Ихтиоз может быть обусловлен как рецессивным геном

Обновлено: 19.04.2024

Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз (Autosomal recessive congenital ichthyosis - ARCI) – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний кератинизации, характеризующаяся шелушением кожи на всем теле, часто ассоциированном с эритемой. Существуют две несиндромальные формы ихтиоза: ламеллярный ихтиоз (lamellar ichthyosis – LI, ARCI 1, MIM 242300) и небуллезная врожденная эритродермия (Nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma – NCIE, ARCI 2, MIM 242100). Частота обеих форм заболевания 1:300-500 тысяч новорожденных.

Клинически ламеллярный ихтиоз отличается от небуллезной врожденной эритродермии характеристикой чешуек (они крупные, темные) и отсутствием эритемы. При небуллезной врожденной эритродермии чешуйки тонкие, серебристые, располагаются на фоне эритемы, на конечностях они больше и темнее. Существуют перекрывающиеся фенотипы как у одного больного, так и у разных больных из одной семьи. Гистопатологические изменения и структурные особенности четко не разделяют ламеллярный ихтиоз и небуллезную врожденную эритродермию. Кроме того, мутации в одних и тех же генах приводят к обоим фенотипам. Поэтому в 2009 году был введен термин Autosomal recessive congenital ichthyosis – ARCI для объединения LI, NCIE, а также «плода Арлекина» (harlequin ichthyosis). Harlequin ichthyosis – редкая тяжелая форма врожденного ихтиоза, при которой дети обычно умирают в течение первой недели жизни.

Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз ARCI 1, L1 (MIM 242300): дети с этим типом заболевания или умирают в течение первых месяцев жизни от сепсиса, потери белков и электролитов, или кожное заболевание может быть полностью вылечено. При рождении тело ребенка покрыто коллодиоподобной мембраной, затем на коже образуются большие коричневые чешуйки, покрывающие все тело. Больные могут иметь ладонный и подошвенный гиперкератоз и значительное натяжение кожи лица, которое может быть ассоциировано с эктропионом (выворачиванием век) и выворачиванием губ.

При аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе ARCI 2, NCIE, (MIM 242100), больные имеют ладонно-подошвенный кератоз, часто с болезненными трещинами, контрактурами. У половины больных встречается дистрофия ногтей. При небуллезной врожденная эритродермии чаще, чем при ламеллярном ихтиозе встречается эктропион, вовлечение кожи головы, потеря бровей и ресниц. Большинство больных рождается с коллодиоподобной мембраной.

У большинства детей, рожденных с коллодиоподобной мембраной, затем развиваются различные типы ARCI. Однако около 10% из них спонтанно вылечиваются в течение первых недель. Это мягкое клиническое течение назвали «self-healing collodion baby».

Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз делится на несколько типов. К ARCI 1 (MIM 242300) приводят мутации в гене TGM1 (MIM 190195), к ARCI 2 (MIM 242100) приводят мутации в гене ALOX12B (MIM 603741), к ARCI 3 (MIM 606545) – в гене ALOXE3 (MIM 607206). Кроме того выделяют следующие типы ARCI: ARCI4A (MIM 601277) и ARCI4B (harlequin ichthyosis; MIM 242500), вызываемые мутациями в гене ABCA12 (MIM 607800), локализованном на хромосоме 2q35. ARCI5 (MIM 604777): неламеллярный неэритродермический ихтиоз, при котором образуются тонкие белые чешуйки в основном на ногах и на коже головы, гиперисчерченность ладоней и подошв похожа на такую при вульгарном ихтиозе, к заболеванию приводят мутации в гене CYP4F22 (MIM 611495) на хромосоме 19p13. При ARCI6 (MIM 612281) часть больных имеет фенотип, похожий на NCIE, часть – на ламеллярный ихтиоз, у всех больных имеется ладонно-подошвенный кератоз, часто желтоватый с трещинами, а также у некоторых больных наблюдается утолщение ногтей, заболевание обусловлено мутациями в гене NIPAL4 (ichthyin; MIM 609383) на хромосоме 5q33. ARCI7 (MIM 615022) был картирован на хромосоме 12p11. ARCI8 (MIM 613943) вызван мутацией в гене LIPN (MIM 613924) на хромосоме 10q23. ARCI9 (MIM 615023) обусловлен мутациями в гене CERS3 (MIM 615276) на хромосоме 15q26. К ARCI10 (MIM 615024) приводят мутации в гене PNPLA1 (MIM 612121) на хромосоме 6p21.

При ARCI большинство мутаций найдено в гене TGM1 – 32%; в 12% случаев мутации идентифицированы в гене ALOX12B, в 16% - в ихтине (NIPAL4), в 8% - в CYP4F22, по 5% мутаций найдено в генах ALOXE3 и ABCA12.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций во всех экзонах генов TGM1, ALOX12B, ALOXE3 и NIPAL4 методом прямого автоматического секвенирования.

Задача.Ихтиоз может быть обусловлен как рецессивным геном,локализованным в Х-хромосоме, так и аутосомно-доминантным геном. Какова вероятность патологического признака у детей при различных генотипах и фенотипах родителей?

Признак	Ген	Генотип
Аутосомный ген
Ихтиоз	А	АА, Аа
Отсутствие ихтиоза	а	Аа
Ген локализован в Х-хромосоме
Ихтиоз	Х б	Х б Х б , X б Y
Отсутствие ихтиоза	Х Б	Х Б Х Б , Х Б Х б , X Б Y

Рассмотрим один из вариантов среди возможных скрещиваний:

P ♀ Aa Х Б Х б × ♂ Аa X б Y

F Решение такой задачи удобнее оформить с помощью решетки Пеннета.

Гаметы	AХ Б	аХ Б	АX б	aX б
AX б	AA Х Б Х б больной	Aа Х Б Х б больной	AА Х б Х б больной	Aa Х б Х б больной
аX б	Aа Х Б Х б больной	аa Х Б Х б здоровый	Aa Х б Х б больной	аa Х б Х б больной
АY	AА X Б Y больной	Aa X Б Y больной	АА X б Y больной	Аa X б Y больной
aY	Aa X Б Y больной	аa X Б Y здоровый	Аa X б Y больной	аa X б Y больной

Ответ: при таких генотипах родителей вероятность патологического признака у детей составляет 14/16 или 7/8.

Задача 1. Гипоплазия эмали наследуется как сцепленный с х- хромосомой доминантный признак. В семье, где оба родителя страдали отмеченной аномалией, родился сын с нормальными зубами. Каким будет их второй сын?

Задача 2. Классическая гемофилия передается как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. А) мужчина, больной гемофилией женился на женщине, не имеющей этого заболевания. У них рождаются нормальные дочери и сыновья, которые вступают в брак с не страдающими гемофилией. Обнаружится ли у внуков гемофилия и какова вероятность появления больных в семье дочери и сына? Б) больной гемофилией мужчина вступает в брак с нормальной женщиной, отец которой страдает гемофилией. Определите вероятность рождения в этой семье здоровых детей.

Задача 3. Ангидрозная эктодермальная дисплазия (аномалия развития) у людей передается как рецессивный, сцепленный с х- хромосомой признак. Юноша, не страдающий этим недостатком, женится на девушке, отец которой лишен потовых желез, а мать и ее предки здоровы. Какова вероятность того, что дети от этого брака будут страдать отсутствием потовых желез? Нормальная женщина выходит замуж за мужчину, больного ангидрозной эктодермальной дисплазией. У них рождаются больная девочка и здоровый сын. Определите вероятность рождения следующего ребенка без аномалии.

Задача 4. Потемнение зубов может определяться двумя доминантными генами, один из которых расположен в аутосомах, другой в Х-хромосоме. В семье родителей, имеющих темные зубы, родились девочка и мальчик с нормальным цветом зубов. Определите вероятность рождения в этой семье следующего ребенка тоже без аномалии, если удалось установить, что темные зубы матери обусловлены лишь геном, сцепленным с Х-хромосомой, а темные зубы отца- аутосомным геном, по которому он гетерозиготен.

Задача 5. Одна из форм агаммаглобулинемии (первичное врожденное иммунодефицитное состояние) наследуется как аутосомно-рецессивный признак, другая - как рецессивный, сцепленный с х- хромосомой. Определите вероятность рождения больных детей в семье, где известно, что мать гетерозиготна по обеим парам генов, а отец здоров и имеет лишь доминантные гены анализируемых аллелей.

Задача 6. У человека дальтонизм (одна из форм цветовой слепоты) обусловленная сцепленным с Х- хромосомой рецессивным геном. Один из видов анемии - талассемия наследуется как аутосомный доминантный признак и наблюдается в двух формах: у гомозигот – тяжелая, часто смертельная, у гетерозигот менее тяжелая. Женщина с нормальным зрением, но легкой формой талассемии в браке со здоровым мужчиной, но дальтоником, имеет сына дальтоника с легкой формой талассемии. Какова вероятность рождения следующего сына без аномалии?

Задача 7. У человека классическая гемофилия наследуется как рецессивный сцепленный с Х-хромосомой признак. Альбинизм (отсутствие пигментации) обусловлен аутосомным рецессивным геном. У одной супружеской пары, нормальной по этим признакам, родился сын с обеими аномалиями. Какова вероятность, что у второго сына в этой семье проявятся также обе аномалии одновременно?

Задача 8. Пигментный ретинит (прогрессирующее сужение поля зрения и усиливающаяся ночная слепота, нередко приводящая к полной слепоте) может наследоваться тремя путями: как аутосомный доминантный признак, как аутосомный рецессивный и как рецессив, сцепленный с Х-хромосомой. Определите вероятность рождения больных детей в семье, где мать больна пигментным ретинитом и является гетерозиготной по всем трем признакам. Отец нормален и гомозиготен.

Задача 9. У родителей со II группой крови родился сын с I группой крови и гемофилик. Оба родителя не страдают этой болезнью. Определите вероятность рождения второго ребенка здоровым и его возможные группы крови. Гемофилия наследуется как рецессивный, сцепленный с х-хромосомой признак.

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Аллели – (от греч. allelon друг друга, взаимно) различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом, контролирующие один и тот же белок. Все гены соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Различия между аллелями обусловлены мутациями.

Аутосомно-доминантный тип наследования – мутантный аллель (вариант) доминирует над нормальным аллелем (вариантом), т.е. проявляется как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии; патологическая наследственность прослеживается в родословной "по вертикали"; по крайней мере, один из родителей имеет проявление данной мутации. При этом мутантный ген расположен в аутосоме (неполовой хромосоме) и наследование не сцеплено с полом.

Аутосомно-рецессивный тип наследования – нормальный аллель (вариант) подавляет проявление мутантного аллеля (варианта), т.е. мутация может проявиться, только находясь в гомозиготном состоянии. При этом мутантный ген расположен в аутосоме (неполовой хромосоме) и наследование не сцеплено с полом.

Ген – элементарная единица наследственности, наименьший неделимый элемент наследственного материала, который может быть передан от родителей потомству как целое и который определяет признаки, свойства или физиологическую функцию организма. На молекулярном уровне - это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру белков и РНК.

Генетический вариант полиморфизма – в широком смысле аналогичен понятию аллеля; здесь, в узком смысле – одна из двух разновидностей гена, различающихся по одному генетическому полиморфизму. Генетические варианты полиморфизма обычно отличаются аминокислотной последовательностью белкового продукта гена или уровнем экспрессии гена.

Генный полиморфизм, полиморфизм (здесь, в узком смысле) – структурное различие альтернативных вариантов гена (обычно нормального и мутантного). Возникновение вариантов гена обусловлено мутациями. Применительно к понятию «генный полиморфизм» обычно рассматриваются нейтральные мутации, не приводящие к заметным нарушениям функции гена, тогда как «мутациями» обычно называют изменения в гене, приводящие к выраженному нарушению работы гена.

Генотип – (здесь, в узком смысле) сочетание генетических вариантов (аллелей), расположенных на гомологичных хромосомах.

Гетерозиготный – содержащий разные аллели (генетические варианты) в соответствующих локусах гомологичных хромосом.

Гомозиготный – содержащий одинаковые аллели (генетические варианты) в соответствующих локусах гомологичных хромосом.

Гомологичные хромосомы – парные хромосомы из диплоидного набора, одинаковые по форме, размерам и набору генов.

Делеция – утрата в результате мутации сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомного фрагмента, включающего несколько генов. В случае генных полиморфизмов рассматриваются делеции, ограниченные одним геном.

Диплоидный набор – набор хромосом в соматических клетках организма, который содержит два гомологичных набора хромосом, из которых один передается от одного родителя, а второй - от другого.

Доминантный аллель – аллель, проявляющийся в фенотипе гетерозиготных особей.

Инсерция – вставка сегмента ДНК размерами от одного нуклеотида до субхромосомного фрагмента, включающего несколько генов. В случае генных полиморфизмов рассматриваются инсерции, ограниченные одним геном.

Интрон – область гена, разделяющая экзоны и не несущая информации об аминокислотной последовательности белкового продукта.

Миссенс-мутация - мутация, приводящая к подстановке несоответствующей аминокислоты в полипептидную цепь.

Мультифакториальные заболевания – заболевания, вызываемые взаимодействием множества наследственных и внешних факторов, например, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, некоторые формы рака, психические заболевания и др.

Мутантный вариант полиморфизма – вариант полиморфизма, возникший вследствие мутации из своего предшественника – нормального варианта.

Мутация – изменение нуклеотидной последовательности ДНК. Чаще всего мутации представляют собой однонуклеотидные замены – миссенс-мутации. Влияние мутации на функцию гена может варьировать от ее полного нарушения до незначительного влияния или отсутствия влияния.

Нормальный вариант полиморфизма – наиболее распространенный в популяции вариант полиморфизма, который является предшественником других вариантов, возникающих вследствие мутаций.

Нуклеотид – структурная единица нуклеиновых кислот. В состав ДНК входят 4 нуклеотида: аденин – А, тимин – Т, гуанин – G, цитозин – С.

Пенетрантность – количественный показатель фенотипической изменчивости проявления гена. Измеряется (обычно в %) отношением числа особей, у которых данный ген проявился в фенотипе, к общему числу особей, в генотипе которых этот ген присутствует в необходимом для его проявления состоянии (гомозиготном – в случае рецессивных генов или гетерозиготном – в случае доминантных генов). Проявление гена у 100% особей с соответствующим генотипом называется полной пенетрантностью, в остальных случаях – неполной пенетрантностью. Неполная пенетрантность свойственна проявлению генов, связанных с мультифакториальными заболеваниями: болезнь развивается только у части лиц, в генотипе которых присутствует аномальный ген; у остальных же наследственное предрасположение к болезни остаётся нереализованным.

Полиморфизм гена – многообразие нуклеотидных последовательностей гена, в том числе его аллельных форм.

Прогностический – понятие, характеризующее заключение о предстоящем развитии и исходе, основанное на специальном исследовании.

Промотор – участок молекулы ДНК, к которому присоединяются молекулы РНК-полимеразы, что сопровождается инициацией транскрипции соответствующих генов; как правило, промотор расположен на операторном конце оперона; каждый ген (или оперон) имеет свой промотор, контролирующий его транскрипцию.

Рецессивный аллель – аллель, не проявляющийся в фенотипе гетерозиготных особей.

Фенотип – особенности строения и жизнедеятельности организма, обусловленные взаимодействием его генотипа с условиями среды.

Хромосома – составной элемент клеточного ядра, являющийся носителем генов. В основе хромосомы лежит линейная молекула ДНК

Экзон – фрагмент гена, кодирующий аминокислотную последовательность белкового продукта данного гена.

Экспрессия гена – перенос генетической информации от ДНК через РНК к полипептидам и белкам в определенных типах клеток организма.

Х-сцепленный ихтиоз — это распространенный генодерматоз, который проявляется избыточным ороговением кожного покрова, образованием чешуек. Заболевание обусловлено мутацией гена стеролсульфатазы в женской половой хромосоме. Основные симптомы: плотные темные чешуйки на коже, поражение шеи, туловища, разгибательных поверхностей конечностей, начало болезни в младенческом возрасте. Диагностика базируется на дерматологическом осмотре и сборе семейного анамнеза, для уточнения проводятся биохимические, молекулярно-генетические, инструментальные методы. Больным назначается специальный уход за кожными покровами с применением кератолитиков, смягчающих компонентов, AHA/BHA кислот.

МКБ-10

Общие сведения

Ихтиоз рецессивный Х-сцепленный (ИРХС) относится к группе менделирующих (наследуемых по законам Менделя) нарушений кератинизации. Болезнь выделена в отдельную форму в 1960 году, занимает второе место в структуре всех видов ихтиоза, уступая только ichthyosis vulgaris, и регистрируется с частотой 1:2000-1:6000. Учитывая тип наследования, болеют преимущественно мужчины, а большинство женщин являются бессимптомными носителями пораженного гена. Патология не является опасной или смертельной, однако отличается высокой распространенностью, требует правильного поддерживающего лечения, что обуславливает ее актуальность в современной дерматологии.

Причины

Заболевание вызвано точечной мутацией в гене стероидной сульфатазы (STS), который расположен на коротком плече Х-хромосомы в локусе Xp22.3. Моногенная аномалия наследуется с помощью Х-сцепленного рецессивного механизма передачи: в браке матери, которая является здоровым носителем мутантного гена, со здоровым мужчиной в соответствии с законами Менделя 25% сыновей имеют вероятность родиться больными, 25% — здоровыми, 25% дочерей, вероятно, окажутся здоровыми, 25% — носителями мутантного гена.

Дети от брака здоровой женщины с больным мужчиной будут клинически здоровыми, однако все дочери окажутся носительницами сцепленного наследственного заболевания. Все сыновья женщины, больной наследственным гиперкератозом, и здорового мужчины родятся больными, а дочери — носительницами болезни. И, наконец, в крайне редких случаях, когда оба родителя страдают от ихтиоза, сцепленного с Х-хромосомой, все дети также будут больными.

Патогенез

Патологические кожные изменения вызваны нарушениями метаболизма липидов в эпидермальном слое. В норме в роговом слое присутствует фермент гидролаза (стеролсульфатаза), которая контролирует выработку стероидных сульфатов — холестерина сульфата CSO₄, сульфатированных стероидных гормонов. Достаточный уровень этих веществ необходим для регулярного отшелушивания кератинизированных клеток, самообновления кожных покровов.

Для ихтиоза Х-сцепленного моногенного типа характерна недостаточность этого фермента, в результате чего в эпидермисе повышается уровень CSO₄, угнетается активность эпидермальных стериновых протеаз. Такие изменения провоцируют ретенционный гиперкератоз: связи между ороговевшими клетками укрепляются, нарушается нормальный процесс десквамации кератиноцитов. Однако пролиферация кератиноцитов не нарушена.

Симптомы X-сцепленного ихтиоза

Клинические проявления ихтиоза возникают в первые месяцы жизни ребенка. На теле ребенка становятся заметными тонкие непигментированные чешуйки неправильной формы, которые слабо прилегают к коже, довольно легко удаляются при механическом воздействии. Спустя 3-4 месяца они приобретают сероватый или коричневый цвет, становясь похожими на грязь. При этом чешуйки прочно связываются с кожей, их не удается удалить во время гигиенических процедур.

Типичная локализация гиперкератоза: задняя поверхность шеи (симптом «грязной шеи»), локтевые суставы, наружная поверхность предплечий. Реже элементы генодерматоза наблюдаются на туловище, в подколенных ямках. Ладони, подошвы, лицо остаются неповрежденными. Кожа напоминает змеиный покров из-за трещин, неравномерной окраски чешуек. Активность Х-сцепленного ихтиоза зависит от сезона: заболевание обостряется в холодное время года, при повышенной влажности воздуха.

Осложнения

Изолированные кожные проявления гиперкератоза дают негативные последствия в виде косметического дефекта. Ряд пациентов испытывают психологический дискомфорт, трудности с социализацией. Более серьезными являются внекожные осложнения Х-сцепленного ихтиоза: помутнение роговицы, СДВГ — синдром дефицита внимания и гиперактивности (40% больных), расстройства аутистического спектра (25%), крипторхизм (20%). Редко патология сопровождается аносмией, односторонней аплазией почек.

Диагностика

Обследование пациента у врача-дерматолога начинается со стандартного осмотра кожной поверхности для обнаружения типичных элементов ретенционного гиперкератоза. Заподозрить заболевание можно по наличию «грязной кожи шеи», чистой поверхности кожи подошв и ладоней, выявлению подобных изменений у других членов семьи. Чтобы подтвердить диагноз, используются лабораторно-инструментальные методики:

Биохимические исследования. Чтобы дифференцировать Х-сцепленный вариант от вульгарного ихтиоза, проводится электрофорез сывороточных протеинов, исследование активности STS в лейкоцитах или клетках кожи.
Генетическое тестирование. При затруднениях в диагностике рекомендовано ПЦР-исследование, флуоресцентная гибридизация, чтобы выявить мутацию гена на Х-хромосоме.
Визуализация структуры кожи. Гистология и электронная микроскопия пораженных участков кожного покрова необходимы для дифференциальной диагностики наследственных дерматозов.

В семьях с отягощенной наследственностью возможно пренатальное обследование для исключения Х-сцепленного ихтиоза. Заподозрить патологию удается по снижению уровня материнского эстрадиола. Для верификации диагноза назначаются инвазивные диагностические методы (амниоцентез, биопсия ворсин хориона). Полученный биоматериал исследуется в лаборатории для подтверждения недостаточности стеролсульфатазы.

Лечение Х-сцепленного ихтиоза

Этиотропная терапия Х-сцепленного гиперкератоза отсутствует. Основная задача — подбор правильных средств по уходу за кожей, которые уменьшают интенсивность субъективной симптоматики, угнетают процессы ороговения, улучшают внешний вид кожного покрова. В комплексной терапии ихтиоза применяются средства со следующими активными компонентами:

Кератолитики. Зачастую назначаются пропиленгликоль и мочевина в разных лекарственных формах, которые удаляют избыток ороговевших чешуек, делают кожные покровы более гладкими.
КислотыAHA иBHA. Уходовая косметика с кислотами (салициловой, молочной, гликолевой) регулирует уровень кератинизации, усиливает отшелушивание ороговевших частиц, поддерживает нормальный уровень гидратации кожных покровов.
Глицерин. Компонент должен постоянно присутствовать в косметике для пациентов с ихтиозом, поскольку он смягчает кожу после кератолитиков и кислотных агентов, устраняет ощущения сухости и дискомфорта.
Ретиноиды. Препараты наружного применения рекомендуются по показаниям взрослым больным в зимние месяцы, чтобы предупредить обострение ихтиоза, нормализовать процессы регенерации кожи.
Средства, содержащиеSPF. Фильтры, блокирующие УФ-лучи, являются обязательными составляющими при использовании кислот, ретиноидов. Солнцезащитные средства предупреждают появление гиперпигментации, препятствуют фотостарению кожи.

Прогноз и профилактика

Для Х-сцепленного типа болезни характерно доброкачественное течение, хотя с возрастом, в отличие от простого ихтиоза, число элементов дерматоза не уменьшается. Прогноз благоприятный при правильном подборе ухода, соблюдении больным всех рекомендаций дерматолога. При наличии внекожных симптомов заболевания прогноз определяется их степенью тяжести. Основу профилактики гиперкератоза, сцепленного с женской половой хромосомой, обеспечивается медико-генетическое консультирование пар, в семейной истории которых были случаи ихтиоза.

1. Х-сцепленный ихтиоз (клинический случай)/ М.В. Яндутова, А.Ю. Епифанова, А.В. Каракаева, А.А. Моисеев// Саратовский научно-медицинский журнал. — 2020. — №3.

2. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз/ Ф.Б. Бассе, В.Н. Гребенюк, Н.Ф. Заторская, С.О. Пилявская// Клиническая дерматология и венерология. — 2019. - №1.

3. Х-сцепленный ихтиоз/ В.Н. Терещенко, Н.Е. Карпылаева, М.В. Рябкова, О.Ю. Шевелева// Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2013. - №1.

Врожденный ихтиоз – гетерогенная группа наследственных заболеваний, для которых характерны мутации генов, отвечающих за правильное развитие кожи, следствием чего являются специфические поражения дермы и другие системные патологии. Основные симптомы – очаги усиленного шелушения кожи, образование плотных чешуек с болезненными бороздками между ними, склонность к гиперпирексии, системное поражение внутренних органов, дефекты лица. Врожденный ихтиоз диагностируется клинически, подтверждается результатами биопсии кожи. В лечении используются препараты ретиноидов и кератолитики, также проводится неспецифическая терапия.

МКБ-10

Общие сведения

Врожденный ихтиоз – наследственный дерматоз, характеризующийся нарушением процессов ороговения. Точное описание болезни дал Роберт Виллан в 1808 году, термин «ихтиоз» предложен В. Вилсоном в 1852 году и используется в настоящее время. Частота встречаемости врожденного ихтиоза варьирует в зависимости от формы заболевания и составляет в среднем 1:2000 для простого ихтиоза, 1:4000 для Х-сцепленного ихтиоза, 1:100000 для эпидермолитического ихтиоза, 1:300000 для ламеллярного ихтиоза. Половых различий не выявлено, кроме Х-сцепленной формы врожденного ихтиоза, которая диагностируется только у мальчиков. Актуальность проблемы в педиатрии связана с часто запоздалой диагностикой и временным эффектом от лечения. Врожденный ихтиоз – одна из причин детской инвалидности.

Причины врожденного ихтиоза

Врожденный ихтиоз всегда является следствием мутаций в генах, отвечающих за правильное развитие эпителия. Мутировавшие гены передаются из поколения в поколение, то есть заболевание наследуется. Первичные причины самих мутаций достоверно неизвестны, но могут быть связаны с тератогенными факторами и факторами внешней среды. Простой и эпидермолитический ихтиоз наследуются по аутосомно-доминантному типу, ламеллярный – по аутосомно-рецессивному типу. При Х-сцепленном ихтиозе мутация происходит в гене, сцепленном с половой хромосомой, механизм наследования рецессивный.

В случае простого ихтиоза нарушен синтез филаггрина – белка, отвечающего за соединение нитей кератина между собой. Именно кератин способствует удержанию влаги кожей, и в данном случае нарушается эта его функция. Х-сцепленный врожденный ихтиоз характеризуется недостаточностью стеролсульфатазы, вследствие чего кератиноциты оказываются прочно связанными с подлежащими слоями кожи, ввиду чего нарушается их своевременное отторжение. Ламеллярный ихтиоз связан с недостаточностью трансглутаминазы-1, которая принимает участие в ороговении оболочек клеток кожи, и ускоренным продвижением кератиноцитов к поверхности кожи, то есть быстрой их сменой. Следствием являются обширные воспалительные процессы, нарушения терморегуляции и высокий риск вторичных инфекций.

В основе эпидермолитического ихтиоза – нарушение синтеза кератина, из-за чего клетки кожи становятся нестабильными. Это способствует образованию буллезных пузырей, характерных для этого типа врожденного ихтиоза. Редко встречающийся ихтиоз плода развивается внутриутробно и обусловлен нарушением транспорта липидов, вследствие чего нарушается барьерная функция кожи.

Классификация врожденного ихтиоза

Существует несколько классификаций заболевания по различным признакам. В зависимости от типа наследования врожденный ихтиоз может быть:

Аутосомно-доминантным (простой и эпидермолитический ихтиоз);
Аутосомно-рецессивным (ламеллярный ихтиоз, ихтиоз плода);
Х-сцепленным (Х-сцепленный ихтиоз).

Различаются условия, необходимые для проявления заболевания. Первые два типа не связаны с полом, мутировавший ген должен быть представлен в доминантной и рецессивной форме соответственно. Х-сцепленный ихтиоз наследуется рецессивно, проявляется у мальчиков, в то время как девочки являются носителями мутации.

Клинически выделяют следующие типы врожденного ихтиоза: простой (вульгарный), ламеллярный, Х-сцепленный, эпидермолитический, ихтиоз плода. В зависимости от тяжести клинических проявлений ихтиоз может быть тяжелым, средней тяжести и поздним (проявляется не сразу после рождения). Врожденный ихтиоз может быть не только самостоятельным заболеванием, также он присутствует в структуре некоторых синдромов, таких как синдром Нетерсона, синдром Рефсума, синдром Руда, синдром Шегрена-Ларссона и некоторые другие. Также существуют ихтиозиформные заболевания, например, гиповитаминоз А, сенильный ихтиоз и др. В этих случаях клиника схожа, но причины другие.

Симптомы врожденного ихтиоза

Симптоматика напрямую зависит от формы заболевания. В клинике простого ихтиоза всегда имеет место выраженная сухость кожи и шелушение. Зоны поражения располагаются на разгибательных поверхностях суставов, особенно ног. Лицо остается нетронутым, за редким исключением, когда в процесс вовлекается кожа лба и щек. Также характерен фолликулярный гиперкератоз – скопление кератина в фолликулах волос. Возникает почти на всей поверхности кожи, где растут волосы. Обнаруживается при пальпации в виде так называемого симптома «тёрки». Кожа на ладонях и подошвах утолщена, усилен кожный рисунок, выделяются бороздки между участками утолщенной кожи. У больных отмечается снижение потоотделения, что является причиной частой гипертермии.

Основные симптомы врожденного ихтиоза проявляются с 3-12 месяцев жизни ребенка. Шелушение кожи часто практически нивелируется к 20-25 годам. При этом остаются характерные для этой формы заболевания изменения ладоней и подошв. Часто врожденный ихтиоз данного типа сопровождается аллергическими заболеваниями в виде ринита, крапивницы, бронхиальной астмы. В большинстве случаев характерно поражение желудочно-кишечного тракта: гастрит, колит, дискинезия желчных путей, гепатоспленомегалия. На клеточном уровне изменения идентичны таковым в клетках кожи.

Х-сцепленный врожденный ихтиоз проявляется в первые месяцы жизни и только у мальчиков. Характерное поражение кожи – крупные, грязно-коричневого цвета чешуйки без шелушения. Локализация подобных участков может быть практически любой, кроме области ладоней и стоп. Такой цвет чешуек обусловлен высокой концентрацией меланина в нижних слоях эпидермиса. Из других признаков часто обнаруживается специфическое помутнение роговицы в форме цветка без влияния на остроту зрения. У пятой части пациентов диагностируется крипторхизм. В отличие от простого ихтиоза, поражения кожи при данном типе заболевания практически не уменьшаются с возрастом.

Ламеллярный ихтиоз проявляется с рождения. Кожа новорожденного покрыта тонкой, но плотной пленкой - это патогномоничный симптом врожденного ихтиоза данного типа. Постепенно пленка трансформируется в крупные толстые чешуйки от светлого до коричневого цвета. Вследствие закупорки потовых желез нарушено потоотделение, поэтому часто наблюдается гиперпирексия. На ладонях и подошвах – глубокие трещины и кератодермия. Бороздки между чешуйками болезненны и являются воротами для вторичной бактериальной инфекции, включая сепсис. Ламеллярный врожденный ихтиоз сопровождается дефектами развития: часто отмечается выворот век (эктропион) и губ (экслабион), деформация или отсутствие ушных раковин, деформация хрящей носа, сращение фаланг пальцев либо отсутствие концевых фаланг и др.

Эпидермолитический врожденный ихтиоз проявляется обширной влажной эритродермией с формированием буллезных пузырей. На месте вскрытия пузырей остаются эрозии, которые бесследно проходят. Со временем присоединяется грубое ороговение, часто образуются бородавки. Ороговевшие чешуйки темные, с неприятным запахом (следствие вторичной инфекции). Слизистые оболочки при данном типе врожденного ихтиоза не поражаются, потоотделение также не нарушено. Тем не менее, эта форма заболевания очень опасна и может сопровождаться смертельным исходом.

Врожденный ихтиоз плода – самая редкая форма заболевания, развивается внутриутробно на 16-20 неделе беременности. Дети рождаются недоношенными, кожа их напоминает панцирь, который вскоре трескается с образованием крупных пластинчатых чешуек, чаще темных. Характерно почти полное отсутствие волос на голове, кератодермия ладоней и подошв. Из-за сильного ороговения кожи лица рот постоянно открыт, выражены эктропион и экслабион, ушные раковины деформированы. При врожденном ихтиозе плода часто диагностируется нейросенсорная тугоухость. Сниженный иммунитет способствует развитию бактериальных инфекций уже в первые дни жизни; часто встречаются отиты, пневмония, подкожные абсцессы. Высока смертность в первые дни и недели жизни.

Диагностика врожденного ихтиоза

Во время беременности с целью диагностики можно использовать амниоцентез с последующим анализом амниотической жидкости, а также биопсию ворсин хориона. Однако инвазивные методы повышают риск самопроизвольного прерывания беременности, поэтому на практике используются крайне редко. Показанием для пренатальной биопсии является отягощенный анамнез по врожденному ихтиозу. УЗИ в III триместре позволяет диагностировать ихтиоз плода. Заметно фиксированное положение рук и открытый рот, можно увидеть гипоплазию носовых хрящей и неспецифические признаки в виде многоводия и повышенной эхогенности амниотической жидкости. Остальные формы врожденного ихтиоза можно лишь заподозрить.

После рождения ребенка диагноз ставится педиатром, в первую очередь, на основании клинических симптомов, характерных для врожденного ихтиоза. Это специфическое шелушение кожи, локализация пораженных участков, симптом «тёрки» при простом ихтиозе, выраженная эритродермия при эпидермолитическом ихтиозе и др. Изменения в анализах неспецифичны, но могут выявить аллергические процессы (часто сопутствуют ихтиозу), высокий уровень холестерола и одновременно сниженный уровень эстриола в крови (при Х-сцепленном ихтиозе). Имеет значение анамнез родителей: выявленные прежде случаи врожденного ихтиоза, в том числе его синдромные формы.

Часто клиническая картина заболевания неспецифична, поэтому обязательно проведение дифференциальной диагностики. Необходимо исключать приобретенные формы ихтиоза, дерматозы (псориаз, экзема, контактный дерматит, врожденный сифилис и др.), атопический дерматит. Так, для дерматитов характерно наличие воспалительного процесса, зуда, экземы и др. Однако часто врожденный ихтиоз также сопровождается дерматитом. Дерматозы имеют свои патогномоничные симптомы, отсутствующие при ихтиозе, например, зубы Гетчинсона при врожденном сифилисе, специфические папулы с излюбленной локализацией при псориазе и т. д. Приобретенные формы ихтиоза развиваются вследствие аутоиммунных, инфекционных заболеваний, опухолей и др., в этом случае нужно искать причину, способную вызвать патологию уже после рождения.

Лечение врожденного ихтиоза

Лечение заболевания проводится в стационаре, в случае тяжелых форм врожденного ихтиоза – в отделении реанимации. В помещении должна поддерживаться высокая влажность и пониженная температура воздуха. Обычно показана гипоаллергенная диета, в тяжелых случаях – питание через зонд. Рекомендуется принимать ванны от 2 раз в день. Это позволяет увлажнить кожу, уменьшить шелушение и провести профилактику вторичных инфекций. В случае эпидермолитического врожденного ихтиоза во время купания часто используются антисептики. После купания, как правило, проводят механическое отшелушивание с последующим нанесением увлажняющего крема.

Применяется системная терапия врожденного ихтиоза препаратами витамина А и ретиноидами, которые облегчают отшелушивание ороговевших клеток и снижают скорость пролиферации клеток, иными словами, тормозят их усиленный рост. Кроме того, ретиноиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. В педиатрической практике в настоящее время используется тигазон, неотигазон. Очевидна высокая клиническая эффективность данных препаратов, однако эффект от лечения временный, а терапия проводится курсами ввиду множества побочных эффектов: сухость и кровоточивость слизистых, гиперостоз, нарушений функций печени, фотосенсибилизация кожи и высокая чувствительность к свету и др.

К современным препаратам относятся блокаторы метаболизма ретиноевой кислоты, например, лиарозол. При лечении отмечается тот же клинический эффект, но безопасность намного выше. Основу наружной терапии врожденного ихтиоза составляют кератолитики: растворы хлорида натрия и мочевины, декспантенол, салициловая кислота, топические ретиноиды. Средства наносятся на пораженные участки кожи и оказывают местное действие, способствуя отшелушиванию, смягчению кожи, уменьшению воспаления и др. При назначении кератолитиков необходимо учитывать возраст ребенка, поскольку некоторые из них (мочевина, салициловая кислота) токсичны для детей первого года жизни.

В лечении тяжелых форм врожденного ихтиоза применяются системные кортикостероиды, иммуноглобулины, а также антибиотики в случае необходимости. Обязательна консультация детского офтальмолога при диагностике эктропиона, детского оториноларинголога – при деформации и отсутствии ушной раковины, а также для диагностики и лечения нарушений слуха, в частности нейросенсорной тугоухости. При синдромальных формах врожденному ихтиозу часто сопутствуют неврологические нарушения, в этих случаях обязательна консультация детского невролога. Также к лечению подключается генетик для планирования последующих беременностей и расчета вероятности заболевания у будущих поколений.

Прогноз и профилактика врожденного ихтиоза

Прогноз зависит от формы заболевания. Клинические проявления простого ихтиоза минимизируются после 20-25 лет, однако качество жизни все равно снижается из-за наличия системных патологий желудочно-кишечного тракта. Тяжелые формы врожденного ихтиоза часто являются причиной смерти и детской инвалидности.

Генетическое консультирование – единственный способ профилактики врожденного ихтиоза. Необходимо планировать беременность в случае отягощенного анамнеза по данному заболеванию, то есть, если один и тем более оба родителя больны, либо кто-то из них является носителем мутации. В этом случае рекомендуется отказ от беременности, но в любом случае окончательно решение принимает семья. Как вариант, парам предлагается ЭКО и усыновление.

Читайте также: