Инвазивный рост эпителия это

Обновлено: 28.03.2024

Способность к инвазивному росту — одно из ключевых свойств злокачественных новообразований, которое отличает их от доброкачественных. Это означает, что опухоль способна прорастать в окружающие ткани. Таким образом, инвазивный рак молочной железы — это такой, который распространяется глубже, за пределы того места, где изначально появились опухолевые клетки. Согласно статистике США, это заболевание возникает в течение жизни у каждой восьмой женщины.

Сначала опухоль прорастает в соседние ткани, следующим этапом будет распространение в близлежащие (регионарные) лимфатические узлы и рост отдаленных метастазов. Чем раньше установлен диагноз, тем выше шансы на успешное лечение и вероятность наступления ремиссии.

Причины инвазивного рака

Точные причины возникновения злокачественных опухолей в молочной железе неизвестны. Клетка становится раковой из-за некоторых мутаций, но почему они возникли в каждом конкретном случае — точно сказать нельзя. Известны лишь некоторые факторы риска, повышающие вероятность развития заболевания:

  • Женский пол. У мужчин заболевание тоже встречается, но гораздо реже.
  • Возраст. Чем старше женщина, тем выше ее риски.
  • Наследственность. Вероятность заболеть повышена, если у женщины есть близкие родственницы (мать, сестры, дочери), у которых уже диагностирован рак молочной железы.
  • Генетические дефекты. Например, риск рака молочной железы повышается при мутациях в генах BRCA1, BRCA2.
  • Лишний вес, ожирение.
  • Позднее менархе.
  • Ранняя менопауза.
  • Отсутствие беременностей.
  • Поздние первые роды. Риски повышены у женщин, которые родили первого ребенка после 30 лет.
  • Употребление алкоголя.
  • Заместительная гормональная терапия после менопаузы.

Ни один из этих факторов не приведет к болезни со стопроцентной вероятностью. Каждый из них лишь в той или иной степени повышает риск. Женщина может заболеть раком, даже если у нее нет ни одного фактора из этого списка — но с более низкой вероятностью.

Классификация

Примерно в 90% случаев инвазивные злокачественные опухоли молочной железы представлены одним из двух типов:

  • Протоковая карцинома (инфильтрирующий протоковый рак) — наиболее распространенный тип, составляет 70–80% случаев. Злокачественное новообразование начинает расти в молочных протоках и затем распространяется глубже.
  • Дольковая карцинома представлена в 10% случаев. Она развивается из клеток долек в молочной железе, которые в период грудного вскармливания вырабатывают молоко.

Иногда встречаются смешанные варианты, они сочетают одновременно черты протоковой и дольковой карциномы. Реже новообразование бывает представлено медуллярной (1–5% случаев), муцинозной (1–6%), трубчатой (2%) карциномой и другими гистологическими типами.

Чаще всего встречается инвазивный рак молочной железы неспецифического (неспецифицированного) типа. Он назван так потому, что, в отличие от других типов, не имеет специфических признаков, по которым его можно отличить при исследовании под микроскопом. То есть для того, чтобы установить такой диагноз, врач должен исключить все «специфические» типы.


Стадии инвазивного рака

Злокачественные опухоли молочной железы классифицируют в соответствии с общепринятой системой TNM, где буква T обозначает особенности первичной опухоли в груди, N — ее распространение в регионарные лимфоузлы, M — отдаленные метастазы. В зависимости от разных сочетаний показателей T, N и M, инвазивные новообразования в груди относят к одной из четырех стадий:

  • Стадия I — небольшая опухоль без очагов в лимфоузлах (IA), либо опухоль не более 2 см и очаг в лимфатическом узле не более 2 мм (IB).
  • Стадия II — опухоль до 2 см, распространившаяся в подмышечные узлы (IIA, IIB), либо опухоль не более 5 см, не распространившаяся в лимфатические узлы (IIC).
  • Стадия III — опухоль, которая распространилась на большее число лимфатических узлов, проросла в грудную стенку, привела к изъязвлению на коже молочной железы. Выделяют подстадии IIIA, IIIB и IIIC.
  • Стадия IV — имеются отдаленные метастазы.

Стадию заболевания оценивают по данным обследования и биопсии. Кроме того, можно определить степень дифференцировки опухолевых клеток, то есть насколько они отличаются от нормальных. Степень дифференцировки обозначают буквой G с соответствующей цифрой:

  • G1 означает, что опухолевая ткань сильно напоминает нормальную. В таком случае она будет менее агрессивной.
  • Инвазивный неспецифицированный рак молочной железы G2 уже существенно отличается от здоровой ткани. Он быстрее растет и распространяется в организме.
  • G3 — это низкая степень дифференцировки. Такие опухоли наиболее агрессивны.

Симптомы

На ранних стадиях симптомы обычно отсутствуют. По мере прогрессирования рака женщина может заметить следующие патологические изменения со стороны молочных желез:

  • Уплотнение непосредственно в груди или в области подмышечной впадины. Если узел не исчезает после месячных — это должно особенно насторожить.
  • Изменение формы, размера груди, выраженная асимметрия.
  • Выделения из соска, прозрачные или кровянистые.
  • Любые изменения внешнего вида кожи: покраснение, припухлость, пятна, ямочки, «лимонная корка», шелушение, язвочки.
  • Изменение внешнего вида соска.

Для того чтобы вовремя заметить эти изменения, каждая женщина должна раз месяц проводить самообследование молочных желез. Узнайте, как это правильно делать. Посещайте раз в год врача-маммолога. Женщинам старшего возраста рекомендовано проходить маммографию — рентгенографию молочных желез.

Диагностика

Если во время осмотра врач обнаружил признаки рака в молочной железе, первым делом он назначит ультразвуковое исследование или маммографию. Это поможет обнаружить новообразование, предварительно оценить, является ли оно инвазивной опухолью (раком).


Далее проводят биопсию: получают фрагмент патологически измененной ткани и отправляют в лабораторию для гистологического, цитологического исследования. Биопсия позволяет установить диагноз с высокой точностью. Кроме того, можно провести молекулярно-генетический анализ: он поможет понять, какие мутации произошли в опухолевой клетке и какие препараты будут эффективны в данном случае.

Молекулярно-генетическое исследование позволяет назначить персонализированную терапию, то есть такую, которая будет оптимальна для конкретной женщины, с учетом особенностей ее опухоли. Это особенно актуально на поздних стадиях рака, когда не помогают классические протоколы лечения. Благодаря сотрудничеству с ведущими зарубежными лабораториями, в клиниках «Евроонко» может быть выполнен такой анализ.

Далее, когда точно установлено, что образование в молочной железе является раком, нужно разобраться, насколько инвазивная опухоль успела распространиться в организме за пределами молочной железы. Для этого проводят следующие исследования:

  • КТ, МРТ.
  • ПЭТ-сканирование.
  • Рентгенография грудной клетки.
  • Радиоизотопное исследование костей.
  • УЗИ печени, органов брюшной полости.


Биомаркеры

Биомаркерами называют вещества, с помощью которых можно оценить характеристики злокачественной опухоли, разобраться, почему клетки стали раковыми, и на какие препараты они будут реагировать. При инвазивном раке молочной железы определяют следующие разновидности биомаркеров:

  • Наличие на опухолевых клетках рецепторов к гормонам. При ER-позитивном раке определяются рецепторы к женским половым гормонам — эстрогенам, при PR-позитивном — к прогестерону. В данном случае рост опухоли зависит от гормональных эффектов, и в качестве метода противоопухолевого лечения будет эффективна гормональная терапия.
  • Уровень HER2 — белка-рецептора, который находится на поверхности опухолевых клеток и стимулирует их быстрое размножение. Если активность HER2 повышена, то ожидается, что при таком раке будут эффективны определенные противоопухолевые препараты. Если результат анализа на гормоны и HER2 отрицательный, то такой рак называют тройным негативным. Он плохо реагирует на лечение и ведет себя более агрессивно.
  • Исследование экспрессии (активности) некоторых генов. Такой анализ помогает выявить женщин, которым потребуется курс химиотерапии после хирургического лечения, прогнозировать риск рецидива рака I–II стадии после завершения курса лечения.


Особенности протекания заболевания у мужчин

Вероятность развития инвазивного рака молочной железы есть не только у женщин, но и у мужчин. Но распространенность патологии среди представителей мужского пола намного ниже. Риск развития рака груди у мужчины в течение жизни составляет 1:1000. Как правило, заболевание встречается после 65 лет и протекает более благоприятно, чем у женщин. Выше пятилетняя выживаемость.

Чаще всего инвазивная злокачественная опухоль в груди у мужчины проявляется в виде безболезненного узла. Реже встречаются такие симптомы, как изменение внешнего вида соска, выделения из него, язвы и другие изменения на коже.

Особенности протекания заболевания у беременных женщин

Принципы лечения инвазивного рака молочной железы во время беременности те же, что и у небеременных женщин. Но это более сложная задача, потому что некоторые препараты и процедуры могут нанести вред будущему ребенку.

Хирургическое вмешательство может быть выполнено на любом сроке беременности. Анестезия несет некоторые риски для плода, но зачастую они оправданы. Если инвазивная опухоль молочной железы обнаружена на ранних сроках беременности, то обычно выполняют мастэктомию — молочную железу удаляют полностью. После частичной резекции обычно требуется химиотерапия, лучевая терапия.

Химиотерапия возможна только во втором и третьем триместрах беременности. В первом триместре она нанесет вред будущему ребенку. Если женщине требуется активное лечение, может встать вопрос о прерывании беременности.

Лучевая терапия, таргетная и гормональная терапия у будущих мам практически не применяются, потому что они могут нанести вред плоду.

Лечение

Программа лечения при раке в молочной железе зависит от стадии, типа, степени агрессивности злокачественного новообразования, а также от общего состояния женщины, наличия у нее сопутствующих заболеваний, ее личных предпочтений. Проводят хирургические вмешательства, применяют различные типы химиопрепаратов, таргетные, гормональные препараты, лучевую терапию.

Химиотерапия

Химиопрепараты назначают до операции (неоадъювантная химиотерапия), после хирургического вмешательства (адъювантная химиотерапия) или в качестве основного вида лечения при раке на поздних стадиях. В последнем случае лечение носит паллиативный характер, то есть направлено не на достижение ремиссии, а на уменьшение размеров опухоли, замедление прогрессирования заболевания, продление жизни.


Применяют разные типы химиопрепаратов: таксаны (паклитаксел, доцетаксел), антрациклины (доксорубицин, эпирубицин), препараты платины (цисплатин, карбоплатин), винорелбин, капецитабин, гемцитабин и др. Химиотерапию доксорубицином и эпирубицином часто называют «красной» за счет характерного цвета растворов препаратов.

В настоящее время, помимо классических химиопрепаратов, существуют таргетные препараты. Они воздействуют на определенные молекулы-мишени, которые способствуют выживанию и бесконтрольному размножению опухолевых клеток. В настоящее время известно несколько таких «мишеней», применяются различные типы таргетных препаратов для лечения инвазивных злокачественных опухолей молочной железы, как правило, на поздних стадиях. Зачастую эти препараты эффективны, когда не помогают классические химиопрепараты.

В клиниках «Евроонко» в Москве, Краснодаре и Санкт-Петербурге доступны практически все существующие на данный момент противоопухолевые препараты для лечения рака груди. Мы применяем оригинальные лекарственные средства с доказанной эффективностью от ведущих производителей.

Хирургическое лечение

На ранних стадиях, когда опухоль находится только в молочной железе и не распространяется на другие части тела, может быть выполнена радикальная операция. Существует два типа хирургических вмешательств:

  • Мастэктомия — когда молочную железу удаляют полностью.
  • Органосохраняющая операция (секторальная резекция, лампэктомия) — удаление части молочной железы. Зачастую такие вмешательства более предпочтительны, так как они позволяют сохранить внешний вид груди и не несут повышенного риска рецидива (если после операции есть возможность провести курс лучевой терапии). Решение в каждом случае принимают индивидуально.

После удаления опухоли можно провести реконструктивно-пластическое вмешательство, направленное на восстановление внешнего вида груди. Иногда его можно выполнить сразу, иногда нужно отложить на некоторое время.

При раке на поздних стадиях радикальное хирургическое лечение, как правило, невозможно. Проводят паллиативные операции, направленные на уменьшение болей и других симптомов, удаление отдельных метастазов, устранение сдавления спинного мозга, механической желтухи, при прорастании опухоли в кожу с образованием язв, ран.


Лучевая терапия

Лучевую терапию применяют для лечения опухолей в молочной железе до операции (неоадъювантная лучевая терапия), после хирургического вмешательства (адъювантная), а также на поздних стадиях, когда имеются метастатические очаги в различных частях тела. Применяют облучение из внешнего источника, а также брахитерапию — когда источник излучения в виде небольших гранул помещается прямо в опухолевую ткань или рядом с ней.

Гормонотерапия

Около 2/3 злокачественных новообразований в молочной железе являются гормонально-позитивными. В таких случаях эффективна гормональная терапия. Обычно ее назначают после операции, чтобы снизить риск рецидива, в некоторых случаях — до хирургического лечения. Суть лечения в том, чтобы подавить гормональные влияния на опухоль и тем самым затормозить ее рост.


Применяют такие препараты, как тамоксифен, фулвестрант, ингибиторы ароматазы. В некоторых случаях подавляют выработку гормонов, воздействуя на яичники химиопрепаратами или с помощью их хирургического удаления — оофорэктомии.

Реабилитация

После того, как лечение инвазивного рака молочной железы завершено, женщина должна регулярно наблюдаться у врача, потому что всегда есть риском рецидива. Онколог назначит осмотры раз в несколько месяцев, по прошествии 5 лет — раз в год. Через 6–12 месяцев, а далее раз в год проводят маммографию. Если женщина проходила курс гормональной терапии, ее должен регулярно осматривать гинеколог, после лечения ингибиторами ароматазы контролируют плотность костей. При необходимости врач может назначить другие анализы и исследования.

После хирургического лечения рака груди может быть выполнена реконструктивно-пластическая операция.

У молодых женщин нередко встает вопрос о возможности беременности после лечения инвазивного рака молочной железы. Чаще всего женщина может зачать и выносить ребенка. Но некоторые виды противоопухолевого лечения, в частности, химиотерапия, способны повлиять на фертильность, этот вопрос нужно обсудить с онкологом заранее.

Нет доказательств того, что после успешного лечения рака беременность или грудное вскармливание могут каким-либо образом повысить риск рецидива или создать опасность для будущего ребенка. Но планировать беременность разрешается только через 2 года после завершения терапии.

Прогноз и профилактика рака молочной железы

Прогноз при онкологических заболеваниях принято рассчитывать по показателю пятилетней выживаемости. Это процент пациентов, которые остались живы в течение пяти лет с момента установления диагноза.

Пятилетняя выживаемость главным образом зависит от стадии рака. Показатели при злокачественных опухолях молочной железы:

  • Если рак не распространился за пределы молочной железы: 99%.
  • Опухоль, проросшая в окружающие ткани и/или распространившаяся в лимфатические узлы: 85%.
  • Рак груди с отдаленными метастазами 27%.

Меры профилактики, которые подходят для всех женщин:

  • Поддержание нормального веса.
  • Регулярная физическая активность.
  • Здоровое питание.
  • Ограничение потребления алкоголя.
  • После рождения ребенка — кормление грудью в течение нескольких месяцев.
  • По возможности ограничение применения заместительной гормональной терапии в постменопаузе.

Женщины с высоким риском (например, если рак груди был диагностирован у многих родственниц, при обнаружении мутаций в генах BRCA1 и BRCA2) должны проконсультироваться онкологом. Возможно, им потребуются специальные меры профилактики.

Каждый пациент на приёме у врача больше всего боится, что у него заподозрят или, что хуже, найдут новообразование. Однако мало кто знает о механизме развития опухоли и за счет чего конкретно данный диагноз является настолько страшным. В этой статье мы разберёмся, что именно делает онкологические заболевания такими опасными для жизни.

Строение тканей с точки зрения формирования опухолевого процесса

Чтобы разобраться в механизме образования и развития опухоли, необходимо иметь представление о принципе строения тканей в организме. Большинство тканей, независимо от места их расположения, имеют сходный план строения:

  1. Базальная мембрана — это неклеточная структура, отграничивающая ткани друг от друга;
  2. Ростковый слой — группа активно делящихся клеток, расположенных на базальной мембране, которые обеспечивают обновление ткани. Именно изменение генетического материала клеток росткового слоя влечёт за собой развития опухоли;
  3. Слой созревающих клеток — клетки ростового слоя, которые постепенно продвигаются в верхние слои в процессе дифференцировки (приобретения формы и свойств, характерных для данной ткани);
  4. Поверхностный слой — группа клеток, которая и обеспечивает выполнение тканью определённой функции.

Между ростковым и поверхностным могут располагаться дополнительные слои в зависимости от конкретного вида ткани. Но принцип строения всегда один и тот же: клетки, способные делиться, находятся на базальной мембране. В процессе созревания они перемещаются в верхние слои, утрачивая способность к делению и приобретая специфические свойства.

Доброкачественные и злокачественные опухоли: в чем разница?

Исходя из того, клетки какого слоя подверглись мутации, выделяют два типа неоплазий — доброкачественные и злокачественные. Их отличия заключаются в том, что первый тип формируется из высоко дифференцированных клеток созревающего слоя. При доброкачественных опухолях клетки не будут сильно отличаться от здоровых клеток данной ткани. Такая неоплазия считается неагрессивной и растет медленно, а также не даёт метастазы. Патогенное действие доброкачественного новообразования заключается главным образом в сдавлении окружающих её тканей. Иногда такие опухоли полностью или частично закрывают просвет какого-либо полого органа.

Злокачественные новообразования возникают из-за мутаций клеток низкодифференцированного росткового слоя. Опухолевый рост происходит стремительно, из-за чего новообразование нуждается в активном питании. Эта потребность удовлетворяется за счет собственных ресурсов организма: новообразование обкрадывает своего носителя. Именно злокачественные неоплазии принято называть «раком». К доброкачественным образованиям этот термин не относится. При злокачественных опухолях происходит инвазия раковых клеток.

В процессе развития рака выделяют 4 стадии:

  1. Стадия предопухоли. В этот период наблюдается изменение клеток росткового слоя: они могут увеличиваться в размерах и приобретать нетипичные формы.
  2. Стадия неинвазивной опухоли. Ещё одно название этой стадии — «рак на месте» (или «рак in situ»). Клетки росткового слоя всё также созревают и продвигаются наверх, хотя теперь их структура и свойства изменены. Поэтому в стадии неинвазивной опухоли мы будем видеть изменения не только в самом глубоком слое.
  3. Стадия инвазивного роста — прорастание через базальную мембрану.
  4. Стадия метастазирования.


Что такое инвазия опухоли?

Данный термин происходит от латинского слова «invasio», что переводится как «нашествие» или «нападение». Инвазия — это процесс распространения раковых клеток посредством прорастания опухоли через базальную мембрану.

Инвазия обуславливает способность опухолей давать метастазы — вторичные очаги онкологического процесса вдали от материнской опухоли, возникшие из-за миграции раковых клеток. Обязательное условие метастазирования — наличие у опухоли собственной капиллярной сети. Она формируется, когда количество неопластических клеток достигает 103 (1-2 мм).

  1. Разрыв межклеточных связей, соединяющих раковые клетки между собой;
  2. Прикрепление клеток опухоли к базальной мембране;
  3. Разрушение базальной мембраны лизирующими (расщепляющими) ферментами;
  4. Миграция клеток в соседние ткани и органы.

Раковые клетки, находящиеся в процессе инвазии, более устойчивы к облучению и химеотерапии, чем стационарные. Во многом это связано с временной утратой мигрирующими клетками способности к делению. Также движущиеся опухолевые клетки проявляют повышенную активность антиапоптотических генов (гены, препятствующие запрограммированной смерти клетки — апоптозу). И, поскольку химиотерапевтические препараты направлены на стимуляцию апопоза, их устойчивость к лечению возрастает.

Инвазивный рост опухоли не только способствует её распространению по всему организму, но и обеспечивает раковым клеткам интенсивное питание. Поэтому можно сказать, что инвазия является фактором «укоренения» новообразования.

Факторы, определяющие степень инвазивности опухоли

Чтобы злокачественная опухоль проросла сквозь базальную мембрану, необходимо наличие следующих факторов:

  • Быстрое деление и давление. Механическое воздействие опухолевой массы на базальную мембрану способствует её разрушению и, как следствие, инвазии раковых клеток;
  • Подвижность клеток. Клетки новообразования способны к миграции, причем их движение не является хаотичным. Они движутся в направлении большей концентрации кислорода, питательных веществ, а также в сторону более нейтрального показателя кислотности (рН);
  • Межклеточные связи. Чем прочнее эти контакты, тем меньше шансов, что опухоль начнет инвазивный рост. У злокачественных клеток связи слабые, поэтому клетки легко отрываются от новообразования и попадают в кровоток или в лимфатическую систему;
  • Действие лизосомальных ферментов. Злокачественная опухоль вырабатывает вещества, способные разрушать здоровые клетки и межклеточное вещество, что будет способствовать инвазии;
  • Иммунная система человека. В организме существует собственная противоопухолевая защита, которую обеспечивает наш иммунитет. Её активность у каждого человека индивидуальна. Она зависит от генетической предрасположенности и состояния всего организма в конкретный момент. Так, при заболеваниях, сопровождающихся угнетением иммунной системы (например, при ВИЧ), пациенты могут погибать от онкологических заболеваний, возникших из-за отсутствия противоопухолевой активности.

Инвазия раковых клеток в сосуды

Вслед за прорастанием в базальную мембрану наступает интравазальная (внутрисосудистая) инвазия опухоли. Чаще раковые клетки мигрируют в артерии. Это связано с тем, что стенки артерий более упругие и эластичные, в то время как у вен они тонкие и легко спадаются в опухолях. Однако раковые клетки могут быть занесены в вены из лимфатических сосудов.


Способствует интравазации также «неполноценность» сосудов, снабжающих злокачественное новообразование. Их базальная мембрана имеет щели, дефекты и истончения, что позволяет раковым клеткам с лёгкостью ее преодолеть. Такая структура обусловлена снижением продукции компонентов базальной мембраны или повышенной активностью разрушающих ее протеаз.

Циркуляция раковых клеток в системе кровотока и экстравазация

При попадании в кровоток опухолевая клетка покрывается фибрином и тромбоцитами, формируя микротромбоэмбол с опухолевой «сердцевиной». Не все они переживают движение в кровяном русле. Разрушение раковых клеток может быть обусловлено иммунными механизмами, а также турбулентностью кровяного потока и механическим повреждением во время циркуляции. Но около 80% деформированных клеток всё-таки сохраняют способность к размножению.

Экстарвазация представляет собой выход опухолевых клеток из сосудов для формирования метастатического очага. В этом процессе задействованы те же ферменты, что и в инвазии через базальную мембрану.

Карцинома in situ (ин ситу) — рак в самой начальной стадии, когда есть только пласт злокачественных клеток, не выходящий за пределы слизистой оболочки и не проникающий в глубину стенки органа. Считается, что в этот период отдаленных метастазов не может быть, но иногда находят скопления раковых клеток в ближайших лимфатических узлах.

В классификации такое морфологическое обстоятельство помечают как «стадия 0», тем не менее подходы к лечению заболеванию такие же серьезные, как и при распространённой опухоли — удалить в пределах здоровых тканей и наблюдаться у онколога всю жизнь.


Диагностика

Диагностика болезни в самой начальной стадии дело непростое, за год в России выявляют около 7800 пациентов с внутриэпителиальным раком, где 4400 составляют женщины, страдающие карциномой шейки матки, и чуть больше тысячи — с начальной патологией молочной железы. В остальных органах доля выявления начального злокачественного поражения внутри слизистой оболочки мизерна настолько, что графу «стадия 0» не включают в постадийную градацию нозологий ежегодного статистического справочника.

Начало процесса можно определить при наблюдении за течением предракового процесса, каковой установлен далеко не для всех органов. Официально признаны предраковые состояния кишечника — полипы, матки — дисплазия, пищевода — Барретта, болезнь Боуэна для кожи, поэтому их адекватное лечение исключает вероятность озлокачествления.

Фиброзно-кистозная мастопатия и другая доброкачественная патология молочной железы не относится к предраковому состоянию, потому что у этих патологий с карциномой общее только пролиферация — способность клеток к усиленному воспроизводству.

Официально не установлено облигатных предраковых процессов в желудке и поджелудочной, легком и многих других органах, поэтому ИС в них находят случайно.

Чем опасна внутриэпителиальная карцинома

Без лечения группа злокачественных клеток неуклонно увеличивается, при внутриэпителиальном росте деление и гибель клеток долгое время находятся в равновесии, но через какой-то срок любое равновесие нарушается. Обычно от состояния in situ до инвазивного рака проходит несколько лет, к примеру, при карциноме поджелудочной железы — почти 20 лет, при поражении шейки матки — около 12 лет.

Некоторые виды внутриэпителиального злокачественного процесса, как и обычный рак, имеют несколько градаций агрессивности — от высокодифференцированной до низкой степени дифференцировки, соответственно и скорость перехода от 0 стадии до 1-2 стадии сильно различается.

Предполагается, что у некоторых больных раком молочной железы 0 стадии болезнь никогда не сможет дорасти до клинически определяемой опухоли, поэтому лечить их — только портить женщине жизнь, но абсолютно неизвестно кого какая судьба ожидает, поэтому лечат всех.

Вторая проблема опухоли in situ — повышение вероятности развития злокачественного процесса в другом органе или другом месте. Злокачественное заболевание относят к системным поражениям, то есть карцинома в железе может быть всего лишь первым проявлением раковой болезни, после её излечения могут развиться злокачественные опухоли в ободочной кишке, яичниках, щитовидной железе. Как правило, такие пациенты имеют богатый по раку семейный анамнез, при генетическом обследовании выделяют определенные гены, обещающие злокачественную опухоль в определенном органе, но всю правду исследование сказать не способно, потому что медицине известна только мизерная доля «злокачественных» генов и для очень ограниченного числа болезней.

В нашей клинике проводится не только общее генетическое исследование, выявляющее предрасположенность к болезням, но и прицельное определение связанных с раком генов и даже чувствительность раковых клеток к лекарствам.

Карцинома in situ шейки матки

Наиболее изученная патология, которую выявляют на этапе дисплазии — предрака и лечат. К развитию опухоли и дисплазии приводит деятельность определенных типов вируса папилломы человека, современное обследование легко их обнаруживает внутри клеток. Сегодня у каждой четвёртой пациентки заболевание выявляется на этапе 0 стадии, а можно микроскопический рак обнаруживать у всех 100%.

Дисплазия тяжелой степени часто неотличима от in situ даже при микроскопии, вместе они входят в группу цервикальной интраэпителиальной неоплазии или CIN 3, лечение обеих состояний очень серьезное — операция.

У клеток внутриэпителиальной опухоли уже имеются черты будущей морфологической принадлежности — плоскоклеточного рака или аденокарциномы in situ.

К сожалению, пока не найдено специфического противовирусного лекарства, которое могло бы пресечь прогрессию дисплазии, но у большинства женщин со временем вирус исчезает вместе с приютившей его клеткой слизистой оболочки, умирающей от старости. Только у 20% легкая дисплазия переходит в более тяжелую, если избегать лечения, то ещё у 20% средняя степень перейдет в тяжелую CIN.

У молодых женщин выполняют органосохранную электроконизацию шейки, позволяющую в дальнейшем выносить плод, у вышедших из репродуктивного возраста женщин предпочтительно удаление матки вместе с шейкой.

Карцинома in situ молочной железы

Тотальное маммографическое обследование женщин, начиная с 40-45 лет, позволяет обнаружить 0 степень заболевания, которая проявляется дуктальной (протоковой) или лобулярной (дольковой) неинвазивной карциномой. К сожалению, из двух сотен больных только у 3 процесс выявляют на 0 стадии.


Дольковая опухоль или LCIS не имеет клинических проявлений, даже маммографически визуализируется «скромно». Довольно часто у женщины может быть несколько очагов в разных участках молочной железы и даже в другой груди, и у одной-двух из сотни раковые клетки находят в ближайшем лимфатическом узле.

Оперативное лечение обязательно и лучше выполнить мастэктомию, в некоторых ситуациях целесообразно удаление обеих желез или при наличии гормональной зависимости клеток — проведение гормонотерапии тамоксифеном для профилактики рака во второй груди.

Протоковый рак in situ или DCIS может манифестировать выделениями из соска, в том числе с обильной примесью крови. Возможно наличие опухолевого образования и даже нескольких очагов у каждой третьей женщины. Выделен агрессивный гистологический вариант — низкодифференцированный DCIS, с высокой вероятностью с течением времени прогрессирующий в инвазивный рак. Лечение процесса хирургическое — от резекции до мастэктомии, частота рецидива после органосохранной операции доходит до 30%.

Карцинома in situ пищевода

Предраковым процессом в пищеводе считается осложнение хронического заброса желудочного сока — гастроэзофагеальной болезни, так называемый пищевод Баррета, сопровождающийся частичной заменой клеток пищеводной слизистой на желудочные —метаплазией. По наблюдениям, у пациентов с метаплазией слизистой нижнего отдела пищевода чаще возникает аденокарцинома.

В слизистой оболочке пищевода даже хорошему специалисту непросто «на глаз» определить морфологию патологического состояния, поэтому в классификации их обозначают вместе как «Tis карцинома in situ/дисплазия высокой степени». При морфологическом исследовании это может оказаться и дисплазией, и внутриклеточным раком и сразу обеими процессами.

Обычно онкологи считают внутриэпительные скопления злокачественных клеток ранним раком пищевода, для лечения которого достаточно эндоскопической резекции в пределах слизистой или подслизистого слоя.

Карцинома желудка in situ

Внутриэпителиальную карциному в желудке обычно считают ранним раком, и разработаны детальные клинические рекомендации по его хирургическому лечению.

Как правило, для полного излечения достаточно эндоскопической резекции участка пораженной слизистой, без вскрытия остальных слоев желудочной стенки.

Несмотря на экономность в отношении удаляемых тканей, операция технически сложная и владеют ею далеко не все абдоминальные онкологи, в нашей клинике выполнены тысячи эндоскопических операций и сотни — по поводу раннего рака. Процент послеоперационных осложнений уже не 0, а десятые доли, поэтому нашим специалистом можно смело доверять жизнь и здоровье.

Рак in situ толстого кишечника

Облигатный кишечный предрак, то есть очень часто приводящий к развитию карциномы в прямой кишке или поперечно-ободочной — это полипы. Не все полипозные разрастания способны стать злокачественной опухолью, но нередко в длительно существующих и «на глаз» совершенно доброкачественных образованиях слизистой оболочки более 3 сантиметров находят крошечные очаги внутриэпителиальной неоплазии, как правило, аденокарциномы in situ. Поэтому такие полипозные разрастания необходимо выявлять и удалять, небольшие полипы определенной клеточной структуры можно длительно наблюдать, если при биопсии не выявляется очагов рака «на месте», но при увеличении их обязательно оперируют, получается, что операция просто откладывается.


Рак легкого in situ

Морфологическая классификация опухолей легкого предусматривает группу преинвазивных новообразований, в том числе немуцинозную или муцинозную аденокарциному и плоскоклеточную карциному in situ.

В клинической практике выявления процесса на этой стадии — большая редкость, поскольку он не проявляется какими-либо симптомами, а для гистологического анализа необходимо выполнить бронхоскопию с биопсией.

Наиболее вероятно начальный злокачественный процесс выявить при регулярном наблюдении злостных курильщиков с хроническими заболеваниями бронхиального дерева, осложнившиеся развитием метаплазии многослойного плоского эпителия. Микроскопические очаги рака на этой стадии легко обнаруживает флюоресцентная эндоскопия.

В реальной жизни из десяти впервые выявленных больных раком легкого удается прооперировать только одного-двух, потому что основная часть имеет неоперабельный процесс.

Рак кожи in situ

В большинстве случаев принвазивная карцинома манифестирует болезнью Боуэна, когда у немолодого человека на открытых участках кожи появляются бородавчатые темные бляшки, часто покрытие корочками, шелушащиеся и нередко с язвочками. Эти кожные «лепешки» растут и изъязвляются. При биопсии наиболее часто выявляют внутриклеточную плоскоклеточную карциному кожи.

Размеры поражения могут быть внушительными. Образования могут напоминать пигментный невус, воспаленную бородавку и даже меланому. Вероятность их перерождения в плоскоклеточный рак очень высока, поэтому необходимо удаление в пределах здоровых тканей: хирургическое иссечение, сжигание жидким азотом или электрическим током, хорошие результаты дает фотодинамическая терапия и лазерная деструкция.

Природа человека разнообразна болезнями, которые не в состоянии выявить даже самая правильная диспансеризация. По статистике, каждый третий онкологический пациент обращался к врачу с жалобами, инициированными опухолью, но врач не нашёл неблагополучия. Если бы в диспансеризации участвовали онкологи, процент запущенности не был бы столь высок. Только онколог увидит то, что не покажется терапевту патологией.


Случалось ли вам когда-нибудь желать себе обладания каким-нибудь сверхъестественным умением? Например, становиться невидимым или проходить сквозь стены? Думаю, многие не раз грезили в детстве о том, какие ловкие штуки могли бы проворачивать, будь у них какая-то эдакая способность, ставящая на порядок выше нашего мира, подчинённого обыденным устоям и правилам. Вероятно, клетки нашего организма тоже не все хотят быть такими же, как большинство, и при определённых обстоятельствах обзаводятся новыми способностями, действительно отличающими их от остальных. Но чем может обернуться такая эгоистичность для целого организма? Как вариант — зарождением опухолевого очага и стремительным распространением клеток, которые уж точно больше не серая масса, а целая гетерогенная популяция, настоящие бунтари, лишённые альтруизма и любви к своим собратьям по организму. И в сегодняшнем посте речь поведём именно о том, каким образом клетки одного типа могут принимать иную форму и какое место это событие занимает в развитии и распространении опухоли.

Под эпителиально-мезенхимальной трансформацией (ЭМТ) понимается процесс, при котором покоящиеся эпителиальные клетки теряют свои межклеточные контакты и принимают мезенхимальную форму. Они приобретают способность к миграции через базальную мембрану, а значит, могут по кровеносному или лимфатическому руслу попасть в любые сколь угодно отдалённые от своего исходного местонахождения ткани, где путём обратной трансформации в эпителиальные клетки (мезенхимально-эпителиальный переход) формируют новые структуры. Физиологически этот процесс играет значимую роль при заживлении ран и в ходе эмбрионального развития организма. Так, например, ЭМТ лежит в основе формирования сердца, закладки большинства краниофациальных структур, а также скелетных мышц и периферической нервной системы. Да и вообще, ни один организм не разовьётся дальше стадии бластулы, не будь эпителиально-мезенхимального перехода. Однако в то же время данное явление находит своё место и в контексте патологической физиологии. ЭМТ способствует прогрессии опухолевых заболеваний за счёт того, что озлокачествленные эпителиальные клетки получают способность к проникновению в сосудистое русло, то есть, им открывается прямой путь к метастазированию. Также эпителиальные клетки, претерпев ЭМТ, могут быть задействованы в фибротических процессах: чрезмерная продукция белков внеклеточного матрикса фибробластоидными клетками может вести к функциональным нарушениям той или иной ткани.

Хотя уже в конце XIX в. эпителиальные и мезенхимальные клетки были известны как два основных типа клеток, а процесс перехода между этими двумя типами был описан в 1908 г., эпителиально-мезенхимальный переход как таковой был идентифицирован как самостоятельный процесс впервые лишь в 1982 г. Вскоре после этого было обнаружено, что если инкубировать эпителиальные клетки в среде, в которой были культивированы фибробласты, то эпителиоциты разобщаются и превращаются в мигрирующие мезенхимальные клетки. Поначалу фактор, определённый как ответственный за данную трансформацию, получил обозначение “scatter factor”, а позднее был назван фактором роста гепатоцитов (HGF), поскольку была обнаружена его роль в качестве митогена для клеток ткани печени, участвующего в регенерации печени. В экспериментах in vitro было указано на то, что HGF опосредует ЭМТ посредством активации тирозинкиназных рецепторов c-Met, кодируемых протоонкогеном. Помимо HGF и другие факторы роста осуществляют вклад в индукцию ЭМТ путём стимуляции тирозинкиназных рецепторов (как in vitro, так и in vivo), как, например, фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), эпителиальный фактор роста (EGF). Кроме того, большое значение придаётся трансформирующему фактору роста бета (TGF-β), который берёт на себя ключевую роль в инициации и поддержании ЭМТ как в процессе эмбрионального развития, так и при опухолевой прогрессии. Часто перечисленные факторы действуют синергетически, усиливая эпителиально-мезенхимальный переход.

Характеристика пусковых факторов и вовлечённых сигнальных путей имеет огромное значение, поскольку трансформационный процесс рассматривается непосредственно как терапевтическая мишень в контексте разработки лекарственных препаратов, направленных на борьбу с фиброзами и инвазивными опухолями. Целесообразным было бы ингибировать и пути сигнальной передачи, которые наряду с ЭМТ способствуют также ангиогенезу.



Рисунок 1 | Факторы, запускающие ЭМТ.

Итак, в ходе ЭМТ эпителиальные клетки теряют свою апикобазальную полярность и приобретают фибробластоподобный фенотип. Вследствие потери контактов с соседними клетками эпителиоциты высвобождаются из системы межклеточных связей в организованной эпителиальной ткани. После реструктуризации актинового цитоскелета клетки могут мигрировать через экстрацеллюлярный матрикс, что опосредовано тем, что на этой стадии клетки в состоянии синтезировать характерные мезенхимальные белки, дающие возможность устанавливать клеточно-матриксные связи. Также клетки вырабатывают матриксдеградирующие протеазы, разрушающие базальную мембрану и облегчающие тем самым инвазию трансформированных клеток в кровеносное и лимфатическое русло. Давайте остановимся теперь на каждом пункте чуть подробнее.

Плотные контакты (tight junctions), связывающие клетки в эпителиальных тканях, служат для поддержания целостности ткани, обеспечивают взаимодействие клеток друг с другом, а также выполняют барьерную функцию, принимая участие в регуляции проницаемости эпителия путём ограничения парацеллюлярного транспорта, и придают клеткам полярность благодаря своей организации преимущественно в апикальной области (zona occludens). Формируются плотные контакты за счёт трансмембранных белков окклюдинов и клаудинов, которые связываются с актиновым цитоскелетом через внутриклеточные белки, как например, ZO-1 (zona occludens protein 1). Адгезионные контакты (adherens junctions) представляют собой гомодимерные межклеточные контакты, характеризующиеся связью через классические кадгерины (находятся в зависимости от ионов кальция; типичные примеры — Е-кадгерин, N-кадгерин). Пронизывающие мембрану кадгерины связаны, опять же, с внутренней стороны с цитоскелетом посредством бета- и альфа-катенинов и винкулина или плакоглобина. Десмосомы, распределяющие силы напряжения по всему объёму ткани, противостоят разрывам и смещениям, то есть, важны для стабилизации ткани. Десмосомы соседних клеток связаны друг с другом за счёт трансмембранных десмосомальных кадгеринов (десмоколлины и десмоглеины), а также скреплены с кератиновыми волокнами с помощью цитоплазматических партнёров — плакоглобина и десмоплакина. Десмосомы и адгезионные контакты классификационно причисляются к заякоривающим соединениям, а плотные контакты — к запирающим.

Таким образом, при утрате того или иного соединения какой-либо клетки с окружающими содержание соответствующих контактных белков резко снижено. По этой причине эти белки годятся для трансформационного статуса эпителиальных клеток. Например, в качестве маркеров ЭМТ нередко используются многие из уже упомянутых белков — ZO-1, бета-катенин, Е-кадгерин, а также цитокератин. Снижение экспрессии или функциональной активности Е-кадгерина является крайне важной информацией о развитии опухоли, поскольку наблюдается в канцерогенезе множества злокачественных опухолей и связано с индукцией ЭМТ, а потому представляется и весьма существенным признаком инвазивного роста опухоли. Ослабление адгезионных контактов осуществляется как путём передислокации Е-кадгерина из цитоплазматической мембраны в цитоплазму, так и опосредованно через генетическую регуляцию. Белки типа цинкового пальца Snail и Slug препятствуют транскрипции Е-кадгерина, зацепляясь на специальном сайте связывания промотора гена Е-кадгерина (Е-бокс, Enhancer Box). Также Snail и Slug регулируют активацию TGF-β через Smad3. Кроме того, FGF и HGF оказывают влияние на межклеточные контакты через активирование Slug. Slug (но не Snail) принимает участие и в ЭМТ-ассоциированном заживлении ран, что совпадает с данными по различиям экспрессии гена Slug, полученными в исследованиях культуры иммортализованных нетуморогенных кератиноцитов линии НаСаТ и линии человеческих эпителиоцитов почек НК-2: если в культуре НаСаТ TGF-β индуцировал синтез только Slug, то в ренальных эпителиоцитах контроль был сосредоточен именно на белке Snail.

Среди прочих факторов, оказывающих влияние на экспрессию Е-кадгерина, хотелось бы упомянуть EF1 (энхансер-связывающий фактор гамма-кристаллина), SIP1, c-Fos. EF1 и SIP1 могут управлять как транскрипцией генов белков Smad, так и, аналогично белкам Snail и Slug, напрямую взаимодействовать с промотором гена Е-кадгерина и, блокируя экспрессию Е-кадгерина, провоцировать развитие инвазивного фенотипа клетки. Эктопическая экспрессия c-Fos, например, в эпителии молочной железы, может вести к трансформации. Вообще, при кратковременной активации c-Fos потеря апикально-базальной полярности могла бы быть обратима, однако в этом случае аутокринное воздействие продуцируемого TGF-β становится инструментом поддержания ЭМТ. Так, в клетках линии НаСаТ к началу ЭМТ наблюдалась опосредованная через ERK (extracellular signal-regulated kinases) стимуляция трансформирующим фактором роста бета эктопической активности c-Fos.

Также с промотором гена Е-кадгерина способен связываться белок семейства bHLH (basic helix-loop-helix) E2A. В норме Е2А транскрипционно неактивен и представлен в виде димеров с белками ингибиторами дифференцировки (ID). В культивируемых на микроносителях эпителиальных клетках ID2 и ID3 оказываются целью воздействия TGF-β и ВМР7 (bone morphogenetic protein 7, костный морфогенетический белок): TGF-β сдерживает экспрессию ID2, вследствие чего активируется Е2А, который снижает транскрипцию гена Е-кадгерина; а ВМР7 проявляет себя антагонистически, повышая экспрессию ID2 и защищая тем самым эпителиальные клетки от трансформирующих влияний.

Важным регулятором ЭМТ как in vitro, так и in vivo проявил себя также относящийся к белкам bHLH фактор транскрипции Twist, эктопическая экспрессия которого становится причиной снижения транскрипции опять же Е-кадгерина, альфа-, бета- и гамма-катенинов. Также Twist способствует активности таких мезенхимальных маркеров, как фибронектин, виментин, альфа-гладкомышечный актин (alpha-SMA), N-кадгерин. А некоторые прочие факторы транскрипции, кроме регуляции прочности адгезионных контактов, оказывают влияние и на другие характеристики ЭМТ. Так, ID2 может препятствовать синтезу alpha-SMA; SIP1 регулирует экспрессию виментина, а в некоторых типах клеток наряду с белком Snail повышает экспрессию матриксной металлопротеиназы 2 (ММР-2); Snail может влиять на ряд существенных для ЭМТ генов (было обнаружено в клетках меланомы), среди которых гены ММР-2 и малых G-белков семейства Rho (RhoA).

Разобравшись с потерей межклеточных контактов, обратимся к тому, в чём же заключается реструктуризация цитоскелета. Для эпителиальных клеток в связи с их полярностью характерен так называемый пояс актина, волокна которого участвуют в создании адгезионных и плотных контактов, являя собой мощное дополнение периферическому актину, также задействованному в поддержании межклеточных соединений. В мезенхимальных клетках актин, напротив, представлен в виде филоподий (толстые пучки актина, цилиндроподобно вытянутые в сторону передвижения клетки), ламеллоподий (тонкие сети на переднем конце клетки, инициирующие движение клетки вперёд; придают клеточной мембране характерный внешний вид) и стрессовых волокон (пучки коротких актиновых филаментов с добавлением миозиновых филаментов; простираются параллельно продольной оси тела клетки и, сокращаясь, тоже продвигают клетку вперёд), которые поддерживают миграцию клеток. Актиновые стрессовые волокна связаны со внутренней поверхностью цитоплазматической мембраны посредством интегринов и фокальных адгезионных комплексов, имеющих в своём составе структурные белки (талин, винкулин, альфа-актинин) и некоторые протеинкиназы (например, FAK — киназа фокальных контактов). Полимеризация актина находится под контролем белков семейства Rho, куда относятся, к примеру, Rho, Rac и Cdc42, которые, приобретая активированную форму, инициируют образование как актиновых стрессовых волокон, так и адгезионных комплексов: Rac опосредует формирование ламеллоподий, Cdc42 принимает участие в образовании филоподий. Таким образом, при запуске ЭМТ белки семейства Rho представляют собой наиважнейшие целевые структуры для влияния TGF-β.


Рисунок 2 | Этапы метастазирования.

После того, как произошло переформирование внутриклеточных актиновых структур, клетка может приступать к миграции сквозь джунгли внеклеточного матрикса. Для этого ей необходимо умение образовывать новые контакты между собственными интегринами и белками матрикса. Интегрины оснащены специальными участками для связывания с матриксными белками, и благодаря RGD-последовательности интегрины распознают белки матрикса. Кроме чисто механического связывания, трансмембранные интегрины могут подвергаться контролю по типу inside-out-signalling: например, внутриклеточные киназы, связываясь с внутриклеточными участками интегринов, могут изменять их внеклеточные участки для связывания с лигандами. Но и наоборот, связывание интегринов с лигандами ведёт к внутриклеточному каскаду взаимодействий, следствием которого может быть активация FAK или белков Rho.

Ещё одна важная черта, характеризующая нормальные эпителиальные клетки — связь с базальной пластинкой посредством гемидесмосом. В ходе эпителиально-мезенхимальной трансформации клетки эпителия отделяются от базальной пластинки и начинают разрушать коллаген IV, ламинин, нидоген, из которых она построена. Для этой цели клетки вырабатывают матриксные металлопротеиназы ММР-2 и ММР-9. Структура всех ММР во многом сходна. Поначалу все ММР синтезируются как неактивные предшественники — Pro-MMPs, которые затем активируются после ферментативного отщепления продомена (эти продомены почти у всех ММР представляют собой консервативные последовательности, в которых присутствует цистеин, ответственный за связывание цинка в активном центре протеазы; поэтому только в отсутствие продомена цинк беспрепятственно связывается с активным центром и активирует протеазу). Также ММР обладают субстратспецифичными связывающими мотивами, на чём основано их разделение на подгруппы.

После такого краткого пробега по основным этапам ЭМТ хотелось бы завершить пост и после прочтения предложить вам ознакомиться с замечательным переводом Медача, посвященным эпителиально-мезенхимальной пластичности и её роли как регулятора опухолевой прогрессии. Перевод читать тут: vk.cc/6AwriY


Генри Миллер писал: «Хаос — это порядок, который нам непонятен». Трансформация клеток с последующим безудержным ростом опухолевой массы представляет, на первый взгляд, участок анархии в организме, но изучение биологии канцерогенеза постепенно формирует понимание связей и законов опухолевой системы. В клинической практике переход от периода «смуты» выражается в совершенствовании классификаций опухолей. Одной из очевидных, но далеко не самых простых характеристик неоплазий является морфологическая картина. Она позволяет судить о «темпераменте» опухоли, определяющем степень ее злокачественности.

Градация (Grade) — категория степени гистологической злокачественности, основанная на том, как атипичные клетки и опухолевая ткань в целом выглядят при световой микроскопии.

Количество градаций варьирует от 3 до 4 в зависимости от типа опухоли. Если злокачественно трансформированные клетки и структурная организация опухолевой ткани близки к нормальным, опухоль является «хорошо дифференцированной» (Grade 1). Эти опухоли имеют тенденцию расти и метастазировать медленнее, чем «мало/плохо дифференцированные» (Grade 2 и/или Grade 3) или «недифференцированные» (Grade 3 или 4). Более высокий Grade сочетается с увеличением агрессивности опухоли и ухудшением прогноза.

Основываясь на этих и других различиях в микроскопической картине, патологоанатомы вычисляют числовую «оценку» большинства онкологических заболеваний. Факторы, используемые для определения степени злокачественности опухоли, различаются в зависимости от локализации.

Степень злокачественности опухоли не совпадает со стадией. Стадия определяется комбинацией значений T, N, M, описывающих размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов и наличие метастазов и их характеристику. Валидные гистологические системы классификации достаточно длительно используются при верификации рака молочной железы [1], предстательной железы [2], эндометрия [3], сарком мягких тканей [4] и опухолей почек [5].

Для некоторых опухолей для определения градации используют уникальные по гистологическому строению участки. Например, низкодифференцированные кластеры (poorly differentiated clusters, PDCs) рассматриваются в качестве гистопатологического предиктора рака прямой кишки. PDCs состоит из пяти и более раковых клеток, которые формируют инвазивный компонент при отсутствии железистой паренхимы опухоли (рис.1) [6].
.


Рисунок 1. Верификация степени злокачественности колоректального рака с учетом количества низкодифференцированных кластеров (PDC)

Рассмотрим для примера определение гистологической градации при раке молочной железы. Для объективизации процесса и унификации используется полуколичественная оценка морфологических характеристик опухоли. В настоящее время она представлена Ноттингемской модификацией системы Скарфа-Блума-Ричардсона или Ноттингемской градирующей системой, принятой во всем мире. Кратко ее пункты отражены в таблице 1 (и пусть вас не запутает мнемоника, основанная на аналогии с Tumor/Nodulus/Metastasis).
.


Разберем составляющие ингредиенты гистологической градации.
Оценка железистых структур проводится во всех участках доставленного материала. В зависимости от доли фрагментов с наличием таких элементов выставляется определенное число баллов:

  • 1 балл – более 75 % опухолевого поля формируют железистые/тубулярные структуры
  • 2 балла — от 10 % до 75 % опухолевого образца
  • 3 балла – менее 10 % опухолевого образца.

Не всякая щель в препарате – железа, могут быть и артифициальные повреждения материала. Нам нужны только структуры с четко определяемым центральным просветом, окруженным поляризованными злокачественно трансформированными клетками.

Ядерный полиморфизм – морфологическое проявление опухолевой дифференцировки на цитологическом (клеточном) уровне. Это визуальный паттерн генетических поломок в опухолевой клетке: анеуплоидии, генетической нестабильности и изменения транскрипции.

Индивидуальность во взглядах делает нас особенными личностями, но, к сожалению, в морфологической оценке выражается в субъективизме, особенно при рассмотрении ядер клеток.

Ядерный полиморфизм оценивается по балльной системе:

  • 1 балл — ядра маленькие, незначительно увеличены по сравнению с клетками эпителия нормальных структур, с правильными очертаниями, моноформным ядерным хроматином, невыраженной разницей в размерах
  • 2 балла — клетки больше, чем нормальные эпителиоциты, с везикулярными ядрами, выраженными ядрышками, умеренными различиями в размерах и форме.
  • 3 балла — везикулярные ядра, часто с заметными ядрышками, значимые различия по форме и размеру, зачастую с причудливыми формами.

Количество митозов указывает на уровень пролиферативной активности опухоли. Поэтому справедливо отдать лавры самого прогностически значимого компонента гистологической градации букве «М».

Митоз или не митоз — вот в чем вопрос… Для подсчета используют только достоверные фигуры митоза, отражающие различные его стадии. Этот показатель невероятно капризен и реагирует на качество фиксации материала. Поэтому в спектр компетенций патологоанатома включается также и взаимодействие с лабораторией, чтобы осознавать возможные «помехи» и при необходимости запрашивать повторную подготовку опухолевого материала.


Рисунок 2. Grade 1: инвазивная протоковая карцинома состоит из небольших желез с достаточно однотипными ядрами. Карциномы G1 менее агрессивны и имеют лучший прогноз, чем менее дифференцированные. Они также чаще ER-положительные (иммуногистохимический показатель — экспрессия рецепторов эстрогена на опухолевых клетках), что является еще одной особенностью, связанной с более благоприятным прогно зом.
.


Рисунок 3. Grade 2: некоторые участки этой инвазивной протоковой карциномы образуют структуры наподобие трубчатых желез, но другие области представлены плохо сформированными железами с гнездными скоплениями клеток, содержащих умеренно атипичные ядра. Карциномы G2 имеют промежуточный прогноз.
.


Рисунок 4. Grade 2: эта инвазивная протоковая карцинома состоит из отдельных и гнездно расположенных атипичных клеток с выраженным ядерным полиморфизмом и высокой митотической активностью. Карциномы G3 имеют максимально неблагоприятный прогноз. Молекулярный подтип таких опухолей чаще трижды негативный (отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена, прогестерона, отрицательный HER2), что ассоциировано с агрессивным поведением опухоли и худшим прогнозом.

Опухолевая гетерогенность проявляется и в пролиферативной активности. Для максимально точной оценки подсчет проводят в 10 HPF (high-power field, поле зрения при большом увеличении микроскопа) по периферии опухолевого узла, где ожидается наибольшее число пролиферирующих клеток. Важным аспектом являются характеристики используемого микроскопа. Количество определяемых митозов зависит от площади поля зрения. Патологоанатом должен знать объем поля зрения на окуляре и показатели объектива своего верного «помощника».
.


А — объектив Nikon или Labophot с кратностью увеличения в 40 раз (40x) или сопоставимый с диаметром поля 0,44 мм;
В — объектив Leitz или Ortholux 25x или сопоставимый с диаметром поля 0,59 мм;
С — объектив Leitz или Diaplan 40x или сопоставимый с диаметром поля 0,63 мм.

Итоговая оценка Grade основана на подсчете суммы 3 вышеуказанных компонентов:

  • I степень злокачественности (Grade 1, G1) = от 3 до 5 баллов
  • II степень злокачественности (Grade 2, G2) = 6–7 баллов
  • III степень злокачественности (Grade 3, G3) = 8–9 баллов

Введение в онкологическую практику оценки степени злокачественности опухоли подчеркивает важность биологических свойств атипичных клеток. Потенциал к неконтролируемому агрессивному росту, инвазии и метастазированию можно оценить по визуальным характеристикам отдельных клеток и особенностям сформированных ими структур. Для различных локализаций новообразований разрабатываются собственные системы оценки, которые непрерывно совершенствуются. Но даже самый точный, идеально сконструированный алгоритм не будет работать при отсутствии достаточной компетенции специалиста. Сохранить ясный взгляд, педантичность и скрупулезность в течение каждого, даже самого тяжелого рабочего дня крайне важно для онкоморфологов. Их кропотливый труд завершается распечаткой листа с надписью «результаты патологоанатомического исследования», на котором в нескольких строках в графе «заключение» расписаны ориентиры для клиницистов, определяющие судьбу пациента.

Читайте также: