Кагоцел при лечении генитального герпеса

Обновлено: 30.04.2024

Одной из актуальных проблем современной клинической медицины являются вирусные заболевания, в том числе вирусные дерматозы. Особое место среди них занимает простой герпес (ПГ).

Термин «герпес» (от греч. hеrро – «ползти») известен в медицине почти 25 веков. Лихорадочный герпес («простуда») был описан римским врачом Геродотом еще в 100 г. до н. э. Упоминания о нем встречаются в трактатах таких знаменитых врачей прошлого, как Гиппократ, Авиценна и Парацельс.

Через 110 лет, прошедших со времени выделения возбудителя заболевания – вируса простого герпеса (ВПГ) – и последовавшего за этим активного изучения вопросов эпидемиологии, патогенеза, клиники и терапии ПГ, актуальность многих аспектов проблемы остается достаточно высокой.

По современным оценкам, частота инфицированности населения ВПГ приближается к 100%. Сероэпидемиологические исследования показали, что уже сегодня свыше 95% взрослого населения имеют антитела к вирусу того или иного типа, при этом была выявлена стойкая тенденция к росту числа инфицированных. Так, количество носителей только 2 типа ВПГ за последние 15 лет увеличилось примерно на 20% [1].

Такая же ситуация наблюдается в отношении заболеваемости ПГ. Сегодня можно говорить о том, что частота развития клинических проявлений инфекции крайне высока. Она занимает второе место среди вирусных поражений человека, уступая лишь гриппу. Ряд исследований свидетельствуют о том, что, по одним данным, в 20–25% случаев, а по другим – в 60–70% герпетическая инфекция проявляется клинически [2].

Все более возрастающий интерес к проблеме ПГ со стороны врачей различных специальностей связан с рядом объективных моментов.

В частности, с крайне выраженным клиническим полиморфизмом заболевания – от ограниченных поражений кожи, слизистых и глаз до системных, генерализованных форм с вовлечением в вирусный процесс жизненно важных внутренних органов, а также развитием на фоне хронической персистенции ВПГ бесплодия, невынашивания беременности и злокачественных новообразований [3, 9].

В связи с этим в настоящее время наряду с понятием ПГ все большее распространение получает термин «герпетическая болезнь» (ГБ), который как нельзя лучше отражает системный характер негативного действия ВПГ на организм в целом.

Доказано, что местом «обитания» или персистенции ВПГ 1–2 типов, являются чувствительные паравертебральные ганглии вегетативной нервной системы. Механизмы, сдерживающие развитие герпетической инфекции, известны. Это факторы неспецифической (интерфероновой) и специфической (иммунной) систем защиты. Образование интерферонов (ИФН) является врожденной реакцией организма на внедрение вирусов. ИФН (прежде всего α и β) подавляют внутриклеточное размножение вирусов сразу же после внедрения в организм, с помощью естественных киллеров удаляют инфицированный материал и, окружая незараженные клетки, защищают их от вирусной инвазии. На следующем этапе образование ИФН-α и -β увеличивается, начинается синтез ИФН-γ, увеличивается экспрессия генов интерлейкина 1 (ИЛ-1), фактора некроза опухолей (ФНО) и других цитокинов с последующим развитием Т- и В-клеточного иммунитета. Считают, что реакции первого этапа способны уничтожить вирус или блокировать его дальнейшее распространение в течение неопределенно долгого периода времени.

Причиной реактивации вируса, проявляющейся в виде клинических обострений, являются дефекты в системах сдерживания герпетической инфекции, образующиеся под влиянием разнообразных факторов. Триггерами активации латентной инфекции могут быть: стресс, хронические заболевания, сезонные ОРВИ, экологическая обстановка, социально-экономические факторы, недостаточное питание и пр. В большинстве своем они носят презумптивный характер и часто анамнестически не определяются, что ограничивает эффективность лечебных воздействий.

В основе герпетических заболеваний лежат нарушение иммунологического и интерферонового статусов, вторичная негативная иммунная перестройка (угнетение реакций клеточного иммунитета, интерферон-продуцирующей способности лейкоцитов).

Открытие с помощью методов молекулярной биологии механизмов репликации ВПГ, а также изучение взаимодействия вирусов герпеса с чувствительными клетками позволили создать ряд эффективных химиотерапевтических средств, обладающих противогерпетической активностью.

В первую очередь это ацикловир, валацикловир и фамцикловир, которые являются надежными противовирусными средствами. Клинический опыт применения этих препаратов показал, что, быстро и эффективно купируя острые проявления герпесвирусной инфекции (ГВИ), они не предотвращают повторного рецидивирования хронической ГВИ. Существуют и другие недостатки этих препаратов: формирование резистентности штаммов вируса к химиопрепаратам, сохранение терапевтического эффекта только на фоне приема препарата, возможные токсические эффекты (энцефалопатии, диспепсия, поражение печени, органов кроветворения, снижение артериального давления).

Поэтому необходимы меры по активизации системы собственной защиты (интерферонов) для лечения и профилактики вирусных инфекций. Существует два способа такой активизации: введение готовых продуктов (синтетических ИФН) и стимуляция образования собственных ИФН с помощью индукторов.

гриппоподобный синдром (ухудшение общего состояния, повышение температуры, головные боли, высокая утомляемость);
диспепсические явления (снижение аппетита, рвота, ускорение моторики, изжога);
кожные реакции;
лейко- и тромбоцитопения, снижение гематокрита;
повышение уровня печеночных ферментов, развитие протеин- и альбуминурии;
возможность формирования аутоантител к ИФН.

Применение индукторов интерферона имеет преимущества по сравнению с использованием синтетических интерферонов, что обусловлено следующими факторами:

образование эндогенного ИФН – более физиологичный процесс, чем постоянное введение больших доз чужеродного ИФН, который к тому же быстро выводится из организма и блокирует по принципу отрицательной обратной связи синтез аутологичных ИФН;
индукторы ИФН не приводят к образованию в организме антител к ИФН и большей частью низкоаллергенны;
индукторы ИФН вызывают пролонгированное образование эндогенного ИФН в физиологических дозах;
индукторы ИФН обладают наряду с прямой противовирусной активностью иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов с универсальным действием.

В последние годы для лечения и профилактики часто рецидивирующего ПГ стал широко применяться новый отечественный пероральный индуктор интерферона Кагоцел® [4, 10, 11].

Кагоцел® – гетероцепный полимер молекулярной массой 120–130 кДа, полученный путем химического синтеза из растительного сырья – водорастворимой карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного полифенола. После введения в молекулу карбоксиметилцеллюлозы полимера низкомолекулярного полифенола образуется новое соединение с высокой биологической активностью (рис.).

С помощью экспериментальных и клинических исследований была установлена мощная иммуномодулирующая активность препарата Кагоцел®. Основным его свойством является способность индуцировать продукцию ИФН. Он вызывает образование в организме человека смеси так называемых поздних ИФН-α и ИФН-β, которые обладают высокой противовирусной активностью. Кагоцел® стимулирует продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в иммунном ответе организма на внутриклеточные агенты: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. ИФН-ответ организма на введение Кагоцела® характеризуется продолжительной (до 4–5 суток) циркуляцией ИФН в кровотоке. Продукция ИФН в сыворотке крови достигает высоких значений лишь через 48 ч после приема Кагоцела®, в то время как в кишечнике максимум продукции ИФН отмечается уже через 4 ч.

Кагоцел® выпускается в виде таблеток по 0,1 г, содержащих 12 мг активного вещества. Другие компоненты таблеток – крахмал картофельный, кальция стеарат, лудипресс. При назначении в терапевтических дозах Кагоцел® нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не имеет мутагенных и тератогенных свойств, неканцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием. Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом® достигается при его назначении не позднее 4 суток от начала острой инфекции.

Экспериментальные исследования показали, что Кагоцел® в культуре клеток Vero подавляет репродукцию ВПГ 1 и 2 типа, включая мутантные штаммы ВПГ-1,

резистентные к ацикловиру. По мнению авторов, выявление прямой антигерпетической активности, а также эффективности препарата Кагоцел® в отношении мутантных резистентных к антигерпетическим препаратам штаммов ВПГ расширяет перспективы клинического применения препарата, в частности, для комбинированной терапии.

Проведенные клинические испытания эффективности препарата Кагоцел® в терапии хронической рецидивирующей герпетической инфекции показали, что под его влиянием происходит нормализация показателей системы ИФН как α-, так и β-звена у 80–86% больных. Соответственно уменьшаются продолжительность рецидива и сроки реэпителизации эрозивных элементов. В противоположность большинству других индукторов ИФН Кагоцел® стимулирует длительную продукцию ИФН: при однократном его применении ИФН циркулирует в организме пациента на терапевтическом уровне в течение 1 недели, что позволяет эффективно использовать Кагоцел® в профилактических целях.

Указанные свойства обосновывают перспективность клинического применения препарата Кагоцел® в терапии герпесвирусной инфекции.

лечение герпетической инфекции, включая генитальный и рецидивирующий герпес;
лечение и профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).

Представляют интерес результаты многоцентрового когортного открытого контролируемого исследования препарата Кагоцел® при лечении генитального и лабиального герпеса, проведенного Т.И. Долгих и соавт. [4]. Критерии включения – лица обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с первичным эпизодом и рецидивами генитального и лабиального герпеса. Диагноз герпеса устанавливался на следующих основаниях:

клиническая картина – наличие клинических признаков, субъективных ощущений, локализация воспалительного процесса на гениталиях и гладкой коже;
данные лабораторных исследований – лабораторные показатели герпесвирусной инфекции (ПЦР), общий анализ крови.

Всего под наблюдением находились 146 пациентов: 63 мужчины и 83 женщины.

По данным ПЦР-исследования, ВПГ-1 был определен у 30 (20,5%) больных, ВПГ-2 – у 49 (33,5%), 1 и 2 типы ВПГ – у 23 (15,8%), ВПГ без определения типа – у 18 (12,3%), отрицательный результат был получен у 6 (4,1%) пациентов, у 20 (13,8%) больных исследований не проводилось.

Больные были разделены на 3 группы. Пациенты I группы получали только Кагоцел® (106 больных: 48 мужчин и 58 женщин), II – Кагоцел® и Ацикловир (10 больных: 4 мужчин и 6 женщин), III – только Ацикловир (30 больных: 12 мужчин, 18 женщин).

Схема лечения Кагоцелом® больных основной группы была следующей: при первичном эпизоде и рецидивах – по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 5 дней. Больным III группы при первичном эпизоде и рецидивах назначали по 1 табл. (200 мг) Ацикловира 5 раз в день в течение 5 дней; больные II группы получали одновременное лечение Кагоцелом® и Ацикловиром по указанным схемам. Выраженность клинических признаков – боли, зуда, жжения, эпителизации эрозий, очищения от высыпаний – оценивалась в баллах до лечения, на 5-й день лечения и через 10 дней после его окончания. Сравнительный анализ клинической оценки эффективности лечения показал, что наилучшие результаты получены у больных

I и II групп: эволюция клинических проявлений завершилась через 5,6 и 3,2 дня соответственно, тогда как в III группе этот срок составил 6,4 дня. При наблюдении в течение года после лечения рецидивов не отмечалось у 22,2% пациентов, у 11% был один рецидив, у 38,9% – два рецидива и у остальных – три рецидива. При оценке безопасности Кагоцела® ни у одного больного не было отмечено побочных действий и случаев отмены препарата, а также не наблюдались неблагоприятные или серьезные неблагоприятные явления.

Другое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности лечения больных генитальным герпесом с применением Кагоцела® проведено Г.И. Мавровым и соавт. в Институте дерматологии и венерологии АМН Украины [8].

Оно включало 46 больных (24 мужчины и 22 женщины, возраст от 25 до 31 года), страдающих рецидивирующим генитальным герпесом, с давностью заболевания от 1 года до 5 лет. Частота эпизодов высыпаний на гениталиях составляла 8–15 в год.

Рандомизацию проводили с помощью генератора случайных чисел (четное число – основная группа, нечетное – группа сравнения).

В результате было сформировано 2 группы по 23 человека. Кагоцел® получали только пациенты из основной группы по следующей схеме: по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 5 дней (на курс 30 табл.).

В качестве этиотропной терапии все пациенты получали Ацикловир по 800 мг 4 раза в сутки.

При обследовании выявлено, что состояние системы ИФН у больных на фоне рецидива заболевания характеризовалось значительными нарушениями. У 37 пациентов до начала лечения наблюдалось резкое снижение титров индуцированного ИФН-α. При этом показатели ИФН-γ находились в пределах нормы у 28 больных. До лечения показатели сывороточного ИФН были повышены у 43 пациентов. У 15 пациентов наблюдалась спонтанная продукция ИФН, которая в норме отсутствует.

В результате комбинированной терапии (Кагоцел® в сочетании с Ацикловиром) отмечались постепенная нормализация показателей ИФН-статуса и улучшение клинической картины заболевания. Показатели индуцированных ИФН-α и ИФН-γ нормализовались у 20 пациентов из основной группы (n = 23). Нормализация показателей ИФН-статуса соответствовала улучшению клинической картины заболевания у большинства больных.

У данных пациентов также сократилась продолжительность рецидива с 6,4 ± 2,3 суток (в группе сравнения) до 3,5 ± 1,8 суток (в основной группе). Частота рецидивов на протяжении 6 месяцев снизилась с 6,1 ± 2,2 до 2,2 ± 1,5 в основной группе, до 3,1 ± 2 в группе сравнения.

Таким образом, в результате лечения Кагоцелом® в сочетании с Ацикловиром продолжительность течения рецидива в среднем сокращалась с 5–8 до 3–4 суток, что подтверждалось нормализацией показателей ИФН-статуса к моменту окончания рецидива. Была показана хорошая переносимость Кагоцела® и обоснована целесообразность его включения в комплексную терапию рецидивирующего генитального герпеса.

Клинико-иммунологическая эффективность препарата Кагоцел® также подтверждается в проспективном когортном рандомизированном исследовании, проведенном Т.И. Долгих и соавт. в Омской государственной медицинской академии [5], в которое были включены 23 пациента (18 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 17 до 49 лет с верифицированным диагнозом герпетической инфекции с проявлением лабиального (8 пациентов) и генитального (15 пациентов) герпеса и давностью заболевания от 1 года до 14 лет.

Кагоцел® назначали пациентам по 2 табл. 3 раза в день в течение 5 дней.

Подтверждение активности инфекционного процесса с уточнением этиологической расшифровки проводилось на основе наличия специфического IgA к ВПГ 1 и

2 типов и результатов прямых методов исследований лейкоцитарной взвеси и/или соскобов из очагов инфекции: «ранние» белки ВПГ-1 и ВПГ-2 выявляли в реакции иммунофлюоресценции, а ДНК – методом ПЦР.

Содержание ИФН-α и ИФН-γ (спонтанного и стимулированного фитогемагглютинином), а также компонентов комплемента С3 и С4 оценивали до назначения иммунотропной терапии и в динамике через 10 и 30 дней.

Оценка эффективности препарата показала улучшение состояния у 87,5% пациентов. Через 10 дней после лечения Кагоцелом® отмечено уменьшение клинических проявлений: болевой синдром купирован у 98% пациентов, зуд и жжение сохранялись лишь у 6% пациентов с проявлениями генитального герпеса, отек и гиперемия имели место у 4% пациентов. В 98% случаев значительно уменьшилась кратность рецидивов (0–2 раза в год вместо 3–12 раз), а длительность обострения сократилась до 3–8 дней (до лечения – 8–14 дней).

На 10-й день после проведения терапии Кагоцелом® у всех пациентов при исследовании лейкоцитарной взвеси ДНК и ранние белки вируса не определялись, что свидетельствовало о прекращении его репликации.

Установлено, что через 30 суток после окончания терапии Кагоцелом® статистически значимо изменяются все изученные показатели иммунного статуса. Продукция ИФН-α по сравнению с исходными данными возросла с 2,5 (0,6; 3,6) до 5,27 (3,25; 7,13) пг/мл, т.е. в 2,1 раза. Отмечено увеличение содержания спонтанного ИФН-γ с 21,9 (18,1; 28,1) до 33,48 (27,30; 46,15) пг/мл, а уровень стимулированного ИФН-γ увеличился с 450,5 (279,4; 740,6) до 848,34 (663,38; 1345,7) пг/мл, т.е. в 1,5 и 1,9 раза соответственно.

препарат Кагоцел® в виде монотерапии является эффективным средством для лечения поражений, вызванных ВПГ;
применение Кагоцела® прерывает развитие клинических проявлений герпесвирусной инфекции и позволяет снизить частоту рецидивов в 3–4 раза;
Кагоцел® хорошо переносится пациентами, побочных явлений терапии препаратом не отмечалось.

Особо отметить следует уменьшение числа рецидивов ПГ у пациентов, получивших курс терапии препаратом Кагоцел®. Таким образом, Кагоцел® целесообразно использовать не только в качестве средства, купирующего обострение ВПГ, но и в целях профилактики заболевания, что значительно улучшает качество жизни больных, страдающих рецидивирующим простым герпесом.

Умеренная стоимость, хорошая переносимость препарата наряду с его клинико-иммунологической эффективностью (прямое противовирусное действие, повышение неспецифической и специфической резистентности организма) позволяют рекомендовать Кагоцел® для лечения и профилактики рецидивов простого герпеса.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ФАРМАКОДИНАМИКА
Основным механизмом действия Кагоцела является способность индуцировать продукцию интерферонов. Кагоцел® вызывает образование в организме человека так называемых поздних интерферонов, являющихся смесью α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел® вызывает продукцию интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела титр интерферонов в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов. Интерфероновый ответ организма на введение Кагоцела характеризуется продолжительной (до 4-5 суток) циркуляцией интерферонов в кровотоке. Динамика накопления интерферонов в кишечнике при приеме внутрь Кагоцела не совпадает с динамикой титров циркулирующих интерферонов. В сыворотке крови продукция интерферонов достигает высоких значений лишь через 48 часов после приема Кагоцела, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферонов отмечается уже через 4 часа.
Кагоцел®, при назначении в терапевтических дозах, нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.
Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Через 24 часа после введения в организм Кагоцел® накапливается, в основном, в печени, в меньшей степени в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфоузлах. Низкая концентрация отмечается в жировой ткани, сердце, мышцах, семенниках, мозге, плазме крови. Низкое содержание Кагоцела в головном мозге объясняется высокой молекулярной массой препарата, затрудняющей его проникновение через гематоэнцефалический барьер. В плазме крови препарат находится преимущественно в связанном виде.
При ежедневном многократном введении Кагоцела объем распределения колеблется в широких пределах во всех исследованных органах. Особенно выражено накопление препарата в селезенке и лимфатических узлах. При приеме внутрь в общий кровоток попадает около 20% введенной дозы препарата. Всосавшийся препарат циркулирует в крови, в основном, в связанной с макромолекулами форме: с липидами - 47%, с белками - 37%. Несвязанная часть препарата составляет около 16%.
Выведение: из организма препарат выводится, в основном, через кишечник: через 7 суток после введения из организма выводится 88% введенной дозы, в том числе 90% - через кишечник и 10% - почками. В выдыхаемом воздухе препарат не обнаружен.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Кагоцел® применяют у взрослых и детей в возрасте от 3 лет в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), а также как лечебное средство при герпесе у взрослых.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- Беременность и период лактации;
- Возраст до 3 лет;
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Так проявляется одна из форм герпетической инфекции — вирусного заболевания, для которого типично образование пузырьков на коже и слизистых оболочках. Что вызывает эту болезнь, и существуют ли лекарственные препараты против герпеса, которые могли бы раз и навсегда избавить от него?

Герпес: враг нервных клеток

Простуда на губах (простой или лабиальный герпес) является результатом инфицирования вирусом герпеса 1 типа — ВПГ-1. Но иногда причиной пузырьков на губах может являться вирус герпеса 2 типа (ВПГ-2), который обычно чаще поражает слизистую гениталий, промежности, нижних конечностей и т.д. Это важно знать и помнить, поскольку данное заболевание легко передаётся от человека к человеку при непосредственных контактах 1 .

То, что с герпетической инфекцией знакомы практически все — не миф. По разным данным, от 90 до 95% жителей земного шара заражено вирусом простого герпеса. Он передаётся от больного (или носителя вируса) к здоровому человеку при поцелуях, половых контактах. Также возможен механический перенос вируса из герпетического очага в другие места, например, занос руками вируса из полости рта при герпетическом стоматите на конъюнктиву глаза, в области гениталий, на любые участки тела через микроповреждения кожи. Достаточно незаметной трещинки на губах или потёртости в области гениталий, чтобы вирус проник через кожу и нашёл «свою» нервную клетку 1 . Присутствие вируса в слюне обеспечивает возможность его передачи воздушно-капельным путем, хотя этот путь заражения к ведущим не относится.

ВПГ обладает уникальными биологическими свойствами.

Тканевой тропизм (специфичная чувствительность) к эпителиальным (слизистая и кожа) и нервным клеткам.

Способность к персистенции — непрерывному или цикличному размножению (реплицированию) в инфицированных клетках.

Способность к латенции (без проявления симптомов) в организме инфицированного человека.

Вирусы простого герпеса способны существовать и воспроизводиться только в ганглиях (узлах) нервной ткани. ВПГ-1 «предпочитает» чувствительные ганглии тройничного нерва (в Гассеровом узле) и других черепно-мозговых нервов, поскольку их ветви как раз проходят в области губ, носоглотки и ротовой полости. ВПГ-2, вызывающий преимущественно поражение гениталий, промежности, анальной области, нижних конечностей, ягодиц, персистирует в ганглиях пояснично-крестцового отдела позвоночника (седалищный нерв) 1 .

Распространение ВПГ-1 возможно также по зрительному нерву при офтальмогерпесе и обонятельному нерву при поражении носоглотки с последующим проникновением в центральную нервную систему (ЦНС), реже гематогенным путем (с кровью по системному кровотоку).

Виды герпетической инфекции

Из восьми вирусов герпеса, известных сегодня, пять могут вызывать заболевания 1 :

ВПГ-1 — «простуду на губах» или «герпетическую лихорадку»;

ВПГ-2 — генитальный герпес (реже «простуду на губах»);

варицелловирус или ВПГ-3 — опоясывающий лишай и ветрянку;

ВПГ-4, известный как вирус Эпштейна-Барр, — инфекционный мононуклеоз;

ВПГ-5 — цитомегаловирусную инфекцию 1 .

Первые три вируса наиболее распространены, легко передаются от человека к человеку. Но если от ветряной оспы существует прививка, то от «герпетической лихорадки» и опоясывающего лишая защититься довольно сложно, только очень тщательно соблюдая личную гигиену. Противовирусных препаратов от герпетической инфекции (ВПГ-1), которые были бы способны полностью вывести вирус из организма, в мире пока не существует. В случае, если инфекция уже попала в организм, от её проявлений (симптомов) могут помочь меры профилактики рецидивов (повторных проявлений, возвращений болезни).

Виды и симптомы герпеса

Многие ошибочно считают, что опасность герпеса заключается в неприятных симптомах и возможности передачи инфекции при контактах. На самом деле болезненные пузырьки на слизистой лишь один, хоть и самый распространённый, но всё же не единственный вариант течения и признак заболевания.

Лабиальный герпес характеризуется появлением тех самых пузырьков на губе. Как правило, сразу после попадания вируса на слизистую они не образуются, или же появляется небольшая ранка во рту, которая остаётся незамеченной. Однако по прошествии времени, после проникновения и инфицирования нервных клеток, ВПГ-1 активизируется под воздействием провоцирующих факторов, снижающих активность иммунитета:

тяжёлые физические нагрузки;

стресс, тревога (поэтому в народе считается, что пузырьки на губе «появляются от испуга»);

ожоги, в том числе солнечные;

Герпетический стоматит — воспаление слизистой оболочки рта, при котором пузырьки образуются внутри ротовой полости: на щеках, дёснах, языке, мягком и твёрдом нёбе.

Генитальный герпес проявлениями похож на ВПГ-1, но пузырьки и корочки образуются на слизистых наружных половых органов, промежности, анальной области, коже нижних конечностей, ягодиц.

Герпетический панариций — поражение мягких тканей пальцев на руках и ногах в результате проникновения ВПГ через повреждённую кожу. Это опасное течение инфекции: в области воспаления скапливаются другие возбудители, которые по волокнам сухожилий могут перейти на суставы и вызвать их тяжёлое воспаление.

«Герпес гладиаторов» возникает на месте травм у единоборцев, футболистов, регбистов при соприкосновении «язвочек» и высыпаний инфицированного спортсмена с поврежденной поверхностью кожи и слизистой другого спортсмена (рана, царапина) во время игры или борьбы. Язвочки при этой форме образуются на шее, ушах, лице, глазах, спине, ногах: в тех местах, где произошел тесный контакт кожных покровов здорового и больного человека.

Герпес-конъюнктивит (офтальмогерпес) проявляется очень болезненными многочисленными мелкими пузырьками на веках, роговице, конъюнктиве.

Герпетический энцефалит и менингит поражают мозг. Если вовремя не начать лечение, то болезнь может закончиться летальным исходом.

Герпетические поражения кожи — экзема, дерматит, сикоз (пузырьки образуются на волосяных фолликулах) — характеризуются высокой болезненностью, частыми рецидивами, тяжелым реагированием на терапию 1 .

Значение иммунных факторов в профилактике обострений и их лечении

Герпетические инфекции проявляются циклами: если на слизистой появляются пузырьки или корочки, то это стадия активности, а если их нет — стадия ремиссии. Но отсутствие проявлений вовсе не означает, что вирус не опасен: он так и живёт в нервных клетках, просто система иммунитета сдерживает его. Даже если симптомы заболевания отсутствуют, возможность заразить другого человека сохраняется: например, при контакте с такими травмами, как царапины или раны 1 .

Рецидивы проявления герпеса вызывают провоцирующие факторы, снижающие силу иммунной защиты. Под их влиянием вирус «просыпается», рассылает свои частицы по нейронам, откуда они проникают в кожу, слизистые, конъюнктиву. Образуется очаг воспаления, появляются пузырьки и другие симптомы. Всё это происходит очень быстро, в течение 7-10 часов 1 .

При хорошо работающей иммунной системе и своевременной профилактике факторов риска стойкий иммунитет развивается довольно быстро, что приводит к снижению частоты развития рецидивов (более редким проявлениям болезни), уменьшению выраженности проявлений заболевания (уменьшение размера пузырьков, болезненности, ускорение эпителизации (заживления) ранок) и более быстрому выздоровлению. Выработка антител против ВПГ-1 приводит к тому, что организм становится защищённым и от других герпес-вирусов. То есть, если человек перенёс герпетический панариций, то генитальной формы у него, скорее всего, не возникнет 1 .

Индукторы интерферона как средство от герпеса: помощь иммунитету в борьбе с рецидивами

Одним из препятствий для разрушительной деятельности вирусов, в том числе вирусов герпеса, являются интерфероны: организм вырабатывает их при проникновении или активизации патогена. Интерфероны — это несколько групп особых белков, предотвращающих размножение возбудителей вирусных инфекций.

Эволюционно герпес-вирусы «научились» противодействовать интерферонам и другим факторам иммунитета. Из-за этого может возникать дефицит выработки собственных защитных сил человека и, соответственно, более частые рецидивы высыпаний, с длительным и тяжёлым течением.

Предупредить развитие подобного варианта могут противовирусные препараты, эффективные при герпесе, в частности, индукторы интерферона.

Они способствуют выработке собственных эндогенных противовирусных белков Т- и В-лимфоцитами, энтероцитами и другими иммунокомпетентными клетками.

Они могут оказывать прямое противовирусное действие 2,3 .

Кагоцел: лекарство от герпеса в таблетках

В качестве препарата-индуктора интерферонов используется Кагоцел. Проведённые клинические и наблюдательные исследования, а также клинический опыт применения препарата позволили получить достоверные данные о его интерфероногенной способности. На фоне его приёма повышается противовирусный ответ организма со стороны практически всех клеток иммунной системы 1 .

Приём всего одной эффективной дозы Кагоцела позволяет достичь максимальных значений уровня интерферонов в крови в течение 48 часов после приема, и этот эффект сохраняется до 4-5 суток, то есть как раз в течение всего периода рецидивирующей активности ВПГ4.

Схема приёма препарата в таблетках проста. Препарат для лечения герпеса у взрослых рекомендовано принимать внутрь, вне зависимости от приёма пищи, запивая водой, по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Таким образом, на курс требуется 30 таблеток 4 .

Он не обладает токсическими свойствами, не оказывает канцерогенного действия, не накапливается в органах и тканях, не имеет негативного влияния на плод и эмбрион 4 .

Противовирусный препарат Кагоцел доказал свою безопасность и активность в качестве средства для лечения простого герпеса в период обострения. Препарат от герпеса в таблетках Кагоцел легко дозировать, его приём не требует манипуляций с отмериванием нужного количества (как, например, любые препараты, дозируемые в каплях), и потому он может назначаться в амбулаторной практике и приниматься дома, а не в лечебном учреждении 4 .

В статье изложены актуальные аспекты эпидемиологии и новые данные по лечению простого герпеса (ПГ). Представлены результаты эффективности применения комбинированной противовирусной терапии ПГ у взрослых пациентов в сравнении с монотерапией. Показаны преимущества комбинированной противовирусной терапии ПГ препаратами Валацикловир и Кагоцел в сравнении с монотерапией Валацикловиром.

Ключевые слова: инфекционные болезни, герпес, простой герпес, оролабиальный герпес, генитальный герпес, диагностика герпеса, лечение герпеса, противовирусная терапия, иммунотерапия герпеса, комбинированная терапия герпеса, Кагоцел, Валацикловир.

П роблема распространенных инфекционных заболеваний человека характеризуется преобладанием вирусных патогенов, ростом числа неуправляемых и хронических инфекционных заболеваний, особенно вызываемых герпесвирусами человека и вирусно-вирусными и вирусно-бактериальными ассоциациями (сочетанные инфекции). Отмечаются как патоморфоз клинической картины, так и патоморфоз самих возбудителей, открытие и описание новых штаммов и свойств герпесвирусов, появление новых форм и вариантов иммунной дисфункции (включая первичные иммунодефициты), возрастание доли атопических заболеваний, снижение популяционной иммунологической резистентности, а также старение населения и более агрессивное и тяжелое течение герпесвирусных инфекций (ГВИ), наблюдаемых практически во всех странах и возрастных группах [1–3] .

Герпесвирусы человека рассматривают как часть микробиома и вирома, что открывает новые возможности как для изучения их низкоиммуногенных и супрессивных свойств, так и для поиска эффективной противовирусной терапии. В начале XXI века сформулировано понятие «эмерджентные инфекции», среди которых особое место занимают ГВИ, являющиеся междисциплинарной проблемой здравоохранения [4, 5] .

В настоящее время доказана патогенетическая роль герпесвирусов в повреждении эндотелия, развитии злокачественных новообразований, иммунодефицитов, герпесвирус-ассоциированной ВИЧ-инфекции, гемофагоцитарного синдрома. С ГВИ связывают развитие преждевременного старения, хронических невралгий, а также частые заболевания ОРВИ. Обсуждается роль герпесвирусов в развитии синдрома хронической усталости (EBV, HHV6, HHV7), рассеянного склероза (HHV6, HHV7), энцефалитов (HSV2, HSV1, VZV, HHV6, HHV7, EBV), лимфом (EBV, HHV8) и саркомы Капоши (HHV8) [7, 9, 10] .

Понимание и дальнейшее изучение клинических форм и масок ГВИ крайне важно в связи с появлением атипичного течения ГВИ и увеличением числа случаев его сочетанного (микст-варианты) течения; например, выявление одновременной репликации вирусов ПГ (HSV1, HSV2), EBV, герпесвирусов 6-го и 7-го типов (HHV6, HHV7), CMV. Известно, что HSV1 и HSV2 вместе с CMV являются одной из причин формирования синдрома потери плода и привычного невынашивания беременности у женщин репродуктивного возраста. Такое многообразие клинических форм герпесвирусов становится понятным, если учесть, что ГВИ, как правило у иммунокомпетентных пациентов, характеризуются латентным течением и хронической персистенцией вирусов [11] .

HSV1 и HSV2 вызывают ПГ (Herpes simplex) преимущественно оролабиальной и назальной локализаций, генитальный и аногенитальный герпес, а также глютеальный герпес, офтальмогерпес, реже – другие поражения и проявления [12] .

У пациентов с ПГ в 70–75% случаев встречается оролабиальная локализация поражений, у 25–30% – их генитальная локализация; при этом за медицинской помощью чаще обращаются пациенты с генитальной локализацией поражений. Заболеваемость генитальным герпесом в России за период с 1993 по 2013 г. выросла с 8,5 до 18,4 случая на 100 тыс. населения [8, 9] .

Особое внимание к ПГ обусловлено тем, что тяжелое течение HSV-инфекции является как маркером иммунной дисфункции [9, 11] , так и ВИЧ/СПИД-индикаторным заболеванием, которое также ассоциировано с развитием бесплодия, ранним старением; чаще оно встречается у пациентов с менингоэнцефалитами и болезнью Альцгеймера [13] .

По данным эпидемиологических исследований, антитела к HSV выявляются у 70–100% населения, но это не всегда коррелирует с типичной манифестной клинической картиной (встречается у до 15% населения), так как в большинстве случаев ПГ протекает инаппарантно как латентная инфекция; при этом отмечается увеличение до 60–80% доли атипичного течения генитальной формы ПГ. С одной стороны, растущий интерес к ГВИ и ее значимость связаны с ростом числа новых случаев заболевания (особенно среди пациентов с атопической конституцией), улучшением диагностики ГВИ; с другой стороны, ПГ рассматривают как герпесвирусную болезнь [12] , при которой возможны как латентное течение, так и яркие клинические проявления вплоть до развития тяжелых висцеральных форм, диссеминированного герпеса и герпетического сепсиса.

Лабораторная диагностика позволяет дифференцировать разные варианты течения: острые, латентные, реактивированные и хронические формы ПГ между собой и с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину (ВИЧ-инфекцией, ангинозной формой листериоза, корью, вирусными гепатитами, цитомегаловирусной инфекцией, локализованной дифтерией зева, ангинами, аденовирусной инфекцией, заболеваниями крови и др.). Основополагающими критериями диагностики, помимо клинических, являются результаты полимеразной цепной реакции – ПЦР (качественный и количественный анализ в режиме реального времени) и серологическая диагностика (количественное определение вирусспецифичных и типоспецифичных антител). Иммунный статус оценивают на основании принятой клинической практики применения метода лазерной проточной цитофлюориметрии [11] .

Вопросы противовирусной терапии ГВИ регулируются международными и национальными согласительными документами, включая европейские клинические рекомендации [14–17] .

При лечении тяжелого ПГ требуются правильное консультирование пациента, назначение режима супрессивной противовирусной терапии. Случаи устойчивости к этиотропным противовирусным препаратам достаточно редки [10, 11] .

Причины неудачной терапии пациентов с герпесвирусными заболеваниями связаны с неправильным консультированием и нарушением сроков и этапности начала противовирусной этиотропной терапии, неверными дозами и схемами приема препаратов, отсутствием алгоритма рационального выбора и злоупотреблением приема иммунотропных препаратов, а также отсутствием в ряде случаев системной этиотропной терапии (проводят только местное лечение) и контроля излеченности рецидивов [8–12] .

В настоящее время действующие стандарты и алгоритмы диагностики и терапии ПГ в России не имеют междисциплинарного характера и не учитывают все особенности как ГВИ, так и иммунологических нарушений (иммунный фенотип) у разных категорий пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ПГ [9, 11] .

Согласно рекомендациям научных сообществ врачей (Национальное научное общество инфекционистов, Международная ассоциация специалистов по инфекционным болезням, Российское общество дерматовенерологов и косметологов, Европейская гильдия специалистов по инфекциям, передаваемым половым путем) терапию ПГ необходимо начинать в максимально ранние сроки от момента обострения заболевания [12–17] . Ранее начало лечения существенным образом влияет на течение инфекционного процесса и эффективность проводимой этиотропной терапии.

В клинической практике терапии ГВИ используются лекарственные препараты, которые относятся не только к противовирусным средствам, но и к иммуномодуляторам. Это препараты интерферонов, индукторы интерферонов (ИИ), иммунорегуляторные пептиды и др. [18, 19] . Из противогерпетических нуклеозидов чаще в лечении ПГ применяются Ацикловир и его аналог второго поколения с улучшенной биодоступностью – Валацикловир (ВЦ). Из иммунотропных препаратов нередко используют ИИ, одним из представителей которых является препарат Кагоцел ® , чьи противогерпетические свойства известны более 15 лет [20–23] .

В 2006 г. в США была опубликована монография [24] , основной концепцией которой стал новый подход в лечении инфекционных заболеваний путем модулирования иммунной системы; во многих странах интенсифицировались исследования в области поиска молекул и уточнения механизма действия иммунотропных препаратов.

Стоит отметить, что иммуномодуляторы не всегда могут полностью вылечить болезнь в случае монотерапии, но эффективны при сочетании с традиционными антибактериальными и противовирусными препаратами для достижения длительной и стойкой ремиссии [24] .

В данной статье представлены результаты научно-исследовательской работы (НИР), проведенной в период с 30.10.17 по 29.10.18 на клинических базах Научного информационного центра по профилактике и лечению вирусных инфекций (Москва) и Института косметологии и пластической хирургии (Москва).

Проведение НИР было рассмотрено и одобрено Межрегиональным независимым этическим комитетом при Автономной некоммерческой организации «Институт клинической фармакологии», Смоленск (выписка из Протокола заседания №68 от 27.10.17).

Целью исследования было изучение преимуществ лечения и динамики качества жизни взрослых пациентов с тяжелым течением ПГ в рамках существующей лечебной практики при проведении комбинированной терапии ациклическим нуклеозидом ВЦ и препаратом Кагоцел в сравнении с монотерапией ВЦ.

Материалы и методы

После назначения врачом терапии текущего эпизода обострения ПГ пациентам было предложено участие в данной НИР. В исследование были включены 45 пациентов старше 18 лет с признаками тяжелого течения ПГ – HSV-инфекция оролабиальной и (или) генитальной локализации. В соответствии с назначенным лечением пациенты были разделены на 2 группы: 1-я (основная; n=25): пациенты получали ВЦ и Кагоцел; 2-я (сравнения; n=20) – пациенты получали монотерапию ВЦ. Лекарственные препараты назначали согласно инструкциям по медицинскому применению [25, 26] :

ВЦ – ежедневно по 1000 мг внутрь (2 таблетки по 500 мг): 1 раз в сутки не менее 4 мес непрерывно (планируемый курс супрессивной терапии);
Кагоцел – по 12 мг внутрь (2 таблетки 3 раза в сутки, 5 дней непрерывно).

Назначение минимальной супрессивной (пролонгированная, профилактическая) терапии ВЦ в течение 4 мес связано с тяжелым течением ПГ (помимо непрерывно рецидивирующего) 1 .

Длительность наблюдения за каждым пациентом в НИР составила не менее 6 мес (с момента назначения терапии), в течение которых пациенту было рекомендовано совершить не менее 4 посещений врача в соответствии с рутинной практикой для оценки динамики течения ПГ: 1-й визит – день назначения терапии; 2-й – через 6–7 дней от начала лечения; 3-й – приблизительно на 30-й день лечения; 4-й – через 6 мес от начала терапии. Сроки наблюдения за пациентами представлены в табл. 1.

1 В 2018 г. были изменены минимальные сроки супрессивной терапии ВЦ с 4 до 6 мес и оптимальная продолжительность непрерывной противовирусной терапии ПГ до 6–12 мес [2–5] .

Группа	Срок наблюдения
Группа	12 мес	9 мес	6 мес
1-я; n=25		12	5	8
2-я; n=20		9	6	5
Всего		21	11	13

Пациентам в течение исследования проводилась клиническая диагностика, оценка тяжести течения ГВИ и качества жизни (путем анкетирования до и после терапии), определение вирусной нагрузки методом ПЦР в режиме реального времени (количественное определение ДНК герпесвирусов человека) и наличие серопозитивности путем определения герпесвирусспецифичных антител IgM, IgG; постановка, определение и интерпретация иммунного статуса и оценка эффективности и безопасности проводимой противовирусной терапии, чему будет посвящена отдельная публикация.

Обработка и анализ результатов производились с помощью программных пакетов Microsoft ® Оffice 2003 (США) – Excel, Access; Statistica V. 10.0 с применением основных методов статистики; цитометрические файлы обрабатывались в программе WinMDI 2.8. При анализе качественных показателей применяли критерий Ȥ 2 (хи-квадрат). Связь признаков определяли, вычисляя коэффициент корреляции Пирсона (параметрические методы), а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (непараметрический метод). Достоверность определяли при уровнях значимости p ® и ВЦ, составил (среднее ± стандартное отклонение) 45,20±13,46 года, средний возраст лиц группы сравнения – 47,70±16,56 года, т.е. группы были сопоставимы по возрасту. В обеих группах преобладали женщины: 75,6% – в общей популяции, 72,0% – в основной группе и 80,0% – в группе сравнения. Средний рост участников НИР – 175,73 см, средняя температура тела при 1-м визите – 37,14°С. Сроки назначения терапии были сопоставимыми в обеих группах, т.к. терапию назначали в первые 24 ч от момента обострения ПГ.

У всех пациентов оценивали частоту, локализацию и тяжесть обострений, а также тяжесть течения ПГ до начала терапии и через 6 мес после ее окончания (табл. 2–5). Тяжесть течения заболевания оценивали на основании российских и зарубежных рекомендаций [7, 8, 14–17] .

Combination antiviral therapy of herpes simplex

Vikulov 1, 2 , PhD, MD; S. Voznesenskiy 2 , PhD, MD, Associate Professor
1 Scientific Information Center for Prevention and Treatment of Viral Infections, Moscow
2 Peoples Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow

The article describes the current aspects of epidemiology and treatment of herpes simplex. Results of non intervention scientific research combination therapy herpes simplex amoung adult patients are described. The advantages of antiviral herpes simplex therapy with inclusion of Kagocel are demonstrated.

Key words: infection diseases, herpes, herpes simplex, orolabial herpes, cold sores, oral ulcers, treatment of herpes, antiviral therapy, immunotherapy of herpes, combination therapy of herpes simplex, Kagocel, Valaciclovir.

гриппоподобный синдром (ухудшение общего состояния, повышение температуры, головные боли, высокая утомляемость);
диспепсические явления (снижение аппетита, рвота, ускорение моторики, изжога);
кожные реакции;
лейко- и тромбоцитопения, снижение гематокрита;
повышение уровня печеночных ферментов, развитие протеин- и альбуминурии;
возможность формирования аутоантител к ИФН.

образование эндогенного ИФН – более физиологичный процесс, чем постоянное введение больших доз чужеродного ИФН, который к тому же быстро выводится из организма и блокирует по принципу отрицательной обратной связи синтез аутологичных ИФН;
индукторы ИФН не приводят к образованию в организме антител к ИФН и большей частью низкоаллергенны;
индукторы ИФН вызывают пролонгированное образование эндогенного ИФН в физиологических дозах;
индукторы ИФН обладают наряду с прямой противовирусной активностью иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов с универсальным действием.

лечение герпетической инфекции, включая генитальный и рецидивирующий герпес;
лечение и профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).

клиническая картина – наличие клинических признаков, субъективных ощущений, локализация воспалительного процесса на гениталиях и гладкой коже;
данные лабораторных исследований – лабораторные показатели герпесвирусной инфекции (ПЦР), общий анализ крови.

Всего под наблюдением находились 146 пациентов: 63 мужчины и 83 женщины.

В качестве этиотропной терапии все пациенты получали Ацикловир по 800 мг 4 раза в сутки.

Кагоцел® назначали пациентам по 2 табл. 3 раза в день в течение 5 дней.

препарат Кагоцел® в виде монотерапии является эффективным средством для лечения поражений, вызванных ВПГ;
применение Кагоцела® прерывает развитие клинических проявлений герпесвирусной инфекции и позволяет снизить частоту рецидивов в 3–4 раза;
Кагоцел® хорошо переносится пациентами, побочных явлений терапии препаратом не отмечалось.

Читайте также: