Как принимать валацикловир при опоясывающем герпесе

Обновлено: 19.04.2024

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валацикловир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, овальные, двояковыпуклые; на изломе ядро таблетки белого цвета.

1 таб.
валацикловира гидрохлорид	556.2 мг,
что соответствует содержанию валацикловира	500 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 - 115.1 мг, повидон К30 - 24.5 мг, магния стеарат - 4.2 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай 06B30583 синий (Colorcon ® ) - 21 мг (гипромеллоза 3 мПа·с - 7.35 мг, гипролоза - 6.3 мг, титана диоксид (E171) - 2.54 мг, макрогол 400 - 2.1 мг, краситель индигокармин синий (E132) - 1.66 мг гипромеллоза 50 мПа·с - 1.05 мг).

6 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.
8 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
8 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
8 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
8 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, овальные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на изломе ядро таблетки белого цвета.

1 таб.
валацикловира гидрохлорид	1112.4 мг,
что соответствует содержанию валацикловира	1000 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 - 230.2 мг, повидон К30 - 49 мг, магния стеарат - 8.4 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай 06B30583 синий (Colorcon ® ) - 42 мг (гипромеллоза 3 мПа·с - 14.7 мг, гипролоза - 12.6 мг, титана диоксид (E171) - 5.07 мг, макрогол 400 - 4.2 мг, краситель индигокармин синий (E132) - 3.33 мг гипромеллоза 50 мПа·с - 2.1 мг).

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
8 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
8 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.

После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.

Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.

Фармакокинетика

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C max остается прежним или снижается.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с нормальной функцией почек T 1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T 1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

Показания активных веществ препарата Валацикловир

Лечение и профилактика инфекционных заболеваний, вызванных Herpes zoster.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции, развивающейся при трансплантации органов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы. На поперечном разрезе видны два слоя, ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Специфический ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека превращается в ацикловир и L-валин; в результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный ацикловиртрифосфат который конкурентно подавляет вирусную ДНК-полимеразу. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусоспецифического фермента (для Herpes simplex Varicella zoster вируса Эпштейна-Барр - вирусная тимидинкиназа которую обнаруживают только в клетках инфицированных вирусом). Для цитомегаловируса (ЦМВ) селективность препарата обусловлена тем что фосфорилирование частично опосредовано продуктом гена фосфотрансферазы UL97.

Активен in vitro в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типов вируса Varicella zoster вируса Эпштейна-Барр ЦМВ и человеческого вируса герпеса 6 типа.

Фармакокинетика:

Абсорбция - высокая быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира - 54% (в 3-5 раз выше чем при приеме ацикловира внутрь). После применения валацикловира в дозе 3 г 4 раза в сутки площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) примерно равна AUC при в/в введении ацикловира в дозе 5 мг каждые 8 ч. Максимальная концентрация в плазме (C_max) после однократного приема 1 г - 15-25 мкмоль/мл время достижения максимальной концентрации (TC_max) 16-21 ч; через 3 ч неметаболизированный валацикловир в плазме не определяется. Связь с белками плазмы валацикловира - 13-18% ацикловира - 9-33%.

Ацикловир широко распределяется в тканях и жидкостях организма включая головной мозг почки легкие печень слезную жидкость кишечник мышцы селезенку матку слизистую оболочку и секрет влагалища сперму амниотическую жидкость спинномозговую жидкость (СМЖ) (50% от концентрации в плазме) жидкость герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации создаются в почках печени и кишечнике. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Период полувыведения (Т_1/2) валацикловира - менее 30 мин; ацикловира - 25-33 ч при терминальной стадии почечной недостаточности -14 ч у пожилых пациентов (65-83 лет) - 33-37.

Выводится почками (456%) преимущественно в виде ацикловира и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина менее 1% - в неизмененном виде и через кишечник (4712%) в течение 96 ч.

Показания:

У взрослых: опоясывающий лишай заболевания кожи и слизистых оболочек вызванные вирусом Herpes simplex (в т.ч. генитальный герпес) профилактика рецидивов заболеваний вызванных вирусом Herpes simplex.

У взрослых и детей с 12 лет: профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов.

Противопоказания:

Гиперчувствительность трансплантация костного мозга клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции трансплантация почки детский возраст (до 12 лет - для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов до 18 лет - по другим показаниям).

С осторожностью:

Печеночная/почечная недостаточность беременность период лактации.

Беременность и лактация:

Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Применение возможно только в тех случаях когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме матери грудном молоке. Ацикловир основной метаболит валацикловира выделяется с грудным молоком. Учитывая это следует с осторожностью назначать валацикловир матери в период лактации.

Способ применения и дозы:

Для лечения опоясывающего герпеса

По 1 г 3 раза в сутки в течении 7 дней.

Лечение инфекций вызванных вирусом простого герпеса

По 500 мг 2 раза в сутки. При рецидивах заболеваний вызванных вирусом Herpes simplex лечение начинают в продромальный период или сразу после появления первых симптомов и продолжают в течение 3-5 дней; в более тяжелых случаях при необходимости на первом этапе длительность лечения увеличивают до 10 дней.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций вызванных вирусом простого герпеса

У пациентов с сохраненным иммунитетом - по 500 мг 1 раз в сутки. У пациентов с частыми рецидивами (10 и более в год) дополнительного эффекта можно добиться при применении в суточной дозе 500 мг разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки).

Для пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза - 500 мг 2 раза в сутки.

Коррекция режима дозирования при почечной недостаточности (в зависимости от клиренса креатинина - КК) при лечении опоясывающего герпеса простого герпеса (лечение и профилактика)

Белые, двояковыпуклые, продолговатые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с гравировкой «VL», разделительной линией и «D» на одной стороне.

Состав

Каждая таблетка содержит 500 мг валацикловира в виде валацикловира гидрохлорида дигидрата.

Вспомогательные вещества:

Кукурузный крахмал, кроскармеллоза натрия, натрия старил фумарат, целлюлоза порошкообразная, гипромеллоза 3сР, гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, исключая ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: J05АВ 11.

Фармакологические свойства

Противовирусный препарат. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир под воздействием валацикловиргидролазы.

Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барра, цитомегаловируса и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барра таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0.1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ- инфицированных.

Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Показания к применению

У иммунокомпетентных пациентов:

лечение опоясывающего герпеса у пациентов в возрасте старше 50 лет (ускоряет исчезновение боли, уменьшает ее продолжительность и процент больных с болями, включая острую и постгерпетическую невралгию);

лечение впервые выявленного и рецидивирующего генитального герпеса, вызванных вирусом простого герпеса (Herpes simplex);

профилактика (супрессия) рецидивов генитального герпеса, вызванных вирусом простого герпеса (Herpes simplex), у пациентов с частотой появления рецидивов не менее 6 в год.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), развивающейся при трансплантации органов (уменьшает выраженность реакции острого отторжения трансплантата у пациентов с трансплантатами почек, развитие оппортунистических инфекций и других вирусных инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex и Varicella zoster). Не применяется после трансплантации легких.

Способ применения и дозировка

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды), отдельно или во время приема пищи.

Взрослые

Опоясывающий герпес

Для лечения опоясывающего герпеса взрослым Валацикловир-Тева назначают по 1 г (2 таблетки по 500 мг) 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Лечение должно быть начато по возможности сразу же после начала инфекции, в течение 72 часов после появления первых поражений кожи.

Заболевания, вызванные вирусом простого герпеса (Herpes simplex)

Лечение генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов, вызванного вирусом простого герпеса (Herpes simplex):

500 мг дважды в сутки в течение 10 дней при первичных случаях;

1000 мг (2 таблетки по 500мг) в сутки однократно или по 500 мг дважды в сутки в течение 5 дней.

Лечение Валацикловиром-Тева должно начинаться в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Профилактика (супрессия) рецидивов генитального герпеса, вызванных вирусом простого герпеса (Herpes simplex):

- 500 мг однократно или в два приема

(при частых или симптоматических рецидивах или при недостаточности приема однократной дозы 500 мг в сутки, более эффективно назначение Валацикловира-Тевы в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2раза в сутки)).

Продолжительность лечения 6-12 месяцев.

Взрослые и подростки старше 12 лет.

Цитомегаловирусная инфекция

Для профилактики цитомегаловирусной инфекции у взрослых и подростков старше 12 лет рекомендуемая доза составляет по 2 г (4 таблетки по 500 мг) 4 раза в сутки. Препарат назначают как можно раньше после проведения трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от КК. Продолжительность курса составляет 90 дней, но может быть увеличена у пациентов с высоким риском развития инфекций.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется, за исключением случаев значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

При почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от КК и показаний в соответствии с данными, представленными в таблице.

Показания	КК, мл/мин	Доза Валацикловир-Тева
Лечение опоясывающего	≥50	1000 мг 3 раза в сутки
герпеса	30-49	1000 мг 2 раза в сутки
10-29	1000 мг 1 раз в сутки
< 10	500 мг 1 раз в сутки
Лечение генитальногогерпеса, вызванного вирусом	≥30	500 мг 2 раза в сутки
простого герпеса (Herpes simplex):		500 мг 1 раз в сутки
Профилактика (супрессия) генитального герпеса,	≥30	500 мг 1 раз в сутки
вызванного вирусом простого герпеса (Herpes simplex):		250 мг 1 раз в сутки

Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначать Валацикловир-Тева сразу после окончания процедуры гемодиализа.

Для профилактики цитомегаловирусных инфекций Валацикловир-Тева рекомендуется назначать в следующих дозах.

КК (мл/мин)	Доза Валацикловира-Тева
от 50 до 75 мл/мин	1.5 г 4 раза/сут
от 25 до 50 мл/мин	1.5 г 3 раза/сут
от 10 до 25 мл/мин	1.5 г 2 раза/сут
	1.5 г 1 раз/сут

Пациентам, находящимся на гемодиализе, Валацикловир-Тева следует назначать после окончания сеанса гемодиализа.

Необходим частый контроль КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (в т.ч. сразу после трансплантации или приживления трансплантата); дозу Валацикловир-Тева следует корректировать в соответствии с КК.

У пациентов со слабо или умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) коррекции дозы Валацикловир-Тева не требуется. При исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции режима дозирования; однако клинический опыт применения у этой категории пациентов органичен.

Дети до 12 лет

Валацикловир не рекомендуется для применения у детей младше 12 лет в соответствие с данными эффективности и безопасности.

Противопоказания

Гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому другому вспомогательному компоненту.

Особые указания и предостережения

Риск дегидратации

Пациентам с риском дегидратации, особенно больным пожилого возраста, в период лечения Валацикловиром-Тева необходимо обеспечить адекватную гидратацию организма.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью имеется повышенный риск развития неврологических осложнений.

Печеночная недостаточность или трансплантация печени

Нет данных о применении Валацикловира-Тева в высоких дозах (8 г и более) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому следует с осторожностью назначать препарат в высоких дозах этой категории пациентов.

Генитальный герпес

Супрессивная терапия Валацикловиром-Тева снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Во время терапии Валацикловиром-Тева пациент должен принять меры для обеспечения безопасности партнера при половых контактах.

Беременность и лактация

Беременность

Валацикловир-Тева применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Нет данных для обоснования долговременного применения валацикловира при рекуррентном герпесе у беременных женщин, в особенности в конце беременности.

Лактация

Ацикловир, основной метаболит валацикловира выделяется с грудным молоком. Тем не менее, при приеме кормящей матерью валацикловира в терапевтических дозах влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается, так как доза, получаемая ребенком с грудным молоком, составляет менее 2% от терапевтической дозы при внутривенном введении ацикловира для лечения неонатального герпеса. Валацикловир следует назначать с осторожностью во время кормления грудью и только по клиническим показаниям.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

Исследования по оценке влияния приема валацикловира на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. При определении способности пациента управлять автомобилем и работать с механизмами необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль возможных побочных реакций после приема препарата Валацикловир-Тева.

Побочные эффекты

Побочные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения (в основном отмечается у больных со сниженным иммунитетом).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактическая реакция.

Со стороны ЦНС: редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; очень редко - возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

Указанные реакции обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У больных с трансплантированным органом, получающих Валацикловир-Тева в высоких дозах (8 г/сут) для профилактики цитомегаловирусной инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме в более низких дозах.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: редко - чувство дискомфорта в животе, рвота, диарея;

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, проявления фоточувствительности; редко - зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика (может быть связана с нарушением функции почек).

Прочие: у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно при поздней стадии СПИД, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные побочные реакции были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Передозировка

Валацикловир быстро и полностью метаболизируется в ацикловир.

Внутривенное введение ацикловира в высокой дозе (80 мг/кг) соответствует дозе валацикловира приблизительно в 15 г.

При однократном приеме внутрь ацикловира в чрезмерной дозе до 20 г происходило частичное всасывание из ЖКТ, что не сопровождалось токсическим действием препарата. Прием внутрь ацикловира в чрезмерных дозах в течение нескольких дней сопровождался желудочно-кишечными (тошнота, рвота) и неврологическими симптомами (головная боль, спутанность сознания). В/в введение ацикловира в чрезмерных дозах сопровождалось повышением уровня сывороточного креатинина и последующим развитием почечной недостаточности, при этом неврологические осложнения включали спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кому.

Больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ значительно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой Валацикловира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клинически значимого взаимодействия препарата Валацикловир-Тева с другими лекарственными средствами не установлено.

Ацикловир выводится с мочой в основном в неизмененном виде в результате активной канальцевой секреции. После приема Валацикловир-Тева в дозе 1 г циметидин и пробенецид, которые блокируют канальцевую секрецию, повышают AUC ацикловира и уменьшают его почечный клиренс. Однако коррекции дозы Валацикловир-Тева при этом не требуется, т.к. ацикловир обладает широким терапевтическим индексом.

Необходимо с осторожностью применять Валацикловир-Тева в более высоких дозах (4 г в сутки) одновременно с лекарственными препаратами, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, т.к. существует риск повышения в плазме крови уровня одного или обоих препаратов, или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) при одновременном применении этих препаратов.

Необходимо соблюдать осторожность при сочетании Валацикловир-Тева в высокой дозе (4 г в сутки и выше) с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус).

Валацикловир (в виде гидрохлорида) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета, молекулярная масса 360,8 Да. Максимальная растворимость в воде при 25 °C составляет 174 мг/мл.

Фармакологическое действие

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия. Валацикловир является нуклеозидным аналогом ингибитора ДНК-полимеразы. Быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вируса ветряной оспы как в культуре клеток, так и в естественных условиях. Ингибирующая активность ацикловира является высокоселективной благодаря его сродству к ферменту тимидинкиназе (ТК), кодируемому ВПГ и вирусом ветряной оспы. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в монофосфат ацикловира, аналог нуклеотида. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат клеточной гуанилаткиназой и в трифосфат рядом клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию ДНК вируса герпеса. Это достигается 3 способами: конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, включение в цепь ДНК и прекращение растущей цепи вирусной ДНК и инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Бóльшая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ по сравнению с вирусом ветряной оспы обусловлена его более эффективным фосфорилированием вирусной ТК.

Противовирусная активность. Количественная взаимосвязь между восприимчивостью культуры клеток герпесвирусов к противовирусным ЛС и клиническим ответом на терапию у людей не установлена и тестирование на чувствительность к вирусам не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные в концентрации, необходимой для подавления на 50% роста вируса в культуре клеток (EC₅₀), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Значения EC₅₀ для изолятов вируса простого герпеса варьируют от 0,09 до 60 мкмоль/л (0,02–13,5 мкг/мл) для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 мкмоль/л (0,01–9,9 мкг/мл) для ВПГ-2. Значения EC₅₀ для ацикловира по отношению к большинству лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса ветряной оспы варьируют от 0,53 до 48 мкмоль/л (0,12–10,8 мкг/мл). Ацикловир также демонстрирует активность против штамма Ока вируса ветряной оспы со средним значением EC₅₀ 6 мкмоль/л (1,35 мкг/мл).

Устойчивость. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру может быть результатом качественных и количественных изменений в вирусной ТК и/или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты вируса ветряной оспы с пониженной чувствительностью к ацикловиру были получены от пациентов со СПИДом. В этих случаях были обнаружены мутировавшие варианты вируса ветряной оспы с дефицитом TK. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру формируется по одинаковому механизму. В то время как большинство устойчивых к ацикловиру мутантов, выделенных до настоящего времени от пациентов с ослабленным иммунитетом, были признаны мутантами с дефицитом ТК, также были выделены другие мутанты с изменениями в вирусной ТК (частичная ТК и измененная ТК) и ДНК-полимеразе. TK-отрицательные мутанты могут вызывать тяжелые заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Возможность вирусной резистентности к валацикловиру (и следовательно к ацикловиру) следует учитывать у пациентов, которые демонстрируют плохой клинический ответ во время терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после перорального приема изучалась в 14 исследованиях с участием 283 взрослых добровольцев и в 3 исследованиях с участием 112 детей от 1 мес до

Всасывание и биодоступность

После перорального приема валацикловир быстро всасывается из ЖКТ и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Абсолютная биодоступность ацикловира составляет (54,5±9,1)% после перорального применения валацикловира в дозе 1 г и в/в введения ацикловира в дозе 350 мг у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира не изменяется при приеме валацикловира с пищей (через 30 мин после завтрака с 873 ккал, который включал 51 г жира). Наблюдалось менее чем пропорциональное дозе увеличение C_max ацикловира и AUC после однократного и многократного (4 раза в день) применения валацикловира в дозах от 250 мг до 1 г.

У взрослых с нормальной функцией почек после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования ацикловир не накапливается.

Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения валацикловира у здоровых взрослых добровольцев (среднее значение ± стандартное отклонение)

Доза, мг	Разовая доза (n=8)		Многократное введение (n= 24, 8 групп получавших лечение)
Доза, мг	C_max, мкг/мл	AUC, мкг·ч/мл	C_max, мкг/мл	AUC, мкг·ч/мл
100	0,83 (±0,14)	2,28 (±0,4)	Нет данных	Нет данных
250	2,15 (±0,50)	5,76 (±0,6)	2,11 (±0,33)	5,66 (±1,09)
500	3,28 (±0,83)	11,59 (±1,79)	3,69 (±0,87)	9,88 (±2,01)
750	4,17 (±1,14)	14,11 (±3,54)	Нет данных	Нет данных
1000	5,65 (±2,37)	19,52 (±6,04)	4,96 (±0,64)	15,7 (±2,27)

Распределение

Связывание валацикловира с белками плазмы крови человека колеблется от 13,5 до 17,9%. Связывание ацикловира с белками плазмы крови — от 9 до 33%.

Валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Ацикловир в небольшой степени превращается в неактивные метаболиты при участии альдегидоксидазы и алкоголь- и альдегиддегидрогеназы. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются с участием СYР450. Концентрация неизмененного валацикловира в плазме крови была низкой, обычно не поддающейся количественному определению через 3 ч после введения. C_max валацикловира в плазме крови обычно составляет менее 0,5 мкг/мл при всех дозах. После однократного применения 1 г валацикловира средняя концентрация валацикловира в плазме крови составляла 0,5; 0,4 и 0,8 мкг/мл у пациентов с дисфункцией печени, почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, которые одновременно получали циметидин и пробенецид соответственно.

Фармакокинетическое распределение ацикловира, образующегося из валацикловира, согласуется с предыдущим опытом применения ацикловира в/в и перорально. После приема внутрь однократной дозы 1 г радиоактивно меченного валацикловира у 4 здоровых добровольцев 46 и 47% введенных радиоактивных веществ были выявлены в моче и кале соответственно в течение 96 ч. На ацикловир приходилось 89% радиоактивных веществ, выделяемых с мочой. Почечный клиренс ацикловира после введения однократной дозы валацикловира, равной 1 г, у 12 здоровых добровольцев составил приблизительно (255±86) мл/мин, что составляет 42% от общего кажущегося клиренса ацикловира в плазме крови. T_1/2 ацикловира в плазме крови обычно составлял в среднем 2,5–3,3 ч во всех исследованиях с применением валацикловира у добровольцев с нормальной функцией почек.

Особые группы населения

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить дозировку. После введения валацикловира добровольцам с терминальной почечной недостаточностью, T_1/2 ацикловира составляет приблизительно 14 ч. Во время гемодиализа период полужизни ацикловира составляет примерно 4 ч. Примерно одна треть ацикловира в организме выводится с помощью диализа во время 4-часового сеанса гемодиализа. Кажущийся плазменный клиренс ацикловира у пациентов, находящихся на диализе, составил (86,3±21,3) мл/мин/1,73 м 2 по сравнению с (679,16±162,76) мл/мин/1,73 м 2 у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. Назначение валацикловира пациентам с умеренным (цирроз, подтвержденный биопсией) или тяжелым (с асцитом и без цирроза, подтвержденного биопсией) заболеванием печени показало, что снижается скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир, и T_1/2 ацикловира не изменяется. Изменение дозы не рекомендуется у пациентов с циррозом печени.

Пожилой возраст. После однократного применения 1 г валацикловира у здоровых добровольцев пожилого возраста T_1/2 ацикловира составлял (3,11±0,51) ч по сравнению с (2,91±0,63) ч у здоровых молодых взрослых добровольцев. Фармакокинетика ацикловира после однократного и многократного перорального приема валацикловира у пожилых добровольцев варьировала в зависимости от функции почек. У пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы, в зависимости от основного состояния почек пациента.

Дети. Фармакокинетика ацикловира была оценена в общей сложности у 98 педиатрических пациентов (от 1 мес до

Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения первой дозы валацикловира 20 мг/кг в виде пероральной суспензии у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, принимавшими валацикловир однократно в дозе 1 г (среднее значение ± стандартное отклонение)

Параметр	Дети			Взрослые (n=15)
Параметр	1 год–	2 года–	6–	Взрослые (n=15)
AUC, мкг·ч/мл	14,4 (±6,26)	10,1 (±3,35)	13,1 (±3,43)	17,2 (±3,1)
C_max, мкг/мл	4,03 (±1,37)	3,75 (±1,14)	4,71 (±1,2)	4,72 (±1,37)

Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию

Валацикловир не был канцерогенным в прижизненных биотестах на животных при однократных суточных дозах, дающих концентрацию ацикловира в плазме, эквивалентную достигаемой у человека, в биотесте на мышах, и в 1,4–2,3 раза превышающую уровень у человека, в биотесте на крысах. Не выявлено существенной разницы в частоте развития опухолей между испытуемыми и контрольными животными, и валацикловир не сокращал латентность опухолей.

Валацикловир был протестирован в 5 анализах генетической токсичности. Тест Эймса показал отрицательный результат при отсутствии или наличии метаболической активации. Также отрицательными были результаты цитогенетического исследования in vitro с лимфоцитами человека и результаты цитогенетического исследования у крыс. В анализе лимфомы мыши валацикловир не был мутагенным при отсутствии метаболической активации. При наличии метаболической активации (от 76 до 88% превращения в ацикловир) валацикловир был мутагенным. Валацикловир был мутагенным в микроядерном анализе у мышей.

Валацикловир не ухудшал фертильность или репродуктивность у крыс при уровне, в 6 раз превышающем МРДЧ.

Клинические исследования

Лабиальный герпес

Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 1856 здоровых взрослых и подростков (≥12 лет) с рецидивирующими герпесными язвами в анамнезе. Пациенты самостоятельно начали терапию при самых ранних симптомах и до появления любых признаков герпеса. Большинство пациентов начали лечение в течение 2 ч после появления симптомов. Пациенты были рандомизированы на группы, получающие валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим плацебо во 2-й день, валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим применением в дозе 1 г 2 раза в день во 2-й день или плацебо в 1-й и 2-й дни. Средняя продолжительность эпизодов герпеса была примерно на 1 день короче у пациентов, получавших лечение, по сравнению с плацебо. Двухдневный режим дозирования не давал дополнительных преимуществ по сравнению с однодневным. Между пациентами, получавшими валацикловир или плацебо, не наблюдалось существенной разницы в предотвращении прогрессирования герпетических поражений после папулезной стадии.

Генитальный герпес

Начальный эпизод. 643 иммунокомпетентных взрослых с первым эпизодом генитального герпеса, который возник в течение 72 ч после появления симптомов, были рандомизированы в двойном слепом исследовании для получения в течение 10 дней валацикловира по 1 г 2 раза в день (n=323) или ацикловира для перорального приема по 200 мг 5 раз в день (n=320). В обеих группах лечения среднее время заживления поражения составило 9 дней, среднее время до прекращения боли — 5 дней, среднее время до прекращения вирусного выделения — 3 дня.

Повторяющиеся эпизоды. Были проведены 3 двойных слепых исследования (2 из них плацебо-контролируемые) с участием иммунокомпетентных взрослых с рецидивирующим генитальным герпесом. Пациенты самостоятельно начали терапию в течение 24 ч после появления первых признаков или симптомов рецидива генитального герпеса. В первом исследовании пациенты были рандомизированы для получения 5-дневного лечения либо валацикловиром по 500 мг 2 раза в день (n=360), либо плацебо (n=259). Среднее время до заживления поражения составило 4 дня в группе, получавшей валацикловир в дозе 500 мг, по сравнению с 6 днями в группе плацебо, а среднее время до прекращения выделения вируса у пациентов с по крайней мере 1 положительной культурой (42% от общей популяции исследования) составило 2 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Среднее время до прекращения боли составило 3 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Результаты, подтверждающие эффективность, были воспроизведены во втором исследовании. В третьем исследовании пациенты были рандомизированы для приема валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (n=398) или валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней (и соответственно плацебо 2 раза в день в течение 2 дополнительных дней) (n=402). Среднее время заживления поражения составило около 4 с половиной дней в обеих группах лечения. Среднее время до прекращения боли составило около 3 дней в обеих группах лечения.

Супрессивная терапия. Было проведено два клинических исследования, одно с участием иммунокомпетентных взрослых и одно с участием ВИЧ-инфицированных взрослых. В двойное слепое 12-месячное плацебо-контролируемое исследование и исследование с активным контролем были включены иммунокомпетентные взрослые с историей 6 или более рецидивов в год. Результаты для всей исследуемой популяции показаны в таблице 3.

Частота рецидивов у иммунокомпетентных взрослых в течение 6 и 12 мес

Исход	6 мес			12 мес
Исход	Валацикловир, 1 г 1 раз в день (n=296)	Ацикловир для перорального приема, 400 мг 2 раза в день (n=267)	Плацебо (n=134)	Валацикловир, 1 г 1 раз в день (n=296)	Ацикловир для перорального приема, 400 мг 2 раза в день (n=267)	Плацебо (n=134)
Без повторений	55%	54%	7%	34%	34%	4%
Повторения	35%	36%	83%	46%	46%	85%
Неизвестно 1	10%	10%	10%	19%	19%	10%

1 Включая пациентов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.

Пациенты с 9 или менее рецидивами в год показали результаты, сопоставимые с приемом валацикловира в дозе 500 мг 1 раз в день.

Частота рецидивов у ВИЧ-инфицированных взрослых в течение 6 мес

Исход	Валацикловир, 500 мг 2 раза в день (n=194)	Плацебо (n=99)
Без повторений	65%	26%
Повторения	17%	57%
Неизвестно 1	18%	17%

1 Включая данные, полученные у субъектов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.

Снижение передачи генитального герпеса. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки передачи генитального герпеса было проведено с участием 1484 моногамных, гетеросексуальных, иммунокомпетентных взрослых пар. Пары были несовместимы по инфекции ВПГ-2. У исходного партнера в анамнезе было 9 или менее эпизодов генитального герпеса в год. Обоим партнерам были даны рекомендации по безопасному сексу и рекомендовано использовать барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования. Партнеры-источники были рандомизированы для лечения либо валацикловиром по 500 мг 1 раз в день, либо плацебо 1 раз в день в течение 8 мес. Первичной конечной точкой эффективности было выявление симптомов ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Общее инфицирование ВПГ-2 определялось как инфицирование, определяемое по симптомам ВПГ-2 и/или как сероконверсия (появление специфических антигенных детерминант вируса, выявляемое серологическими методами анализа) ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Результаты эффективности обобщены в таблице 5.

Доля восприимчивых партнеров, которые приобрели ВПГ-2, определяемый первичными и выбранными вторичными конечными точками

Конечная точка	Валацикловир 1 (n=743)	Плацебо (n=741)
Симптоматическое инфицирование ВПГ-2	4 (0,5%)	16 (2,2%)
Сероконверсия ВПГ-2	12 (1,6%)	24 (3,2%)
Общее инфицирование ВПГ-2	14 (1,9%)	27 (36%)

1 Результаты показывают снижение риска на 75% (симптоматическое инфицирование ВПГ-2), 50% (сероконверсия ВПГ-2) и 48% (общее инфицирование ВПГ-2) при применении валацикловира по сравнению с плацебо. Индивидуальные результаты могут варьировать в зависимости от последовательности практик безопасного секса.

Опоясывающий лишай

Были проведены два рандомизированных двойных слепых клинических испытания с участием иммунокомпетентных взрослых с локализованным опоясывающим герпесом. Валацикловир сравнивали с плацебо у пациентов моложе 50 лет и с пероральным ацикловиром у пациентов старше 50 лет. Все пациенты получали лечение в течение 72 ч после появления опоясывающей сыпи. У пациентов в возрасте до 50 лет среднее время до прекращения образования новых очагов поражения составляло 2 дня для тех, кто получал валацикловир, по сравнению с 3 днями для тех, кто получал плацебо. У пациентов старше 50 лет среднее время до прекращения появления новых поражений составляло 3 дня у пациентов, получавших валацикловир или пероральный ацикловир. У пациентов в возрасте до 50 лет не было обнаружено различий в продолжительности боли после заживления (постгерпетическая невралгия) между теми, кто получал валацикловир и плацебо. У пациентов старше 50 лет среди 83%, которые сообщили о боли после заживления (постгерпетическая невралгия), средняя продолжительность боли после заживления (95% ДИ) в днях составляла 40 (31, 51), 43 (36, 55) и 59 (41, 77) для 7-дневного приема валацикловира, 14-дневного приема валацикловира и 7-дневного перорального приема ацикловира соответственно.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валацикловир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне и гравировкой "f" на другой; на поперечном срезе - ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
валацикловира гидрохлорид	556.2 мг,
что соответствует содержанию валацикловира	500 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 84.3 мг, гипромеллоза - 42 мг, кросповидон - 7 мг, магния стеарат - 7 мг, кремния диоксид коллоидный - 3.5 мг.

Состав оболочки: опадрай II белый (33G28435) - 25 мг (гипромеллоза - 40%, титана диоксид - 25%, макрогол 3350 - 8%, лактозы моногидрат - 21%, триацетин - 6%).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T 1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

Показания активных веществ препарата Валацикловир

Лечение и профилактика инфекционных заболеваний, вызванных Herpes zoster.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции, развивающейся при трансплантации органов.

Читайте также: