Как метотрексат влияет на кожу

Обновлено: 03.05.2024

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакологическое действие

Фармакология

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК . Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК , клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). C_max достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения С_max, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T_1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ , перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ , желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Способ применения и дозы

Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м 2 ), средние (разовая доза 100–1000 мг/м 2 ) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м 2 ).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м 2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м 2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м 2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м 2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед.

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м 2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м 2 через каждые 2–3 дня. Максимальная доза для интратекального введения — 15 мг/м 2 . После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6–8 нед.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза — 10–25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Меры предосторожности

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / N. V. Chichasova*, **, 1, Doctor of Medicine, Professor / A. M. Lila*, **, Doctor of Medicine, Professor / * FSBSI V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia / ** FSBEI FPE RMACPE MON Russia Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019–2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Methotrexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Многолетний опыт применения МТ в лечении больных РА свидетельствует о его хорошей переносимости при длительном использовании [36]. Наиболее часто на фоне МТ отмечаются НЛР со стороны ЖКТ, печени и инфекции. Как правило, НЛР со стороны ЖКТ нетяжелые (гастралгии, нарушения стула, диспепсия), применение фолиевой кислоты позволяет существенно уменьшить их частоту, также как и перевод больного с оральной формы препарата на подкожную. Повышение концентрации трансаминаз отмечается в среднем у каждого 5-го пациента, получающего МТ, но увеличение их уровней более чем в 2 раза регистрируется всего у 1–2% больных [37].

В ранние сроки лечения МТ (через 3–4 недели от начала применения) может развиться пневмонит, клинически проявляющийся появлением сухого кашля, одышкой, гипоксемией. Это НЛР рассматривается как идиосинкразия, требует отмены МТ и назначения преднизолона (15–20 мг/сутки) до купирования симптомов [38, 39]. Другие нежелательные легочные реакции связаны преимущественно с развитием респираторных инфекций и пневмонии, что требует только перерыва в приеме МТ до купирования инфекции. По данным метаанализа [40] на фоне МТ отмечается минимальное увеличение риска всех легочных НЛР — 1,1 (95% ДИ 1,02–1,19). Кроме того, имеются данные об эффективности монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и другими БПВП в отношении поражения легких, связанного с РА [41, 42], одного из самых частых внесуставных проявлений РА. Таким образом, риск развития НЛР на фоне лечения МТ, в первую очередь таких потенциально тяжелых, приводящих к необходимости прервать лечение МТ, как легочные и печеночные, представляется существенно преувеличенным, что должно послужить предостережением против необоснованной отмены МТ при РА [43].

Метотрексат в лечении ПсА

При ПсА, как и при РА, раннее назначение терапии и контроль за достаточностью эффекта на этапах лечения способствует лучшему клинико-функциональному и рентгенологическому исходам болезни, о чем свидетельствуют данные зарубежных наблюдательных когортовых исследований [44–46]. Целью лечения ПсА, как и при РА, является достижение ремиссии или низкой активности болезни [47]. В соответствии с международными (Европейская противоревматическая лига — European League Against Rheumatism, EULAR, Международная лига ревматологических ассоциаций — League of Associations for Rheumatology, ILAR, и группа по изучению и оценке псориаза и псориатического артрита — GRAPPA) и национальными рекомендациями [47–50] терапия больных ПсА зависит от субтипа болезни (рис. 4). При наличии периферического артрита показано как можно более раннее назначение БПВП, предпочтительно назначение МТ, особенно при наличии кожных поражений. При моно-/олигоартрите и наличии прогностически неблагоприятных факторов, таких как появление структурных повреждений, высокий уровень СОЭ/СРБ, развитие дактилита или поражения ногтей, также показан старт терапии МТ. При отсутствии прогностически неблагоприятных факторов при данном субтипе ПсА назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и при необходимости — внутрисуставное введение ГК, достижение цели лечения оценивают через 4 недели. Если цель в эти сроки не достигнута, также рекомендуется начало терапии МТ (или другими БПВП при невозможности назначить МТ). При аксиальной форме поражения БПВП не показаны, лечение начинают с НПВП ± внутрисуставное введение ГК с оценкой достижения цели за 4–12 недель.

МТ уменьшает активность артрита при ПсА. При оценке выраженности синовита по данным повторных биопсий синовиальной оболочки, взятых до назначения МТ и через 6–18 месяцев, было показано, что назначение МТ приводило к уменьшению пролиферации кроющего слоя, редукции инфильтрации подпокровного слоя лимфоцитами (CD3, CD4, CD8, CD68), редукции поликлональных CD4+ Т-клеток, некоторому уменьшению олигоклональных CD8 Т-клеток [51, 52]. У этих пациентов отмечалось и клинически достоверное уменьшение суставного индекса, числа припухших суставов, а также индекса активности болезни (DAS).

Данные об использовании МТ при ПсА немногочисленны, включают небольшие или неубедительные [53] исследования, а также ограниченное количество наблюдательных исследований. Так, при сравнении эффекта МТ у больных ПсА (n = 430) и РА (n = 1218) в течение двухлетнего наблюдения авторы не отметили различий в эффективности МТ при этих нозологиях: через 6 месяцев отмечено и при ПсА, и при РА уменьшение выраженности большинства параметров активности заболевания, а выживаемость терапии через 2 года составила 65% и 66% соответственно [54].

Количество РКИ, оценивающих эффективность монотерапии МТ при ПсА, ограничено, и они выполнены преимущественно в сравнении с ГИБП. Основываясь на данных исследования SEAM-PsA [59], в котором отмечается одинаковый эффект монотерапии МТ, монотерапии этанерцептом и даже комбинации МТ с этанерцептом в отношении уменьшения числа вовлеченных в процесс суставов, кожного поражения, энтезитов, дактилита и улучшения физической функции, эксперты EULAR сформулировали рекомендацию о необходимости быстрого назначения БПВП на ранней стадии ПсА, предпочтительнее МТ при имеющемся поражении кожи [47].

Следует указать, что системное применение МТ ассоциируется с достоверным снижением риска КВ-заболеваний как при РА, так и ПсА [62, 63], и при РА ассоциируется с 70% снижением смертности от КВ-причин (при ПсА этот аспект недостаточно изучен).

Заключение

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения МТ больным РА и пациентам с поражением периферических суставов при ПсА.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность МТ при РА в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных [64], структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования) [65], что сопровождается улучшением функциональных способностей больного [64]. При ПсА МТ способен уменьшить активность артритов, энтезитов, кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного [47, 57]. Лечение МТ при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением КВ-осложнений при воспалительном поражении суставов [62, 63].

Применение подкожной формы МТ позволяет увеличить эффективность терапии и отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИПБ: в масштабном исследовании, включившем 35 640 больных РА, которым была назначена оральная форма МТ, было показано, что 20 041 больному потребовалось усиление терапии, так что в 87% случаев к оральной форме МТ был добавлен ГИБП, а 13% больных были переведены на подкожную форму МТ, и при 5-летнем наблюдении этим больным потребовался переход на комбинацию с ГИБП только в 28% случаях [66]. Оптимизация лечения МТ больных с периферическими артритами подразумевает переход с оральной формы МТ на подкожную при недостаточном эффекте или появлении симптомов непереносимости, а также предлагается сразу начинать терапию с подкожной формы с учетом ее большей биодоступности и нарастания концентрации препарата в плазме при необходимости увеличения дозы более 15 мг/неделю [67]. И инициация терапии подкожным МТ, и перевод с оральной формы на подкожную сопровождаются увеличением выживаемости терапии и за счет лучшей эффективности, и за счет лучшей переносимости [27–30, 67, 68].

Литература/References

Н. В. Чичасова* , ** , 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. М. Лила* , **, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Abstract. Psoriasis is one of the most common chronic dermatoses. About 125 million patients with this disease are registered in the world, and the frequency of occurrence in the structure of dermatological diseases is about 40%. Despite the fact that in most cases psoriasis does not pose a threat to life, but, nevertheless, it is the direct cause of the appearance of very serious pathological problems, social maladjustment. Recently, an increasing number of researchers speak of psoriasis not as an isolated skin disease, but as a systemic ?psoriatic disease? with dominant skin manifestations. The ?systemic nature? of the disease is manifested in the frequent involvement in the process of not only the skin, but also other systems and organs, in particular, the musculoskeletal system in the arthropathic form of psoriasis (psoriatic arthritis). The prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis ranges from 7 to 47%, and in 15% of patients arthritis develops before skin lesions, with ordinary psoriasis, arthritis occurs in 6-7% of cases, and with already identified psoriatic arthropathy in 73,2%, pustular or exudative psoriasis, as well as psoriatic erythroderma. The article presents the results of the use of methotrexate in the form of subcutaneous injections in clinical practice in the treatment of patients with moderate and severe psoriasis, in comparison with a similar scheme of using intramuscular injections of methotrexate. The course of methotrexate therapy has been shown to be highly effective in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. The data on higher safety, a more significant positive effect on the quality of life, better tolerability and longer remission of the process achieved in a group of patients receiving subcutaneous injections of methotrexate are presented. For citation: Zilberberg N. V., Kashcheeva Ya. V., Kiseleva N. V., Kokhan M. M. Experience of therapy of psoriasis patients with methotrexate in the form of subcutaneous and intramuscularly injections // Lechaschi Vrach. 2021; 11 (24): 11-17. DOI: 10.51793/OS.2021.24.11.002

Метотрексат (4-амино-10-метил-фолиевая кислота, МТХ) относится к цитостатическим препаратам и является антагонистом фолиевой кислоты. МТХ конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и некоторые фолатзависимые ферменты, что приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и, как следствие, подавлению синтеза ДНК и РНК. При этом подавление синтеза нуклеиновых кислот осуществляется во всех делящихся клетках, к которым в организме относятся костный мозг, клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, иммунной системы, кожи, синовия [8]. МТХ угнетает продукцию медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, ФНО-α, ИЛ-1β и молекулы адгезии (E-селектин и VCAM-1). Препятствует адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию. Лечение MTXуменьшало долю ФНО-позитивных CD4+ Т-клеток в периферической крови пациентов с ревматическими заболеваниями, но увеличивало количество ИЛ-10-позитивных Т-клеток [9, 10].

У больных ПсО МТХ рекомендуется при наличии показаний к системной терапии: при резистентности к проводимой наружной терапии, при распространенных высыпаниях (при ПсО средней или тяжелой степени тяжести) 13. Вместе с тем длительное применение МТХ у больных ПсО и ПсА в клинической практике позволяет констатировать его эффективность, однако не исключает возможность формирования нежелательных побочных явлений, к которым относятся гепатотоксичность, анемия и нейтропения, желудочно-кишечные проявления (тошнота, рвота, стоматит, потеря аппетита и другие), что снижает комплаентность терапии и ограничивает применение препарата [17].

Одним из путей минимизации нежелательных явлений при терапии МТХ является изменение его пути введения: вместо перорального приема, что наиболее часто применяется в практике дерматовенерологов и ревматологов, проведение подкожных инъекций в аналогичном дозовом и временном режиме [17, 18].

Начиная с 2014 г. было опубликовано несколько статей, посвященных эффективности и безопасности МТХ, вводимого подкожно (МТХ-ПК) при лечении заболеваний суставов и ПсО. Исследователи подчеркивают клинический эффект лечения как в формате монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения ПсО; МТХ-ПК обладает более высокой биодоступностью при различных дозах препарата (в том числе в высоких дозах) без увеличения частоты побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с сопоставимыми дозами, применяемыми per os. МТХ-ПК также продемонстрировал улучшение качества жизни пациентов, приверженности к терапии [18].

Более поздние данные применения МТХ-ПК в терапии среднетяжелого и тяжелого ПсО продемонстрировали не только снижение индекса PASI на 72,15% от исходного через 12 недель подкожных инъекций препарата в дозе 15 мг, но и достоверное снижение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови на 50%, стабильные уровни других показателей биохимической гепатограммы [19].

Нами проведено наблюдательное сравнительное неинтервенционное исследование по оценке эффективности и переносимости 15 мг МТХ-ПК (Методжект) в сравнении с инъекционной формой МТХ (Веро-метотрексат, МТХ-ВМ), вводимой внутримышечно в той же дозе 1 раз в неделю. Больные получали формы МТХ методом случайной выборки, без рандомизации, подбор групп осуществляли по методу «случай-контроль» в соответствии с данными пациентов основной группы. Группы были сопоставимы по тяжести ПсО, активности суставного процесса (индекс PASI), показателю влияния болезни на качество жизни (Дерматологический индекс качества жизни, ДИКЖ).

Целью данного исследования было изучить эффективность и безопасность препарата МТХ-ПК для подкожного введения пациентам с бляшечным ПсО среднетяжелой и тяжелой степени и сопутствующим ПсА в сравнении с эффективностью и безопасностью терапии с использованием МТХ, вводимого внутримышечно.

В задачи исследования входило:

1) установить эффективность применения препаратов МТХ-ПК и МТХ-ВМ путем оценки:

доли пациентов, достигших PASI 50, PASI 75, PASI 90 после трехкратного введения препарата (1 раз в неделю) в дозе 15 мг подкожно или внутримышечно;
число болезненных и припухших суставов до и после окончания курса терапии;

2) оценить безопасность применения препаратов, в том числе воздействия на основные показатели гемограммы и биохимической гепатограммы сыворотки крови;

3) определить частоту развития нежелательных явлений (НЯ), в том числе серьезных, при применении препаратов МТХ-ПК и МТХ-ВМ;

4) определить динамику показателя ДИКЖ до и после проведения терапии в наблюдаемых группах.

Материалы и методы исследования

Критерии включения в исследование:

Возраст от 18 лет включительно и старше, наличие подписанного информированного согласия (ИС) на участие в исследовании.
У пациента установлен диагноз бляшечного ПсО среднетяжелой и тяжелой степени, при этом длительность заболевания составляет не менее 6 месяцев до момента подписания ИС.
У пациента на момент скрининга площадь поверхности тела, пораженной ПсО, ≥ 10% (BSA), оценка распространенности и тяжести ПсО по индексу PASI ≥ 10 баллов.
Отрицательный мочевой тест на беременность при включении у женщин (тест не проводится у женщин, которые находятся в менопаузальном периоде более двух лет или хирургически стерилизованы).
Способность пациента, по мнению исследователя, соблюдать процедуры исследования.
Готовность пациентов обоего пола и их половых партнеров с сохраненной репродуктивной функцией использовать надежные методы контрацепции, начиная с момента подписания ИС и до четырех недель после получения последней дозы препарата.

Критерии исключения: в исследование не включались пациенты, имеющие хотя бы одно противопоказание к применению МТХ из указанных в инструкции к препарату.

В исследование были включены 40 взрослых больных среднетяжелым и тяжелым бляшечным ПсО (с длительностью заболевания не менее 6 месяцев до даты подписания ИС), у которых распространенность и тяжесть заболевания по индексу PASI ≥ 10 и более 20 баллов, в том числе больные с установленным сопутствующим псориатическим полиартритом с числом болезненных и/или припухших суставов ≥ 3. Допускалось применение наружной терапии псориатических высыпаний с использованием глюкокортикостероидов умеренной и сильной активности.

Схема процедур и визитов в исследовании представлена в табл. 1.

Результаты исследования

Пациенты получали терапию в режиме стационара и в амбулаторных условиях в ГБУ СО УрНИИДВиИ. Препарат МТХ-ПК (группа 1) или МТХ-ВМ (группа 2) вводили 1 раз в неделю, через 24 часа больные получали таблетированную фолиевую кислоту в дозе 5 мг. В табл. 2 представлены характеристики групп пациентов до начала лечения.

Все пациенты находились под наблюдением одного лечащего врача от начала до завершения исследования, выбывших и утерянных для наблюдения и анализа пациентов не было.

В табл. 3 показаны данные о достижении эффективности терапии при различных формах введения МТХ, исчисленные по показателям регресса псориатического процесса: PASI 50, PASI 75 и PASI 90. Исследования показали, что введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ еженедельно трехкратно было эффективно у всех пациентов как с умеренной тяжестью ПсО (PASI более 10 баллов), так и у пациентов с более выраженной тяжестью заболевания (PASI более 20 баллов). Среди 40 больных первичных и вторичных «неответчиков» на терапию МТХ не было.

Рис. 1 демонстрирует процентное соотношение достигнутых показателей регресса индекса PASI у больных обеих групп.

Наиболее частым результатом лечения являлся показатель PASI 75, который был зафиксирован после окончания терапии МТХ-ПК у 62,5% больных со среднетяжелым ПсО и у 50% пациентов с более выраженным псориатическим процессом, до лечения у которых индекс PASI был более 20 баллов. В группе больных, получавших МТХ-ВМ, результат лечения с достижением PASI 75 был практически аналогичным для пациентов с исходным PASI более 10 баллов, а среди больных с более тяжелым ПсО (PASI более 20 баллов) только одна треть больных достигала показателя PASI 75. Интересным оказалось, что показатель PASI 90 был зафиксирован у 3 больных 1-й группы и у 2 пациентов 2-й группы вне зависимости от исходной тяжести заболевания. Если суммировать показатели регресса PASI 75 и PASI 90 у больных ПсО различной тяжести, то налицо достижение клинической ремиссии после окончания курса лечения: введение МТХ-ПК было эффективно у 75% больных в обеих подгруппах, а при лечении МТХ-ВМ – у 71% пациентов со среднетяжелым и у 50% – с тяжелым ПсО (исходный индекс PASI более 20 баллов).Введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ, кроме значимого регресса псориатических высыпаний, способствовало снижению суставных проявлений: полному исчезновению болезненности суставов, уменьшению в 2,0-2,5 раза числа припухших суставов (табл. 4). Проведенная терапия МТХ с достижением неполной и полной клинической ремиссии способствовала восстановлению качества жизни у пациентов обеих групп (4,5 ± 2,5 и 5,0 ± 1,9 балла соответственно).

Установлены более длительные сроки клинической ремиссии у больных ПсО, которые получали терапию МТХ-ПК (6,3 ± 2,9 месяца).

Наиболее часто пациенты отмечали НЯ со стороны ЖКТ, такие как тошнота и отрыжка, частота этих НЯ была в 5,0-5,5 раза выше в группе 2, где больные получали терапию МТХ-ВМ. В 3 раза чаще больные группы 2 жаловались на головокружение, слабость; у 3 из 20 пациентов после лечения отмечалось значимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови. Серьезных НЯ после лечения МТХ не отмечалось.

Безопасность терапии, влияние МТХ на показатели гемограммы (табл. 6) и основные параметры биохимической гепатограммы (табл. 7) оценивались по динамике до и после окончания лечения.

Исследования выявили у пациентов с ПсО после курса МТХ тенденцию к снижению содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов в периферической крови (табл. 6), а у больных группы 2, получавших МТХ-ВМ, эти изменения были статистически значимы (р ≤ 0,05).

Аналогичные показатели у пациентов 1-й группы, получавших МТХ-ПК, практически не изменялись после курса терапии. Проведенная успешная терапия МТХ-ПК проиллюстрирована клиническим примером (рис. 2).

Заключение

ПсО остается распространенным иммуноассоциированным заболеванием, часто сопровождается патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата, коморбидными состояниями и существенно снижает качество жизни пациентов. При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания показана системная терапия ПсО и ПсА, и наиболее частым и доступным средством патогенетического лечения является препарат МТХ, обладающий цитотоксическим и иммунодепрессивным действием, который в течение многих лет используется специалистами дерматовенерологами и ревматологами в клинической практике.

Появление в арсенале специалистов новой формы МТХ для подкожного введения определило интерес клиницистов к обобщению собственного опыта применения препарата МТХ-ПК.

В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ проведено сравнительное исследование по оценке эффективности и переносимости еженедельного трехкратного введения по 15 мг МТХ-ПК (1-я группа) по сравнению с инъекционной формой МТХ, вводимой внутримышечно в той же дозе, также 1 раз в неделю трехкратно (2-я группа). Всего наблюдали 40 пациентов с ПсО среднетяжелого (PASI более 10 баллов) и тяжелого течения (PASI более 20 баллов), по 20 больных в каждой группе, сопоставимых по полу, возрасту и тяжести заболевания. Исследования показали, что введение МТХ-ПК и МТХ-ВМ еженедельно трехкратно было эффективно у всех пациентов как с умеренной тяжестью ПсО, так и с более выраженной тяжестью заболевания. Показатель PASI 75 был зафиксирован после окончания терапии МТХ-ПК у 62,5% больных со среднетяжелым ПсО и у 50% пациентов с более выраженным псориатическим процессом, до лечения у которых индекс PASI был более 20 баллов.

Таким образом, исследования показали общую высокую эффективность курса терапии МТХ в лечении ПсО и ПсА. Результаты, достигнутые в группе пациентов, получавших МТХ-ПК (препарат Методжект), свидетельствуют о его более высокой эффективности, безопасности, лучшей переносимости и более длительной ремиссии процесса после окончания терапии.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

ГБУ СО УрНИИДВиИ; 620076, Россия, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8

Сведения об авторах:

Information about the authors:

Опыт терапии больных псориазом препаратом метотрексат в форме подкожных и внутримышечных инъекций/ Н. В. Зильберберг, Я. В. Кащеева, Н. В. Киселева, М. М. Кохан
Для цитирования: Зильберберг Н. В., Кащеева Я. В., Киселева Н. В., Кохан М. М. Опыт терапии больных псориазом препаратом метотрексат в форме подкожных и внутримышечных инъекций // Лечащий Врач. 2021; 11 (24): 11-17. DOI: 10.51793/OS.2021.24.11.002
Теги: кожа, сыпь, хронический дерматоз, псориатическая болезнь

Эта статья была написана, чтобы помочь Вам больше узнать о метотрексате. Она расскажет Вам, что это такое, как он работает, как он используется для лечения кожных заболеваний, и где Вы можете узнать больше.

Что такое метотрексат и как он работает?

Метотрексат известен как лекарственный препарат. Он замедляет производство новых клеток иммунной системой организма и уменьшает воспаление. Впервые он был использован для лечения определенных видов рака и был признан эффективным средством лечения заболеваний кожи и суставов при использовании в более низких дозах.

Какие состояния кожи лечатся метотрексатом?

Заболевания, для лечения которых используют метотрексат, это: псориаз и ассоциированный псориатический артрит, экзема, пемфигоид, пемфигус, саркоидоз, склеродермия, дерматомиозит и другие.

Как долго нужно принимать метотрексат до его воздействия?

Может пройти 3-12 недель от начала приема метотрексата, прежде чем Вы заметите значительное улучшение состояния.

Когда следует принимать метотрексат?

Метотрексат обычно принимается в виде таблеток один раз в неделю и должен приниматься в тот же день каждую неделю. Его ни в коем случае не следует принимать каждый день. Таблетки принимаются с едой должны проглатываться целиком, а не раздавливаться или жевать. Метотрексат можно также вводить один раз в неделю путем инъекции – либо подкожно (инъекция под кожей), либо внутримышечно (инъекция в мышцу, например ягодиц или бедра).

Дерматологи обычно назначают таблетки в количестве 2,5 мг метотрексата. Эти таблетки не следует путать с таблетками по 10 мг, которые выглядят одинаково, но явно имеют гораздо более высокое действие. Следует соблюдать осторожность, чтобы убедиться, что правильная дозировка и действие были Вам предписаны и выданы. Вы должны всегда проверять дозировку и действие с Вашим фармацевтом или врачом перед тем, как принимать метотрексат.

Если Вы пропустите прием метотрексата в обычный день, Вы можете принять его в течение 48 часов. Однако, если Вы пропустили три дня, Вам не стоит принимать метотрексат на этой неделе. Вы должны принять следующую дозу в обычный день на следующей неделе.

Какую дозировку следует принимать?

Ваш врач сообщит Вам о еженедельной дозировке. Обычно сначала назначают небольшую дозу, а постепенно увеличивают до тех пор, пока препарат не будет эффективен в безопасной дозировке. Доза будет скорректирована в соответствии с Вашей реакцией на лечение и любыми побочными эффектами, которые у Вас могут возникнуть.

Каковы возможные побочные эффекты метотрексата?

Метотрексат может вызывать тошноту, усталость, диарею или язвы во рту. Редко могут наблюдаться выпадение волос и высыпания. Метотрексат может влиять на количество лейкоцитов, так что образуется меньшее количество белых кровяных клеток (подавление костного мозга). Вы будете более склонны к развитию инфекций, таких как инфекции грудной клетки.

Вы должны посетить своего врача, если:

У Вас развивается боль в горле, лихорадка или любые другие симптомы или признаки инфекции.
У Вас развиваются язвы во рту.
Вы развиваете необъяснимые кровоподтеки или кровотечения из десен.
У Вас наблюдается тошнота, рвота, боль в животе или потемнение мочи.
Вы задыхаетесь или начинаете кашель.

Фолиевая кислота часто рекомендуется в качестве витаминной добавки при приеме метотрексата, потому что это может уменьшить частоту побочных эффектов, таких как тошнота.

Фиброз печени и легких – очень редкие осложнения, которые могут возникать, когда метотрексат принимается в течение многих лет.

Если раньше у Вас не было ветряной оспы и Вы контактировали с человеком, у которого есть инфекция от ветряной оспы или опоясывающего лишая, или если у Вас развивается ветряная оспа или опоясывающий лишай, когда Вы принимаете метотрексат, Вы должны немедленно обратиться к врачу, поскольку Вам может понадобиться специализированное лечение.

Как следить за побочными эффектами лечения метотрексатом?

Ваш врач проведет регулярные анализы крови, пока Вы принимаете метотрексат. Вы не должны принимать метотрексат, если Вам не проводят эти регулярные проверки крови.

Могу ли я делать прививки во время приема метотрексата?

Не рекомендуется проводить иммунизацию с использованием каких-либо «живых» вакцин (корь, свинка, краснуха), полиомиелита и желтой лихорадки.

Вместо «живой» может быть введена «инактивированная» полиовакцина, а «инактивированная» версия также должна предоставляться людям, с которыми Вы находитесь в тесном контакте, например, членам Вашей семьи.

Если Вы находитесь на метотрексате, Вам следует избегать контакта с детьми, которым была дана «живая» вакцина против полиомиелита, в течение 4-6 недель после вакцинации. Эта предосторожность не требуется, если введена инактивированная вакцина против полиомиелита. Если Вам требуется иммунизация «живой» вакциной, метотрексат следует прекратить за 6 месяцев до вакцинации и не назначать до 2 недель после вакцинации. Ежегодный грипп и пятилетние прививки от пневмонии безопасны и рекомендованы. Тем не менее, новая вакцинация против назального гриппа является «живой» вакциной и не должна предоставляться пациентам, получающим метотрексат.

Влияет ли метотрексат на фертильность, беременность и кормление грудью?

Метотрексат может снижать фертильность у мужчин, особенно в более высоких дозах, и может нанести вред нерожденному ребенку. Женщины не должны принимать метотрексат во время беременности. Мужчины и женщины должны принимать эффективные меры контрацпции при приеме метотрексата и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения его приема.

Если Вы планируете создание семьи, или если Вы беременны во время приема метотрексата, Вы должны обсудить это с Вашим врачом как можно скорее.

Вы не должны кормить грудью, если принимаете метотрексат.

Могу ли я употреблять алкоголь, пока принимаю метотрексат?

Алкоголь взаимодействует с метотрексатом. Как алкоголь, так и метотрексат могут потенциально навредить печени. Целесообразно сократить потребление алкоголя до минимума.

Могу ли я принимать другие лекарства одновременно с метотрексатом?

Некоторые лекарства взаимодействуют с метотрексатом, и это может быть опасно. Вы всегда должны сообщать врачу, медсестре или фармацевту, что Вы принимаете метотрексат.

Особое внимание необходимо уделять нестероидным противовоспалительным препаратам, таким как аспирин или ибупрофен. Вы должны принимать противовоспалительные препараты, только если Ваш врач предписывает их Вам. Обычно безопаснее принимать препараты парацетамола. Не принимайте «внеаптечные» травяные или витаминные препараты, не обсуждая это с Вашим врачом, медсестрой или фармацевтом. Вы всегда должны избегать антибиотиков, содержащих триметоприм.

Эта статья была переведена из рекомендаций Британской ассоциации дерматологов «Обзорная информация для пациента» , адаптирована на русский язык профессором Святенко Т.В., г. Днепр, Украина.

Будьте здоровы и привлекательны!
Обращайтесь только к профессионалам.
Используйте при изучении информации о вашей проблеме только данные доказательной медицины, такие, как приведены в этой статье.

Читайте также: