Индукторы интерферона при герпетических инфекциях

Обновлено: 23.04.2024

Для цитирования: Суров А.В., Лебедев О.И., Молчанова Е.В. Новые иммуномодуляторы в терапии увеитов, ассоциированных с герпес–вирусами. Клиническая офтальмология. 2009;10(1):2.

New immunomodulators in treatment of uveitis associated with Herpes viruses

A.V. Surov, O.I. Lebedev, E.V. Molchanova

Omsk State Medical Academy of Roszdrav

Purpose: to evaluate the influence of interferon inductor Kagocel on the clinical course of isolated anterior and posterior herpetic uveitis.
Materials and methods: 68 patients at age from 18 to 50 years old with recurrent herpetic uveitis and keratouveitis were examined. All patients were divided into 2 groups. First group consisted of 20 patients which received topical treatment combined with acyclovir in tablets by 0.2 grams 5 times per day during 5 days. In the second group of 48 patients topical treatment was prescribed in combination with acyclovir and kagocel (2 tablets 3 times per day during 5 days). Clinical examination included ophthalmologic and clinical and laboratory assessment.
Results and conclusion: In both groups there was decrease of clinical symptoms and increase of visual acuity. Kagocel in combination with acyclovir usage contributes to improvement of the course of the disease and decreases frequency of disease recurrence.

Как известно, активация вируса простого герпеса (ВПГ) у здоровых вирусоносителей возможна в условиях вторичного иммунодефицита и проявляется в виде рецидивов ранее перенесенного заболевания, вызванного данным вирусом. Для терапии герпетических заболеваний (в том числе заболеваний глаз) были предложены многочисленные препараты этиотропного и иммунокорригирующего действия, которые составляют около 80% всех существующих антивирусных препаратов.
Одной из наиболее перспективных групп препаратов, обладающих высокой лечебной эффективностью в отношении герпетической инфекции, является группа препаратов, обладающих интерферон–индуцирующей активностью – индукторы интерферона. При использовании индукторов интерферона образуется присущий данному организму и, следовательно, обладающий оптимальной биологической активностью, интерферон. Продуцируемый эндогенный интерферон обладает прямым противовирусным действием, а также оказывает стимулирующее воздействие на различные механизмы иммунного ответа.
Комплексная терапия герпетических инфекций с применением новых отечественных интерферонов, обладающих этиотропным и иммуномодифицирующим действием, и современных антигерпетических лекарственных средств значительно улучшает результаты лечения этих инфекционных заболеваний и оказывает выраженное противорецидивное действие.
Настоящим исследованием изучено влияние отечественного индуктора интерферона растительного происхождения – Кагоцел (ЗАО «Ниармедик Плюс», Россия) на клиническое течение изолированных передних и задних увеитов герпетической этиологии.
Кагоцел относится к классу полифенолов – соединений, отличающихся сравнительной простотой строения и, что особенно важно для клинического применения, отсутствием антигенной активности. Препарат представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы – естественного метаболита живого организма и низкомолекулярного полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника. Содержание госсипола в составе препарата кагоцел составляет не более 3%.
Обследовано 68 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 50 лет с первичным эпизодом и рецидивами изолированных передних и задних увеитов (n=38) и кератитов (кератоувеитов) (n=30) герпетической этиологии, установленной методами реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с исследованием соскоба конъюнктивы, а также методом иммуноблотинга (Westernblot) с исследованием сыворотки крови (табл. 1).
При обследовании учитывались данные анамнеза: наличие общесоматических клинических проявлений герпетической инфекции, сопутствующие заболевания, сроки начала общего заболевания и начала увеита, количество рецидивов, проводимое ранее лечение. Обязательное обследование включало общие анализы крови и мочи, реакцию Вассермана (RW) и микрореакцию, реакцию Райта–Хеддельсона на бруцеллез, ревмотесты. Дополнительно пациенты консультировались смежными специалистами: стоматологом, оториноларингологом, терапевтом, невропатологом, фтизиатром с целью исключения сопутствующей патологии.
Все пациенты (n=68) получали курс местного лечения воспалительных заболеваний глаз в условиях стационара. Лечение кератитов и кератоувеитов включало кератопластическое (актовегин–гель, солкосерил, рибофлавин), субконъюнктивально – мидриатики (атропин 1%), местные индукторы интерферона (полудан). При кератоувеитах дополнительно – инъекции глюкокортикостероидов (дексаметазон 0,1%) субконъюнктивально через день.
Местная терапия увеитов заключалась в инъекциях (при передних увеитах – субконъюнктивальные, задних увеитах – парабульбарные) и инстилляциях мидриатиков (атропин), глюкокортикостероидов (дексаметазон, дикло–Ф), ингибиторов перекисного окисления липидов (эмоксипин), местных индукторов интерферона (полудан).
В комплексной терапии использовали физиотерапевтическое лечение (магнитофорез с полуданом), электрофорез с «4» (атропин, адреналин, новокаин, хлористый кальций) №10, инъекции аскорбиновой кислоты 5% – 2 мл внутримышечно.
В ходе клинического изучения эффективности кагоцела пациенты (n=68) были разделены на две группы. 1–ю группу составили 20 человек (12 женщин и 8 мужчин), в которую вошли 10 пациентов с изолированным передним либо задним увеитом. Данная группа больных получала местную терапию в сочетании с ацикловиром («Акрихин», Россия; «Glaxo Wellcome», Великобритания) по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней.
Во 2–ю группу включили 48 больных (21 женщин и 27 мужчин), из которых 28 человек были с изолированным передним либо задним увеитом. Пациенты 2–й группы получали местную терапию и комбинированную терапию (ацикловир+кагоцел). Кагоцел назначали по 2 таблетки 3 раза в день (в 9.00, 14.00 и 20.00 ч) внутрь в течение 5 дней. Курсовая доза препарата составляла 30 таблеток. Эффективность применения кагоцела оценивали на основании клинико–лабораторных показателей.
Методика применения ацикловира и кагоцела в группах представлена в таблице 2.
На фоне местной и общей терапии у пациентов обеих групп наблюдалось уменьшение (исчезновение) клинических признаков заболевания. Отмечалось повышение остроты зрения, приближающейся к исходной (с коррекцией). Частота местных клинических проявлений у пациентов 1–й и 2–й групп в зависимости от получаемой схемы лечения представлена в таблице 3.
При сравнении местных клинических проявлений между пациентами двух групп установлены недостоверные различия по таким симптомам, как смешанная инъекция (p=0,38), наличие преципитатов и отека эндотелия (p=0,16) и задних синехий (p=0,4). По остальным признакам (экссудация в стекловидное тело, макулярный отек) установлены достоверные различия (p <0,05).
Таким образом, местные клинические проявления, характеризующие признаки воспаления глаза, у пациентов 2–й группы уменьшались быстрее, чем у пациентов 1–й группы.
При исследовании лабораторных показателей иммунного статуса в первой группе достоверных изменений не получено (р>0,05). Изменения лабораторных показателей во второй группе представлены в таблице 4.
На фоне терапии кагоцелом при исследовании показателей интерферонового статуса до и после лечения (через 30 дней) отмечалось достоверное увеличение концентрации интерферонов в крови (при вероятности безошибочного прогноза (Р) 99,9%). При исследовании показателей клеточного и гуморального иммунитета достоверная разница отмечалось при изменении иммуноглобулинов G, CD–3 и ЦИК по Дижону. Достоверных изменений иммуноглобулинов А, М и CD–4 при этом не отмечалось.
Пациенты обеих групп оставались под клинико–лабораторным наблюдением в течение последующих 6 месяцев, в том числе с повторными рецидивами заболевания. По итогам прошедших 6 месяцев была установлена частота рецидивов и длительность рецидивов, возникавших повторно в обеих группах. Результаты исследования представлены в таблице 5.
Достоверные изменения по частоте рецидивов произошли у пациентов 2–й группы. Количество рецидивов в этой группе снизилось в 1,8 раза.
Выводы
1. Выявлены иммунологические изменения в крови при изолированных передних и задних увеитах герпесвирусной этиологии, требующие комплексного лечения с подключением иммуномодулирующей терапии.
2. Индуктор интерферона «Кагоцел» положительно влияет на клиническое течение увеита ВПГ–этиологии, значительно улучшает интерфероновую активность, а также нормализует показатели клеточного и гуморального иммунитета крови при увеитах герпетической этиологии в комплексной терапии заболевания.
3. Кагоцел в сочетании с ацикловиром в сравнении с монотерапией ацикловиром, обладая разнонаправленным действием, имеют большее положительное влияние на клиническое течение увеита, способствуют уменьшению длительности и что наиболее важно – количества рецидивов заболевания.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Одной из актуальных проблем современной клинической медицины являются вирусные заболевания, в том числе вирусные дерматозы. Особое место среди них занимает простой герпес (ПГ).

Термин «герпес» (от греч. hеrро – «ползти») известен в медицине почти 25 веков. Лихорадочный герпес («простуда») был описан римским врачом Геродотом еще в 100 г. до н. э. Упоминания о нем встречаются в трактатах таких знаменитых врачей прошлого, как Гиппократ, Авиценна и Парацельс.

Через 110 лет, прошедших со времени выделения возбудителя заболевания – вируса простого герпеса (ВПГ) – и последовавшего за этим активного изучения вопросов эпидемиологии, патогенеза, клиники и терапии ПГ, актуальность многих аспектов проблемы остается достаточно высокой.

По современным оценкам, частота инфицированности населения ВПГ приближается к 100%. Сероэпидемиологические исследования показали, что уже сегодня свыше 95% взрослого населения имеют антитела к вирусу того или иного типа, при этом была выявлена стойкая тенденция к росту числа инфицированных. Так, количество носителей только 2 типа ВПГ за последние 15 лет увеличилось примерно на 20% [1].

Такая же ситуация наблюдается в отношении заболеваемости ПГ. Сегодня можно говорить о том, что частота развития клинических проявлений инфекции крайне высока. Она занимает второе место среди вирусных поражений человека, уступая лишь гриппу. Ряд исследований свидетельствуют о том, что, по одним данным, в 20–25% случаев, а по другим – в 60–70% герпетическая инфекция проявляется клинически [2].

Все более возрастающий интерес к проблеме ПГ со стороны врачей различных специальностей связан с рядом объективных моментов.

В частности, с крайне выраженным клиническим полиморфизмом заболевания – от ограниченных поражений кожи, слизистых и глаз до системных, генерализованных форм с вовлечением в вирусный процесс жизненно важных внутренних органов, а также развитием на фоне хронической персистенции ВПГ бесплодия, невынашивания беременности и злокачественных новообразований [3, 9].

В связи с этим в настоящее время наряду с понятием ПГ все большее распространение получает термин «герпетическая болезнь» (ГБ), который как нельзя лучше отражает системный характер негативного действия ВПГ на организм в целом.

Доказано, что местом «обитания» или персистенции ВПГ 1–2 типов, являются чувствительные паравертебральные ганглии вегетативной нервной системы. Механизмы, сдерживающие развитие герпетической инфекции, известны. Это факторы неспецифической (интерфероновой) и специфической (иммунной) систем защиты. Образование интерферонов (ИФН) является врожденной реакцией организма на внедрение вирусов. ИФН (прежде всего α и β) подавляют внутриклеточное размножение вирусов сразу же после внедрения в организм, с помощью естественных киллеров удаляют инфицированный материал и, окружая незараженные клетки, защищают их от вирусной инвазии. На следующем этапе образование ИФН-α и -β увеличивается, начинается синтез ИФН-γ, увеличивается экспрессия генов интерлейкина 1 (ИЛ-1), фактора некроза опухолей (ФНО) и других цитокинов с последующим развитием Т- и В-клеточного иммунитета. Считают, что реакции первого этапа способны уничтожить вирус или блокировать его дальнейшее распространение в течение неопределенно долгого периода времени.

Причиной реактивации вируса, проявляющейся в виде клинических обострений, являются дефекты в системах сдерживания герпетической инфекции, образующиеся под влиянием разнообразных факторов. Триггерами активации латентной инфекции могут быть: стресс, хронические заболевания, сезонные ОРВИ, экологическая обстановка, социально-экономические факторы, недостаточное питание и пр. В большинстве своем они носят презумптивный характер и часто анамнестически не определяются, что ограничивает эффективность лечебных воздействий.

В основе герпетических заболеваний лежат нарушение иммунологического и интерферонового статусов, вторичная негативная иммунная перестройка (угнетение реакций клеточного иммунитета, интерферон-продуцирующей способности лейкоцитов).

Открытие с помощью методов молекулярной биологии механизмов репликации ВПГ, а также изучение взаимодействия вирусов герпеса с чувствительными клетками позволили создать ряд эффективных химиотерапевтических средств, обладающих противогерпетической активностью.

В первую очередь это ацикловир, валацикловир и фамцикловир, которые являются надежными противовирусными средствами. Клинический опыт применения этих препаратов показал, что, быстро и эффективно купируя острые проявления герпесвирусной инфекции (ГВИ), они не предотвращают повторного рецидивирования хронической ГВИ. Существуют и другие недостатки этих препаратов: формирование резистентности штаммов вируса к химиопрепаратам, сохранение терапевтического эффекта только на фоне приема препарата, возможные токсические эффекты (энцефалопатии, диспепсия, поражение печени, органов кроветворения, снижение артериального давления).

Поэтому необходимы меры по активизации системы собственной защиты (интерферонов) для лечения и профилактики вирусных инфекций. Существует два способа такой активизации: введение готовых продуктов (синтетических ИФН) и стимуляция образования собственных ИФН с помощью индукторов.

гриппоподобный синдром (ухудшение общего состояния, повышение температуры, головные боли, высокая утомляемость);
диспепсические явления (снижение аппетита, рвота, ускорение моторики, изжога);
кожные реакции;
лейко- и тромбоцитопения, снижение гематокрита;
повышение уровня печеночных ферментов, развитие протеин- и альбуминурии;
возможность формирования аутоантител к ИФН.

Применение индукторов интерферона имеет преимущества по сравнению с использованием синтетических интерферонов, что обусловлено следующими факторами:

образование эндогенного ИФН – более физиологичный процесс, чем постоянное введение больших доз чужеродного ИФН, который к тому же быстро выводится из организма и блокирует по принципу отрицательной обратной связи синтез аутологичных ИФН;
индукторы ИФН не приводят к образованию в организме антител к ИФН и большей частью низкоаллергенны;
индукторы ИФН вызывают пролонгированное образование эндогенного ИФН в физиологических дозах;
индукторы ИФН обладают наряду с прямой противовирусной активностью иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов с универсальным действием.

В последние годы для лечения и профилактики часто рецидивирующего ПГ стал широко применяться новый отечественный пероральный индуктор интерферона Кагоцел® [4, 10, 11].

Кагоцел® – гетероцепный полимер молекулярной массой 120–130 кДа, полученный путем химического синтеза из растительного сырья – водорастворимой карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного полифенола. После введения в молекулу карбоксиметилцеллюлозы полимера низкомолекулярного полифенола образуется новое соединение с высокой биологической активностью (рис.).

С помощью экспериментальных и клинических исследований была установлена мощная иммуномодулирующая активность препарата Кагоцел®. Основным его свойством является способность индуцировать продукцию ИФН. Он вызывает образование в организме человека смеси так называемых поздних ИФН-α и ИФН-β, которые обладают высокой противовирусной активностью. Кагоцел® стимулирует продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в иммунном ответе организма на внутриклеточные агенты: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. ИФН-ответ организма на введение Кагоцела® характеризуется продолжительной (до 4–5 суток) циркуляцией ИФН в кровотоке. Продукция ИФН в сыворотке крови достигает высоких значений лишь через 48 ч после приема Кагоцела®, в то время как в кишечнике максимум продукции ИФН отмечается уже через 4 ч.

Кагоцел® выпускается в виде таблеток по 0,1 г, содержащих 12 мг активного вещества. Другие компоненты таблеток – крахмал картофельный, кальция стеарат, лудипресс. При назначении в терапевтических дозах Кагоцел® нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не имеет мутагенных и тератогенных свойств, неканцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием. Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом® достигается при его назначении не позднее 4 суток от начала острой инфекции.

Экспериментальные исследования показали, что Кагоцел® в культуре клеток Vero подавляет репродукцию ВПГ 1 и 2 типа, включая мутантные штаммы ВПГ-1,

резистентные к ацикловиру. По мнению авторов, выявление прямой антигерпетической активности, а также эффективности препарата Кагоцел® в отношении мутантных резистентных к антигерпетическим препаратам штаммов ВПГ расширяет перспективы клинического применения препарата, в частности, для комбинированной терапии.

Проведенные клинические испытания эффективности препарата Кагоцел® в терапии хронической рецидивирующей герпетической инфекции показали, что под его влиянием происходит нормализация показателей системы ИФН как α-, так и β-звена у 80–86% больных. Соответственно уменьшаются продолжительность рецидива и сроки реэпителизации эрозивных элементов. В противоположность большинству других индукторов ИФН Кагоцел® стимулирует длительную продукцию ИФН: при однократном его применении ИФН циркулирует в организме пациента на терапевтическом уровне в течение 1 недели, что позволяет эффективно использовать Кагоцел® в профилактических целях.

Указанные свойства обосновывают перспективность клинического применения препарата Кагоцел® в терапии герпесвирусной инфекции.

лечение герпетической инфекции, включая генитальный и рецидивирующий герпес;
лечение и профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).

Представляют интерес результаты многоцентрового когортного открытого контролируемого исследования препарата Кагоцел® при лечении генитального и лабиального герпеса, проведенного Т.И. Долгих и соавт. [4]. Критерии включения – лица обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с первичным эпизодом и рецидивами генитального и лабиального герпеса. Диагноз герпеса устанавливался на следующих основаниях:

клиническая картина – наличие клинических признаков, субъективных ощущений, локализация воспалительного процесса на гениталиях и гладкой коже;
данные лабораторных исследований – лабораторные показатели герпесвирусной инфекции (ПЦР), общий анализ крови.

Всего под наблюдением находились 146 пациентов: 63 мужчины и 83 женщины.

По данным ПЦР-исследования, ВПГ-1 был определен у 30 (20,5%) больных, ВПГ-2 – у 49 (33,5%), 1 и 2 типы ВПГ – у 23 (15,8%), ВПГ без определения типа – у 18 (12,3%), отрицательный результат был получен у 6 (4,1%) пациентов, у 20 (13,8%) больных исследований не проводилось.

Больные были разделены на 3 группы. Пациенты I группы получали только Кагоцел® (106 больных: 48 мужчин и 58 женщин), II – Кагоцел® и Ацикловир (10 больных: 4 мужчин и 6 женщин), III – только Ацикловир (30 больных: 12 мужчин, 18 женщин).

Схема лечения Кагоцелом® больных основной группы была следующей: при первичном эпизоде и рецидивах – по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 5 дней. Больным III группы при первичном эпизоде и рецидивах назначали по 1 табл. (200 мг) Ацикловира 5 раз в день в течение 5 дней; больные II группы получали одновременное лечение Кагоцелом® и Ацикловиром по указанным схемам. Выраженность клинических признаков – боли, зуда, жжения, эпителизации эрозий, очищения от высыпаний – оценивалась в баллах до лечения, на 5-й день лечения и через 10 дней после его окончания. Сравнительный анализ клинической оценки эффективности лечения показал, что наилучшие результаты получены у больных

I и II групп: эволюция клинических проявлений завершилась через 5,6 и 3,2 дня соответственно, тогда как в III группе этот срок составил 6,4 дня. При наблюдении в течение года после лечения рецидивов не отмечалось у 22,2% пациентов, у 11% был один рецидив, у 38,9% – два рецидива и у остальных – три рецидива. При оценке безопасности Кагоцела® ни у одного больного не было отмечено побочных действий и случаев отмены препарата, а также не наблюдались неблагоприятные или серьезные неблагоприятные явления.

Другое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности лечения больных генитальным герпесом с применением Кагоцела® проведено Г.И. Мавровым и соавт. в Институте дерматологии и венерологии АМН Украины [8].

Оно включало 46 больных (24 мужчины и 22 женщины, возраст от 25 до 31 года), страдающих рецидивирующим генитальным герпесом, с давностью заболевания от 1 года до 5 лет. Частота эпизодов высыпаний на гениталиях составляла 8–15 в год.

Рандомизацию проводили с помощью генератора случайных чисел (четное число – основная группа, нечетное – группа сравнения).

В результате было сформировано 2 группы по 23 человека. Кагоцел® получали только пациенты из основной группы по следующей схеме: по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 5 дней (на курс 30 табл.).

В качестве этиотропной терапии все пациенты получали Ацикловир по 800 мг 4 раза в сутки.

При обследовании выявлено, что состояние системы ИФН у больных на фоне рецидива заболевания характеризовалось значительными нарушениями. У 37 пациентов до начала лечения наблюдалось резкое снижение титров индуцированного ИФН-α. При этом показатели ИФН-γ находились в пределах нормы у 28 больных. До лечения показатели сывороточного ИФН были повышены у 43 пациентов. У 15 пациентов наблюдалась спонтанная продукция ИФН, которая в норме отсутствует.

В результате комбинированной терапии (Кагоцел® в сочетании с Ацикловиром) отмечались постепенная нормализация показателей ИФН-статуса и улучшение клинической картины заболевания. Показатели индуцированных ИФН-α и ИФН-γ нормализовались у 20 пациентов из основной группы (n = 23). Нормализация показателей ИФН-статуса соответствовала улучшению клинической картины заболевания у большинства больных.

У данных пациентов также сократилась продолжительность рецидива с 6,4 ± 2,3 суток (в группе сравнения) до 3,5 ± 1,8 суток (в основной группе). Частота рецидивов на протяжении 6 месяцев снизилась с 6,1 ± 2,2 до 2,2 ± 1,5 в основной группе, до 3,1 ± 2 в группе сравнения.

Таким образом, в результате лечения Кагоцелом® в сочетании с Ацикловиром продолжительность течения рецидива в среднем сокращалась с 5–8 до 3–4 суток, что подтверждалось нормализацией показателей ИФН-статуса к моменту окончания рецидива. Была показана хорошая переносимость Кагоцела® и обоснована целесообразность его включения в комплексную терапию рецидивирующего генитального герпеса.

Клинико-иммунологическая эффективность препарата Кагоцел® также подтверждается в проспективном когортном рандомизированном исследовании, проведенном Т.И. Долгих и соавт. в Омской государственной медицинской академии [5], в которое были включены 23 пациента (18 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 17 до 49 лет с верифицированным диагнозом герпетической инфекции с проявлением лабиального (8 пациентов) и генитального (15 пациентов) герпеса и давностью заболевания от 1 года до 14 лет.

Кагоцел® назначали пациентам по 2 табл. 3 раза в день в течение 5 дней.

Подтверждение активности инфекционного процесса с уточнением этиологической расшифровки проводилось на основе наличия специфического IgA к ВПГ 1 и

2 типов и результатов прямых методов исследований лейкоцитарной взвеси и/или соскобов из очагов инфекции: «ранние» белки ВПГ-1 и ВПГ-2 выявляли в реакции иммунофлюоресценции, а ДНК – методом ПЦР.

Содержание ИФН-α и ИФН-γ (спонтанного и стимулированного фитогемагглютинином), а также компонентов комплемента С3 и С4 оценивали до назначения иммунотропной терапии и в динамике через 10 и 30 дней.

Оценка эффективности препарата показала улучшение состояния у 87,5% пациентов. Через 10 дней после лечения Кагоцелом® отмечено уменьшение клинических проявлений: болевой синдром купирован у 98% пациентов, зуд и жжение сохранялись лишь у 6% пациентов с проявлениями генитального герпеса, отек и гиперемия имели место у 4% пациентов. В 98% случаев значительно уменьшилась кратность рецидивов (0–2 раза в год вместо 3–12 раз), а длительность обострения сократилась до 3–8 дней (до лечения – 8–14 дней).

На 10-й день после проведения терапии Кагоцелом® у всех пациентов при исследовании лейкоцитарной взвеси ДНК и ранние белки вируса не определялись, что свидетельствовало о прекращении его репликации.

Установлено, что через 30 суток после окончания терапии Кагоцелом® статистически значимо изменяются все изученные показатели иммунного статуса. Продукция ИФН-α по сравнению с исходными данными возросла с 2,5 (0,6; 3,6) до 5,27 (3,25; 7,13) пг/мл, т.е. в 2,1 раза. Отмечено увеличение содержания спонтанного ИФН-γ с 21,9 (18,1; 28,1) до 33,48 (27,30; 46,15) пг/мл, а уровень стимулированного ИФН-γ увеличился с 450,5 (279,4; 740,6) до 848,34 (663,38; 1345,7) пг/мл, т.е. в 1,5 и 1,9 раза соответственно.

препарат Кагоцел® в виде монотерапии является эффективным средством для лечения поражений, вызванных ВПГ;
применение Кагоцела® прерывает развитие клинических проявлений герпесвирусной инфекции и позволяет снизить частоту рецидивов в 3–4 раза;
Кагоцел® хорошо переносится пациентами, побочных явлений терапии препаратом не отмечалось.

Особо отметить следует уменьшение числа рецидивов ПГ у пациентов, получивших курс терапии препаратом Кагоцел®. Таким образом, Кагоцел® целесообразно использовать не только в качестве средства, купирующего обострение ВПГ, но и в целях профилактики заболевания, что значительно улучшает качество жизни больных, страдающих рецидивирующим простым герпесом.

Умеренная стоимость, хорошая переносимость препарата наряду с его клинико-иммунологической эффективностью (прямое противовирусное действие, повышение неспецифической и специфической резистентности организма) позволяют рекомендовать Кагоцел® для лечения и профилактики рецидивов простого герпеса.

гриппоподобный синдром (ухудшение общего состояния, повышение температуры, головные боли, высокая утомляемость);
диспепсические явления (снижение аппетита, рвота, ускорение моторики, изжога);
кожные реакции;
лейко- и тромбоцитопения, снижение гематокрита;
повышение уровня печеночных ферментов, развитие протеин- и альбуминурии;
возможность формирования аутоантител к ИФН.

образование эндогенного ИФН – более физиологичный процесс, чем постоянное введение больших доз чужеродного ИФН, который к тому же быстро выводится из организма и блокирует по принципу отрицательной обратной связи синтез аутологичных ИФН;
индукторы ИФН не приводят к образованию в организме антител к ИФН и большей частью низкоаллергенны;
индукторы ИФН вызывают пролонгированное образование эндогенного ИФН в физиологических дозах;
индукторы ИФН обладают наряду с прямой противовирусной активностью иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов с универсальным действием.

лечение герпетической инфекции, включая генитальный и рецидивирующий герпес;
лечение и профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).

клиническая картина – наличие клинических признаков, субъективных ощущений, локализация воспалительного процесса на гениталиях и гладкой коже;
данные лабораторных исследований – лабораторные показатели герпесвирусной инфекции (ПЦР), общий анализ крови.

Всего под наблюдением находились 146 пациентов: 63 мужчины и 83 женщины.

В качестве этиотропной терапии все пациенты получали Ацикловир по 800 мг 4 раза в сутки.

Кагоцел® назначали пациентам по 2 табл. 3 раза в день в течение 5 дней.

препарат Кагоцел® в виде монотерапии является эффективным средством для лечения поражений, вызванных ВПГ;
применение Кагоцела® прерывает развитие клинических проявлений герпесвирусной инфекции и позволяет снизить частоту рецидивов в 3–4 раза;
Кагоцел® хорошо переносится пациентами, побочных явлений терапии препаратом не отмечалось.

Результаты исследования показали высокую клиническую эффективность и безопасность комплексных схем терапии генитального герпеса, выраженную в нормализации клинической картины и снижении количества рецидивов заболевания, отсутствии изменений основных биохи

Validity of interferon-therapy application in treatment of herpes-viral infection in dermatovenerological practice

The results showed a high clinical efficacy and safety of complex regimens of genital herpes, expressed in the normalization of clinical picture and reducing the number of relapses of the disease, absence of changes in the basic biochemical parameters of peripheral blood.

Общая эпидемиологическая картина, представленная экспертами ВОЗ, свидетельствует о практически 100% инфицировании населения планеты вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа) [1]. Масштабы заболевания в сочетании с наносимым психологическим, физиологическим, экономическим уроном определяют важное медицинское и социальное значение терапии герпесвирусной инфекции [2]. Одной из нозологических форм, которую ВПГ вызывают у человека, является генитальный герпес (ГГ). Этиологическими факторами ГГ являются два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ 1-го и 2 типа, чаще ВПГ 2-го типа. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ 1-го типа выявляется у 20–40%, а ВПГ 2-го типа — у 50–70% больных ГГ [3]. Введение методов учета ГГ в Российской Федерации только с 1994 г. не дает возможность объективно оценить эпидемиологическую и медико-социальную значимость и масштаб проблемы ГГ не только в РФ, но и в мировом масштабе, что подтверждается данными клинико-эпидемиологического исследования международного герпетического форума IHMF (International Herpes Management Forum), в котором не представлены статистические данные распространенности ГГ по Российской Федерации [1]. На сегодняшний день доказанным является факт того, что ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа, проникнув в организм, достигают регионарного чувствительного ганглия, где и персистируют [4]. Латентное состояние вируса определяется биологическим равновесием между микро- и макроорганизмом, в том числе сбалансированностью иммунных реакций и экзогенными факторами, наличие которых может стать «триггером» заболевания [5]. В числе таких факторов психоэмоциональное возбуждение, переохлаждение, интоксикация, инсоляция, перегревание [6]. Имеющиеся антивирусные препараты для лечения и борьбы с генитальным ВПГ обладают схожим механизмом действия, направленным на инициацию процесса избирательного фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного ингибирования полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса [7]. Применение противовирусных препаратов не всегда сопровождается ожидаемым противовирусным эффектом, что, по мнению ряда авторов, связано с явлениями резистентности [8]. Важное значение в противовирусной защите придается системе интерферонов (ИФН), тем более что патологическое состояние, вызванное герпесвирусами, характеризуется подавлением интерфероногенеза. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов: α, β и γ, обладающих противовирусным действием и выраженными иммуномодулирующими свойствами, причем иммунопатогенез ГГ характеризуется угнетением способности эффекторов иммунной системы синтезировать ИФН-α, что делает обоснованным использование в терапии герпетической инфекции препаратов, содержащих данный ИФН [3, 7]. Доказанным свойством интерферонов и их привлекательностью в схемах лечения ГГ является как прямое противовирусное действие, так и опосредованные эффекты за счет нормализации иммунного ответа и стимуляции клеточных иммунных реакций [4]. Взаимодействие ИФН с мембранными рецепторами запускает ряд внутриклеточных процессов, в том числе индукции синтеза ферментов, подавляющих пролиферацию, стимулирующих киллинговую активность фагоцитов, повышающих специфическую цитотоксичность Т-лимфоцитов, что обеспечивает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие [11]. Механизм противовирусного эффекта ИФН-α реализуется через активацию ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов. Иммуномодулирующие эффекты достигаются за счет активации CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, клональной экспансии В-лимфоцитов с усилением антителопродукции, повышением функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, увеличением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность распознавания инфицированных ВПГ 1-го, 2-го типа клеток индукторами иммунной системы [9]. Активизация под воздействием ИФН фагоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов, влияет на синтез секреторного иммуноглобулина А [6]. Широко используемым в дерматовенерологической практике, в частности в терапии ГГ, является Виферон® — препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b с противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием, в состав которого входят человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты (витамины Е и С). Комплексный состав обусловливает системные эффекты препарата Виферон®, поскольку наличие компонентов, влияющих на стабильность мембран, позволяет усилить противовирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2b в 10–14 раз, формируя баланс Th1/Th2-лимфоцитов, кислородзависимый и кислороднезависимый метаболизм фагоцитов [4]. Лекарственная форма препарата Виферон® ректальные суппозитории являются безопасным, безболезненным способом введения лекарства в организм, поскольку в прямой кишке процессы всасывания происходят наиболее активно через кровеносную и лимфатическую системы, которые здесь особенно развиты [6]. Рост знаний о природе ВПГ, иммунопатогенезе заболеваний, вызванных ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа предполагает применение различных, ранее не использованных схем терапии с использованием препарата Виферон® c содержанием рекомбинантного интерферона альфа-2b 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Поскольку основой правильной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины [5], основывающейся на знании использования эффективных лечебных воздействий и подтверждения их безопасности, то оценка соотношения предполагаемой пользы к прогнозируемому (ожидаемому) риску является доминантной при каждой новой терапевтической схеме [9], что явилось целью исследования.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность использования препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ в терапии герпесвирусной инфекции, вызванной ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в соответствии с национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р52379–2005) и Хельсинкской декларацией (ICH GCP) на базе ГБУЗ ЧОККВД (г. Челябинск). Период набора пациентов для исследования с 01.04.2015 года по 30.11.2015. В исследовании приняли участие 60 пациентов — 35 мужчин и 25 женщин с рецидивом ГГ, в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 31,2 ± 0,32 года) с количеством рецидивов не менее 5–6 в год, подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании, получившие полную информацию об исследуемом препарате, ожидаемой пользе, степени риска и требованиях, которые необходимо выполнять в ходе терапевтических мероприятий. Критерии исключения из исследования: отказ больного от участия, нарушение протокола исследования, индивидуальная непереносимость компонентов и препаратов, назначаемых врачом, алкоголизм, наркомания, психическое заболевание, активный туберкулез, системные заболевания, ВИЧ-инфекция, острый и хронический гепатит, использование ранее (не менее двух месяцев до начала исследования) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью, беременность, лактация. При оценке однородности групп по полу и возрасту статистически значимых различий не выявлено (χ 2 = 0,2, р > 0,05). Характеристика группы 1: 20 пациентов, получавших препарат Виферон® суппозитории ректальные 3 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Группа 2: 20 пациентов получали препарат Виферон® суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Продолжительность периода терапии: Виферон® 3000 000 МЕ (группа 1) или Виферон® 1 000 000 МЕ (группа 2) составила 10 дней, 2 раза в сутки в комплексе с противовирусной терапией, препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки. Группа 3: 20 пациентов, получавших 10-дневный курс терапии препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки [8]. В качестве основного критерия эффективности препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ была принята оценка частоты рецидивов за период наблюдения в 270 дней, их длительность, выраженность клинической симптоматики в период обострений. При постановке диагноза были учтены требования, изложенные в Клинических рекомендациях «Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями», ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ (2012) [9], МКБ-10. Для исключения гонорейной инфекции и трихомониаза пациенткам всех групп сравнения был проведен комплекс диагностических мероприятий согласно Приказу МЗ РФ № 176 от 28.02.2005 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» и рекомендаций Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера», утвержденной Постановлением Правительства РФ от 13 ноября 2001 года (№ 790). Объективное обследование с постановкой клинического диагноза включало в себя физикальное обследование, сбор биоматериалов для проведения лабораторных биохимических тестов до лечения, на 10-й день исследования (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий белок, щелочная фосфатаза). Активность щелочной фосфатазы определяли унифицированным методом Бессея, Лоури, Брока по гидролизу n-нитрофенилфосфата. Наборы реагентов «Диаком ЩФ» фирмы «Диаком-ВНЦМДЛ». Нормы: 0,5–1,3 ммоль/ (ч·л). Активность аланинаминотрансферазы определяли унифицированным колориметрическим динитрофенилгидразиновым методом Райтмана–Френкеля. Наборы реагентов фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,68 мкмоль/с·л. Активность аспартатаминотрансферазы — унифицированный метод по оптимизированному оптическому тесту. Наборы фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,45 мкмоль/с·л. Исследования на наличие антигена ВПГ в соскобе с места локализации высыпаний проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-систем производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва, РФ). Оценка рецидивов проведена за 270 дней наблюдения. Оценка эффективности лечения была проведена с использованием шкалы градации признаков: «отличный эффект» — отсутствие рецидивов — клиническое излечение. Значительное улучшение, сокращение рецидивов в 2 раза охарактеризовано как «хороший эффект», сохранение частоты обострений ГГ с выраженностью клинической симптоматики –«неудовлетворительный эффект». Для оценки терапевтического эффекта использована 3-балльная шкала: 0 — нет симптома, 1 — симптом слабо выражен, 2 — симптом умеренно выражен, 3 — симптом значительно выражен [10]. Показателями противорецидивной эффективности терапии с использованием препарата Виферон®, проведенной через 270 дней, было отсутствие субъективных жалоб пациентов: зуда, боли, жжения, высыпаний на поверхности слизистых, объективных симптомов: гиперемии, болезненности, отека, эрозий, корочек на поверхности слизистых; лабораторных признаков инфекции ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отрицательный ПЦР — тест на наличие антигена ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отсутствие рецидивов в течение 270 дней от начала заболевания. Результаты исследований подвергались статистической обработке с помощью критерия Манна–Уитни, χ 2 -квадрат. Критерием достоверности «отвергания нулевой гипотезы» служил уровень р < 0,05. При проведении обработки результатов исследований использовались редактор электронных таблиц Microsoft Excel и математический пакет Mathsoft Mathcad.

Результаты и обсуждение

В результате исследования количества рецидивов за период в 270 дней во всех группах сравнения установлено: 20 человек из 1-й группы не отмечали рецидивов за период наблюдения (получали Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг). 17 человек из группы 2 (28,33%) не отмечали рецидивов за период наблюдения 270 дней (получали Виферон® 1 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг), 3 человека (5%) их группы 2 отмечали в среднем 4,12 ± 0,11 рецидива за период в 270 дней. В группе 3 за период наблюдения отмечено в среднем 5,0 ± 1,34 рецидива у 7 (11,67%). Наименьший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных по схеме Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг, наибольший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных без использования препарата Виферон®. Длительность рецидива в днях в среднем в группах 1–2 составила 4,2 ± 0,11 дня, в группе пролеченных без использования препарата Виферон® составила 7,1 ± 0,5 дня.

Уровень активности трансаминаз, содержание общего белка сыворотки крови на момент завершения терапии с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ или Виферон® 1 000 000 МЕ продемонстрировали тенденцию к нормализации, возможно связанную с тем, что по мере освобождения от патогена снижается активность компенсаторных биохимических процессов. В группе 3 показатели биохимической активности сыворотки крови остались на исходном уровне, т. е. соответствовали показателям до лечения. Несмотря на то, что лабораторных критериев, требующих отмены исследуемого препарата, ни в одной из групп, включенных в исследование зафиксировано не было, выявленные в процессе анализа случаи отклонения уровней АЛТ, АСТ, общего белка диктуют необходимость проведения клинического и биохимического исследования пациентов с ГГ перед началом лечения с целью персонифицированной оценки клинико-лабораторной ситуации при данной патологии, а также лабораторного контроля за пациентами.

Выводы

Установлена высокая клиническая эффективность препарата препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ в комплексной терапии генитального герпеса.
Биохимические показатели сыворотки крови после окончания терапии с использованием препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ остались в пределах референсных значений, что позволяет судить об отсутствии побочных эффектов терапии препаратом Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ на организм.

Литература

Looker K. G., Garnett G. P., Schmid G. P. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection // Bull World Health Organ. 2008. № 86. Р. 805–812.
Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // В помощь практическому врачу. 2010. № 5. С. 96–101.
Исаков В. А., Архипова Е. В., Исаков Д. А. Герпесвирусные инфекции человека. Litres, 2015.
Петрунин Д. Д. Использование препаратов интерферона альфа для лечения урогенитальных инфекций // АГ-инфо. 2009. № 2. С. 6–12.
Безпалько Ю. В., Зиганшин О. Р., Долгушин И. И., Рышков В. Л., Колобов А. А., Симбирцев А. С. Бестим и беталейкин в комплексной терапии хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 58–62.
Гизингер О. А., Летяева О. И., Долгушин И. И. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция лазером низкой интенсивности // Южно-Уральский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 11–15.
Баранов А. В., Мишкина Л. В. Взаимосвязь показателей гуморального иммунного ответа и активности аминотрансфераз в сыворотке крови больных с хроническим течением гепатита В // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2010. № 14. С. 65–68.
Буданов П. В. Дифференцированный подход к выбору метода иммунокорригирующей терапии в акушерстве и гинекологии // Эффективная фармакотерапия. № 5. 2007. С. 4–11.
Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2013) по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями/Под ред. А. А. Кубановой. М., 2013. 45 с.
Гизингер О. А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на состояние местного иммунитета репродуктивной системы у женщин с хламидийной инфекцией: Дисс. … канд. биол. наук. Челябинск, 2004. 216 с.
Aynaud O., Poveda J. D., Huynh B. et al. Frequency of herpes simplex virus, cytomegalovirus and human papilloma DNA in semen // Int J STD AIDS. 2002; 13: 8: 547–550.

О. А. Гизингер 1 , доктор биологических наук, профессор
М. А. Шеметова**
О. Р. Зиганшин*, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО Южно-Уральский ГМУ МЗ РФ, Челябинск
** ГБУЗ ЧОККВД, Челябинск

Читайте также: