Иммунокоррекция при герпетической инфекции

Обновлено: 01.05.2024

В результате обобщения собственного опыта авторов и анализа литературы предлагается патогенетически обоснованный алгоритм выбора тактики и стратегии ведения больных рецидивирующим простым герпесом. Алгоритм базируется на выявленных клинико-иммунологических особенностях разных типов течения вирусного процесса, вариабельности иммунопатогенеза обострений инфекции, а также на корреляционной оценке эффективности различных методов лечения и вторичной профилактики инфекции в зависимости от характера и степени выраженности иммунных нарушений, лежащих в основе реактивации возбудителя.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: герпес, Виферон, Ацикловир, Фамвир

Таблица 2. Соответствие типов иммунопатогенеза обострений простого герпеса и терапевтических подходов

Одним из основных практических вопросов, связанных с проблемой простого герпеса (ПГ), в дерматологии продолжает оставаться отсутствие единого подхода к лечению и вторичной профилактике рецидивов инфекции. Несмотря на достаточно большой выбор противогерпетических препаратов, направленных как на купирование обострений, так и на восстановление иммунного контроля над латентным состоянием вируса простого герпеса (ВПГ), их назначение в большинстве случаев остается импирическим. Это, безусловно, отражается на степени эффективности терапии и нередко приводит к дискредитации лекарственных средств. Более того, отсутствие общепризнанных критериев выбора тактики лечения, патогенетически обоснованных подходов к назначению этиотропных или иммунных препаратов не позволяет сегодня реально оценить степень клинической эффективности предлагаемых фармацевтическим рынком лекарственных средств, особенно иммунной направленности.

Мы не раз подчеркивали, что разработка подходов к ведению больных ПГ должна базироваться не только на оценке частоты манифестаций и локализации высыпаний, но и на степени и характере иммунных нарушений, лежащих в основе обострений заболевания, которые достаточно четко коррелируют с тяжестью течения герпесвирусного процесса [3, 4, 6, 7]. Основанием для данного заключения являются выявленные нами особенности иммунных нарушений, в зависимости от частоты рецидивов вирусного процесса, которые легли в основу предложенной в 2000-м г. классификации типов иммунопатогенеза обострений ПГ (табл. 1). Понимание неоднородности нарушений механизмов иммунорезистентности, в результате которых происходит потеря контроля над латентным состоянием ВПГ, позволяет по-новому посмотреть на тактику и стратегию лечения и вторичной профилактики ПГ и предложить патогенетически обоснованный алгоритм ведения больных (табл. 2). Необходимо отметить, что при разработке алгоритма мы учитывали как личный опыт, так и опыт наших коллег, в том числе зарубежных, что позволило аккумулировать два разных подхода (этиотропный и иммунный) в единую концепцию.

Более того, наше отношение к вопросу не как к чисто дерматологической проблеме, а как к системной герпетической болезни, а также многочисленные совместные исследования с психоневрологами, гинекологами, урологами, эндокринологами и другими специалистами дали возможность унифицировать не только терапевтическую тактику, но также объем и направленность обследования пациентов [5, 10, 12].

Основополагающими моментами, лежащими в основе алгоритма, являются клинико-иммунологические критерии выбора стратегии и тактики ведения пациента; клинико-анамнестические признаки, дающие основания для его дополнительного обследования; подход к консультированию и психореабилитации больных ПГ.

Первым этапом работы с пациентом является верификация диагноза. Несмотря на кажущуюся банальность, это далеко не всегда простая задача, так как наряду с типичными формами мы сегодня все чаще сталкиваемся с клиническим патоморфозом ПГ, особенно при его генитальной локализации [6, 8].

К сожалению, лабораторная диагностика ВПГ в настоящее время далека от совершенства. Поэтому в случаях необычных клинических проявлений заболевания лучше отталкиваться от оценки жалоб и анамнеза заболевания. Наиболее важными диагностическими критериями являются наличие предвестников обострения, периодичность возникновения высыпаний и ее приуроченность к одному и тому же локусу кожи или видимых слизистых. Нельзя ориентироваться на кем-то и когда-то выставленный диагноз, врач должен всегда сам убедиться в его правомочности.

В наиболее сложных случаях следует проводить вирусологические тесты. Существенную помощь может оказать и diagnosis ex juvantibus (диагноз на основании оценки результатов примененных лекарств или методов лечения).

Несколько слов следует сказать о так называемом бессимптомном течении ПГ. Диагноз в данном случае базируется исключительно на положительных результатах полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая в данном случае малоинформативна, так как может позитивироваться не на сам ВПГ, а на его структурные компоненты, сохраняющиеся неопределенно долго после гибели возбудителя. Более того, незрелые вирионы постоянно присутствуют в организме инфицированного человека, что также может обуславливать положительность ПЦР. По-видимому, такие пациенты требуют динамического наблюдения. Наши зарубежные коллеги в этих случаях рекомендуют лечение противовирусными препаратами, считая, что инфицированные люди являются потенциальными источниками заражения своих половых партнеров. Этот подход представляется дискутабельным, так как пока нет ни одного доказательного исследования в его пользу.

После подтверждения диагноза ПГ, собственно, и начинается индивидуальный выбор тактики и стратегии ведения пациента на основании оценки спектра жалоб, анамнеза заболевания и жизни, а также, при необходимости, лабораторного или иного обследования больного.

Пожалуй, главным в дальнейшей работе становится выяснение тяжести течения вирусного процесса, т.е. частоты обострений в год. В основном мы сталкиваемся с тремя вариантами: легкого течения – 1–2 рецидива в год, умеренной тяжести – 3–4 манифестации вирусного процесса, и с тяжелым проявлением заболевания, когда у пациента наблюдается от 6 до 12 эпизодов инфекции. Таким образом, формируется три основных варианта тактики ведения больных. Варианты имеют свои особенности (см. рис.).

При первом варианте, когда герпетические высыпания возникают не чаще 2 раз в год, терапия больных должна быть направлена исключительно на купирование каждого конкретного обострения. Препаратами выбора в этом случае являются парентеральные формы синтетических ациклических нуклеозидов (Ацикловир, Валтрекс, Фамвир). Местные противовирусные препараты могут назначаться только как вспомогательные средства дополнительно к системной терапии. Необходимо остерегаться назначения необоснованно рекомендуемых иммуномодуляторов с целью купирования рецидивов, независимо от их частоты. Особенно это касается легкого течения вирусного процесса, так как иммунные сдвиги в этих случаях транзиторны и не требуют коррекции, но могут усугубиться при дополнительной нагрузке интерфероногенами. Из иммунных препаратов для ускорения регресса кожных высыпаний можно и целесообразно использовать только рекомбинантные альфа-2-интерфероны (Виферон), которые практически не оказывают иммуностимулирующего эффекта, а действуют вирусопатически на сам ВПГ. Более того, в ряде исследований было показано, что, в частности, Виферон способен усиливать клинический эффект ациклических нуклеозидов [11].

Однако при обращении пациента с легким течением ПГ врач может столкнуться с двумя ситуациями.

В одном случае больной обращается за помощью в самом начале рецидива, в другом – на высоте развития высыпаний. Если мы видим, что вирусный процесс находится в стадии предвестников или инициальных проявлений, то это является прямым показанием к назначению системных противовирусных средств. Когда же кожные высыпания существуют более двух дней, то их назначение будет малоэффективно, так как репликация ВПГ уже произошла. Здесь нужно рекомендовать применение свечей Виферон в сочетании с местной терапией (1% крем Фенистил Пенцивир, гели Веру-Мерц серол и Виферон, мазь Гевизош и др.), что значительно сокращает сроки регресса кожной и субъективной симптоматики. Однако очень важно помнить, что в процессе консультирования необходимо ориентировать пациента на своевременный прием ациклических нуклеозидов при следующем обострении, который необходимо начинать со стадии появления предвестников рецидива.

Второй вариант, когда течение герпесвирусной инфекции характеризуется как умеренное (3–4 раза в год), можно назвать пограничным.

В данных случаях необходим тщательный сбор анамнеза заболевания, который помогает сориентироваться в необходимости и направленности дальнейшего обследования. Здесь важно оценить динамику течения заболевания и его длительность. В том случае, если пациент страдает ПГ несколько лет и обострения изначально имели такую частоту, – это монотонный тип, свидетельствующий о транзиторности иммунных нарушений, и ведение больного должно быть аналогично таковому при легком варианте течения. Более сложными являются ситуации, когда у пациента наблюдается нарастание частоты рецидивов (нарастающий вариант ПГ) или же они появились недавно. В таких случаях необходимо обязательное иммунологическое тестирование (интерфероновый статус и цитокиновый профиль) для выявления степени и характера иммунодефицита. От результатов обследования и зависит выбор терапевтической тактики. Если нет тенденции к формированию вторичного иммунодефицита, то лечение пациента должно ограничиваться этиотропной терапией, если иммунные нарушения носят более выраженный характер, то необходима консультация клинического иммунолога для назначения иммуннотропной терапии, которая направлена не на купирование обострений, а на их профилактику за счет восстановления контроля над латентностью ВПГ.

Третий вариант – тяжелого и крайне тяжелого течения ПГ – наиболее сложный для определения терапевтического подхода. Более того, в данном случае нередко стоит вопрос не только о лечении самого вирусного заболевания, но и о психореабилитации пациента. Единственное, в чем не должен сомневаться в этих случаях врач, это в выборе стратегии – вторичной профилактике рецидивов заболевания. Однако тактические подходы здесь могут иметь два основных варианта: это иммунокоррекция или супрессивная противовирусная химиотерапия (длительная или эпизодическая). Выбор подхода целиком и полностью зависит от результатов иммунологического обследования, целью которого является установление варианта вторичного иммунодефицитного состояния.

Определение варианта иммунопатогенеза ПГ основано на оценке спонтанной и индуцированной выработки двух интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-4 и ИЛ-6 [1, 7]. Немаловажным аспектом являются сроки проведения иммунных тестов. Мы, основываясь на собственных наблюдениях, считаем, что их проведение наиболее целесообразно в межрецидивном периоде, не ранее чем через две недели после стихания очередного обострения. Обоснованием этого является то, что результаты иммунного реагирования на активацию ВПГ носят, безусловно, важный, но малоинформативный характер с позиции дальнейшего лечения. Они не позволяют прогнозировать способность адекватного ответа со стороны иммунокомпетентных клеток и иммунорегуляторных реакций при их следующей нагрузке (вирусом или лечением). Таким образом, только в состоянии относительного покоя, in vitro, мы можем более или менее достоверно оценить как степень иммунодефицита, так и возможную реакцию системы иммунитета на ее лекарственную стимуляцию.

Необходимо сказать и о ситуациях, когда вирусный процесс течет перманентно. Для того чтобы провести обследование, мы настоятельно рекомендуем назначение синтетических ациклических нуклеозидов (Валтрекс, Фамвир) в течение месяца. После того как через две недели на фоне противовирусных средств проводится исследование и получены его результаты, пациент либо остается на длительной супрессивной химиотерапии, либо ему проводится иммунокоррекция.

На основании многолетних кли-нико-иммунологических исследований с одновременной оценкой эффективности различных профилактических подходов мы сегодня можем предложить патогенетически обоснованный выбор терапевтической тактики. Он напрямую зависит от выявленного в результате иммунного тестирования типа иммунопатогенеза ПГ (табл. 2).

Наиболее благоприятным вариантом является вторичный иммунодефицит по Т-клеточному типу. В данном случае методом выбора вторичной профилактики является иммунокоррекция, которая может предусматривать назначение герпетической вакцины, интерфероногенов или кислородно-озоновой терапии. Важно знать и помнить сроки проведения данного профилактического метода лечения – только в межрецидивном периоде, не ранее чем через две недели после купирования обострения.

Другой вариант – вторичный иммунодефицит по гуморальному типу – значительно ограничивает терапевтические возможности. Он, по сути, парадоксален для хронически персистирующих инфекций, к которым, собственно, и относится ВПГ. Стимуляция иммунитета с позиции профилактики при этом типе патогенеза неэффективна, так как в основном активируются гуморальные факторы, которые мало значимы в восстановлении контроля над латентностью вируса. Таким образом, в этих случаях на первом этапе профилактики надежным и, пожалуй, наиболее патогенетически обоснованным методом, гарантирующим прекращение обострений ПГ, будет длительная супрессивная химиотерапия. Сроки ее индивидуальны, но, как показывает практика, через 6–12 месяцев непрерывного приема современных ациклических синтетических нуклеозидов у пациентов наблюдается «переключение» типов иммунного реагирования, что позволяет на втором этапе лечения проводить иммунную профилактику [9].

Самым неприятным вариантом можно считать недифференцированный тип вторичного иммунодефицита. Как правило, он встречается у пациентов с перманентным течением герпесвирусной инфекции и нередко на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний. Методом выбора в данных случаях служит комбинация длительного приема противовирусных препаратов в комбинации с иммунозамещением, т.е. на фоне управляемого вирусного процесса восполнение в «истощенном» организме дефицита иммунных факторов (α- и γ-ИФН, ИЛ-1 и другие цитокины). Одним из наиболее физиологичных препаратов данной направленности, безусловно, является Виферон. Длительность же такой терапии непрогнозируема и в настоящее время может быть рекомендована пожизненно, особенно для профилактики рецидивов ПГ на фоне ВИЧ-инфекции, аутоиммунного тиреоидита герпетической природы, системных заболеваний, требующих постоянного приема глюкокортикоидов и/или цитостатиков [9, 12].

Пациентам, страдающим ПГ, особенно с часто рецидивирующими формами или с локализацией высыпаний в области гениталий наряду с фармакологической помощью нередко требуется психореабилитация. Существенную помощь в ней оказывает грамотное консультирование больных [2]. Для проведения консультирования врач должен не только знать суть вопроса, т.е. проблему ПГ, но и обладать навыками и владеть инструментами, которые используются с этой целью. Главная задача консультирования по вопросам ПГ – это помощь пациенту в адаптации к нормальной жизни после выставленного диагноза. Необходимо нивелировать эмоции и переживания, постараться убрать фобии, изменить ложные представления о заболевании и научить управлять самим вирусным процессом. Залогом успеха консультирования является установление конфиденциальных доверительных отношений между врачом и больным, базирующихся на высоком профессионализме консультанта.

В заключение следует сказать, что предложенный нами алгоритм ведения больных ПГ уже прошел испытание временем. Мы и ряд наших коллег с успехом применяем его в течение пяти лет, что позволяет рекомендовать его использование в клинической практике более широко, а при обсуждении на соответствующем уровне рекомендовать за основу при последующем составлении протокола лечения больных простым герпесом.

Одной из нозологических форм, которую вирусы простого герпеса (ВПГ) вызывают у человека, является генитальный герпес. В настоящее время эта форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенной среди всех инфекций, передающихся половым путем. Генитальный герпес вызывают два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2; причем наиболее часто — ВПГ-2. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ-1 выявляется у 20—40%, а ВПГ-2 — у 50—70% больных генитальным герпесом [2]. Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного генитальным герпесом. Нередко генитальным герпесом заражаются от лиц, не имеющих симптомов заболевания на момент полового контакта или не знающих о том, что они инфицированы [5]. Эта особенность ВПГ, связанная с бессимптомным вирусоносительством, является сложной задачей, от решения которой зависит не только трудоспособность и здоровье, но и личная судьба миллионов потенциальных больных. Имеются сведения о том, что от 60 до 80% новорожденных, у которых развивается неонатальный герпес, рождаются от матерей с бессимптомным носительством [6].

ВПГ-инфекция также может быть причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода. Возможно участие ВПГ в развитии онкологических заболеваний гениталий, иммунодефицитных состояний, что позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения [2].

Лечение хронических, часто рецидивирующих форм ВПГ-инфекции, до настоящего времени представляет определенные трудности, которые объясняются особенностями взаимодействия вируса с макроорганизмом. Жизнедеятельность вирусов герпеса основывается на следующих биологических особенностях:

все вирусы герпеса являются внутриклеточными паразитами;
герпесвирусы пожизненно персистируют в аксоноганглиальных структурах центральной и периферической нервной системы;
в течение жизни человек многократно реинфицируется новыми штаммами вирусов герпеса, при этом возможно одновременное сосуществование нескольких видов и штаммов вирусов [12];
при нарушении динамического равновесия между иммунным гомеостазом и вирусами последние переходят в активную форму [9].

Согласно данным проведенных исследований только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный генитальный герпес, 60% — нераспознанный симптоматический генитальный герпес (атипичную форму) и 20% — бессимптомный герпес. В настоящее время только 27% пациентов с диагнозом генитальный герпес получают противовирусную терапию, из них треть — местное лечение [2]. По данным некоторых авторов, около 95% пациентов с клиническими проявлениями генитального герпеса вообще никак не лечатся [11].

Все разнообразие методов терапии и профилактики герпесвирусных инфекций в конечном счете сводится к трем главным подходам:

химиотерапия;
иммунотерапия;
комбинация этих двух методов.

Каждый врач в своей практической работе так или иначе сталкивается с необходимостью решения этой сложной задачи, требующей тонкого индивидуального подхода к каждому пациенту, страдающему ВПГ.

Теоретически идеальным вариантом химиотерапии был и остается механизм прямой инактивации вирусной ДНК, но из-за неизбежного общего токсического, цитопатического и канцерогенного эффекта этот способ для клинического использования оказался неприемлемым [8]. Поэтому был разработан менее опасный способ инактивации вирусной ДНК — подавление активности вирусных ферментов, обеспечивающих жизнедеятельность ДНК. Наиболее безопасным вариантом оказалось создание синтетических аналогов нуклеозидов герпесвирусной ДНК, которые избирательно фосфорилируются не клеткой, а вирусспецифическим ферментом — тимидинкиназой. В процессе копирования вирусной ДНК эти псевдонуклеазиды встраиваются в дочерние вирусные ДНК, что приводит к генетическому дефекту или нежизнеспособности вирусной ДНК [1]. Первый лечебный синтетический нуклеозид — ацикловир (ациклический аналог гуанозина) — стал «золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии. Ацикловир, будучи включен в какой-либо участок новой ДНК, никогда не заменяется естественным гуанином [13]. В последнее время синтезированы и широко используются новые противовирусные препараты этой группы — валтрекс и фамвир.

Различают два способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (при обострениях герпесвирусной инфекции по мере необходимости) и супрессивная или превентивная терапия. В первом случае препарат назначается коротким курсом (5—10 дней), во втором — ежедневный прием препарата в течение нескольких месяцев, а то и лет призван помочь не столько купировать рецидив, сколько предотвратить развитие рецидивов как таковых.

Однако за последние 10 лет увеличилось число исследований, в ходе которых было показано, что изоляты вируса простого герпеса, полученные от пациенток с продолжающимися рецидивами генитального герпеса на фоне длительной супрессивной терапии (более 4 месяцев), обладают резистентностью по отношению к ацикловиру [10].

К тому же ни ацикловир, ни другие противовирусные агенты — фамцикловир, валацикловир — не предотвращают перехода вируса в латентное состояние, возникновения рецидивов после их отмены либо передачи инфекции, а также, к сожалению, не влияют на естественное течение этой инфекции, то есть не гарантируют полного излечения. Поэтому на протяжении последних двух десятилетий ученые изыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную систему больных генитальным герпесом с целью стимуляции специфических и неспецифических ее факторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса [1].

Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов служат вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми, рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами разной локализации [7]. Именно к таким процессам, требующим иммунокоррекции, и относится хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция (ХРГВИ), в частности ее генитальная форма. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с противовирусными средствами.

Полиоксидоний — отечественный иммуномодулятор с широким спектром фармакологического действия, не имеющий аналогов в мире [3]. Опыт применения полиоксидония начиная с 1996 года показал его высокую клиническую эффективность в комплексном лечении многих вторичных иммунодефицитных состояний, проявляющихся хроническими, рецидивирующими, вялотекущими инфекционно-воспалительными процессами различной локализации, в том числе в ходе терапии вирусных инфекций [4].

У нас также имеется определенный позитивный опыт применения полиоксидония у пациентов, резистентных к ацикловиру [9].

Мы проводили исследование открытым методом у 50 пациентов с ХРГВИ. В исследование включались пациенты (возрастной интервал от 18 до 65 лет) мужского и женского пола с достоверным диагнозом ХРГВИ. К исследованию не допускались пациенты с гиперчувствительностью к полиоксидонию и беременные женщины. Все пациенты, включенные в исследование, находились в периоде продрома или обострения не более 48 часов от момента появления высыпаний. Обязательным условием для женщин детородного возраста было соблюдение полноценной контрацепции.

На предварительном этапе были сформированы две равнозначные группы пациентов по 25 человек. Пациенты, вошедшие в изучаемые группы, отбирались методом произвольной выборки. Все пациенты предъявляли жалобы на пузырьковые или эрозивные высыпания в области гениталий, зуд, жжение. До лечения всем пациентам проводилась ПЦР-диагностика ВПГ-2 (мазок) — положительный результат получен в 98,3 %.

Возрастной состав пациентов, страдающих генитальной формой герпесвирусной инфекции, в обеих группах был приблизительно одинаковым (43,6 года в первой группе и 38,9 — во второй), в то время как в первой группе средний возраст женщин и мужчин был несколько выше по сравнению со второй группой.

Дозировка и схемы введения. Всем пациентам производилась в/м инъекция препарата утром, под контролем врача. 1-я схема: терапия проводилась в течение 45 дней: пациенты получали по 6 мг полиоксидония в день в/м в течение 5 дней и по 6 мг в/м через день в течение 10 дней. Поддерживающая терапия — по 6 мг в/м 2 раза в неделю в течение месяца. 2-я схема: 6 мг полиоксидония в/м через день в течение 10 дней (всего 5 инъекций на курс).

Обследование проводилось до приема препарата и на 12—14-й день от начала приема препарата, а также на 3—6-й день после окончания приема препарата. Обследование включало общее клиническое, иммунологическое исследования крови, исследование мочи (общее), объективное исследование. Накануне приема препарата собирался подробный анамнез пациента. В состав исследуемых включались совершеннолетние пациенты мужского и женского пола с достоверным диагнозом ХРГВИ.

Объем сопутствующей терапии: все пациенты получали стандартную сопутствующую терапию (ацикловир по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней и антиоксиданты).

Критериями оценки эффективности являлись следующие параметры: первичные критерии — время достижения полного выздоровления (полная реэпитализация); вторичные критерии — длительность ремиссии и частота рецидивов в ближайшем и отдаленном периоде после терапии полиоксидонием. С целью оценки местных симптомов проводился наружный осмотр места поражения. Оценивалось состояние кожных покровов и слизистых: наличие пузырьков, язвочек, корочек, гиперемии; выяснялись жалобы пациента (зуд, жжение, общее состояние, температура, миалгия).

На фоне лечения полиоксидонием по первой схеме длительность течения рецидива и период реэпителизации сократились в среднем с 6,44 до 3,5 дня, в то время как на фоне стандартной терапии (ацикловир и антиоксиданты) те же показатели изменились с 6,44 до 5,16 дня соответственно. После курса терапии в ближайшем и отдаленном периоде длительность рецидива и быстрота наступления реэпителизации в среднем составляла 4 дня. В процессе лечения препаратом свежие высыпания ни у одного пациента не появились. 76% (19 человек) отметили уменьшение тяжести течения рецидива; остальные — 24% (6 человек) — не отметили разницы по сравнению с периодом до получения препарата. На фоне лечения полиоксидонием по второй схеме длительность течения рецидива и период реэпителизации сократились в среднем с 6,72 до 4,24 дня вместо 6,72 — 5,04 дня соответственно. После лечения полиоксидонием в ближайшем и отдаленном периоде длительность рецидива и быстрота наступления реэпителизации в среднем также составляли 4 дня. 64 % (16 человек) отметили уменьшение тяжести течения рецидива; остальные — 36% (9 человек) — не отметили никаких изменений по сравнению с периодом до получения препарата.

Частота рецидивов у пациентов, получавших полиоксидоний по первой схеме в течение 6 месяцев после лечения, уменьшилась в среднем с 6,5 до 3 раз по сравнению с показателями ближайших шести месяцев перед получением препарата. Длительность ремиссии возросла в среднем с 27 до 75 дней. Максимальная длительность ремиссии увеличилась в среднем с 45 до 180 дней (у отдельных пациентов максимальная ремиссия достигала 190–220 дней, что связано с неравномерностью возникновения рецидивов в исследуемом временном интервале). У 84% пациентов (21 человек) отмечалось ослабление клиники течения рецидива; у 16% (4 человека) после лечения клиника не изменилась. Ухудшения течения заболевания отмечено не было. Частота рецидивов у пациентов, получавших полиоксидоний по второй схеме, в течение 6 месяцев после лечения уменьшилась в среднем с 6 до 3,6 раза по сравнению с показателями ближайших шести месяцев перед получением препарата. Длительность ремиссии возросла в среднем с 33 до 62 дней. Показатель максимальной длительности ремиссии в обеих группах вырос в среднем примерно одинаково — с 45 до 180 дней. У 72% пациентов (18 человек) отмечалось ослабление клиники течения рецидива; у 28% (7 человек) после лечения клиника не изменилась. Как и в первой группе, ухудшений течения заболевания отмечено не было.

Максимальная длительность ремиссии за период наблюдения (2 года) составила 1,9 года в первой группе (у 9 пациентов — 36 %) и 1,1 года во второй группе (у 4 пациентов — 16 %).

До лечения полиоксидонием в обеих группах частота встречаемости и выраженность местных и общих клинических проявлений ХРГВИ была выше по сравнению с теми же показателями на фоне лечения полиоксидонием.

Парентеральное (в/м) введение полиоксидония в соответствии со схемами (см. выше) не вызывало аллергических реакций, не оказывало гепатонефротоксического действия и токсического действия на кроветворные органы; пациенты отмечали хорошую переносимость препарата.

По данным общеклинических и лабораторных методов исследования, побочных эффектов и осложнений при приеме полиоксидония не было.

Использование полиоксидония в комплексной терапии пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции является эффективным способом уменьшения клинических проявлений в фазе обострения, сокращения длительности рецидивов и заметного уменьшения их частоты в отдаленном периоде.

Раннее назначение полиоксидония способствует более быстрой реэпителизации и более стойкой ремиссии.

Использование инъекционной формы полиоксидония не вызывает аллергических реакций, а также других побочных эффектов и осложнений.

При соблюдении указанного режима дозирования препарат не обладает нефро- и гепатотоксическим действием.

А. Е. Шульженко, кандидат медицинских наук ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, Москва

Категории МКБ: Герпетическая болезнь глаз (B00.5+), Герпетическая инфекция неуточненная (B00.9), Герпетическая экзема (B00.0), Герпетический везикулярный дерматит (B00.1), Герпетический гингивостоматит и фаринготонзиллит (B00.2), Герпетический менингит (B00.3+) (G02.0*), Герпетический энцефалит (B00.4+) (G05.1*), Диссеминированная герпетическая болезнь (B00.7), Другие формы герпетических инфекций (B00.8)

Общая информация

Краткое описание

Герпетическая инфекция (простой герпес, herpessimplex) – широко распространенная антропонозная вирусная болезнь, вызываемая вирусом простого герпеса 1 и 2 типов, преимущественно контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая поражением кожи и слизистых оболочек, нервной системы, глаз, мочеполовой системы и других, внутренних органов, склонная к хроническому рецидивирующему течению.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, инфекционисты, невропатологи, дерматовенерологи, акушер-гинекологи, стоматологи, офтальмологи, отоларингологи, урологи, анестезиологи-реаниматологи.

Класс I – польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны

Класс III – имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным

Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.

Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).

Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Врожденная (внутриутробная инфекция).

- генерализованную (висцеральную, диссеминированную) ГИ.

- медленная форма герпетической инфекции.

- поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, гингивит, фарингит, эзофагит и др.);

- поражения глаз: офтальмогерпес (герпетический конъюктивит, кератит, иридоциклит, неврит зрительного нерва, оптикомиелит и др.);

- генитальный герпес (герпетическое поражение слизистых оболочек полового члена, вульвы, влагалища, цервикального канала и т.д.);

- поражения нервной системы (менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, неврит, менингоэнцефалорадикулит, поражения бульбарных нервов и др.);

- Активная стадия инфекции: продуктивная вирусная инфекция, реализация генетической информации завершается образованием вирусного потомства, дочерних вирусных частиц.

- Неактивная стадия инфекции — абортивная вирусная инфекция, реализуется генетическая информация только неструктурных (альфа-) генов без образования новых дочерних частиц вируса.

- Первичная инфекция. Развивается после заражения вирусом неинфицированного ранее лица. В крови пациентов антитела к ВПГ до развития герпетической инфекции не выявляются. Инфекция сопровождается появлением противовирусных антител (сероконверсией), 4-кратным нарастанием концентрации иммуноглобулинов класса G.

- Первичная инфекция с одиночным местом внедрения вируса (например, через слизистую гениталий или ротовой полости).

- Первичная инфекция с множественными входными воротами инфекции (слизистая гениталий, ротовой полости, сосков молочных желез, кожные покровы промежности, ягодиц, внутренней поверхности бедер, перианальной области и т.д.).

- Аутоинокуляция— механический перенос вируса у инфицированного с одного участка на другие участки тела (например, из ротовой полости на гениталии).

- Латентная инфекция — неактивная стадия инфекции. Инфекционный вирус не обнаруживается в биологических материалах (слюне, моче, секретах гениталий). Вирус сохраняется в виде ДНК-белкового комплекса в нервных ганглиях.

- Первый эпизод герпеса: впервые выявленные клинические проявления герпеса у ранее инфицированных лиц.

- Суперинфекция (субклиническая и клиническая): наслоение одной инфекции на другую (например, заражение вирусом простого герпеса 2 типа половым путем лица, страдающим герпетическим стоматитом, вызванным ВПГ-1).

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [1,2,3,4,5,6]

Основные диагностические исследования, проводимые на амбулаторном уровне:

- определение антител IgM и IgG к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1, ВПГ-2) в сыворотке крови методом ИФА;

- определение ДНК ВПГ методом ПЦР (кровь, мазки со слизистых оболочек, содержимое герпетических пузырьков, СМЖ (в зависимости от локализации герпетических поражений));
- УЗИ плода (у беременных);
- определение антител к ВИЧ методом ИФА;
- офтальмоскопия (при поражении глаз);
- ЭКГ.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные диагностические исследования, проводимые на стационарном уровне:
- определение ДНК ВПГ методом ПЦР при поражении ЦНС, висцеральных и генерализованных формах ГИ (качественный);
- гистологическое исследование биопсийных материалов на ВПГ.

Дополнительные диагностические исследования, проводимые на стационарном уровне (в зависимости от клинической формы):
- биохимическое исследование крови (билирубин и фракции, АЛТ, АСТ, тимоловая проба);
- рентгенография органов грудной клетки;
- ЭГДС и колоноскопия;
- УЗИ органов брюшной полости;
- КТ, МРТ;
- спинномозговая пункция с исследованием СМЖ (маркеры ВПГ, антитела к ВПГ-1/-2, белок, лимфоциты и др.(при поражении ЦНС));
- офтальмоскопия;
- ЭКГ;
- определение антител к ВИЧ методом ИФА.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.

Жалобы и анамнез:
Клинические проявления ПГ зависят от локализации патологического процесса и его распространенности, состояния иммунной системы больного и антигенного типа вируса.

- пузырьковые высыпания на коже в области красной каймы губ, вокруг рта, в области крыльев носа, на кистях, в области ягодиц;

Возбудитель генитального герпеса - вирус простого герпеса (ВПГ) II и/или I типа.

Генитальный герпес - наиболее распространенное эрозивно-язвенное заболевание гениталий. Сероэпидемиологические исследования указывают на повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции. Ежегодно генитальным герпесом заболевают около 500 000 человек. У большинства из них инфекция остается недиагностированной вследствие частых субклинических и атипичных форм заболевания. Генитальный герпес вызывается ВПГ как I, так и II типа, при этом частота выявления ВПГ II типа выше.

В эпидемиологии генитального герпеса важное значение имеет бессимптомное вирусовыделение: до 70% случаев передачи генитального ВПГ происходит при бессимптомном течении инфекционного процесса у больного.

Частота инфицирования вновь приобретенным ВПГ II типа составляет 5,1 случаев на 100 человек в год. В Российской Федерации показатель заболеваемости генитальным герпесом в 2014 году составил 14,2 случаев на 100000 населения: у лиц в возрасте от 0 до 14 лет – 0,1 случаев на 100000 населения, у лиц в возрасте 15-17 лет - 8,5 случаев на 100000 населения, у лиц в возрасте старше 18 лет - 17,2 случаев на 100000 населения.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

ПУТИ ИНФИЦИРОВАНИЯ

- половой контакт (инфицирование происходит при любых формах половых контактов с больным герпетической инфекцией как при наличии клинической симптоматики герпетической инфекции у партнера, являющегося источником заболевания, так и при ее отсутствии, но в период выделения вируса);

- контактно-бытовой (при нарушении правил личной гигиены и ухода за детьми);

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В клинической практике различают:
- первый клинический эпизод генитального герпеса;
- рецидивирующий генитальный герпес.

- болезненные высыпания в области половых органов и/или в перианальной области;

- зуд, боль, парестезии в области поражения;

- болезненность во время половых контактов (диспареуния);

- при локализации высыпаний в области уретры - зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия);

- при вагинальной локализации высыпаний - слизисто-гнойные вагинальные выделения;

- общие симптомы интоксикации (повышение температуры тела, головная боль, тошнота, недомогание, миалгия, нарушения сна), возникающие чаще при первом эпизоде заболевания, чем при его рецидиве.

Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах генитального герпеса менее выражены, чем при первом эпизоде заболевания.

Рецидивы при инфицировании ВПГ II типа возникают раньше и чаще, чем при инфицировании ВПГ I типа.

Манифестная (типичная) форма генитального герпеса:
- гиперемия и отечность кожных покровов и слизистых оболочек в области поражения: у мужчин – в области полового члена, мошонки, лобка, промежности, перианальной области; у женщин - в области вульвы, клитора, влагалища, шейки матки, лобка, промежности, перианальной области;
- единичные или множественные везикулезные элементы полициклической фестончатой формы с прозрачным содержимым, нередко билатеральные, на гиперемированном основании, локализующиеся в области поражения;
- после вскрытия везикулезных элементов образуются поверхностные, покрытые сероватым налетом эрозии размером 2-4 мм соответственно числу бывших пузырьков или сплошная эрозия с гладким дном и неподрытыми краями, окруженными ярко-красным ободком. При присоединении вторичной инфекции отмечается появление гнойного экссудата;
- увеличение и болезненность паховых лимфатических узлов.

Атипичные формы генитального герпеса:

- гиперемия и отечность области поражения при отсутствии патологических высыпаний;

- рецидивирующие трещины слизистой оболочки наружных половых органов, которые самостоятельно эпителизируются в течение 4 - 5 дней;

- единичные или множественные везикулезные элементы с геморрагическим содержимым (геморрагическая форма);

- очаг поражения в виде зудящего пятна или папулы при отсутствии везикулезных элементов (абортивная форма);

- кратковременное появление на слизистой оболочке наружных половых органов поверхностных трещинок, сопровождающихся незначительным зудом.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических проявлений.

Лабораторные методы исследования используются для уточнения этиологии заболевания, при атипичных формах заболевания, а также с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.

Содержимое везикул, смывы с тканей и органов, мазки-отпечатки, соскобы, биологические жидкости и секреты организма (слизь, моча, секрет предстательной железы) исследуются молекулярно-биологическими методами с использованием тест-систем, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации.

С целью выявления циркулирующих в сыворотке крови или других биологических жидкостях и секретах организма больного специфических противогерпетических антител (IgM, IgG,) может использоваться метод иммуноферментного анализа (ИФА).

При частоте рецидивов более 6 раз в год показано обследование для исключения ВИЧ-инфекции.

Консультации других специалистов рекомендованы по показаниям в следующих случаях:
- акушера-гинеколога - при ведении беременных, больных генитальным герпесом;
- неонатолога и педиатра - при ведении новорожденных, больных герпетической инфекцией;
- иммунолога - при наличии иммунодефицитных состояний и рецидивировании заболевания.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, сопровождающимися эрозивно-язвенными высыпаниями на половых органах (сифилисом, мягким шанкром, паховой гранулемой, трихомонадным баланопоститом, плазмоклеточным баланитом Зуна, болезнью Крона, болезнью Бехчета), а также некоторыми дерматозами (чесоткой, фиксированной эритемой, эритроплазией Кейра, контактным дерматитом, стрептококковым импетиго, шанкриформной пиодермией).

Лечение

Показанием к проведению эпизодического лечения генитального герпеса является наличие клинических проявлений заболевания.
Показаниями к назначению супрессивной терапии являются: тяжелое, с частыми рецидивами (более 6 раз в год) и осложнениями течение заболевания; тяжелые продромальные симптомы; выраженная иммуносупрессия; нарушение психоэмоционального состояния в связи с возможностью передачи ВПГ.
Наличие циркулирующих в сыворотке крови или других биологических жидкостях и секретах организма больного специфических противогерпетических антител не является показанием для назначения терапии.

Цели лечения

- купирование клинических симптомов генитального герпеса;

- уменьшение частоты рецидивов заболевания и улучшение качества жизни пациентов;

- предупреждение развития осложнений;

- снижение риска инфицирования полового партнера или новорожденного.

Общие замечания по терапии

Основным направлением в лечении является применение высокоспецифичных противовирусных препаратов – ациклических нуклеозидов, которые блокируют репликацию ВПГ.

Ни один из препаратов не имеет преимущества в эффективности воздействия на течение заболевания (А) 2.

Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Применение ациклических нуклеозидов сокращает длительность эпизода и уменьшает выраженность симптомов. Однако лечение не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту и тяжесть развития рецидивов в последующем.

Показания к госпитализации
Диссеминированная герпетическая инфекция у новорожденных.

Схемы лечения

Лечение первичного клинического эпизода генитального герпеса:
- ацикловир 200 мг перорально 5 раз в сутки в течение 7-10 дней (А) [1, 4]
или
- ацикловир 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней (B) [1,4-5]
или
- валацикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7-10 дней (А) [2, 5]
или
- фамцикловир 250 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней (А) [3, 8].

Лечение рецидива генитального герпеса:
- ацикловир 200 мг перорально 5 раз в сутки в течение 5 дней (А) [1,5]
или
- ацикловир 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 5 дней (B) [5]
или
- ацикловир 800 мг перорально 3 раза в сутки в течение 2 дней (B) [7]
или
- валацикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней (А) 8
или
- валацикловир 1,0 г перорально 2 раза в сутки в течение 1 дня (B) [2]
или
- фамцикловир 125 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней (А) [3, 12, 13]
или
- фамцикловир 1,0 г перорально 2 раза в сутки в течение 1 дня (B) [12].

Супрессивная терапия:
- валацикловир 500 мг 1 раз в сутки перорально (А) [16]
или
- фамцикловир 250 мг 2 раза в сутки перорально (А) [15]
или
- ацикловир 400 мг 2 раза в сутки перорально (B) [16, 17]

Длительность супрессивной терапии определяется индивидуально. При достижении стойкого улучшения супрессивная терапия может быть прекращена. Эффективность супрессивной терапии оценивают как минимум по двум рецидивам. В случае ухудшения течения заболевания в дальнейшем может быть принято решение о продолжении супрессивной терапии.

Профилактика инфицирования генитальным герпесом здорового полового партнера

- валацикловир 500 мг перорально 1 раз в сутки в течение 12 месяцев при регулярных половых контактах (А) [18].

Особые ситуации
Лечение беременных
Беременным с высокой частотой рецидивов (более 6 раз в год) и тем, у кого в I или во II триместре возник первичный клинический эпизод, рекомендован прием ацикловира в последние 4 недели беременности. Такая тактика снижает риск возникновения рецидива заболевания 21.

Кесарево сечение в качестве профилактики неонатального герпеса необходимо планировать всем беременным, у которых первичный эпизод возник после 34-й недели беременности, т.к. в этом случае существует значительный риск вирусовыделения во время родов. Если родоразрешение через естественные родовые пути неизбежно, необходимо проводить лечение у матери и ребенка.

- ацикловир 200 мг 5 раз в сутки перорально в течение 5-10 дней (А) [25]
или
- ацикловир 400 мг 3 раза в сутки перорально в течение 5-10 дней (А) [25].

Лечение герпеса в периоде новорожденности
- ацикловир 20 мг на кг массы тела внутривенно 3 раза в сутки в течение 10-21 дней (А) [26].

Требования к результатам лечения

- ускорение разрешения клинических проявлений;

- уменьшение частоты рецидивов генитального герпеса.

Тактика при отсутствии эффекта от лечения

Рекомендуется назначение других препаратов или методик (курсовых) лечения.

Информация

Источники и литература

Информация

Персональный состав рабочей группы по подготовке федеральных клинических рекомендаций по профилю "Дерматовенерология", раздел «Генитальный герпес»:
1. Рахматулина Маргарита Рафиковна – заместитель директора ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России по научно-клинической работе, доктор медицинских наук, г. Москва.
2. Перламутров Юрий Николаевич – заведующий кафедрой кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, г. Москва.
3. Чернова Надежда Ивановна – доцент кафедры кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, кандидат медицинских наук, г. Москва.
4. Соколовский Евгений Владиславович - заведующий кафедрой дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, доктор медицинских наук, профессор, г. Санкт-Петербург.

МЕТОДОЛОГИЯ

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:
доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
· Консенсус экспертов;
· Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Неаналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:
· Обзоры опубликованных мета-анализов;
· Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
Консенсус экспертов.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:

Сила	Описание
А	По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
В	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
D	Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):
Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:
· Внешняя экспертная оценка;
· Внутренняя экспертная оценка.

Консультация и экспертная оценка:
Предварительная версия была выставлена для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы.

Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (A–D) приводится при изложении текста рекомендаций.

Читайте также: