 3);
качество жизни пациентов в группах сравнения (ДИКЖ) (критерий 4);
потребительские свойства препарата «Эгаллохит» (критерий 5).

Объектом исследования стали амбулаторные больные в количестве 76 лиц мужского (21 случай наблюдения) и женского (55 случаев наблюдения) пола в возрасте от 18 до 69 лет (средний возраст 39,5 ± 3,4 года), страдающие ОС (бляшечная форма), имевшие очаги поражения 1 (эритематозной) и 2 (индуративной) стадии, не имевшие признаков системности процесса с продолжительностью заболевания от 3 мес. до 20 лет. Ввиду критического сокращения числа участников испытания вследствие использования критериев включения (исключения), в качестве альтернативного рандомизации способа распределения участников по группам наблюдения был использован метод минимизации как единственно способный обеспечить сопоставимость групп по признакам, предположительно влияющим на исход терапии (пол, возраст, продолжительность, клиническая форма заболевания и пр.). Таким образом, при распределении участников по группам наблюдения были сформированы 2 равноценные группы сравнения: группа I (контрольная) и группа II (таблица 2). Значимых различий в степени выраженности оцениваемых клинических проявлений заболевания – эритемы, индурации, площади поражения кожи и пр., а также существенных расхождений в оценке качества жизни на долечебном этапе у представителей обеих групп отмечено не было – исходные показатели в группах сравнения статистически значимо не различаются, p 0,05). В то же время, у пациентов II группы наблюдения отмечалось более выраженное сокращение величины исследуемого параметра – до 19% от исходного уровня (p 0,05), наряду с чем у пациентов группы II наблюдалась выраженное, клинически значимое сокращение величины данного параметра (до 24% от исходного уровня) и статистически значимое уменьшение его абсолютной величины в конечной точке регистрации по сравнению с исходным уровнем (p 0,05).

Во II же группе, напротив, удалось констатировать достоверное, клинически и статистически значимое (p 0,05)), клинические преимущества его очевидны. Основаниями для данного вывода являются статистически значимые различия величин оцениваемых показателей в промежуточной контрольной точке регистрации, а также отчетливо более выраженное и клинически значимое снижение интенсивности эритемы (до 10% от исходного уровня) по завершении курса терапии.

7. Сравнительный анализ эффективности лечения ограниченных форм склеродермии в зависимости от используемого средства наружной терапии выявил явные преимущества метода лечения (препарата), использованного во II группе наблюдения. Свидетельством этого явились результаты глобальной оценки терапевтического эффекта (индекс ГОТЭ).

8. Сравнительная оценка безопасности и переносимости препаратов местного применения, использованных при лечении ОС, представленная на основании показателя «частота развития нежелательных побочных эффектов терапии» выявила существенные различия величины данного показателя в группах сравнения (таблица 11).

Полученные результаты свидетельствуют как о большем числе возможных вариантов осложнений, возникших у представителей группы I (10 против 4), так и о большей частоте случаев их регистрации (14 против 5) по сравнению со II группой.

Существенно большее абсолютное количество случаев регистрации нежелательных побочных эффектов терапии и значимо больший удельный вес случаев применения метода лечения (препарата), осложненных развитием побочных эффектов в I группе (37,8% против 12,8%, p = 0,0118 по критерию x²), дает основания к выводу о значительно лучшей переносимости и большей безопасности метода лечения (препарата), использованного во II группе сравнения.

9. Детальный анализ ДИКЖ, проведенный по 6 основным разделам, показал наличие клинически значимых различий в оценке качества жизни до и после проведенного лечения абсолютным большинством пациентов в обеих группах наблюдения (таблица 12). Исключением из этого явились различия в оценке степени влияния на данный показатель метода терапии (раздел 6).

Для цитирования: Невозинская З.А., Радионова Е.Е., Кошелев Ю.А. и др. Лечение ограниченной склеродермии метотрексатом // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 9. С. 12–16.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

Ограниченная склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани с поражением кожи и подлежащих тканей, которое характеризуется появлением очагов склероза на фоне воспалительных явлений (эритемы, отека) и последующей атрофией, а также гипо- и гиперпигментацией кожи.
В последнее время ограниченная склеродермия все чаще встречается в клинической практике. Возрастание заболеваемости, особенно среди социально активных групп населения, влечет за собой необходимость поиска эффективных методов лечения.
До недавнего времени препаратами первой линии считались препараты пенициллинового ряда. Однако применение данных лекарственных средств не всегда приводило к желаемым результатам. У некоторых больных на фоне такой терапии продолжали появляться высыпания, сохранялся «венчик роста» по периферии старых пятен. В связи с этим алгоритм лечения был пересмотрен. В настоящее время, согласно стандартам оказания медицинской помощи больным с ограниченной склеродермией, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.12.2012 № 1591н, в качестве первой линии рекомендованы глюкокортикостероиды. Однако в зарубежной литературе большое внимание уделяется применению при ограниченной склеродермии метотрексата или комбинации метотрексата с глюкокортикостероидами.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: склеродермия, лейкоз, хориокарцинома, метотрексат

Ограниченная склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани, которое характеризуется нарушением микроциркуляции и синтеза коллагена, воспалением, аутоиммунной и тканевой реконструкцией. Патологией чаще страдают женщины в возрасте от 20 до 50 лет.

Этиология ограниченной склеродермии остается не до конца понятной. На ее развитие могут влиять генетические факторы, сопутствующие заболевания. В настоящее время большое значение отводится нарушению клеточного и гуморального иммунитета, а также выработке аутоантител против компонентов клетки. Именно поэтому для лечения данного дерматоза применяются иммуносупрессанты.

Согласно стандартам оказания медицинской помощи больным с ограниченной склеродермией, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.12.2012 № 1591н, в качестве препаратов первой линии показаны глюкокортикостероиды. Несмотря на то что данный метод лечения позволяет достичь хорошего результата, назвать его идеальным невозможно. Поэтому поиск новых терапевтических опций продолжается. Метотрексат может стать достойным претендентом на эту роль. Необходимо также отметить, что в педиатрической практике при ограниченной склеродермии метотрексат успешно применяется достаточно широко и давно.

Метотрексат

Метотрексат является цитостатиком, который блокирует синтез ДНК, угнетает продукцию провоспалительных и усиливает продукцию противовоспалительных цитокинов, что и обусловливает его противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект. Если иммунная теория патогенеза ограниченной склеродермии является главной, то назначение препарата оправданно.

Применение при разных видах ограниченной склеродермии

M. Řiháček и соавт. [1] описали фармакокинетические и фармакодинамические характеристики метаболитов метотрексата, который является антионкологическим препаратом и применяется для лечения тяжелых процессов, в том числе детского острого лимфобластного лейкоза и хориокарциномы.

Низкие дозы метотрексата используют при ревматоидном артрите, псориазе, системном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях.

Побочные эффекты данного препарата хорошо изучены и описаны. Однако их появление может быть непредсказуемым из-за отсутствия специфических биомаркеров токсичности.

Уровень метотрексата в плазме должен регулярно контролироваться при помощи проведения лабораторных анализов.

S. Kafaja и соавт. [2] предположили, что уплотнение кожи является одним из ранних проявлений системного склероза и оказывает большое влияние на качество жизни больных. В связи с этим они рекомендовали применять метотрексат на начальном этапе диффузного кожного заболевания.

J.S. Mertens и соавт. [3] исследовали эффективность и безопасность метотрексата у 107 взрослых, страдавших ограниченной склеродермией. Через один и два года 26 и 63% больных соответственно прекратили терапию в связи с ремиссией процесса. Из-за неэффективности в течение первого года препарат был отменен только в 24% случаев. Пациенты с поверхностной ограниченной склеродермией в отличие от лиц с другими формами ограниченной склеродермии труднее соглашались на такое лечение. Чтобы свести к минимуму неэффективность метотрексата при ограниченной склеродермии, наиболее важными мерами признаны назначение фолиевой кислоты и уменьшение времени отсрочки с лечением.

S. Kassira и соавт. [4] описали опыт применения метотрексата при келоидной склеродермии. У 41-летней женщины были отмечены темно-коричневые плотные экзофитные узлы на груди наряду с гиперпигментированными бляшками, рассеянными по животу, и склеродактилия. Результаты клинических, лабораторных и гистологических исследований соответствовали диагнозу «келоидная склеродермия». Больной назначили метотрексат. На фоне терапии снизилась твердость очагов и отсутствовали новые высыпания. Был сделан вывод, что метотрексат можно рассматривать в качестве начального варианта лечения у пациентов с прогрессирующей келоидной склеродермией.

Метотрексат применяли при ограниченной склеродермии по типу «удар саблей» (en coup de sabre). D. Van der Veken и соавт. [5] описали случай с 19-летней пациенткой, которая обратилась по поводу бледного, атрофичного, линейного участка с правой стороны лица, который простирался от носа до верхней губы. Клиническая картина позволила поставить диагноз «ограниченная склеродермия по типу удара саблей». Для оценки патологии использовали компьютерную томографию, количественную полимеразную цепную реакцию и результаты гистологии. Было проведено лечение метотрексатом. Через 12 месяцев рецессии не наблюдалось.

S.B. Couto и соавт. [6] использовали метотрексат при лечении пациентки с почечным синдромом в качестве первого проявления ювенильной системной склеродермии с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. В 12 лет у больной развился стероидочувствительный почечный синдром. В 14 лет появились отеки орбитальных областей и нижних конечностей, склеродактилия. Пациентка получала 25-гидроксивитамин D (800 МЕ/сут), метотрексат (0,5 мг/кг/нед) и амлодипин (0,15 мг/кг). Преднизолон в дозе 60 мг/м 2 /сут вводили в течение четырех недель, затем через день по 40 мг/м 2 в течение двух месяцев со снижением дозы в течение четырех месяцев. По окончании терапии пациентка продолжила получать метотрексат 15 мг/нед. Отеков и протеинурии не зафиксировано.

M. Spalek и соавт. [7] сделали обзор литературы с 1989 г. в отношении 66 случаев склеродермии, вызванной радиацией. Необходимо отметить, что склеродермия, вызванная радиацией, – редкое осложнение после радиотерапии. Она часто неправильно диагностируется – как другие дерматологические заболевания или злокачественные новообразования, поскольку имеет сходные клинические характеристики. Методы лечения данной патологии неизвестны. Обычно применяются топические и системные глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина, системные супрессанты, такие как метотрексат, такролимус, гепарин, гиалуронидаза, системные антибиотики, Имиквимод, микофенолата мофетил, фототерапия (UVA, UVA1, UVB, PUVA), фотофорез.

A.H. Hanson и соавт. [8] использовали метотрексат при линейной ограниченной склеродермии. Они описали случай с 17-летней пациенткой, которая обратилась для оценки лечения линейного очага на левом боку. Данные биопсии соответствовали диагнозу «склеродермия». Терапия началась с внутриочагового введения стероидов и нанесения мази кальципотриола, затем применялся метотрексат и эксимерный лазер. За семь месяцев зона поражения значительно уменьшилась в размерах. Кроме того, снизился симптоматический дискомфорт. Исследователи отметили, что метотрексат может быть полезен при глубоких и острых формах склеродермии. Он приводит к снижению уровня интерлейкинов 2 и 6, а также мастоцитов.

F. Porta и соавт. [9] обследовали десять больных (семь мальчиков и три девочки) с юношеской ограниченной склеродермией. Возраст участников – 101,7 ± 66,2 месяца. Состояние кожи оценивалось в начале и через шесть месяцев после лечения. Утолщение кожи измерялось при помощи высокочувствительного ультразвукового исследования (18 МГц). Помимо этого состояние кожи определялось по модифицированной шкале Роднана (Modified Rodnan Skin Score – mRSS). Исходно шесть больных из десяти получили три курса глюкокортикостероидов (Солу-Медрол 30 мг/кг/сут в течение трех дней, затем 1 мг/кг), метотрексат подкожно (15 мг/нед). Через шесть месяцев одному пациенту из шести был добавлен микофенолата мофетил (25 мг/кг/сут) в связи с неэффективностью метотрексата, четверо больных из десяти не получали дополнительной терапии. Результаты ультразвукового исследования свидетельствовали об утолщении дермы и истончении гиподермы в очагах поражения у больных по сравнению со здоровыми лицами (p 2 с симптомом «апельсиновая корка» при пощипывании кожи. Гистологическое исследование подтвердило диагноз «ограниченная склеродермия». Применение системных стероидов в дозе 1 мг/кг/сут привело к стабилизации процесса. Через четыре месяца лечения добавлен метотрексат перорально в дозе 10 мг/нед в течение двух месяцев. Использование метотрексата в виде монотерапии было продолжено в течение десяти месяцев, что привело к значительному регрессу уплотнения без рецидивов.

За последнее время в клинике им. В.Г. Короленко комплексное лечение с метотрексатом получил 41 пациент. У 15 женщин и пяти мужчин диагностирована распространенная форма ограниченной склеродермии. У 12 пациенток в анамнезе – оперативное вмешательство по поводу онкопроцесса разной локализации. Девять мужчин страдали аденомой предстательной железы. У таких пациентов существует ограничение для применения глюкокортикостероидов и физиотерапии, в связи с чем был назначен метотрексат. Метотрексат вводили внутримышечно в дозе 10–15 мг в зависимости от веса пациента. Курс терапии предполагал не менее десяти инъекций. Его можно было повторить через четыре-пять месяцев. Уже после первого курса наблюдалось уменьшение активности кожного процесса, площади очагов склеротических изменений и отсутствие новых высыпаний.

Клинический случай

Под нашим наблюдением находилась пациентка Г., 67 лет. Больна предположительно в течение трех лет. Именно тогда появились высыпания на коже передней поверхности правой голени и ограничение движения в голеностопном и коленном суставах. За это время получила пять курсов комбинированной терапии (пенициллин, сосудистые препараты, топические глюкокортикостероиды).

С марта по апрель 2018 г. принимала преднизолон в дозе 40 мг/сут с постепенным снижением дозы и ультрафонофорез с гидрокортизоном на очаги поражения. Однако кожный процесс не регрессировал, появились новые высыпания.

Пациентке были назначены внутримышечные инъекции метотрексата 20 мг один раз в неделю под контролем лабораторных показателей. В дальнейшем доза метотрексата снижалась до 7,5 мг.

Общая длительность терапии – 18 недель.

На фоне лечения отмечался регресс высыпаний и практически полное восстановление подвижности правого коленного сустава (рис. 1 и 2).

Метотрексат показан в комплексной терапии распространенных форм ограниченной склеродермии. В тех случаях, когда применение глюкокортикостероидов или физиотерапии невозможно, он остается единственным эффективным методом лечения.

Лечение, которое устраняет причину системной склеродермии и позволяет вылечить болезнь, пока никому неизвестно. С другой стороны, комбинированная симптоматическая терапия доказала свою ценность, поэтому акцент в современных схемах лечения делается именно на ней. Терапия фокусируется на трех типах поражений, которые характеризуют системную склеродермию. Это повреждение мелких сосудов, воспалительная реакция в соединительной ткани и видоизменение коллагеновых волокон.

На сегодняшний день основные принципы лечения склеродермии, следующие:

своевременность;
последовательность;
длительность;
индивидуальность;
постоянная коррекция

Лечение склеродермии проводят консервативными методами. Оно длительное и эффект зависит не только от квалификации и опытности врача, но и от настойчивости и целеустремленности самого пациента.

Лекарственная терапия

Если профилактических мер недостаточно для предотвращения синдрома Рейно, врач назначает дополнительные лекарства. Таблетки с антагонистами кальция оказывают вазодилататорный эффект и снижают частоту и тяжесть судорог. Вещество илопрост также оказывает противовоспалительное действие. Благодаря ему быстрее заживают открытые раны на кончиках пальцев, он предотвращает их образование, но минус средства в том, что назначается только парентерально.

Активный ингредиент силденафил, который известен как половой энхансер, а также другие вещества из группы ингибиторов фосфодиэстеразы-5, проявляют аналогичный эффект, как илопрост. Их можно принимать в форме таблеток, но они еще не были официально одобрены для лечения системной склеродермии. Врач и пациент должны подробно обсудить, подходит ли терапия в его ситуации. Таблетки, содержащие ингредиенты bosentan и sitaxentan из новой группы антагонистов рецептора эндотелина, одобрены для предотвращения новых открытых областей на кончиках пальцев при системной склеродермии.

У больных на ранней стадии лечение метотрексатом также может улучшить состояние кожи. Это лекарство успешно применялось много лет для лечения различных патологий, но до сих пор официально не одобрено для использования при системной склеродермии. Поэтому врач и пациент должны подробно обсудить, подходит ли терапия в конкретном случае, какие риски существуют и какие побочные эффекты могут возникнуть.

При изжоге в контексте системной склеродермии применяются так называемые антагонисты Н2-рецепторов, такие как ингибиторы ранитидина и протонного насоса, пантопразол. Эти препараты уменьшают производство кислоты в желудке и улучшают рефлюкс-эзофагит. При дисфагии, а также при ощущении вздутия или тошноты после еды, помогает домперидон. Этот препарат способствует качественной транспортировке еды в кишечник.

При легочной артериальной гипертензии антагонисты рецептора эндотелина понижают артериальное давление в легочных артериях и улучшают физическую работоспособность пострадавшего. Острое воспаление в соединительной ткани легких (альвеолит) следует лечить сильными противовоспалительными препаратами, такими как циклофосфамид или азатиоприн в сочетании с препаратом кортизона (глюкокортикоидом).

В случаях почечного поражения ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, могут препятствовать дальнейшему повреждению почек. Однако, если функция почек внезапно ухудшается (почечная недостаточность) и кровяное давление резко возрастает, врач доставляет ингибиторы АПФ в особенно высоких дозах и вызывает интенсивную терапию. В особенно тяжелых случаях он проводит промывание крови (диализ) в течение нескольких дней до восстановления функции почек.

Препараты кортизона (глюкокортикоиды) в сочетании с метотрексатом помогают воспалению скелетной мускулатуры (миозит). Последнее вещество еще официально не одобрено для лечения системной склеродермии.

Занимается лечением системной склеродермии ревматолог. Но поскольку системная склеродермия может влиять на очень разные системы и органы, больному человеку в идеале следует лечиться как у дерматолога, так и у ревматолога. Кроме того, если болезнь поражает определенные внутренние органы, в медицинское обслуживание также должны быть вовлечены врачи других специальностей, такие как гастроэнтерологи (желудочно-кишечный тракт), пульмонологи (легкие), кардиологи (сердце) и нефрологи (почки).

Лечение болезни должно проводиться опытными квалифицированными специалистами. Многие лекарства имеют серьезные побочные эффекты, поэтому самолечение недопустимо. Врач расписывает индивидуальную схему терапии, обосновывает выбор каждого препарата и выбирает оптимальную дозу. Используются такие группы медикаментов, как противовоспалительные, сосудорасширяющие, иммунодепрессанты, ферментные препараты, блокаторы эндотелиновых рецепторов и т.д.

Локально назначают мази и гели, которые облегчают проявления феномена Рейно.

Физиотерапия при лечении системной склеродермии

Физиотерапевтические сеансы помогают купировать воспаление, регулирует обмен соединительной ткани, улучшает микроциркуляцию. Пользуются популярностью бальнеотерапия – особенно сероводородные и радоновые ванны, ультрафонофорез, парафинотерапия, аппликации с озокеритом, диатермия.

Световая обработка (фототерапия) с помощью UVA-света помогает против воспаления, затвердевания и утолщения кожи. Для этой цели дерматолог использует особенно длинноволновое УФ-излучение (UVA-1) или, альтернативно, UVA-свет с очень разными длинами волн (широкий спектр UVA). Перед тем, как подвергаться широкому спектру UVA, дерматолог повышает светочувствительность кожи с помощью активного вещества из группы псоралина. Эта комбинация псорален и UVA коротко называется PUVA. В зависимости от того, какая кожа должна лечиться в каждом случае, врач вводит псорален наружно (крема PUVA) или перорально (системный PUVA), добавляет в воду (ванна PUVA). Световые волны проникают под кожу, где энергия преобразуется в химическую и изменяет структуру аномальных клеток.

Важные сведения о лечении PUVA

Существует несколько форм терапии PUVA, включая ванну / крем PUVA-терапию или потребление таблеток и ультрафиолетовое излучение (пероральная терапия PUVA, системная PUVA-терапия). Врач расскажет подробно прежде чем начинать терапию о возможных рисках и побочных эффектах лечения PUVA (расстройство кишечника,

Особенной и дорогой разновидностью лечения PUVA является экстракорпоральный фотоферез (ECP). Этот современный метод уничтожает воспалительные клетки в крови под воздействием света особой длины волны. Для этой цели, кровь собирается из сосудов в специальное устройство. Там она смешивается с раствором псоралена и подвергается воздействию UVA в специальном облучателе. Затем лекарство отфильтровывают и кровь возвращается в вену. Длительность курса терапии зависит от клинического эффекта и от переносимости процедуры.

Физиотерапевтические процедуры назначаются врачом вне обострения заболевания.

Для обеспечения гибкости пальцевых суставов пациенты с системной склеродермой должны всегда выполнять специальные упражнения для суставов каждый день. Если пальцы опухли, может оказаться полезным дополнительный лимфодренаж. Упражнения достаточно простые, они не требуют специальных условий, но, если ни будут выполняться систематически эффект будет ощутим – тугоподвижность уменьшается, кровообращение улучшается, дискомфорт становится минимальным:

растирайте ладони в течение нескольких секунд;
сжимайте и разжимайте пальцы в кулак;
сожмите пальцы в кулак и поочередно разожмите каждый палец;
прикасайтесь большим пальцем к подушечкам каждого пальца на этой же руке;
положите руки на стол ладонью вниз, имитируйте игру на пианино;
встряхивайте кисти, чтобы пальцы стали «безвольными»

Упражнения надо выполнять в одинаковом темпе, регулярно, обеими руками 3-4 раза в день. Не стоит прикладывать усилий, не надо отвлекаться, внимание следует сосредоточить на каждом движении.

Категорический отказ от курения

Поскольку никотин является сильным сосудистым ядом, пострадавшие не должны курить в любом случае. Мало того, пассивное курение не менее опасно для страдающих склеродермией.

Защита рук и ног от холода

Пациенты с системной склеродермией должны тщательно защищать руки и ноги от холода. Для этого им следует придерживаться следующих рекомендаций:

избегать контакта с холодной водой;
носки из натуральной шерсти и сапоги на толстой подошве должны приниматься как должное зимой;
иногда лучше выбрать две тонкие пары носков, эффект будет лучше- толстые носки, не значит теплые;
обувь надо выбирать просторную, чтобы можно было положить утепленные стельки, кроме того, между обувью и ногой должна быть прослойка воздуха, которая дополнительно защищает пальцы ног от охлаждения;
зимой надо носить сверхплотные перчатки или варежки; варежки даже предпочтительнее выбирать, так как в них пальцы находятся вместе и дольше держат тепло;
весной и осенью защищать руки перчатками; утренние температуры в России большую часть года на основной территории часто настолько низки, что пребывание на открытом воздухе в это время может вызвать синдром Рейно, поэтому больные должны носить хотя бы кожаные перчатки с тонкой подкладкой весной и осенью;
холодные рули автомобиля могут быть снабжены искусственными меховыми покрытиями;
пользоваться вспомогательными средствами для обогрева конечностей в холодное время года - специальными нагреваемыми перчатками и подошвами для обуви, карманными обогревателями: сейчас в продаже можно найти небольшие тепловые подушечки, которые хорошо вписываются в карман пальто и выделяют тепло из-за химических или физических процессов;
избегать переохлаждения - если приходится надолго выходить на мороз, брать с собой термос с горячим напитком, засахаренный имбирь, который обладает согревающим эффектом;
защищать руки от холода в быту – надевать рукавицы, когда приходится что-то доставать из холодильника, не мыть фрукты и овощи холодной водой и т.д.
во время холодной погоды прикрывать уши и часть лица теплым шарфом

Питание

Специальной диеты у больных склеродермией нет. Но, если пациенты правильно откорректируют свое питание и серьезно отнесутся к рациону, они могут значительно уменьшить проявления болезни и облегчить свое состояние. Упор желательно делать на рыбу и морепродукты, в которых содержится Омега-3 жирные кислоты (тунец, скумбрия, лосось, жирная сельдь). Омега-3 в большом количестве находится в тофу. Соевые бобы хороши еще тем, что их можно добавлять в любые блюда, они легко мимикрируют под их вкус, поставляя ценный белок в организм. Молочные продукты снабдят больных необходимым кальцием, а витамин Д содержится в печени рыб и зеленых листовых овощах. Бобовые и орехи являются источником цинка, калия и магния и укрепляют иммунную систему. Помимо выбора правильных и полезных продуктов надо придерживаться следующих советов:

ограничить количество соли;
при поражении почек уменьшить прием жидкости;
принимать мягкую, кашицеобразную пищу;
избегать холодных и горячих блюд;
получать достаточное количество калорий;
принимать пищу небольшими порциями;
избегать острых блюд

Чем раньше был поставлен диагноз и начато лечение, тем больше шансов, что болезнь не будет быстро прогрессировать и не будет опасной для жизни. Кожные формы склеродермии после своевременного лечения имеют благоприятный прогноз. Очень важно правильно подобрать схему терапии, чтобы избежать осложнений. Лечение должно быть последовательным, длительным, ранним.

Результат терапии будет зависеть не только от квалификации и опытности специалиста, но и добросовестности и терпения самого пациента.

ДЛЯ СВЯЗИ С НАМИ

Чтобы получить полную информацию о видах лечения и профилактике заболеваний ортопедии, ревматологии или неврологии, пожалуйста, обратитесь к нам:

Наш адрес - г. Москва, ул. Трифоновская 11

Читайте также: