Изменения в печени и кожи при сахарном диабете
Обновлено: 02.05.2024
Печень - основной орган, в котором разрушается инсулин. Другие ткани разрушают инсулин в меньшей степени и участвуют также в разрушении глюкагона. Циррозу свойственна гиперинсулинемия вследствие нарушения распада и выведения инсулина, а не портосистемного шунтирования.
При диабете в печени повышается содержание Г-6-Фазы, в связи с чем облегчается выделение глюкозы в кровь. Противоположным образом действуют ферменты, фосфорилирующие глюкозу, - гексокиназа, не зависящая от инсулина, и глюкокиназа, содержание которой при диабете снижается. В результате печень продолжает выделять глюкозу даже на фоне выраженной гипергликемии. В норме печень при гипергликемии перестаёт выделять глюкозу и переключается на накопление гликогена. При диабете повышается также содержание фруктозо-1-6-фосфатазы, что способствует глюконеогенезу.
Известно, что вещества, выделяемые поджелудочной железой в воротную вену, способствуют регенерации печени (гепатотрофные вещества). Инсулин является важнейшим из них, однако важное значение может иметь также глюкагон. При заболеваниях печени содержание глюкагона в крови возрастает, вероятно, вследствие избыточной секреции поджелудочной железой.
Изменения в печени
В ткани печени больных с тяжёлым нелеченым диабетом, полученной при биопсии, содержание гликогена нормальное или повышенное. При назначении инсулина, если предотвратить гипогликемию, оно даже повышается.
Гистологическое строение зон печени сохранено. При окрашивании гематоксилином и эозином клетки, заполненные гликогеном, выглядят бледными и ворсистыми. Гепатоциты зоны 1 всегда содержат гликогена меньше, чем гепатоциты зоны 3, и это различие усиливается при гликогенолизе. При диабете I типа гепатоциты выглядят набухшими и отёчными: содержание гликогена в них сохраняется на прежнем уровне или даже повышается.
Инфильтрация ядер гепатоцитов гликогеном в виде вакуолизации выявляется при окрашивании на гликоген. Эта реакция неспецифична, при диабете она положительна приблизительно в двух третях случаев.
Крупнокапельные жировые изменения часто встречаются у тучных больных диабетом II типа, но минимальны при диабете I типа. В основном они отмечаются в зоне 1.
Механизмы. При диабете отмечаются недостаточность инсулина и избыток глюкагона. Эти изменения усиливают липолиз и ингибируют захват глюкозы, увеличивая таким образом образование в жировой ткани триглицеридов. Печень активнее захватывает свободные жирные кислоты. В ней усиливаются разрушение гликогена и глюконеогенез, в то же время поглощение глюкозы подавляется. При кетоацидозе липолиз усиливается. Все эти факторы при диабете приводят к развитию жировой печени.
Стеатонекроз напоминает изменения при алкогольном гепатите, но не сопровождается инфильтрацией нейтрофилами; он особенно часто развивается при диабете II типа, причём даже до выявления снижения толерантности к глюкозе. Накопление коллагена в пространстве Диссе может развиваться при обоих типах диабета и быть обусловлено теми же причинами, что и диабетическое поражение периферических капилляров. Возможно развитие цирроза печени.
Изменения печени при разных типах сахарного диабета
Ювенильный, или инсулинзависимый, диабет I типа
Обычно клинические признаки поражения печени при этом типе диабета отсутствуют. Однако иногда печень бывает значительно увеличенной, плотной, с гладким болезненным краем. В некоторых случаях наблюдаемые при диабетическом кетоацидозе тошнота, боли в животе и рвота, возможно, связаны с гепатомегалией. Увеличение печени особенно часто выявляют у молодых больных и у детей с тяжёлым, не поддающимся коррекции диабетом. У взрослых гепатомегалия развивается при длительном ацидозе. В одном крупном исследовании гепатомегалия отмечена только у 9% больных с компенсированным диабетом, у 60% с декомпенсированным диабетом и у 100% больных с кетоацидозом. По мере компенсации диабета размеры печени нормализуются. Причиной увеличения печени является повышение содержания гликогена. При очень высоком уровне глюкозы в крови назначение инсулина приводит к ещё большему повышению содержания гликогена в печени и на начальных этапах лечения может сопровождаться усугублением гепатомегалии. При тяжёлом кетоацидозе в гепатоцитах может содержаться увеличенное количество жидкости; вероятно, её задержка способствует сохранению гликогена в растворённом состоянии.
Сразу после назначения инсулина уровень глюкозы в крови и выведение глюкозы из печени снижаются. При кетоацидозе чувствительность печени к инсулину теряется.
Инсулиннезависимый диабет II типа
При диабете II типа возможно увеличение печени, которая имеет заострённый гладкий безболезненный край. Причиной этого увеличения является избыточное отложение жира в печени, в основном связанное с ожирением.
Малые дозы инсулина слабо влияют на уровень глюкозы в крови и выведение глюкозы из печени.
Диабет в детском возрасте
При диабете у детей печень может быть увеличена, что связано как с жировой инфильтрацией, так и с избыточным отложением гликогена. Пункционная биопсия выявляет незначительные жировые изменения, но содержание гликогена в печени избыточно. Изменения в печени аналогичны описанным выше при диабете I типа (инсулинзависимый диабет).
Иногда гигантские размеры печени сочетаются с задержкой роста, ожирением, багровым цветом лица и гиперхолестеринемией (синдром Мориака). Спленомегалия, портальная гипертензия и печёночно-клеточная недостаточность не развиваются.
Показатели функции печени
При компенсированном диабете изменения показателей функции печени, как правило, отсутствуют; в случае выявления таких отклонений причина их обычно не связана с диабетом. При кетоацидозе возможны гиперглобулинемия и небольшое повышение уровня билирубина в сыворотке. При компенсированном диабете эти изменения отсутствуют.
В 80% случаев диабета, сопровождающегося жировой печенью, выявляются изменения хотя бы одного из биохимических показателей сыворотки: активности трансаминаз, ЩФ и ГГТП.
Выраженность гепатомегалии, обусловленной повышением содержания гликогена при диабете I типа либо жировыми изменениями при диабете II типа, не коррелирует с результатами исследования показателей функции печени.
Заболевания печени и жёлчных путей и сахарный диабет
Истинное увеличение частоты развития цирроза при диабете представляется маловероятным. В большинстве случаев вначале диагностируют цирроз и только потом выявляют нарушение толерантности к глюкозе.
Сахарный диабет является одним из признаков наследственного гемохроматоза. Кроме того, он сочетается с аутоиммунным хроническим гепатитом и с наличием антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA-D8 и DR3, которые часто встречаются при обоих заболеваниях.
При инсулиннезависимом диабете часто образуются жёлчные камни. Вероятно, это связано с изменениями состава жёлчи при ожирении, а не с прямым влиянием диабета. То же относится-к уменьшению сократительной функции жёлчного пузыря у этих больных.
Плановые оперативные вмешательства на жёлчном пузыре у больных сахарным диабетом не сопряжены с дополнительным риском, однако экстренные операции на жёлчных путях сопровождаются повышенными летальностью и частотой раневой инфекции.
Лечение препаратами сульфонилмочевины может осложняться холестатическим или гранулематозным поражением печени.
Снижение толерантности к глюкозе при циррозе печени
При исследовании с пероральной нагрузкой глюкозой у больных циррозом печени часто выявляют гипергликемию. Механизм её развития сложен и недостаточно изучен. В большинстве случаев цирроза развивается резистентность периферических тканей к инсулину и снижается клиренс инсулина. Снижается чувствительность адипоцитов к инсулину. По сравнению с контрольной группой у больных циррозом печени снижается поглощение инсулина при первом прохождении через печень. В большинстве случаев повышение резистентности к инсулину компенсируется усилением его секреции поджелудочной железой. В результате отмечаются повышение уровня инсулина в крови, нормализация уровня глюкозы в крови натощак и минимальное снижение толерантности к глюкозе.
В некоторых случаях после перорального приёма глюкозы секреция инсулина поджелудочной железой оказывается сниженной, о чём свидетельствует задержка появления С-пептида. Вследствие этого поглощение глюкозы тканями задерживается. Уровень глюкозы натощак сохраняется нормальным. При более выраженной гипосекреции инсулина глюкоза продолжает поступать в кровь из печени, поскольку отсутствует ингибирующее влияние инсулина на процесс образования глюкозы. Итогом всех этих изменений оказываются гипергликемия натощак и значительная гипергликемия после перорального приёма глюкозы. У больного развивается диабет.
Снижение толерантности к глюкозе при циррозе печени можно отличить от истинного сахарного диабета, поскольку уровень глюкозы натощак обычно сохраняется нормальным. Кроме того, нет клинических признаков сахарного диабета.
Диагностика цирроза при сахарном диабете обычно несложна, поскольку при диабете не возникают сосудистые звёздочки, желтуха, гепатоспленомегалия и асцит. При необходимости диагноз подтверждают биопсией печени.
При лечении цирроза печени может потребоваться назначение диеты с повышенным содержанием углеводов, особенно при энцефалопатии, что всегда предшествует нарушению толерантности к глюкозе независимо от того, обусловлено ли это нарушение истинным сахарным диабетом или является результатом заболевания печени.
(495) 50-253-50 - информация по заболеваниям печени и жёлчных путей
Лечение печени в Германии
Германская медицина по праву может считаться одной из лучших во всем мире, благодаря высококвалифицированным специалистам, ультрасовременному диагностическому и лечебному оборудованию, а также постоянному участию в процессе разработки новых методов диагностики и лечения.
Лечение печени в Израиле
В клиниках Израиля проводится лечение всех видов патологии печени, в том числе, вирусных гепатитов, цирроза печени, фиброза печени, гепатитов невирусного происхождения, в том числе вызванных медикаментозной терапией и аутоиммунных гепатитов, а также холециститов, печеночной недостаточности, желчекаменной болезни и других заболеваний желчевыводящих путей.
В статье представлен анализ современных данных литературы, посвященных клиническим аспектам диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Приводятся данные об эффективности метаболической терапии НАЖБП с использованием таурина. Антиоксидантное, метаболическое и гепатопротективное действие препарата нашло подтверждение в целом ряде клинических и экспериментальных исследований.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет типа 2, таурин
В течение двух последних десятилетий распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) непрерывно растет. В настоящее время НАЖБП является одной из основных причин хронического синдрома цитолиза и самым распространенным заболеванием печени во всем мире. Согласно прогнозам экспертов, к 2020 г. НАЖБП станет основной причиной трансплантации печени во всем мире [1].
В США и западных странах от этого заболевания страдает около 20% населения, в восточных странах НАЖБП поражает от 12 до 24% общей популяции [2]. Согласно результатам наблюдательного исследования DIREG (2007), в России около 27% обратившихся пациентов имели жировую дегенерацию печени [3].
Поскольку механизмы развития НАЖБП патогенетически тесно связаны с нарушениями углеводного и жирового метаболизма, распространенность заболевания у пациентов с подобными нарушениями существенно отличается от таковой в общей популяции. Так, у людей с ожирением частота выявления НАЖБП достигает 90% [4], у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) – 70% [5].
Дополнительными факторами, увеличивающими риск развития жировой дегенерации печени, являются пожилой и старческий возраст, мужской пол, этническая принадлежность к латиноамериканской расе, гипертриглицеридемия, прием ряда лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных средств, синтетических эстрогенов, тетрациклинов и др.), синдром мальабсорбции, липодистрофии и др.
Тем не менее реальная распространенность НАЖБП не может быть оценена в связи с отсутствием точных неинвазивных методов диагностики [6].
Сахарный диабет типа 2 и неалкогольная жировая болезнь печени
Как было указано, у пациентов с СД2 более высокий риск развития НАЖБП, неалкогольного стеатогепатита и фиброза/цирроза печени, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена [7].
Более того, есть и обратная связь: в исследовании 2016 г. подтвержденный диагноз НАЖБП был ассоциирован с достоверным увеличением вероятности развития СД2 (р Cмертность у пациентов с НАЖБП и СД в 3 раза превышает таковую у лиц с НАЖБП без диабета [10].
Интересно, что у пациентов с СД2 есть взаимосвязь между показателями гликемии и активностью стеатогепатита. Согласно результатам японского исследования 2014 г., ухудшение гликемического контроля напрямую коррелировало с выраженностью фиброза печени [11].
Cуществует немало подтверждений тому, что НАЖБП вне зависимости от наличия СД2 и/или метаболического синдрома является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [12, 13]. По всей видимости, эта взаимосвязь обусловлена увеличением продукции про-атерогенных медиаторов (С-реактивного белка, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1) в патологически измененной ткани печени [13].
Так, в исследовании, продлившемся 6,5 года и включавшем около 2000 пациентов, НАЖБП приводила к двукратному увеличению риска сердечно-сосудистых событий независимо от наличия других факторов риска [13].
Согласно данным Ekstedt и соавт., риск смерти у лиц с НАЖБП за 14-летний период наблюдения в 2 раза превышает таковой в общей популяции [14].
Таким образом, НАЖБП тесно связана с СД2, отягощает течение последнего и существенно увеличивает сердечнососудистые риски у данной категории пациентов.
Этиология и патогенез
НАЖБП является хроническим, непрерывно прогрессирующим заболеванием и включает целый спектр состояний, связанных с жировой дегенерацией печени: от стеатоза до стеатогепатита и цирроза [15].
Основной гипотезой развития НАЖБП в течение многих лет является теория двух ударов. Первый удар: инсулинорезистентность, синтез избыточного количества триглицеридов в печени, избыточное образование и повышенное окисление свободных жирных кислот и, как следствие, развитие стеатоза печени [16]. Второй удар: усиление перекисного окисления липидов, активация окислительного стресса с накоплением активных форм кислорода и повышение продукции провоспалительных цитокинов [17].
Патогенетически развитие НАЖБП тесно связано с метаболическим синдромом и СД2. Одним из ключевых нарушений в обоих случаях является инсулинорезистентность, которая в свою очередь приводит к нарушению печеночной продукции глюкозы и обмена липидов в печени [18] (см. рисунок).
Патогенетические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени [4]
ЖК – жирные кислоты, СЖК – свободные жирные кислоты, ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности, ТГ – триглицериды.
Следует отметить, что повышение уровня глюкозы обеспечивает дополнительный субстрат для синтеза триглицеридов в печени. Этому также способствует нарушение образования липопротеинов очень низкой плотности, сопровождающее состояние инсулинорезистентности. Есть также сведения, что важную роль в патогенезе НАЖБП играет нарушение микробного сообщества в толстой кишке.
НАЖБП характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом печеночной ткани, которые закономерно ведут к циррозу, печеночной недостаточности и развитию гепатоцеллюлярной карциномы [19].
Скрининг
В настоящее время проведение скрининговых обследований, направленных на выявление НАЖБП у пациентов с СД2, признано нецелесообразным. Обследование инициируют только при повышении печеночных трансаминаз или других признаков заболевания печени [22].
Для выявления кандидатов на биопсию печени среди лиц с ожирением существует несколько общепринятых шкал, одной из них является шкала HAIR (акроним Hypertension, ALT и Insulin Resistance).
Данный счетный инструмент используется у лиц с индексом массы тела (ИМТ)≥35 кг/м 2 , при этом оцениваются следующие параметры:
1) гипертония - 1 балл;
2) АЛТ>40 ммоль/л - 1 балл;
3) индекс инсулинорезистентности >5,0 - 1 балл.
Наличие 2 признаков указывает на 80-процентную вероятность НАЖБП, выявление 3 признаков подтверждает диагноз НАЖБП [23].
Шкала BAAT используется для определения необходимости биопсии печени у лиц с отклонениями в лабораторных показателях печеночной функции.
Исследуемые параметры:
1) ИМТ≥28 кг/м 2 - 1 балл;
2) возраст ≥50 лет - 1 балл;
3) уровень AЛТ≥2 норм - 1 балл;
4) содержание триглицеридов ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл) -1 балл.
Оценка 0-1 позволяет с высокой степенью достоверности исключить септальный фиброз или цирроз печени [24].
Индекс стеатоза печени (FLI - fatty liver index) был разработан G. Bedogni и соавт. [28].
FLI рассчитывается по формуле:
FLI = (е0,953 х loge (триглицериды) + 0,139 х (ИМТ) + 0,718 х loge (ГГТП) + 0,053 х (окружность талии) - 15,745)/
(1 + е0,953 х loge (триглицериды) + 0,139 х (ИМТ) + 0,718 х loge (ГГТП) + 0,053 х (окружность талии) - 15,745) х 100,
где ИМТ - индекс массы тела, ГГТП - гамма-глютамилтран-спептидаза.
Результат от 30 до 60 указывает на высокую вероятность наличия НАЖБП. Индекс стеатоза является точным инструментом оценки риска НАЖБП у пациентов с нарушениями углеводного обмена, что подтверждают результаты недавних исследований [26].
Шкала оценки фиброза при неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD fibrosis score)
Показатель рассчитывается по формуле:
-1,675 + 0,037 - возраст (годы) + 0,094 - ИМТ (кг/м 2 ) + 1,13 х гипергликемия натощак (или СД)* + 0,99 х АСТ/АЛТ - 0,013 х количество тромбоцитов (х10 9 /л) - 0,66 х альбумин (г/дл),
где ИМТ - индекс массы тела, АСТ - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза.
* При наличии одного из вариантов нарушения углеводного обмена индекс равен 1, в противном случае – 0.
Значение индекса фиброза 1,455 и ниже позволяет исключить наличие выраженного фиброза печени, показатель >0,676 свидетельствует в пользу F3 стадии фиброза [27].
Клиническая картина
Чаще всего НАЖБП протекает бессимптомно, однако у части пациентов могут отмечаться общая слабость, повышенная утомляемость, боль или ощущение тяжести в правом подреберье. Признаки портальной гипертензии возникают только на стадии цирроза.
Диагностика
НАЖБП - это, как правило, диагноз-исключение. В первую очередь при диагностике НАЖБП необходимо исключить пациентов с избыточным потреблением алкоголя.
Лабораторное исследование
Развитие НАЖБП сопровождается увеличением содержания печеночных ферментов [20], активность которых тесно связана с плазменными уровнями ингибитора активатора плазминогена 1 [21]. Наиболее характерным лабораторным проявлением неалкогольного стеатогепатита является умеренное повышение (не более 4 раз от верхней границы референсного интервала) АЛТ и/или АСТ.
Однако уровни трансаминаз не позволяют определить стадию и степень активности заболевания. Их использование ограничено рутинной диагностикой жировой дегенерации печени [28].
При прогрессировании болезни отмечаются лабораторные признаки, характерные для цирроза печени: гипоальбуминемия, гипербилирубинемия, тромбоцитопения. Развитие НАЖБП сопровождается также повышением уровня триглицеридов и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.
Состояние инсулинорезистентности подтверждают определением глюкозы и инсулина натощак с последующим расчетом индекса инсулинорезистентности (Homeostasis model assessment: insulin resistance - HOMA IR).
Ультразвуковое исследование
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости - самый простой и наиболее часто используемый метод диагностики НАЖБП в реальной клинической практике. У этого метода целый ряд преимуществ: низкая стоимость, высокая доступность, отсутствие лучевой нагрузки.
Ультразвуковыми признаками НАЖБП являются гепато-спленомегалия, гиперэхогенность паренхимы печени, нечеткость сосудистого рисунка и косвенные признаки формирования портальной гипертензии.
Тем не менее у УЗИ есть ряд ограничений: 1) с его помощью невозможно определить стадию НАЖБП; 2) точность обследования зависит от квалификации врача УЗ-диагностики; 3) у лиц с выраженным ожирением визуализация органов может быть затруднена [29].
В настоящее время получила широкое распространение модификация метода: ультразвуковая эластография печени. Однако и ее применение у людей с ожирением ограничено.
Компьютерная томография печени
При проведении компьютерной томографии на наличие НАЖБП указывают следующие признаки:
- снижение рентгенологической плотности печени на 3-5 HU;
- снижение рентгенологической плотности печени относительно плотности селезенки;
- повышение плотности внутрипеченочных сосудов по сравнению с плотностью печеночной ткани.
Пункционная биопсия печени
Пункционная биопсия печени является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП.
Данный метод позволяет определить стадию заболевания, степень активности неалкогольного стеатогепатита и определить прогноз заболевания.
Однако широкое использование данной диагностической опции ограничено инвазивным характером процедуры, возможностью ошибок и осложнений.
В число показаний к биопсии печени входят: 1) признаки фиброза печени по данным эластометрии; 2) отсутствие положительной динамики печеночных проб, несмотря на успешное снижение массы тела у лиц с ожирением; 3) немотивированная слабость у пациентов с признаками жирового гепатоза [28].
Лечение
Модификация образа жизни
Основным методом лечения и профилактики НАЖБП является достижение и поддержание нормальной массы тела.
Наиболее эффективной и безопасной терапевтической опцией в этом случае является модификация образа жизни: соблюдение диеты с ограничением животных жиров и легкоусвояемых углеводов в сочетании с увеличением физической активности.
Заслуживает внимания тот факт, что лицам с НАЖБП или высоким риском ее развития следует уменьшить или вообще избегать употребления алкоголя [33].
Показателем эффективности терапии является снижение веса на 7–10% от исходного. Безопасным считается снижение массы тела на У пациентов с НАЖБП снижение массы тела ассоциировано с улучшением сывороточных уровней инсулина, показателей функции печени и качества жизни [32].
Медикаментозная терапия
В основном медикаментозная терапия НАЖБП направлена на коррекцию метаболических нарушений, уменьшение выраженности окислительного стресса и хронического воспаления.
Для лечения жировой дегенерации печени в различное время предлагалось использовать: 1) омега-3, 6, 9 полиненасыщенные жирные кислоты; 2) статины; 3) различные анти-оксиданты (витамин Е); 4) инсулиносенситайзеры (метформин и тиазолидиндионы); 5) препараты урсодезоксихолевой кислоты; 6) гепатопротекторы; 7) фитотерапию (препараты на основе расторопши); 8) глицирризиновую кислоту.
Однако «золотого стандарта» терапии НАЖБП не существует до сих пор. В связи с этим чрезвычайно актуален поиск новых методов лечения НАЖБП в целом и у пациентов с СД2 в частности. Представляется перспективным применение метаболической терапии НАЖБП с использованием таурина.
Таурин в терапии неалкогольной жировой болезни печени
Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) был открыт в 1827 г. в качестве составляющей бычьей желчи. Это соединение обнаруживается во всех жизненно важных органах человека: мозге, сердце, почках и т.д. Недостаток таурина в свою очередь ассоциирован с развитием различных патологических процессов.
Таурин поступает с пищей и синтезируется в печени из метионина и цистеина [37]. В растительном мире таурин практически не встречается, исключение составляют красные водоросли.
Восполнить дефицит таурина за счет изменения характера питания практически невозможно. Все способы синтеза таурина из цистеина требуют участия коферментной формы витамина В6 [38].
Таурин обладает целым рядом эффектов, потенциально способных приводить к улучшению структурного и функционального состояния печени у пациентов с НАЖБП. Во-первых, 2-аминоэтансульфоновая кислота обладает способностью уменьшать интенсивность окислительного стресса, перехватывая свободные радикалы (в том числе уменьшать перекисное окисление липидов) [34, 35].
Во-вторых, внутриклеточный таурин вступает во взаимодействие с фосфолипидами клеточных мембран, изменяя их проницаемость. Иначе говоря, препарат способен улучшать фосфолипидный состав мембран печени [36].
В-третьих, таурин обладает гиполипидемическим действием, которое, по крайней мере отчасти, обусловлено усилением биотрансформации холестерина в желчные кислоты. Повышение образования желчных кислот в свою очередь ускоряет выведение холестерина из организма [37].
В-четверых, таурин препятствует развитию фиброза печени посредством подавления активации звездчатых клеток, продуцирующих коллаген, а также препятствуя его накоплению путем снижения уровней тканевого ингибитора метал-лопротеиназ-1 и коллагена IV типа [38].
Кроме всего перечисленного, препарат обладает дезинтоксикационным и сахароснижающим действием [41].
Гепатопротективное действие таурина было подтверждено в целом ряде экспериментальных и клинических исследований.
В клеточной модели таурин статистически значимо уменьшал накопление триглицеридов и апоптотические процессы в гепатоцитах при инкубировании с пальмитатом. Кроме того, на фоне терапии препаратом уменьшался стресс эндоплазматического ретикулума, снижались интенсивность перекисного окисления липидов и образование активных форм кислорода в условиях липотоксичности [49].
В мышиных моделях препарат оказывал мощное защитное действие при острых и хронических повреждениях печени, вызванных различными токсическими агентами (доксорубицином, ацетаминофеном) [43, 44].
У крыс с циррозом печени, индуцированным тиоацетамидом, таурин оказывал аналогичный эффект [45]. В составе комплексной антиоксидантной терапии препарат оказался эффективным и при поражениях печени, вызванных тетрахлорметаном [46, 47].
Любопытно, что у грызунов таурин уменьшал выраженность дегенеративных изменений печени, вызванных приемом этанола. По всей видимости этот эффект также был обусловлен влиянием на окислительный стресс, снижением выработки воспалительных и фиброгенных медиаторов [48].
Широко известно, что включение таурина в схему лечения пациентов с СД2 оказывает благотворное влияние на показатели основного метаболизма. В частности, согласно данным Т.И. Северинова и соавт., добавление таурина к базисной терапии больных с СД2 уже спустя 3 мес после начала лечения приводило к статистически значимому улучшению параметров углеводного, липидного и пуринового обмена [41].
М.Е. Стаценко и соавт. доказали наличие гепатопротективного действия препарата в когорте пациентов с хронической сердечной недостаточностью и СД2. У пациентов, получавших таурин спустя 16 нед наблюдения, отмечался ряд достоверных изменений показателей функционального состояния печени (см. таблицу).
Таблица.
Динамика показателей функционального состояния печени у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2 при приеме таурина в составе комбинированной терапии [43]
| Показатель | Базисная терапия, Δ, % | Базисная терапия + таурин Δ, % | р |
|---|---|---|---|
| Индекс стеатоза, усл. ед | -3,2 | -23,57 | |
| Индекс фиброза, усл. ед. | 1,56 | - 29,51 | |
| АЛТ, ед/л | -6,6 | -42,98 | |
| ACT, ед/л | -7,2 | -28, 43 | |
| Активность щелочной фосфатазы, ед/л | -3,57 | -27,6 | |
| Активность ГГТП, ед/л | -10,8 | -46,4 | |
| Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ГГТП – гамма-глютамилтранспептидаза. | |||
Было высказано предположение, что гепатопротективное действие таурина отчасти может быть обусловлено уменьшением тяжести хронической сердечной недостаточности и улучшением центральной гемодинамики [42].
Улучшение параметров основного обмена в сочетании с гепатопротективным действием указывают на целесообразность включения таурина в схему терапии НАЖБП при СД2 у коморбидных больных. Высокий профиль безопасности препарата открывает широкие перспективы его использования в качестве метаболической терапии при сочетанной патологии.
Сведения об авторах:
Аметов Александр Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Прудникова Марина Александровна – младший научный сотрудник, врач-эндокринолог, кафедра эндокринологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Литература
Проведенные исследования показали, что у большей части больных сахарным диабетом толщина стенок желчного пузыря не отличалась от группы контроля и не превышала 3 мм. Однако при длительности СД более 10 лет, у 9,0 % больных отмечалось уплотнение стенок желчного пузыря и его неравномерное утолщение до 4 мм. В основной группе этот показатель составил 3,5±0,2 мм, что достоверно не отличалось от показателя пациентов контрольной группы (2,0±0,1 мм), а во 2 группе – 3,1 ± 0,3 мм (р > 0,05). При длительности же СД до 5 лет только у 18,0 % больных основной группы объем желчного пузыря превышал контрольные показатели и составил в среднем по группе 44,8 ± 4,8 см3, достоверно не отличаясь от группы контроля – 40,4 ± 4,9 см3. У 80,0 % больных основной группы, имеющих длительность СД более 5 лет, наблюдался увеличенный объем пузыря, и средний показатель в этих подгруппах в 1,4 раза превысил контрольные значения.
1. Гайдаров Г.В., Кицул И.А., Ростовцева Н.Б. Социологические аспекты работы проблем в организации деятельности амбулаторно-поликлинических учреждений // Здравоохранение. – 2009. – № 3. – С. 139–149.
2. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. – 2007. – № 1. – С. 7–18.
3. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. // Кардиология. – 2007. – № 6. – С. 71–81.
4. Ослопов В.Н., Таланов В.В., Хасанов Э.Н. Взаимосвязь артериальной гипертензии сахарного диабета с позиций нарушения транспорта ионов через мембрану клетки // Акт. вопросы клин. диабетологии. – Казань, 2008. – Т. 3. – С. 22–27.
5. Amos A.F. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010.[Текст] / A.F. Amos // Diabet Med., 2007. – Vol. 25. – P. 14.
6. Kozak G.P. Diabetic Coma. In GP Kozak, Clinical Diabetes Mellitus // Philadelphia: Saunders, 2009. – Vol. 12. – P. 109.
7. Zimmet P.Z. The global epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome / P.Z. Zimmet // Diabetes Complications., 2007. – Vol. 35. – P. 11–60.
Сахарный диабет (СД) в современных условиях является одним из тяжелейших эндокринных заболеваний, при котором наиболее часто происходит поражение печени. На современном этапе особый интерес представляют исследования, направленные на изучение функционального состояния печеночной паренхимы при этом заболевании, так как ее поражение является основным фактором, отрицательно влияющим на прогноз, течение и компенсацию данного заболевания. Как свидетельствуют проведенные исследования при СД у 35–100 % больных наблюдаются морфофункциональные изменения в паренхиме печени [1, 2, 3].
Высокая смертность больных в результате системного глубокого поражения сосудистого русла организма и ранняя инвалидность больных являются основными характеристиками СД [4, 5]. Эти факторы и дополнительно, включая широкую распространенность СД, определяют актуальность и драматизм данного заболевания.
Физиологическая роль поджелудочной железы, печени и кишечника в регуляции инсулинемии и гликемии известна всем. Наряду с этим в регуляции активности инсулина печень принимает непосредственное участие, что определяет ее ведущую роль в патогенезе СД [6, 7]. Это дало возможность взаимосвязь инсулинопродуцирующего аппарата поджелудочной железы и тонкой кишки именовать как «энтероинсулярная ось» [7].
Целью исследования явилось выявление изменений в печени у больных сахарным диабетом с применением ультразвуковых методов исследования
Материалы и методы исследования
Обследованных 156 больных с СД разделили на группы наблюдения согласно классификации и диагностическим критериям СД, предложенным в 1999 г. экспертным Комитетом ВОЗ. I группу составили 99 больных с СД 1 типа, II группу составили 57 больных с СД 2 типа. Контрольную группу составили 42 больных без СД. Определение степени тяжести заболевания и его осложнений верифицировали согласно критериям, предложенным Ефимовым А.С. (1990), Фадеевым В.В. (1998)., Балаболкиным М.И. (2000), Дедовым И.И. (2002). При обследовании у всех больных изучали важнейшие биохимические показатели, указывающие на действительное состояние печени. Исследовали активность основных ферментов, таких как щелочная фосфатаза (ЩФ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), гаммаглютамилтранспептидаза (ГГТ).
По уровню общего билирубина оценивался в печени пигментный обмен (по Ендрашику, 1936) и основные его компоненты в сыворотке крови. Белковосинтезирующая функция печени изучалась по уровню общего белка крови и основных его фракций турбодиметрическим методом. Также применялась тимоловая проба, отражающая активность развития патологического процесса в печени. По уровню содержания глюкозы в крови определяли углеводный обмен. В капиллярной крови определяли концентрацию глюкозы глюкозооксидазным методом с помощью стандартных наборов GOD-POD Glucose (Копе, Финляндия). Статистический анализ данных осуществлялся с помощью программы электронных таблиц Microsoft Excel 2007, которые были сформированы в соответствии с задачами настоящего исследования.
Результаты исследования и их обсуждение
В данном исследовании нами использованы данные, которые получены при обследовании 156 больных с СД. Из них 99 больных СД 1 типа (63,0 %) в возрасте 33,2 ± 1,6 лет, с продолжительностью заболевания до 15 лет, составили I группу, и 57 больных СД 2 типа (37,0 %) в возрасте 46,4 ± 1,5 лет, со стажем заболевания до 5 лет – II группу. Контрольную группу составили 42 здоровых лица – сопоставимых по возрасту и полу, всестороннее обследование которых позволило исключить какие-либо значимые изменения, влияющие на состояние внутренних органов. В обследованных группах больных отмечалось преобладание женщин (85 человек) над мужчинами (71 человек)– соответственно 54,0 % и 46,0 %. В зависимости от давности СД больные были разделены на 3 группы. Больные с продолжительностью СД до 5 лет составили 41,0 ± 3,5 % обследованных, от 5 до 10 лет – 33,0 ± 3,7 % обследованных, свыше 10 лет – 25,0 ± 3,5 % обследованных (табл. 1).
При изучении степени тяжести СД установлено, что только у пациентов с 1 типом СД отмечается тяжелое течение заболевания (табл. 2).
Как оказалось, более 70,0 ± 3,6 % больных СД имели поздние осложнения данного заболевания. Так, диабетическая сенсомоторная нейропатия отмечалась у 81,0 ± 3,8 % больных СД 1 типа и у 68,0 ± 6,2 % больных СД 2 типа (табл. 3).
Непролиферативная ретинопатия отмечалась у 42,0 ± 4,8 % больных СД 1 типа и 28,0 ± 5,9 у больных СД 2 типа, препролиферативная ретинопатия – у 17,0 ± 3,7 % больных СД 1 типа и у 15,0 ± 4,6 % больных СД 2 типа. Пролиферативная ретинопатия отмечалась только у больных СД 1 типа в 2,0 % случаев. На стадии микроальбуминурии у больных СД чаще выявлялась диабетическая нефропатия. Стадия протеинурии диагностирована только у 22 больных СД 1 типа (22,0 ± 4,1 %), у которых имелась сохраненная функция почек. Уровень общего холестерина у всех больных СД 1 типа превышал показатели группы больных СД 2 типа (р < 0,01). Гипертриглицеридемия наблюдалась у всех больных с СД, но наиболее высокие показатели достоверно отмечались у больных СД 2 типа (р < 0,01). У всех больных СД 2 типа ЛПНП достоверно превышал показатели у больных СД 1 типа (р < 0,01). Показатели ЛПВП у большей половины больных СД 1 типа и почти у всех больных СД 2 типа в обеих сравниваемых группах были ниже нормы (р < 0,01). Лабильное течение СД встречалось у 9,0 ± 2,8 % больных СД 1 типа. Стабильное течение СД чаще отмечалось у больных СД 2 типа, но было как у 1, так и 2 группы (91,0 ± 2,8 % и 100 %, соответственно).
Представлен литературный обзор по проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включающий данные об эпидемиологии, патогенезе, клинических особенностях, диагностике и лечении при сахарном диабете. Приведены данные о влиянии сахароснижающей терапии на прогрессирование или обратное развитие НАЖБП.
Впервые Ludwig с соавт. в 1980 г. опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах и сформулировали понятие «неалкогольный стеатогепатит» [1].
В течение последнего десятилетия жировая болезнь печени (НАЖБП) стала одной из наиболее обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Этот термин обозначает феномен, при котором в печени происходит накопление жира, преимущественно триглицеридов и ЛПОНП, в меньшей степени холестерина и ЛПНП. Жировая болезнь печени не имеет шифра в МКБ-10 и, по сути, является клинико-морфологическим понятием, объединяющим целый ряд социально значимых заболеваний, при которых жировая инфильтрация является ранним и чувствительным маркером глубоких нарушений метаболизма [2].
Наиболее частыми причинами являются злоупотребление алкоголем, сахарный диабет и морбидное ожирение с нарушением толерантности к глюкозе [2]. Бессимптомное течение заболевания, трудности его диагностики, отсутствие единой концепции лечения НАЖБП актуальные проблемы, требующие более углубленного изучения и заслуживающие пристального внимания широкого круга специалистов.
Определение
Неалкогольная жировая болезнь печени распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя.
НАЖБП включает спектр состояний, начиная от простого стеатоза через воспалительный стеатогепатит (НАСГ) с повышенным фиброзом, затем к развитию цирроза и печеночной недостаточности в финале [1].
Безопасным количеством алкоголя в сутки считается:
• 30 г алкоголя для мужчин и 20 г для женщин
• 350 мл пива
• 120 мл вина
• 45 мл крепких напитков
Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и цирроз (как исход прогрессирующего НАСГ). Редко исходом НАСГ может являться гепатоцеллюлярная карцинома. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в печени свыше 510% сухой массы. Содержание ТГ при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%).
НАЖБП зачастую является компонентом других заболеваний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, и вносит свой вклад в распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения.
Эпидемиология
НАЖБП самая частая причина нарушения печеночных проб; у взрослых лиц в США данное заболевание является причиной 70% бессимптомного повышения уровня трансаминаз. В популяционном исследовании, в котором использовалась высокочувствительная методика - МР-спектроскопия, с включением 2 287 пациентов (США) было показано, что распространенность НАЖБП составляет 32%.
Менее чувствительные методы, такие как ультразвуковое обследование, в популяционных исследованиях в Японии, Китае и Италии выявили показатель распространенности на уровне от 13% до 25%. НАЖБП не ограничивается только взрослыми; 10% детей и подростков в США также страдают НАЖБП.
Распространенность ожирения среди пациентов с НАЖБП находится в диапазоне 61-100%, а дислипидемии - 27-67%. Среди тяжело больных пациентов с ожирением, которым планируется проведение бариатрических вмешательств, НАЖБП выявляется в 90% случаев. Истинная распространенность НАЖБП неизвестна, однако, по оценкам последних исследований, распространенность НАЖБП и НАСГ среди общего числа населения может достигать 20-24 и 3% соответственно. Проведенные исследования показали, что при заболеваниях, сочетающихся с инсулинорезистентностью, характерные изменения со стороны печени выявляются в 74% случаев.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите, – жировая дистрофия (ЖД) с воспалительной реакцией и фиброзом; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени. До сих пор не выяснены точные механизмы фиброгенеза печени. Фиброз выявляется у 20–37% пациентов с НАЖБП. У 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60–80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ. Установлено, что сочетание сахарного диабета 2-го типа (СД 2) и неалкогольного стеатогепатита в 2–2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, у больных с НАЖБП в сочетании с СД и без диабета установлена более высокая распространенность ССЗ, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ.
Вторичное поражение печени возможно под воздействием многих причин: приема ряда лекарственных препаратов, нутрициологических факторов, хирургических вмешательств, метаболических или генетических, токсических и др.
В норме печень только перерабатывает поступающие с пищей ингредиенты и осуществляет их разрушение, синтез новых соединений и выделение (рис. 1).
У здоровых в печени не должно задерживаться более 5% триглицеридов. Однако при патологии происходит отложение избыточного количества липидов в печени.
Существует несколько моделей патогенеза НАЖБП. Наиболее распространенная модель патогенеза – это теория «двух ударов»:
• первым ударом служит печеночная аккумуляция триглицеридов,
• вторым – ответ гепатоцита гибелью и формированием рубца.
Альтернативной гипотезой является гипотеза «множественных параллельных ударов» с участием воспаления [3]. Согласно ей в развитии НАЖБП последовательно принимают участие многие факторы:
• инсулинорезистентность (дисбаланс движения липидов между печенью и жировой тканью),
• липотоксичность (результат повреждения и гибели гепетоцита под действием СЖК и их метаболитов),
• стресс эндоплазматического ретикулума (дефицит «упаковывающих» белков в ЭПР приводит к гепатоцеллюлярному воспалению и активации продукции свободных радикалов кислорода),
• взаимосвязи адипоцитов и гепатоцитов,
• адипоцитокины (TNF, IL-6, Leptin, Adiponectin – белки воспаления, генерируемые висцеральным жиром),
• генетика (испанцы, жители азиатских стран, более предрасположены к НАЖБП, чем кавказоиды и афроамериканцы) [4].
Клиническая картина
Клиническая картина обычно скудная. Жалобы на дискомфорт в области эпигастрия. Выявляется бессимптомное повышение уровней аминотрансфераз. Необъяснимое существование постоянной гепатомегалии. Обращает на себя внимание наличие ожирения, acanthosis nigracans (обязательный признак инсулинорезистентности).
У небольшого количества могут быть признаки цирроза печени в виде спленомегалии, варикозного расширения вен и т. п.
Для постановки диагноза НАЖБП необходимо исключение всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.).
Главными в постановке диагноза НАЖБП являются лабораторные данные (показатели цитолиза) и инструментальные методы исследования.
Лабораторные данные
Показатели синдромов цитолиза:
• повышение активности АЛТ и АСТ аминотрансфераз не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ не более 1, чаще повышена активность АЛТ; более высокие уровни могут наблюдаться при некровоспалительных формах
Показатели холестаза
• Повышение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы обычно не более чем до 2 норм
• Повышение прямого билирубина
Показатели обмена железа
• Повышение ферритина у 20–50% больных
• Повышение трансферрина в 5–10% случаев
Другие изменения
• Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия
• Гипергликемия (НТГ или СД 2)
• Гипоальбуминемия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НАЖБП
Методы визуализации печени
• Ультразвуковая диагностика
• Компьютерная томография
• Магниторезонансная томография
• Магниторезонансная спектроскопия
• Биопсия печени
Золотым стандартом диагностики и определения стадии развития НАЖБП по-прежнему является пункционная биопсия печени.
Показаниями для выполнения биопсии печени являются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии; сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста [4].
• Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме [5].
Лица с НАЖБП имеют более высокий риск смерти по сравнению с общей популяцией (относительный риск выше на 34%). Прогноз у лиц с НАЖБП зависит от подтипа болезни. Отмечают более низкую смертность при установленном при биопсии стеатозе без воспаления и фиброза. НАСГ, в противоположность этому, более часто прогрессирует с исходом в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному, печеночную недостаточность, требующую трансплантации печени. Лица с НАСГ имеют повышенный риск заболеваний сердца и сердечной смертности [6].
Лечение НАЖБП
Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. В то же время ее снижение на 1120 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза печени. Безопасной считается потеря веса до 1 600 г в неделю для взрослых и до 500 г в неделю для детей, достигаемое при суточном калораже 25 кал/кг и активных физических упражнениях. Необходимыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП инсулинорезистентности, также являются действия, направленные на снижение веса: изменение образа жизни, гипокалорийное питание, расширение двигательной активности. Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 мес.
Физическая нагрузка играет определенную роль в лечении и метаболического синдрома (МетС), и НАЖБП. Тренировки на кардиореспираторную выносливость модулируют взаимоотношения между МетС и фатальными состояниями, обеспечивая мощный защитный эффект против общей смертности и смертности вследствие сердечно-сосудистых осложнений, а также накопления жиров в печени и степенью его выраженности [7, 8].
Хирургическое лечение
Бариатрическая хирургия как метод снижения веса у пациентов с НАЖБП показала снижение смертности в долгосрочной перспективе, в частности у пациентов с СД 2. Снижение веса после бариатрических операций также связывается с улучшением проявлений гепатостеатоза и воспаления; однако не было показано, что при этом достигается улучшение показателей фиброза. Опубликован метаанализ 15 рандомизированных исследований, включавших 766 пар биопсий печени у больных с НАЖБП, опубликованных до 2008 г. Улучшение гистологической картины отмечено по стеатозу – у 92%, по стеатогепатиту – у 81%, фиброзу – у 65,5%. Полное разрешение НАСГ было достигнуто у 69,5% пациентов. Однако при наблюдении через 1 год и 5 лет после бариатрической операции было доказано на биопсии улучшение картины стеатоза, но не было достоверного улучшения показателей воспаления или фиброза [9].
Фармакотерапия
Особый интерес представляют данные о влиянии на развитие НАЖБП пероральных сахароснижающих препаратов-сенситайзеров, снижающих инсулинорезистентность.
Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) - это агонисты γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, которые обеспечивают перераспределение жира из мышц и печени в периферическую жировую ткань и, таким образом, снижают проявления инсулинорезистентности, однако стимулируют набор веса. В пяти относительно небольших рандомизированных контролируемых исследованиях длительностью от 6 до 24 мес. была показана эффективность тиазолидиндионов у пациентов с НАСГ. Эта группа препаратов имеет сегодня ограниченное применение в силу ряда причин: высокий риск развития сердечной недостаточности, выраженные отеки и риск переломов.
Эффекты бигуанидов [10] обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального β-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию ФНО-α в печени и индуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах. Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня PAI-1, что имеет место у больных СД 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения PAI-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных [10]. Потенциальные эффекты метформина представлены в таблице 1.
Проведены исследования, сравнивающие эффективность применения метформина и диетотерапии. В исследование было включено 20 пациентов (без СД и ожирения). Проводилась оценка функции печени и уровня инсулина и инсулинорезистентности (в эугликемии и гиперинсулинемии при проведении клэмп-теста). Биопсия печени была проведена 14 больным, которые получали метформин (500 мг х 2 р/д), и шести пациентам, находившимся на диетотерапии в течение четырех месяцев. Оценка гистологического улучшения не проводилась. Единственное существенное различие между двумя группами было в уровне АЛТ. Группы пациентов не отличались значимо по показателям снижения веса. Хотя проводимое активное лечение вызвало повышение уровня молочной кислоты (до 30% активно леченых пациентов), но только у одного пациента показатель лактата выходил за рамки нормального диапазона более 2 ммоль/л (2,2 ммоль/л). Uygun с соавт. проводили исследования, включавшие 36 пациентов с НАСГ, разделенных на 2 группы: одна группа получала метформин в дозе 850 мг вместе с диетой, контрольная группа была ограничена в питании (1 6001 800 калорий в день). По сравнению с группой контроля, в первой группе были выявлены улучшения по следующим показателям: снижение уровня АЛТ (с 83,5 ± 24,6 до 46,4 ± 23,3 Ед/л, соответственно p = 0,0001) и АСТ (57,9 ± 17,3 против 35,8 ± 10,5 Ед/л, р = 0,0001). В контрольной же группе: АЛТ (с 72,8 ± 31,2 до 55,4 ± 16,3 Ед/л, р = 0,001) и АСТ (с 48,1 ± 26,3 до 41,3 ± 13,5 Ед/л, p = 0,06). Изменений в печени, при биопсии у пациентов после лечения не наблюдалось [10]. В других исследованиях по оценке эффективности метформина было показано улучшение показателей индекса инсулинорезистентности (по оценке QUICKI, HOMA или KITT методов). В трех исследованиях сообщалось о снижении показателей функции печени и одно исследование показало незначительное увеличение этих показателей. Изучение эффективности метформина (1 500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (46 мес.) больных НАСГ показало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гепатомегалия. Верифицирована аналогичная экспериментальным данным положительная гистологическая динамика [10].
Агонисты ГПП-1 разрешены к применению как препараты 1 и 2 ряда при диабете 2-го типа. Они работают не как препараты, непосредственно повышающие чувствительность к инсулину, но, нормализуя уровень глюкозы и индуцируя клинически значимое снижение веса, они в итоге позволяют повысить чувствительность к инсулину.
С учетом таких благоприятных эффектов агонисты ГПП-1 могут быть отличными кандидатами на роль препарата, применяемого для лечения и НАЖБП. В исследованиях на животных было показано, что агонисты ГПП-1 обладают прямым действием на метаболизм липидов в гепатоцитах. В клинических условиях в рамках открытого клинического исследования эксенатида у больных СД был показан благоприятный эффект в отношении чувствительности к инсулину и возврат повышенных показателей аминотрансфераз к нормальным значениям в 41% случаев [11].
НАЖБП развивается у значительной доли пациентов с СД 2; при этом данное состояние зачастую остается недиагностированным. У пациентов с СД 2 и НАЖБП заболевание протекает более агрессивно по сравнению с пациентами с НАЖБП, но без СД 2, и у них выше риск развития цирроза печени, терминальной стадии печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. У пациентов с диабетом и НАЖБП выше риски смерти от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, что может говорить о присутствии системной воспалительной реакции.
Выявление и четкий контроль метаболических факторов риска остается основным направлением для терапевтических мероприятий. Хотя фармакотерапия и имеет некоторые перспективы, необходимо проведение дальнейших клинических исследований для оценки эффективности разных препаратов и их возможности повлиять на течение НАЖБП. В связи с отмечающимся неуклонным ростом распространенности среди населения ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета проблема диагностики и лечения НАЖБП будет приобретать еще большую актуальность. Слабое освещение в медицинской литературе приводит к малой информированности врачей о возможных исходах этого состояния и представляет огромную проблему. Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики делает необходимым проведение дальнейших многоцентровых исследований, которые планируются в настоящее время.
Читайте также: