Как принимать тетрациклин при розацеа

Обновлено: 19.04.2024

Классификация, клиника, диагностика и лечение розацеа

Розацеа является одним из самых распространенных дерматологических заболеваний, локализующихся на голове и шее. Основным ее проявлением является эритема выступающих участков лица. Другими наиболее частыми признаками заболевания являются папулы и пустулы, транзиторная гиперемия кожи, телеангиэктазии.

К вторичным признакам розацеа относят зуд и жжение, чешуйки, сухость, отек, поражение глаз, поражение кожи не головы и шеи, образование пустул. Учитывая то, что заболевание поражает кожу лица, пациенты страдают от выраженного психологического дискомфорта в социальной и профессиональной обстановке.

Несмотря на то, что розацеа сопровождается появлением легко идентифицируемых признаков, это заболевание остается диагнозом исключения, в первую очередь потому, что не существует достоверного лабораторного метода диагностики. Часто для исключения заболеваний, имеющих схожую клиническую картину, приходится выполнять биопсию.

Список заболеваний для дифференциальной диагностики весьма обширен: системная красная волчанка, хроническое воздействие солнечного света, истинная полицитемия, дерматомиозит, смешанное поражение соединительной ткани, карциноид, мастоцитоз, аллергический контактный дерматит.

а) Патогенез розацеа. Хотя существуют разные варианты объяснения происхождения розацеа, истинные причины заболевания остаются неизвестными. Особенно дискуссионным является вопрос о том, имеют ли разные формы розацеа единую этиологию. Существует мнение, что каждая форма розацеа является самостоятельным заболеванием с уникальным патогенезом.

Учитывая многообразие клинических проявлений и разный ответ на лечение, вероятно, что каждая форма заболевания проявляется в результате определенного физиологического ответа на провоцирующие внешние факторы.

Предлагаемые теории этиологии заболевания можно разделить по тому, какому фактору каждая из них отводит ключевую роль. Предполагается роль сосудистых факторов, воздействия факторов окружающей среды, дегенерации кожного матрикса, воздействия химических и алиментарных факторов, аномалий сально-волосяного комплекса, действия микроорганизмов.

И хотя каждая из этих теорий патогенеза подтверждается некоторыми фактами, ни одна из них не может полностью объяснить развитие заболевания.

б) Классификация розацеа. В 2002 году Национальный экспертный комитет розацеа по классификации и стадированию разработал единую систему классификации, согласно которой розаеа подразделяется на четыре формы. И хотя формы заболевания имеют общие черты, комитет подчеркнул важность распознавания отдельных клинических форм в качестве самостоятельных состояний.

Важность этой классификации состоит в том, что выбор метода лечения зависит от сочетания клинических признаков, характерных для каждой отдельной формы. Также были разработаны единые диагностические критерии, с помощью которых стало возможным проведение качественных междисциплинарных исследований.

Экспертная группа разработала рекомендации по лечению каждой из форм заболевания, они также будут рассмотрены ниже. Важно отметить, что одна форма заболевания в другую обычно не переходит.

1. Эритематозно-телеангиэктатическая. Основным признаком эритематозно-телеангиэктати-ческой формы розацеа является гиперемия и персистирующая эритема центральной части лица, с характерным отсутствием поражения вокруг глаз. Факторами, провоцирующими покраснение кожи, может быть эмоциональный стресс, горячие напитки, алкоголь, еда с большим количеством специй, физические упражнения, горячий или холодный воздух, горячие душ и ванна.

Иногда у пациентов имеются телеангиэктазии, но их наличие не является обязательным критерием постановки диагноза. К менее значимым признакам относят чувство жжения и зуда, отек, огрубление и шелушение кожи. Как правило, у больных с данной формой розацеа эффективны местные средства. Кожа обычно имеет нормальную текстуру, без избыточной сальности, характерной для других форм заболевания.

Лечение представляет значительную сложность. Не существует ни одного одобренного препарата для уменьшения выраженности гиперемии. Поэтому в основе лечения лежит ограничение провоцирующих факторов образа жизни и окружающей среды. Для того, чтобы скрыть покраснение и телеангиоэктазии, можно использовать нераздражающую косметику.

Также при телеангиэктазии и эритеме может использоваться лечение лазером. Большинство лазеров, использующихся в лечении розацеа с выраженным сосудистым компонентом, имеют длину волны 500-600 нм, не вызывающую разрушения тканей. Возможно использование длинноимпульсного лазера на красителе, калий-титанил-фосфатного и диодного лазера. Также эффективен импульсный лазер на красителе с накачкой лампой-вспышкой.

Папуло-пустулезная форма розацеа.

2. Папуло-пустулезная форма. Папуло-пустулезная форма считается классической формой розацеа. Она характеризуется наличием персистирующей эритемы центральной части лица, периодически возникающими папулами и пустулами, либо и тем, и другим. Иногда пациенты предъявляют жалобы на жжение и зуд. Покраснение обычно менее выраженное, чем при эритематозно-телеангиэктатической форме.

Могут присутствовать телеангиэктазии, но на фоне выраженной эритемы они могут быть не всегда заметны. Иногда встречается раздражение кожи от постоянного нанесения топических препаратов или воздействия факторов окружающей среды.

Как и при других формах, лечение зависит от тяжести состояния. При легкой форме могут использоваться местные препараты с метронидазолом, азелаиновой кислотой, сульфацетамидом натрия. Если заболевание имеет более тяжелое течение, используются пероральные препараты. Препаратом первой линии, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, является пероральный доксициклин с контролируемым составом.

При использовании такой лекарственной формы удается добиться таких концентраций препарата в плазме крови, когда он проявляет свои противовоспалительные, но не антимикробные свойства.

При сохранении симптомов можно назначать не входящие в перечень Управления пероральные формы триметоприма/сульфаметоксазола, метронидазола, эритромицина, ампициллина, клиндамицина или дапсона.

3. Папулезно-узловатая форма. Для папулезно-узловатой формы характерны многие из описанных ранее основных симптомов розацеа: покраснение кожи, эритема, появление папул и пустул. Но специфичным именно для данной формы розацеа считается утолщение кожи, появление узлов неправильной формы и открытых волосяных фолликулов. Могут поражаться подбородок, лоб, щеки и уши, но чаще всего данная форма розацеа встречается на носу (т.е. ринофима).

Как уже говорилось раньше, в большинстве случаев перехода одной формы розацеа в другую не происходит. Исключение составляет лишь переход тяжелой папуло-пустулезной розацеа в папулезно-узловатую.

На ранних стадиях заболевания при наличии признаков воспаления используются местные и системные антибиотики. Было показано, что у молодых пациентов на ранних стадиях заболевания приводить к уменьшению носа может терапия изотреонином, хотя после отмены препарата объем тканей может вырасти вновь. Более тяжелые формы требуют хирургического лечения, которое описано в разделе о ринофиме.

4. Офтальморозацеа. Основными симптомами данной формы являются блефарит и конъюнктивит. Глаза обычно красные или влажные, пациенты жалуются на зуд, жжение, ощущение инородного тела, сухость, светобоязнь, снижение зрения. Иногда встречается рецидивирующий халазион. Также иногда встречается эритема кожи вокруг глаз, телеангиэктазии краев век.

Могут воспалятся мейбомиевые железы. Иногда офтальмологические симптомы возникают за годы до поражения кожи, и около 60% пациентов с кожной розацеа также имеют жалобы со стороны глаз.

Как правило, пациентов с офтальморозацеа должен регулярно осматривать офтальмолог. На ранних стадиях заболевания используют искусственную слезу, теплые компрессы, омывание ресниц детским шампунем. Антибактериальные мази снижают обсемененность кожи Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus. При тяжелом течении заболевания применяется пероральный тетрациклин, возможно сочетание с местными кортикостероидами.
Также при тяжелых формах местно на глаза применяется эмульсия циклоспорина.

5. Ринофима. Греческое слово «phyma» переводится как «припухлость», «опухоль», «разбухание». Чаще всего эти элементы локализуются на коже лица и ушей. Наиболее часто поражается нос, соответственно, заболевание носит название ринофимы. Ринофима представляет собой медленно прогрессирующее дерматологическое заболевание сальных желез кожи наружного носа, в результате чего он становится крупным, сальным, иногда эритематозным. В запущенных случаях ринофима затрудняет носовое дыхание, обезображивает внешний облик. В подавляющем большинстве случаев встречается у мужчин.

Иногда ринофима рассматривается как конечная стадия розацеа, потому что у мужчин с ринофимой чаще всего (но не всегда) ее появлению предшествовало наличие розацеа. Предположительно, триггером воспалительного процесса может выступать клещ Demodex folliculorum. Существует четыре формы ринофимы.

- Железистая форма. При данной форме увеличение носа обусловлено в первую очередь гиперплазией сальных желез крыльев носа. На поверхности кожи носа образуются впадины и ямочки. Также на носу образуется опухолевидное разрастание ткани, часто асимметричное, при сдавлении которого появляется отделяемое желтого цвета.

- Фиброзная форма. Основной чертой данной формы является разрастание соединительной ткани. Также в той или иной степени присутствует гиперплазия сальных желез.

- Фиброзно-ангиоэктатическая форма. При данной форме ринофимы нос приобретает медно-красный или темно-красный цвет. Часто появляются пустулы и расширенные вены.

- Солнечная форма. Данная форма чаще всего встречается у людей с I типом кожи по Фицпатрику), характеризуется разрастанием эластичных узлов.

- Затруднение носового дыхания. При прогрессировании заболевания опухоль своей массой может сдавливать верхние латеральные хрящи, затрудняя прохождение потока воздуха через область внутреннего носового клапана. Также могут сдавливать ся и крылья носа, в результате чего страдает наружный клапан носа. В крайне запущенных формах, описанных Lomeo и соавт., ринофима может полностью блокировать прохождение воздуха.

Пациент с ринофимой после удаления по Mohs двух участков базальноклеточного рака кожи.
Обратите внимание на резкое утолщение кожи.

в) Лечение розацеа. Консервативное лечение показано при легких формах заболевания, а также тем пациентам, у которых имеются противопоказания к проведению операции, либо ее лучше избегать по другим причинам. Используются те же методы лечения, что и на ранних стадиях розацеа. Также для лечения акне, себореи, розацеа и ринофимы могут использоваться топические формы статинов. Если консервативное лечение оказывается неэффективным, после проведения консультации выполняется оперативное лечение.

Как и всегда в пластической хирургии лица, обязательной является дооперационная фотодокументация. Для улучшения внешнего облика больных с ринофимой было предложено несколько методов.

Farrior обнаружил, что сначала избыточную ткань можно удалить при помощи дерматома, а затем обработать края дермабрадером с проволочной щеточкой. С ним соглашаются Williams и Lam, также считая, что ткань ринофимы заживает дольше, поэтому приходится дольше использовать окклюзионные повязки и мази.

Также могут использоваться электрокатуризация и криохирургия. Seiverling установил, что для улучшения носового дыхания при ринофиме может использоваться скальпель по Shaw. Удовлетворительных результатов можно достичь при помощи коблатора, по мнению Timms и соавт., преимуществом является использование более низких температур. Arikan и соавт. описывают радиочастотную хирургию ринофимы, также предлагалось использовать гармонический скальпель.

Некоторые авторы для уменьшения объема тканей и для поддержания эффекта оперативного лечения рекомендуют до и после операции небольшие дозы изотреонина. Тем не менее, существует мнение, что прием перорального изотреонина незадолго до операции повышает риск образования гипертрофических рубцов. Поэтому многие пластические хирурги предпочитают не оперировать пациентов, принимавших изотреонин, в течение 6-12 месяцев с момента отмены препарата.

г) Прочие соображения. Удаленная ткань должна быть отправлена на гистологическое исследование. В литературе описано около 46 случаев обнаружения злокачественной опухоли в ткани ринофимы. В исследовании Lazeri и соавт. при микроскопии тканей было обнаружено два случая базальноклеточного рака и один случай плоскоклеточного рака.

д) Ключевые моменты:
• Основным проявлением розацеа является эритема выступающих частей лица. Также характерно временное покраснение кожи, появление папул, пустул, телеангиоэктазий.
• Существует четыре различных формы розацеа: папуло-пустулезная, эритематозно-телеангиэктатическая, папулезно-узловатая и офтальморозацеа.
• Ринофима представляет собой медленно прогрессирующее дерматологическое заболевание сальных желез кожи наружного носа, в результате чего он становится крупным, сальным, иногда эритематозным.
• Выделяют четыре формы ринофимы: железистую, фиброзную, фиброзно-ангиоэктатическую, солнечную.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Чанг Б., Курьян А., Университет Альберта, Эдмонтон, Канада, Баранкин Б., Дерматологический центр Торонто, Канада

Розацеа (Р.) является распространенным хроническим дерматозом, в первую очередь поражающим центральную часть лица, в том числе щеки, нос, глаза, подбородок и лоб. Первичные кожные проявления включают чувствительную кожу, устойчивую эритему, папулы, пустулы и телеангиэктазии. Хотя выраженность симптомов может уменьшаться на непродолжительное время, в долгосрочной перспективе у большинства пациентов дерматоз склонен к медленному прогрессирующему течению. Национальный комитет по розацеа отнесло розацеа подразделяет Р. на четыре основных подтипа: эритематозно-телеангиэктатический, папулезно-пустулезный, фиматозный и офтальмологический. Возможна трансформация одного подтипа в другой. Правильное определение подтипов может помочь в выборе терапевтической стратегии. Р. затрагивает до 10% от общей численности населения и дебютирует, как правило, в возрасте 30-50 лет. Дерматоз особенно распространен среди светлокожих лиц Северного европейского происхождения. Чаще встречается у женщин, но мужчины более склонны к развитию инфильтрированных и фимозных изменений кожи, особенно в области носа. Патофизиология является многофакторной и в настоящее время до конца не изучена. Было предложено множество факторов, претендующих на этиологическую роль, в том числе сосудистые аномалии, желудочно-кишечные расстройства, дегенерация матрицы, аномалии сальных желез, микробная активность и изменение врожденного иммунного ответа. Р. может вызывать психологические расстройства, например, смущение, тревогу и низкую самооценку, которые отрицательно влияют на качество жизни. Эти негативные последствия должны быть приняты во внимание при лечении больных Р. Консервативные меры, такие как предотвращение обострений, надлежащий уход за кожей, а также использование маскирующей косметики и фотозащиты также должны включаться в план лечения.

Обычные методы лечения

Топический метронидазол

Метронидазол (М.) в качестве эффективного средства при розацеа впервые был применен в 1980 году. Несмотря на то, что М. является антибактериальным и антипротозойным агентом, терапевтические преимущества М. при розацеа в основном получены за счет его противовоспалительных и антиоксидантных свойств. Несколько исследований показали, что топический М. значительно уменьшает количество воспалительных поражений и покраснение по сравнению с плацебо, как правило, хорошо переносится, имеет низкий уровень побочных эффектов и является эффективным в поддержании ремиссии. Важно отметить, что различные композиции метронидазола, независимо от типа транспортного средства (крем, гель или лосьон) или концентрации (0,75% или 1%) имеют сходную эффективность. Однократное суточное использование М. оказалось так же эффективно, как двукратное. Кроме того, в сочетании с солнцезащитным кремом с SPF 15 М. может снижать развитие телеангиэктазий на лице. Следует отметить, что топический метронидазол при использовании у беременных отнесен к лекарствам категории B.

Топическая азелаиновая кислота

Азелаиновая кислота (АК) является естественной дикарбоновой кислотой, утвержденной в последнее десятилетие для лечения легкой и умеренной Р. В основном применяемая в виде 15% геля или 20% крема, АК оказывает лечебный эффект за счет своего противовоспалительного, антикератотического и антибактериального действия. Несколько исследований показали, что АК является более эффективной, чем плацебо в снижении количества воспалительных элементов и степени эритемы. Объединенные показатели у пациентов, имеющих заметное улучшение при лечении АК были 70-80%, по сравнению с 50-55% в группе плацебо. АК также имеет относительно низкую частоту побочных эффектов, из которых наиболее часто сообщалось о жжении, покалывании и раздражении. Частота побочных эффектов больше у АК по сравнению с метронидазолом, но эти эффекты, как правило, мягкие и кратковременные. Несмотря на то, обычный режим применения АК - дважды в день, было обнаружено, что применение один раз в день было эффективным в равной степени. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить использование АК в качестве поддерживающей терапии. При использовании у беременных АК включена в категорию B лекарств.

Тетрациклины

Использование в качестве эффективного лечения розацеа не по прямому назначению пероральных антибиотиков было признано более 50 лет. Терапевтические преимущества тетрациклинов при розацеа в основном обусловлены их противовоспалительным, а не антибактериальным механизмом, так как нет достаточных доказательств в пользу роли бактериальной инфекции в патогенезе заболевания. Антибиотики тетрациклинового ряда особенно показаны при офтальмо- розацеа, которая обычно встречается у более, чем 50% пациентов с розацеа. Тетрациклины, которые противопоказаны беременным женщинам, наиболее часто используемый класс антибиотиков, являющийся наиболее эффективным при воспалительных папулах и пустулах. Тетрациклины второго поколения, в том числе миноциклин и в частности доксициклин, особенно безопасны и эффективны при пероральном лечении розацеа. В отличие от тетрациклина они имеют большую биодоступность, быстрое начало действия, и могут приниматься с пищей, которая сводит к минимуму желудочно-кишечные побочные эффекты. Кроме того, тетрациклины второго поколения требуют только однократного приема в сутки, что может улучшить комплаентность у пациентов. Самое главное, они эффективны при суб-антимикробной дозе, что позволяет избежать отрицательного воздействия на эндогенную флору и, главное, распространения резистентности к противомикробным препаратам. В недавних клинических испытаниях было показано, что субантимикробные дозы доксициклина в суточной дозе 40 мг у пациентов с умеренной и тяжелой розацеа значительно снижали количество воспалительных папул и пустул по сравнению с плацебо после 16 недель лечения со значительным улучшением, наблюдавшимся на 3 неделе. Распространенность побочных эффектов была низкой и лишь незначительно выше, чем плацебо. Из побочных эффектов наиболее частыми были назофарингит (4,8%), диарея (4,4%) и головные боли (4,4%). При этом не было ни одного случая фотосенсибилизации или вагинального кандидоза . Отдельное исследование показало, что эффективность при лечении розацеа 40 мг доксициклина сравнима с 100 мг доксициклина. Субантимикробная доза 40 мг доксициклина для лечения розацеа одобрена в США и Канаде. В отличие от этого, миноциклин не одобрен, т.к. по сравнению с доксициклином оказывает пять раз больше побочных эффектов, среди которых гиперпигментация, гепатотоксичность и индуцированная им волчанка. Необходимы дальнейшие исследования по эффективности комбинированной терапии субантимикробными дозами доксициклина и топического метронидазола, при которой отмечалось более быстрое начало действия и более быстрый регресс воспалительных высыпаний по сравнению с монотерапией метронидазолом.

Новые и недавно появившиеся методы терапии

Топический ивермектин

Топический бримонидин и оксиметазолин

Диффузная и стойкая эритема лица уже давно представляет собой клиническую проблему в терапии розацеа. Одним из факторов эритемы лица являются аномальные вазомоторные кожные реакции, что приводит к расширению поверхностных кровеносных сосудов лица. Реакция кровеносных сосудов на вазоактивные стимулы пробудила интерес к изучению агонистов альфа (α) -2 адренергических рецепторов в качестве терапевтических агентов, устраняющих эритему. Бримонидин тартрат, 0,33% гель, утвержден FDA США в августе 2013 года и Министерством здравоохранения Канады в феврале 2014 года, является последним дополнением к арсеналу лечения розацеа и первым топическим препаратом, утвержденным для лечения эритемы лица при розацеа. Бримонидин (изначально доступный в форме глазных капель для лечения глаукомы), является высоко селективным агонистом α-2 адренергических рецепторов с мощной сосудосуживающей активностью.

Было установлено, что 4–недельная терапия розацеа 0,5% гелем бримонидин тартрат (БТ), назначавшимся один раз в день, по своей эффективности значительно превосходила эффект плацебо. Наблюдалось заметное улучшение уже через 30 минут после первого применения. Побочные явления были умеренно выражены, чаще в виде эритемы (5,1%), зуда (5,0%), раздражения кожи (1,2%), и ухудшения течения розацеа ( 1,1%). Не отмечено тахифилаксии, синдрома отмены. Кроме того, недавно были опубликованы данные из 12-месячного многоцентрового, открытого исследования об устойчивой эффективности, без тахифилаксии при длительном лечении умеренной и тяжелой эритемы розацеа. Недавно была завершена 2 фаза клинических испытаний другого перспективного агониста α-адренорецепторов-оксиметазолина. Результаты должны быть доступны в ближайшее время.

Другие методы лечения

Оральный изотретиноин может использоваться не по прямому назначению для лечения более тяжелых или стойких случаев папулезно-пустулезной розацеа и может помочь замедлить или остановить прогрессирование ринофимы. В 12-недельном исследовании сравнения эффективности различных доз изотретиноина, доксициклина и плацебо в лечении розацеа изотретиноин в дозе 0,3 мг / кг продемонстрировал не меньшую, чем у доксициклина эффективность и хорошо переносился . Однако, изотретиноин следует назначать только при тщательном мониторинге, и ,особенно у женщин детородного возраста, соответствующая стратегия контрацепции имеет важное значение в связи с его тератогенным потенциалом.

Лазерные и световые методы лечения были успешно использованы в течение многих лет для лечения сосудистых проявлений розацеа. В рандомизированных исследованиях импульсный лазер на красителе и интенсивные методы импульсного света были признаны эффективными с одинаковой эффективностью в снижении эритемы и телеангиэктазий у пациентов с эритематозно-телеангиэктатической розацеа.

В 12-недельном клиническом исследовании у пациентов с розацеа с использованием 5% топического пероксида бензоила и 1% клиндамицина один раз в день была показана их значительная эффективность в виде уменьшения папулезно-пустулезных высыпаний по сравнению с эффектом в группе плацебо (получавших основу препарата) (71,3% против 19,3%, р = 0,0056). Нежелательные явления были лишь слегка выше в группе лечения, наиболее частыми из которых являлись жжение и зуд.

Эффективность и хорошую переносимость в лечении розацеа продемонстрировал в недавнем исследовании 1% крем пимекролимус. Побочные эффекты были краткосрочными и мягкими, включавшими местное жжение, зуд, сухость, и покалывание.

Заключение

Есть множество вариантов лечения розацеа, однако, применение только некоторых препаратов поддерживается качеством научных исследований. По возможности, терапевтический процесс для принятия решения об использовании метода лечения розацеа врач должен руководствоваться прежде всего высоким уровнем доказательств и рядом факторов, таких как подтип розацеа, тяжесть дерматоза, ожидания от лечения, переносимость, стоимость и предшествующая реакция на терапию. Топические азелаиновая кислота и метронидазол считаются безопасными и эффективными методами лечения первого ряда. Использование субантимикробных доз доксициклина подкреплено основательными исследованиями и может быть использовано для лечения умеренных и тяжелых форм папулезно-пустулезной или глазной розацеа, или у пациентов. Низкие дозы изотретиноина или хирургические вмешательства могут быть применены при фиматозном типе розацеа. Лазерная терапия может с успехом использоваться в лечении телеангиэктатического компонента розацеа. Новый метод терапии - бримонидин, показан для лечения диффузной эритемы лица при розацеа. Комплексный план лечения должен также включать немедикаментозные стратегии, направленные на улучшение качества жизни, меры по профилактике обострений, осуществление надлежащего ежедневного ухода за кожей, камуфляжную терапию и фотозащиту. Необходимы дальнейшие исследования по эффективности комбинированной терапии, изотретиноина, сульфацетамида и вновь создаваемых препаратов в сравнении с обычными методами лечения.

Обычные методы лечения

Топический метронидазол

Топическая азелаиновая кислота

Тетрациклины

Новые и недавно появившиеся методы терапии

Топический ивермектин

Топический бримонидин и оксиметазолин

Другие методы лечения

Заключение

• В системном обзоре Van Zuuren и соавт. проанализировали эффективность метронидазола, тетрациклина и азелаиновой кислоты при лечении розацеа. Наиболее убедительно доказана эффективность местного применения метронидазола (0,75% или 1%) и азелаиновой кислоты (15% или 20%).

• Когда количество папул и пустул небольшое, можно начать с метронидазола (0,75% или 1%) или азелаиновой кислоты (15% или 20%).

• Если высыпания на коже более распространенные, рекомендуются пероральные антибиотики, такие как тетрациклин и метронидазол.

• Тетрациклин может назначаться перорально в дозировке от 250 до 500 мг ежедневно 1-2 раза в день.

• Крем, содержащий метронидазол в концентрации 0,75% и в концентрации 1%, при применении один раз в день одинаково эффективен в случае розацеа средней и тяжелой степени. Однако для крема 0,75% в инструкции о назначении все еще предлагается применять препарат два раза в день. Однопроцентный гель и крем рекомендуется наносить один раз в день.

• Пациентов, которые начали лечение только пероральными антибиотиками и достигли улучшения, можно перевести па местную поддерживающую терапию препаратами метронидазола или азелаиновой кислоты.

• Эффективность геля азелаиновой кислоты 15% незначительно превосходила таковую геля метронидазола 0,75% в исследованиях, спонсированных производителем. Однако азелаиновая кислота не так хорошо переносилась, так что оба препарата являются приемлемыми, и выбор зависит от предпочтений пациента и переносимости.

РИСУНОК 1. Розацеа у 34-летней женщины с эритемой, папулами и пустулами, покрывающими почти все лицо. Обратите внимание на ее светлую кожу и голубые глаза, свидетельствующие о североевропейском происхождении.

• Клещи рода Demodex могут стать одной из причин розацеа. В одном исследовании крем перметрин 5% оказался таким же эффективным в лечении розацеа, как и гель метронидазола 0,75% и более эффективным по сравнению с плацебо.

• При тяжелой папуло-пустулезной форме, устойчивой к антибиотикам и местной терапии, можно назначить изотретиноин перорально в малой дозировке от 0,1 до 0,5 мг/кг.

• Для лечения ассоциированных с розацеа телеангиэктазий могут применяться электрохирургические методы или лазеротерапия.

• Ринофиму можно удалить при помощи электрохирургического вмешательства или лазеротерапии. Для лечения ринофимы в некоторых случаях применяется изотретиноин.

б) Консультация пациента врачом. Внимание пациента с розацеа акцентируется на необходимости защиты от солнца, что предполагает ношение шляпы и ежедневное применение солнцезащитных средств, которые не вызывая раздражения, защищают кожу как от УФ-А, так и УФ-Б лучей. Пациенту рекомендуется вести дневник для идентификации провоцирующих факторов, таких как жаркая и влажная погода, алкоголь, горячие напитки и острая нища, с тем, чтобы впоследствии избегать их влияния.

в) Наблюдение при розацеа. Наблюдение должно осуществляться по мере необходимости через один или три месяца.

г) Список использованной литературы:
1. van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, Chaudhry M, Gupta AK, Cover M. Interventions for rosacea. Cochrane Database of Syst Rev. 2005;(3):):CD003262.
2. Dahl MV, Jarratt M, Kaplan D,Tuley MR, Baker MD. Once-daily topical metronidazole cream formulations in the treatment of the papules and pustules of rosacea. J Am Acad Dermatol. 2001;45(5):723-730.
3. Elewski BE, Fleischer AB, Pariser DM.A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea. Arch Dermatol. 2003;139:1444-1450.
4. Kocak M. Yagli S,Vahapoglu G, Eksioglu M. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea: A randomized double-blind placebo-controlled study. Dermatology. 2002;205:265-270.

Видео фармакологические, побочные эффекты метронидазола

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 29.3.2021

Описаны подходы к лечению розацеа с использованием различных лекарственных средств и методов терапии, эффективность которых находится в прямой зависимости от длительности терапии и степени выраженности побочных эффектов. В этой связи лазеры и устройства с

Approaches to rosacea treatment were described, using different medications and therapeutic methods, whose efficiency directly depends on the therapy duration and degree of side effects intensity. In this connection lasers and devices with sources of light is the best choice.

Многочисленные способы лечения розацеа определяются разнообразием этиологических и патогенетических факторов, стадией, многообразием клинических форм заболевания. Терапия больных розацеа представляет трудную задачу, так как использование любого из предлагаемых в настоящее время методов лечения в виде монотерапии не приводит к полному выздоровлению, а оказывает лишь временный эффект. Наличие неясных до настоящего времени многих сторон этиологии и патогенеза розацеа, отсутствие надежных методов лечения делают проблему разработки новых подходов к терапии данной патологии крайне актуальной для современной дерматологии.

Терапевтическое действие одних средств направлено на редукцию воспалительных явлений, других — на коррекцию различных соматических нарушений со стороны пищеварительного тракта, центральной нервной системы, сосудистых реакций и т. д. [1]. Основное лечение предполагает устранение предрасполагающих и провоцирующих факторов, соблюдение диеты, фотопротекцию [2].

Классическая общая терапия розацеа включает антибиотики, метронидазол и наружную терапию. В период выраженного обострения присоединяют антигистаминные препараты. Однако до сих пор базисной терапией розацеа являются антибиотики, при этом тетрациклины остаются самыми эффективными антибактериальными препаратами в терапии данного дерматоза [3–6]. Лечение тетрациклинами, как правило, длительное — до 12 недель [3], что, несомненно, влечет за собой формирование побочных эффектов, таких как развитие кандидоза, нарушения пигментации кожи и зубов. В настоящее время используют антибиотики из группы макролидов — эритромицин, кларитромицин, джозамицин и т. д. [3, 7, 8].

Несмотря на спорный вопрос об этиологической роли Demodex folliculorum в патогенезе розацеа, прием метронидазола внутрь является неотъемлемой частью терапии розацеа [9]. Пероральное лечение метронидазолом составляет 4–6 недель, у некоторых больных до 8 недель, что также провоцирует побочные явления: тошноту, головные боли, сухость во рту, рвоту, крапивницу и т. д. Эффективной альтернативой является метронидазол в виде 1% геля, применяемого наружно [3, 4, 7, 10]. Хотя в отечественной дерматологии эти препараты широко назначаются в терапии розацеа, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA, the Food and Drug Administration) в США их применение не санкционировало. Считается, что Demodex spp. выживают в условиях даже высоких концентраций метронидазола [11].

Развитие устойчивости бактериально-паразитарной флоры к препаратам имидазольной группы и антибиотикам тетрациклинового ряда приводит к необходимости совершенствования методов лечения и поиска новых лекарственных средств. В последнее время для лечения тяжелых форм розацеа применяют синтетические ретиноиды. Высокая терапевтическая эффективность препарата связана с влиянием на процессы дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса и сальных желез. Длительность лечения изотретиноином в среднем составляет 4–6 месяцев [12]. Данный препарат обладает побочными эффектами, главный из которых — тератогенное действие. Местное использование синтетических ретиноидов исключает развитие их системных побочных явлений, однако также вызывает сухость кожного покрова, шелушение, зуд [3–7, 11, 13]. Последние исследования указали на увеличение длительности ремиссии на 20% у пациентов с розацеа, принимавших изотретиноин, по сравнению с пациентами, получавших комплексное лечение (метронидазол и доксициклин) [14].

Традиционно местная терапия розацеа состоит из холодных примочек с антисептическими растворами (1–2% раствор борной кислоты, 1–2% раствор резорцина, отвар ромашки и т. д.), мазей, паст или кремов с противодемодекозным эффектом [1, 3].

Современные топические препараты используются в основном в виде кремов, содержащих азелаиновую кислоту, метронидазол 0,75% и 1%, адапален 0,1% и гель с метронидазолом 1% [1, 3, 4]. Некоторые авторы настаивают на особой эффективности азалаиновой кислоты в лечении розацеа [10]. Однако данное заявление также оспаривается. По мнению A. Parodi et al. (2011) и B. A. Yentzer et al. (2010), монотерапия азелаиновой кислотой без применения пероральных антибиотиков ведет к хронизации процесса и отсутствию видимого эффекта [8, 15]. Наиболее оптимальным является комплексное применение азелаиновой кислоты, доксициклина (или клиндамицина) и метронидазола [8, 11, 16].

Как показывают различные исследования отечественных и зарубежных ученых, значительного повышения эффективности терапии можно ожидать при использовании комбинированных методов терапии, сочетающих медикаментозные и физиотерапевтические методы лечения.

Физиотерапевтическими методами, используемыми в терапии розацеа, являются криотерапия, электрофорез, деструктивные методики.

Криотерапию проводят через день или ежедневно до глубокого отшелушивания. Метод показан больным независимо от стадии заболевания. Криотерапия оказывает противовоспалительное, сосудосуживающее, антипаразитарное действие [4, 7]. Клинические рекомендации также включают электрофорез (10–30% раствором ихтиола 2–3 раза в неделю, с лидазой 2–3 раза в неделю, 10–15 сеансов) [4].

В лечении папулопустулезной, кистозной и узловатой форм розацеа показаны деструктивные методики, такие как электрокоагуляция, дермабразия. Данные методы, к сожалению, имеют ряд недостатков: послеоперационное инфицирование, лейкодерма, формирование эпидермальных кист и рубцов [3, 4, 7].

В последние годы наиболее успешными считаются комбинированные методы лечения. Например, некоторые исследователи с успехом применили сочетание изотретиноина и дермабразии с хорошим результатом [5]. Эффективным является совмещение различных наружных препаратов, таких как азалаиновой кислоты, метронидазола и клиндамицина [11].

Однако все эти методы постепенно теряют свою актуальность не только в связи с имеющимися побочными эффектами, но с низкой эффективностью по сравнению с лазерным излучением [19].

Одним из наиболее значимых научных достижений практической медицины ХХ века стало образование самостоятельного направления — лазерной медицины. Первые исследования по практическому применению лазерного излучения посвящены различным областям хирургии, где лазерные устройства использовались как универсальные деструкторы и коагулянты. Открытие биохемилюминесценции дало предпосылку для развития нового направления лазерной медицины — терапевтического влияния низко- и высокоэнергетического лазерного излучения на клеточные и внутриклеточные процессы. Достижения науки позволили обосновать не только симптоматическое, но и патогенетическое применение лазера в терапии кожных заболеваний [2]. До появления лазерной терапии возможность улучшить состояние кожи лица у больных с розацеа была весьма ограничена. Так, для лечения телеангиэктазий лица применялись в основном электрокоагуляция и криотерапия. Однако эти методы характеризуются риском развития различных осложнений (гиперпигментаций, атрофий) и высокой частотой рецидивов [10, 19, 20]. Поэтому на сегодняшний день, по мнению большинства авторов, лазеротерапия — метод, обеспечивающий наиболее эффективный и продолжительный результат лечения розацеа [2–5, 7, 11, 19, 20].

В зависимости от энергетических характеристик лазера выделяют низкоэнергетические с плотностью мощности менее 100 мВт/см 2 и высокоэнергетические лазеры с плотностью мощности более 10 Вт/см 2 . От мощности лазера напрямую зависят фотобиологические эффекты, которые он вызывает. Низкоинтенсивное лазерное излучение (НЛИ) сопряжено с фотохимическими реакциями.

Фототермические эффекты высокоинтенсивного лазерного излучения (ВЛИ) вызывают локальную деструкцию ткани в виде фотодинамического действия, фотокоагуляции или фотоабляции [2].

Избирательное фототермическое или фотоакустическое действие ВЛИ объясняется теорией селективного фототермолиза (СФТ), согласно которой для повреждения или разрушения целевого хромофора необходимо, чтобы коэффициент поглощения мишени и окружающей ткани максимально различался, а продолжительность импульса была меньше или равна времени термической релаксации [2].

Открытие СФТ обосновало воздействие на специфические хромофоры кожи без повреждения окружающих структур путем подбора соответствующей длины волны, длительности импульса и плотности энергии. Таким образом, параметры лазерного излучения могут быть оптимизированы таким образом, чтобы точно воздействовать на ткань-мишень с минимальным сопутствующим повреждением других тканей. Хромофором, на который направлено воздействие при лечении сосудистых образований, является оксигемоглобин [19]. Наибольшее поглощение излучения оксигемоглобином происходит при длине волны 18, 542, 577 нм. В результате поглощения оксигемоглобином лазерного излучения сосуд подвергается воздействию энергии и коагулируется [19].

Для лечения сосудистой патологии кожи применялись с той или иной степенью эффективности и безопасности различные виды лазеров. Первым большим достижением лазеротерапии сосудистых образований было создание в 1970 году аргонового лазера с длиной волны 488 и 514 нм. К сожалению, использование лазерной установки, генерирующей непрерывное излучение, вызывало коагуляционный некроз поверхностных слоев кожи, что часто вело к последующему образованию рубцов и депигментации [19].

Современные авторы для лечения телеангиэктазий лица предлагают использовать в основном длинноволновые (577 и 585 нм) лучи [3, 4, 7] и импульсный лазер на красителях (ИЛК) (585 нм) с низкой плотностью энергии 1,5 Дж/см 2 или 3,0 Дж/см 2 . За один сеанс осуществляют один проход, процедуры проводят один раз в неделю, на курс 3–4 сеанса [2, 5, 21]. Несмотря на то, что длина волны 595 нм лучше проникает в ткани по сравнению с 585 нм, степень поглощения излучения оксигемоглобином уменьшается после 585 нм. Поэтому для увеличения глубины проникновения ИЛК с длиной волны 595–600 нм требуется дополнительное повышение плотности потока излучения на 20–50% по сравнению с ИЛК с длиной волны 585 нм [19]. Улучшение очищения кожи лица от телеангиэктазий и уменьшение выраженности эритемы могут быть достигнуты наложением импульсов с меньшей плотностью светового потока, но с большей длительностью, что позволяет также избежать появления пурпуры после лечения. По данным Голдберга Дж. (2010) степень очищения кожи после одного сеанса лечения увеличилась с 67% при использовании неперекрывающихся импульсов до 87% после применения методики наложения импульсов [19]. Осложнения после лечения ИЛК, такие как гиперпигментация, атрофия, гипертрофический рубец, экзематозный дерматит, встречаются крайне редко [19]. Последние исследования доказали терапевтическую результативность ВЛИ с длиной волны 578 нм, которая составляет при эритематозно-телеангиэктатической форме 88%, при папулезной — 83,7%, при пустулезной — 76,3%, при инфильтративно-пролиферативной — 62,7%. Отдаленные результаты данного исследования показали, что спустя три года достигнутый эффект в среднем сохраняется у 21% пациентов [22].

Однако, как считают Потекаев Н. Н. и Круглова Л. С. (2012), при преобладании в клинической картине телеангиэктазий показан метод лазерной бесконтактной коагуляции с помощью диодного или неодимового лазера [2, 23]. По мнению авторов, в лечении розацеа также эффективны генераторы интенсивного импульсного света (Intense Pulsed Light, IPL) c длиной волны 500–1200 нм и максимумом эмиссии в диапазоне 530–700 нм. При поверхностных телеангиэктазиях диаметром до 0,3 см действенный эффект отмечен при длине волны 530–600 нм (желто-зеленый спектр) [2, 21]. Имея широкий диапазон длины волны, излучение способно достигать сосуды-мишени, расположенные на различной глубине от поверхности кожи. Несмотря на то, что излучение с большой длиной волны проникает глубже, уровень поглощения энергии оксигемоглобином уменьшается. Поэтому для компенсации снижения абсорбции энергии требуется увеличение плотности потока излучения, что и применяется в данном типе устройств. Таким образом, эффективно нагреваются как поверхностные, так и глубоко расположенные сосуды, размер пятна, образуемого излучением, также достаточно велик. Другим вероятным преимуществом IPL является то, что энергия лазерного излучения доставляется к ткани-мишени с помощью импульса большей длительности. Это ведет к более равномерному нагреванию, коагуляции всего патологически измененного сосуда [19, 21, 23].

Лазеры на парах тяжелых металлов также успешно использовались для лечения телеангиэктазий, однако в данном случае энергия лазерного излучения поглощается не только оксигемоглобином, но и меланином, содержащимся в эпидермисе и дерме. Поэтому лазеры на парах металлов применяются для лечения пациентов только со светлой кожей (тип I и II по Фитцпатрику). У пациентов с темной кожей высок риск нарушений пигментации, появляющихся вслед за воспалительной реакцией, как правило, это образование пузырей и струпа [19, 23].

Другие системы, использующиеся для лечения сосудистых образований, это калий-титанил-фосфатный (КТФ) лазер, длинноимпульсный лазер на алюмоиттриевом гранате с неодимом (Nd: YAG), длинноимпульсные лазеры на александрите (755 нм) и диодные лазеры (800, 810, 930 нм). КТФ-лазер — это Nd: YAG-лазер с удвоением частоты, генерирующей излучение в диапазоне 532 нм (зеленый свет). Длина волны 532 нм приближается к одному из пиков поглощения излучения гемоглобином, поэтому хорошо подходит для лечения поверхностно расположенных кровеносных сосудов [19, 21]. На длине волны 1064 нм Nd: YAG-лазер позволяет намного глубже проникнуть в дерму. При этом может быть достигнута коагуляция кровеносных сосудов на глубине 2–3 мм от дермоэпидермального соединения. Это позволяет иметь в качестве цели более глубокую сосудистую сеть, которую ИЛК может быть не в состоянии достигнуть. Эти глубокие крупные кровеносные сосуды обычно требуют продолжительности импульса между 3 и 15 мс. Так как абсолютное поглощение гемоглобина на 1064 нм ниже, чем на 585 нм, с этой длиной волны должны использоваться значительно более высокие плотности потока. Вследствие этого для данного лазера охлаждение стоит на первом месте [20, 23].

Длинноимпульсные лазеры на александрите (755 нм) и диодные лазеры (800, 810, 930 нм) генерируют излучение с большей длиной волны, которое соответствует области минимального поглощения гемоглобином, что делает их теоретически более подходящими для лечения крупных, глубоко расположенных сосудов диаметром 0,4 мм [19].

По мнению Дж. Голдберг (2010) в терапии лазером розацеа определенные трудности представляют сосудистые образования крыльев носа. Для удаления телеангиэктазий в этой области необходимо многократное проведение лечебных сеансов и, возможно, повторного курса лечения в будущем [19]. Эритема лица поддается лечению одинаково хорошо как с использованием ИЛК, так и c IPL [10, 20].

Современная лазерная терапия стоит на пороге комбинаций различных лазерных методов в лечении дерматозов. Оптимизировать клинический результат и уменьшить риск побочных эффектов возможно при сочетанном применении фракционного неселективного лазера и IPL; углекислотного (СО₂) лазера и радиочастотной (Radio Frequency, RF) технологии, лазера и фотодинамической терапии (ФДТ) [24, 25].

На сегодняшний день одним из самых дискутируемых вопросов является применение лазерной ФДТ. Прежде всего это обусловлено ограниченным числом исследований с достаточной доказательной базой эффективности ФДТ в лечении злокачественных и доброкачественных новообразований кожи. Терапевтическое действие ФДТ основывается на фотохимических реакциях, происходящих при взаимодействии порфиринов, лазерного излучения и кислорода. В данном случае лазер является активатором фотохимических процессов в клетках и не вызывает фототермического повреждения. Для ФДТ может применяться любой лазер с длиной волны 400–800 нм [2]. Однако данный метод тоже не лишен недостатков. Побочные эффекты проявляются в виде фототоксических реакций в виде эритемы, отека, корочек, эрозий, везикул, что, как правило, наблюдается у большинства пациентов и носит проходящий характер. Из отдаленных последствий терапии отмечают возможное возникновение гиперпигментаций на месте проведения ФДТ [2].

При инфильтративно-продуктивной стадии розацеа показаны деструктивные методы, поскольку имеющиеся ультраструктурные изменения в системе микроциркуляторного русла кожи лица носят необратимый характер. В этой ситуации назначают лазерную абляцию с целью удаления гипертрофированной ткани, например при ринофиме [5]. Абляцию проводят до достижения уровня сальных желез. При этом возможно использование импульсного СО₂-лазера или фракционного эрбиевого (Er: YAG) лазера с модулированным импульсным режимом [2]. Применение данных типов лазеров остается «золотым» стандартом аблятивных процедур, являясь альтернативой традиционному хирургическому подходу к этой проблеме [5, 7]. Однако при лечении СО₂- или Er: YAG-лазером наблюдается длительное заживление раневого дефекта и повышается риск развития таких явлений, как замедленная реэпитализация, стойкая эритема, гипопигментация кожи, а в некоторых случаях — формирование гипертрофических и келоидных рубцов [26].

При всех формах розацеа показаны курсы низкоэнергетического лазерного воздействия, которое проводят через день (6 процедур), среднее время воздействия составляет 25 минут [2].

Таким образом, несмотря на некоторые ограничения, лазеры и устройства с источниками света остаются наилучшим выбором в лечении сосудистых поражений кожи [10, 20].

Несмотря на то, что в настоящее время существует обширный арсенал лекарственных средств и методов терапии розацеа, эффективность лечения находится в прямой зависимости от длительности терапии и степени выраженности побочных эффектов. Постоянный поиск оптимального подхода к терапии данного дерматоза привел к достижениям в области лазерных технологий, позволивших сделать огромный шаг в этом направлении.

Литература

И. Я. Пинсон*, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Верхогляд**, доктор медицинских наук, доцент
А. В. Семочкин***

*ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России,
**ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России,
***Клиника «Президентмед», Москва

Читайте также: