Гормональная терапия при атопическом дерматите

Обновлено: 22.04.2024

На основании собственных и литературных данных проведен анализ эффективности и безопасности применения нового топического глюкокортикостероидного препарата - Элоком (мометазона фуроат 0,1%-ный) для лечения различных нозологических форм аллергических болезней кожи (аллергодерматозов)у детей. При использовании Элокома у всех обследованных нами больных с аллергодерматозами не было выявлено ни местных, ни системных побочных эффектов.

Полученные данные свидетельствуют, что крем Элоком дает наилучший эффект при наличии экссудации, мокнутия и больших эрозивных поверхностей на коже. Мазь Элоком более эффективна при аллергодерматозах с выраженной лихенизацией, шелушением и зудом кожи.

Аллергодерматозы - наиболее ранняя и частая клиническая форма проявлений аллергии у детей. Частота аллергических поражений кожи в структуре детских болезней неуклонно увеличивается. Особенно тревожным является значительный рост аллергических болезней кожи с хроническим и рецидивирующим течением, торпидных к традиционной терапии. В настоящее время аллергодерматозы рассматриваются как аллергическое воспаление кожи, обусловленное наследственной предрасположенностью к аллергии и IgE-зависимым механизмом формирования. Процесс характеризуется клиническим полиморфизмом и склонностью к хроническому или рецидивирующему течению. В соответствии с предложенной рабочей классификацией аллергических болезней кожи у детей наиболее часто встречаются атопический дерматит (72%), острая крапивница (15%), хроническая рецидивирующая крапивница (5%), отек Квинке (2,3%), строфулюс (1,8%). В последние годы увеличилась частота токсидермии, многоформной экссудативной эритемы, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла, которые являются наиболее тяжелыми формами аллергодерматозов [1].

Ведущими факторами риска развития аллергодерматозов у детей являются наследственная предрасположенность к аллергии, внутриутробная сенсибилизация плода к различным аллергенам, раннее искусственное вскармливание, патология желудочно-кишечного тракта, частые эпизоды острых респираторных вирусных инфекций и очаги хронической инфекции, а также нарушение функций центральной и вегетативной нервной системы.

Важным звеном комплексного лечения аллергодерматозов у детей является местная терапия, которая обязательно проводится с учетом стадии болезни, фазы воспаления и степени выраженности кожных проявлений. Причем рациональное использование наружной терапии значительно влияет на разрешение воспалительного процесса в коже. В раннем возрасте, особенно у грудных детей, вследствие высокой проницаемости кожных покровов традиционная наружная терапия начинается с применения индифферентных паст, мазей, болтушек, содержащих противовоспалительные, кератолитические и кератопластические средства. При отсутствии эффекта данной терапии, а также при тяжелых формах аллергодерматозов возникает необходимость применения топических глюкокортикостероидов (ГКС) [2].

Топические ГКС при атопических болезнях кожи применяются уже более 40 лет. Первым топическим ГКС был ацетат гидрокор-тизона. Различные модификации этого гормона привели к разработке эффективных синтетических ГКС с более высокой активностью.

Механизм действия топических ГКС определяется их многообразным влиянием на процессы воспаления в коже [3]. Наиболее важными эффектами ГКС являются:

увеличение связывания гистамина и серотонина в коже и уменьшение чувствительности нервных окончаний к нейропептидам и гистамину;
угнетение синтеза интерлейкинов-4,5,13, гамма-интерферона и других цитокинов;
уменьшение активности фосфолипазы А2 и продукции эйкозанодзов, а также снижение экспрессии молекул клеточной адгезии и чувствительности эндотелия к медиаторам аллергии;
торможение миграции эозинофилов и пролиферации Т-лимфоцитов; снижение сосудистой проницаемости и нарушений микроциркуляции.

Длительное применение топических ГКС в виде аппликаций (особенно под окклюзионными повязками) может приводить к подавлению глюкокортикоидной функции коры надпочечников. К местным побочным эффектам относятся, прежде всего, развитие атрофии кожи вследствие подавления синтеза коллагена и задержки пролиферации фибробластов, а также формирование телеангиэктазий, гипер- и гипопигментации кожи, гипертрихоза, присоединение микробной и кандидозной инфекции [4]. В соответствии с Европейской классификацией активности местных ГКС по силе действия различают четыре класса препаратов: слабые, средние, сильные, очень сильные. Выделяют также ГКС, содержащие в структуре галогены (преимущественно фтор и хлор). Такие ГКС, как Синалар, Синофлан, Фторокорт, Флуцинар, Лоринден, Целестодерм, содержат фтор. Обладая мощным локальным действием и длительно задерживаясь в коже, эти ГКС дают большое число местных побочных эффектов, вплоть до атрофии кожи, особенно при длительном применении. Наличие хлора и боковой цепи фуроата в структуре мометазона способствует увеличению противовоспалительной активности и сохранению высокой безопасности этого препарата. Негалогенизированными ГКС являются Локоид, Дерматоп, Адвантан. Среди преимуществ этих ГКС выделяют высокую липофильность, быстрое проникновение через эпидермис и хорошее местное действие. Однако эти же свойства ГКС определяют их выраженные системные побочные эффекты при аппликации на большую поверхность кожи и особенно при применении более 4 недель [4].

При использовании местных ГКС необходимо учитывать циркадные ритмы активации коры надпочечников у детей, так как при сохранении нормальной чувствительности к ГКС именно в утренние часы отмечено наименьшее подавление функции системы гипофиз - надпочечники [5].

Принципы назначения топических ГКС при аллергических болезнях кожи. У детей до 6 мес. средством выбора является гидрокортизона ацетат 1%-ный, который следует применять 1 раз в день не более 4 дней подряд; у детей старше 6 мес., когда уровень кортизола в крови становится максимальным в утренние часы, можно использовать другие топические ГКС. При этом необходимо выбирать наиболее изученные и безопасные препараты ГКС. Для предупреждения нарушения функции коры надпочечников следует применять такие ГКС в утренние часы, 1 раз в сутки, короткими курсами не более 10-14 дней на поверхности кожи, не превышающей 20% общей площади кожных покровов. Не рекомендуется использовать окклюзионные повязки, особенно у маленьких детей, имеющих относительно низкое соотношение поверхности тела к его массе [2,5].

Идеальный топический ГКС-препарат должен обладать сильным противовоспалительным действием, низкой системной биодоступностью, быстрым началом действия и минимальными местными побочными эффектами. Этим требованиям в полной мере соответствует хорошо изученный в клинических условиях и использованный нами при лечении аллергодерматозов препарат Элоком.

Элоком (Elocom) - 0,1%-ный мометазона фуроат (mometasone furoate 0,1%) (Schering-Plough, США) - является новой своеобразной молекулярной структурой, базовым основанием которой служит метилпреднизолон, содержащий хлор в 9-й и 21-й позиции и боковую цепь сложного эфира двойной фуранилкарбоновой кислоты (фуроата) в 17-й позиции. Именно эта боковая цепочка фуроата в структуре Элокома определяет его уникальные свойства, значительно отличающие его от прочих ГКС [6, 7]. По сравнению с другими топическими ГКС аналогичной группы Элоком обладает высокой местной активностью, что позволяет отнести его к 3-му классу по силе действия, имеет низкий системный эффект и уровень безопасности, аналогичный слабым ГКС, таким как 1%-ный крем гидрокортизона. Элоком отличает особенно высокая переносимость: по данным клинических исследований, использование препарата у 22831 больного не выявило побочных эффектов, при этом клинически и гистологически не было зафиксировано ни одного случая атрофии кожи даже при длительном нанесении его на участки, более других подверженные атрофии (кожа лица, уши, подмышечные впадины) [4, 8]. В специальных испытаниях было установлено, что npи нанесении препарата под окклюзионную повязку в течение 8 ч только 0,7% препарата абсорбируется в системный кровоток, что указывает на отсутствие влияния Элокома на гормональную систему гипофиз - надпочечники [9].

Уникальное фармацевтическое преимущество Элокома - наличие трех лекарственных форм: крем, мазь, лосьон.

Крем Элоком "масло в воде" - единственная приемлемая форма для лечения атопического дерматита, сопровождающегося экссудацией и мокнутием, у детей до двух лет. 0,1%-ный крем Элоком может успешно применяться также при тяжелых формах аллергодерматозов (особенно при синдромах Стивенса-Джонсона и Лайелла) с обширными эрозивными поражениями кожи. Крем Элоком не проникает глубоко в кожу и удерживается в эпидермисе, что существенно снижает его всасывание и наличие системных эффектов.

Мы использовали 0,1%-ный крем Элоком у 96 детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет для местной терапии аллергодерматозов (атонический дерматит - 52 ребенка, многоформная экссудативная эритема - 3 и синдром Стивенса-Джонсона - 1 ребенок). При этом к концу вторых суток было отмечено уменьшение экссудации и гиперемии, на четвертые сутки значительно уменьшался зуд кожи, а к концу седьмых - десятых суток ликвидировались воспалительные явления на коже при отсутствии нежелательных побочных эффектов. Анализ содержания 17-оксикортикостерои-дов (17-ОКС) в моче у этих больных не выявил существенных нарушений выделения этих соединений. В целом использование крема Элоком ускорило наступление ремиссии заболевания в 87% наблюдений и имело выраженное благоприятное психо-эмоциональное воздействие, особенно у детей старшего возраста.

Лосьон Элоком мы использовали с хорошим терапевтическим эффектом для лечения себорейных корочек (гнейс) волосистой части головы при атопическом дерматите. При этом к четвертому-пятому дню было отмечено значительное уменьшение образования корочек.

Мазь Элоком применена нами при лечении 40 детей в возрасте от 2 до 12 лет с атоническим дерматитом с синдромом лихени-зации и выраженным зудом. При этом на четвертые сутки было отмечено значительное уменьшение зуда и сухости кожи, а к десятым суткам - купирование воспалительного процесса в 76% наблюдений.

Применение препарата Элоком при различных формах аллергического поражения кожи давало выраженный положительный эффект к седьмому-десятому дню, что свидетельствует об отсутствии необходимости его длительного применения и особенно важно у детей. При использовании Элокома у всех обследованных нами больных с аллергодерматозами не было выявлено ни местных, ни системных побочных эффектов.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что крем Элоком дает наилучший эффект при наличии экссудации, мокнутия и больших эрозивных поверхностей на коже. Мазь Элоком более эффективна при аллергодерматозах с выраженной лихенизацией, шелушением и зудом кожи.

Таким образом, Элоком - высокоэффективный, безопасный топический ГКС последнего поколения и по фармакологическим свойствам приближается к идеальному препарату выбора для местного лечения аллергодерматозов у детей.

Литература

В последнее время аллергические заболевания занимают одну из лидирующих позиций среди заболеваний детского возраста и представляют собой чрезвычайно важную медико-социальную проблему. В ряду этих заболеваний одно из главных мест занимает аллергическая патология кожи, представленная в основном атопическим дерматитом (АД), имеющим постоянную тенденцию к росту распространенности и развитию более тяжелых форм болезни [1, 2]. Несмотря на большие успехи, достигнутые в области изучения особенностей возникновения и развития АД у детей, не удается предотвратить формирование тяжелых форм заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни и инвалидизации больного ребенка (табл.) [3].

Лечение детей с тяжелыми формами АД представляет собой сложную задачу. Связано это не только с клиническим полиморфизмом заболевания и вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, но и с ранним тяжелым дебютом АД (в первые месяцы жизни), когда выбор врача ограничен определенным количеством применяемых в этом возрасте лекарственных средств, способных купировать симптомы заболевания. Серьезная ситуация сложилась в последнее время, когда несмотря на наличие опубликованных программ и согласительных документов, созданных для улучшения качества оказания медицинской помощи больным с АД, врач не всегда достаточно информирован о принципах лечения тяжелых форм этого заболевания. Все это ведет к неадекватной терапии АД, снижающей качество жизни больных детей и их родителей [4–7].

Лечение тяжелых форм АД строится по определенному плану. Характерной особенностью терапии является перемещение акцента с наружной терапии в сторону проведения системной фармакотерапии, что отличает его от терапевтической тактики для легких и среднетяжелых форм, где проведение наружной терапии рассматривается как первая линия лечения [3, 5, 7, 9]. Использование при тяжелом течении АД наружной терапии, играющей важную роль в разрешении локализованного воспалительного процесса, вне рамок комплексного лечения, при отсутствии фармакологического контроля ведет к прогрессированию АД и ухудшению состояния больного ребенка [8].

Терапия тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков

Диетотерапия.
Системная фармакотерапия (системные глюкокортикостероиды (ГКС), антигистаминные препараты, энтеросорбенты).
Наружная терапия (антисептическая терапия, ГКС-препараты, нестероидные средства).
Плазмаферез.
Иммуносупрессивная терапия (Циклоспорин А).
Противорецидивная терапия (кетотифен, кромоны, косметические средства).

В настоящей статье мы остановимся на некоторых вопросах тактики проведения системной фармакотерапии при тяжелом течении АД, которая включает в себя назначение системных стероидов, антигистаминных препаратов и, при резистентном к традиционной терапии течении болезни, - иммуносупрессивных препаратов и плазмафереза.

Системная фармакотерапия

ГКС. Необходимость использования противовоспалительного лечения системными ГКС продиктована тяжестью течения заболевания и развитием патологических состояний, которые требуют активных вмешательств. Известно, что ГКС обладают выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами, способствующими разрешению аллергического воспаления в эффекторных зонах. Фактически ГКС проявляют свое действие после проникновения в ядро клетки, где они связываются со специфическими рецепторами, расположенными не в наружной мембране клетки, а в цитоплазме. В фармакологических концентрациях системное действие ГКС связано с ингибированием биосинтеза IL-1, 3, 4, 5, 8, TNF-альфа, GM-CSF, что приводит к купированию воспалительного процесса, зависящего от этих цитокинов, а также с подавлением образования фосфолипазы А2 и циклооксигеназы 2-го типа, являющихся субстратами для синтеза простогландинов и лейкотриенов. ГКС способны ингибировать экспрессию молекул межклеточной адгезии, приводя к снижению экстравазии лейкоцитов в очаги воспаления. И что особенно важно для купирования аллергического воспаления, ГКС могут индуцировать апоптоз, т. е. элиминировать из организма активированные лимфоциты и тем самым останавливать деструктивный компонент иммунного ответа. Связывают это с возможностью ГКС индуцировать в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участках, что заканчивается апоптозом клетки [10].

Назначение ГКС при тяжелых формах АД в настоящее время никем не оспаривается [3, 5, 7, 11, 13]. В случаях, когда невозможно добиться контроля над течением АД с использованием оптимальной наружной терапии в период тяжелого обострения болезни, альтернативы системным ГКС нет. Чаще всего вопрос об их назначении встает тогда, когда поражено более чем 20% поверхности кожи.

За большой период времени накоплен положительный опыт применения системных ГКС при тяжелых формах АД [3, 5, 7, 11, 13]. Назначают ГКС коротким курсом (в течение 5–7 дней) из-за опасности развития серьезных побочных эффектов: задержки роста, подавления функции гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы, артериальной гипертензии, катаракты, остеопороза и других [5, 11, 14].

Лечение системными ГКС детей и подростков с тяжелым течением АД проводят в дозе, не превышающей 1,5 мг на 1 кг веса тела ребенка, однократно, путем парентерального (внутримышечного) введения. В редких случаях системные ГКС назначают перорально, обычно решение использовать такой метод лечения принимает консилиум специалистов [3–5, 9]. В таких случаях доза преднизолона составляет 1 мг/кг/сут, что позволяет добиться максимального противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта. С одной стороны, необходимо достаточно быстро достигнуть ремиссии АД, с другой стороны, исключить риск возникновения серьезных побочных эффектов как в период проведения лечения, так и после прекращения назначения системного лечения. Преднизолон назначается в максимальной дозе на 5 дней с последующим резким снижением суточной дозы на 50% на 6-й день, далее на 50% оставшейся суточной дозы на 9-й день лечения с постепенной отменой гормональной терапии в течение недели. Таким образом, полный курс лечения составляет 18 дней. Вся суточная доза преднизолона принимается утром, что минимизирует гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую супрессию, имитируя нормальный ритм выброса гормонов корой надпочечников.

Мы имеем опыт эффективного применения системных ГКС (парентеральное внутримышечное введение в дозе (по преднизолону) не превышающей 1,5 мг/кг/сут в течение 5–7 дней) у больных в период обострения АД тяжелого течения. В анамнезе у всех пациентов, несмотря на проведение комплексного лечения, включающего в себя назначение наружной терапии ГКС, антигистаминных препаратов, достигнуть клинической ремиссии заболевания не удавалось. Лечение было эффективно у всех больных. В большинстве случаев, при назначении после проведенного лечения оптимальной противорецидивной терапии (косметические средства, кромоны, антигистаминные препараты нового поколения), клиническая ремиссия АД продолжалась более 10 месяцев. Было обращено внимание на то, что всем больным с лихеноидной формой заболевания из-за отсутствия продолжительной ремиссии АД в дальнейшем была назначена иммуносупрессивная терапия Циклоспорином А [15].

Антигистаминные препараты давно и широко используются при лечении АД, занимая определенное место в комплексном лечении этого заболевания, особенно при тяжелом его течении [3, 5, 16].

В последнее время дискутируется вопрос о возможности использования антигистаминных препаратов первого (или старого, что идентично) поколения в лечебной практике. Связано это не только с недостаточной эффективностью и с наличием у этих препаратов побочных эффектов из-за возможного их влияния на мускариновые, серотониновые и адренергические рецепторы, но и c опасностью их передозировки. Так, в США и Канаде планируется запретить безрецептурный доступ к этим препаратам для всех возрастных групп населения из-за использования их в криминальных ситуациях (суицид и убийство), а также запрет назначения их детям до 6-месячного возраста или ограничение применения этих препаратов для детей до 6-летнего возраста [17].

В то же время за продолжительный период существования этих препаратов на фармацевтическом рынке (с середины прошлого века) накоплен богатый положительный опыт. Бесспорно, назначение их больным в период обострения АД является патогенетически обоснованным. Наличие у этих препаратов лекарственной формы для парентерального введения и седативного действия, улучшающего сон ребенка, страдающего от интенсивного зуда, позволяет использовать их у детей с тяжелыми обострениями заболевания, особенно в раннем возрасте. Препараты этой группы, наряду с антигистаминной, обладают антисеротониновой активностью, анаболическим действием и разрешены детям, начиная с первого месяца жизни. Обычно рекомендуют непродолжительные курсы лечения (до 14 дней) в период обострения АД [3, 5, 7, 16].

При лечении АД также часто используются антигистаминные препараты второго поколения и их метаболиты, не вызывающие сонливости и не влияющие на моторную функцию и когнитивные способности. Их применение ограничивается возрастом больного (некоторые только с 2-летнего возраста). Несмотря на то, что препараты этой группы, не проникая через гемоэнцефалический барьер, не вызывают седативного эффекта, плацебо-контролируемые клинические исследования цетиризина показали более низкий седативный эффект в сравнении его с препаратами старого поколения и высокий в сравнении с препаратами своей группы. В связи с этим цетиризин сейчас расценивается как лекарственное средство, обладающее седативным действием, что также ограничивает его применение [18]. Имеются сведения о предупреждении атопического марша у детей раннего возраста с отягощенным семейным анамнезом по аллергическим заболеваниям, длительно принимающих цетиризин. Однако в исследовании только у 50% наблюдаемых детей с АД, имеющих сенсибилизацию к аэроаллергенам, удалось предотвратить развитие астмы. Таким образом, эти данные не позволяют широко предлагать такой вариант предупреждения развития других аллергических заболеваний [19].

Иногда в случаях тяжелого течения АД, когда не удается предупредить очередное тяжелое обострение заболевания, приходится прибегать к более серьезным вариантам терапии, таким как плазмаферез и иммуносупрессивное лечение.

Плазмаферез рекомендован больным с тяжелыми формами АД с резистентным к проводимой терапии течением. Используется этот метод лечения редко из-за опасности развития анафилактического шока при введении белковых растворов. Обычно рекомендуют удалять за сеанс 30–40% объема циркулирующей плазмы, проводить три сеанса на курс один раз в 4 дня, замещение плазмы производить белковыми растворами [20].

Иммунносупрессивная терапия показана также в случаях, когда исчерпаны все возможности традиционной терапии тяжелых форм АД при непрерывно-рецидивирующем течении заболевания. Из препаратов этой группы сегодня рассматривают два: циклоспорин и азатиоприн. Системная иммуносупрессивная терапия чаще всего проводится Циклоспорином А. Азатиоприн используется в основном у взрослых, а в некоторых странах (не в России) — у детей. Применение иммуносупрессивного лечения, направленного на восстановление нормального соотношения Тh1- и Th2-лимфоцитов, позволяет устранить нарушенный баланс в продукции Т-лимфоцитами ИЛ-4 и ИНФ-гамма, приводящий к значительному повышению уровня IgE. Терапия циклоспорином и азатиоприном проводится только больным с рефрактерным течением болезни под наблюдением специалистов, способных контролировать риск возникновения побочных эффектов [21–23].

Азатиоприн — хорошо известный иммуносупрессант — широко используется в Англии. Действие препарата направлено на нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Препарат может использоваться как монотерапия при АД. Имеется большое количество открытых, неконтролируемых и ретроспективных исследований, демонстрирующих эффективность азатиоприна при лечении этого заболевания. Ряд побочных эффектов, включающих в себя миелосупрессию, повышение восприимчивости к инфекции, риск развития рака кожи, ограничивает его использование в педиатрической практике. Перед назначением азатиоприна и во время лечения необходимо исследовать тиопурин метилтрансферазу, так как этот фермент участвует в метаболизме азатиоприна. Рекомендованная доза от 1 до 3 мг/кг в сутки связана с уровнем исследуемого фермента. Эффективность лечения оценивается между 2-м и 3-м месяцем лечения [24]. Из-за возможности серьезных побочных эффектов в России азатиоприн не рекомендован для лечения АД.

Циклоспорин А относится к группе лекарственных веществ, для которых критически значимым является правильный выбор дозы препарата. Связано это с низким терапевтическим индексом Циклоспорина А, при котором токсическая концентрация препарата близка к терапевтической. Даже небольшое повышение концентрации Циклоспорина А в крови при неадекватном лечении приводит к нежелательным побочным эффектам, угрожающим жизни больного [25]. В то же время низкие дозы препарата не обладают достаточным терапевтическим эффектом, что может дискредитировать этот метод лечения [21]. Из-за множественных взаимодействий с препаратами, способными снижать и повышать концентрацию Циклоспорина А в крови, конкурируяза пути метаболизма в печени, врач должен постоянно контролировать любые дополнительные терапевтические вмешательства, оценивая возможные риски лечения [26].

Основные побочные эффекты лечения Циклоспорином А сводятся к нефротоксичности и повышению артериального давления. Опасность возникновения нежелательных последствий иммуносупрессивного лечения возрастает при назначении высоких доз препарата и при увеличении длительности терапии. В то же время Циклоспорин А лишен многих угрожающих жизни побочных эффектов, таких как рак кожи, гепатотоксичность, задержка роста, характерных для других методов лечения тяжелых форм АД [27].

Описывая возможную продолжительность лечения, все авторы сходятся во мнении, что минимальный курс терапии составляет 6 недель, максимальный — 12 месяцев. При оценке зависимости эффективности лечения от длительности курса в зарубежных источниках сделан вывод о том, что при коротком курсе лечения эффективность выше, чем при длительном лечении. Отмечено, что после достижения максимального эффекта на 6–10 неделе лечения в дальнейшем, при продолжении терапии, существенного изменения в состоянии больных уже не отмечается, в то же время после прекращения терапии Циклоспорином А обострение заболевания возникает в сроки от 2 до 5 месяцев с момента прекращения приема препарата [31, 33–35].

В нашей стране об опыте использования Циклоспорина А при лечении детей и взрослых с тяжелыми формами АД сообщено в работах Кочергина Н. Г. с соавт. (1999) [34], Короткого Н. Г. с соавт. (2003) [35] и Кудрявцевой А. В. с соавт. (2009) [36].

В работе [34] опубликованы данные о лечении 25 детей в возрасте от 9 до 13 лет. Среднесуточная доза Циклоспорина А составила 3 мг/кг, продолжительность лечения 4–6 недель. Отмечено, что иммуносупрессивная терапия Циклоспорином А была эффективней у детей по сравнению с взрослыми, больными АД. Так, клиническая ремиссия и значительное улучшение было достигнуто у 72% больных детского возраста в сравнении с 60,7% у взрослых. Сделан вывод об эффективности, безопасности и хорошей переносимости лечения Циклоспорином А, проводимого детям с тяжелым течением АД.

В работе [35] сообщается об опыте лечения 21 больного в возрасте 5–10 лет, курс лечения 6 недель. Отмечена высокая эффективность терапии при редких случаях развития побочных эффектов.

В нашей работе [36] были опубликованы данные об эффективности лечения Циклоспорином А больных с тяжелым течением АД с максимальной продолжительностью терапии 8 месяцев и суточной дозой от 2,3 до 4,5 мг/кг. Сделан вывод о необходимости рекомендовать этот вариант лечения детям и подросткам c тяжелыми формами заболевания, предупреждая развитие побочных эффектов под контролем специалистов, имеющих опыт проведения иммуносупрессивного лечения.

На основании накопленного опыта лечения тяжелых форм АД был разработан алгоритм проведения системной фармакотерапии в период обострения АД, основой которого являются противовоспалительная терапия, проводимая системными стероидами или Циклоспорином А и назначение антигистаминных препаратов первого поколения. Отмечено, что больным с лихеноидной формой заболевания Циклоспорин А назначают уже на первом этапе лечения, в то время как при эритематосквамозной форме и эритематосквамозной форме с лихенизацией Циклоспорин А назначают только при неэффективности системной стероидной терапии в рамках комплексного лечения (рис.).

В работе Сидоренко О. А., Короткого Н. Г. (2008) описано успешное использование тимодепрессина при лечении тяжелых форм АД, который назначали по 1 мл парентерально ежедневно в течение 5 дней, после 2-дневного перерыва повторяли курс, при тяжелом течении дополнительно проводили интраназальное введение препарата по 1 мл в течение 10 дней. Отмечена высокая клиническая эффективность лечения без побочных эффектов и осложнений [37].

Использование микофенолата мофетила, иммуносупрессора, подавляющего пролиферативный ответ Т- и В-лимфоцитов; рекомбинантных человеческих моноклональных антител (анти-TNF-альфа, анти-IL-5, анти-IgE) и других патогенетически обоснованных методов лечения в будущем, возможно, позволит повысить эффективность лечения АД, не приводя к серьезным негативным последствиям на фоне этой терапии для растущего организма больного ребенка [40–42].

В заключение можно сказать, что как за рубежом, так и в нашей стране накоплен достаточный опыт терапии тяжелых форм АД. Правильное использование комплексного патогенетически обоснованного лечения будет способствовать улучшению качества жизни больного ребенка и его семьи.

Представлены результаты клинического мониторирования эффективности и безопасности терапии больных атопическим дерматитом взрослых с использованием различных лекарственных форм метилпреднизолона ацепоната. Показана рациональность дифференцированного назнач

Tactics of topical therapy of patients with atopic dermatitis using various dosage forms of topical glucocorticosteroid N. V. Kungurov, M. M. Kokhan, Yu. V. Keniksfest, E. I. Stukova, N. P. Toropova

The results of clinical monitoring of the effectiveness and safety of therapy in adult patients with atopic dermatitis using various dosage forms of methylprednisolone aceponate are presented. The rationality of differentiated prescription of dosage forms of methylprednisolone aceponate in the localization of skin manifestation in the problem areas, on the skin of the torso and limbs, and according to the clinical manifestations is shown. The safety of the drug methylprednisolone aceponate in the treatment of patients with atopic dermatitis, the absence of side effects in the treatment at the specified time was confirmed.

До настоящего времени широкая распространенность атопического дерматита (АтД) фиксируется в развитых странах, в том числе и в Российской Федерации, а проблема эффективной и безопасной наружной терапии заболевания находится в фокусе внимания практических специалистов дерматовенерологов [1–3]. АтД — это мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [3–5].

Актуальные подходы к терапии больных АтД определены в отечественных [4] и зарубежных [5–7] клинических рекомендациях и включают следующие основные направления:

профилактические стратегии (элиминационные меропрятия);
гипоаллергенная диета;
рациональный уход за кожей (умывание и купание, увлажнение);
топическая, наружная терапия;
противозудная терапия (топическая и системная);
иммуносупрессивная терапия (системные глюкокортикостероиды (ГКС), иммунодепрессанты, в том числе генно-инженерные биологические препараты);
противоинфекционная терапия (антибиотики, антимикотики, противовирусные препараты);
фототерапия;
аллерген-специфическая иммунотерапия;
образовательные программы для детей, членов их семей и для взрослых пациентов.

Крайне важным из указанных направлений ведения больных АтД признается наружная противовоспалительная терапия, «первой линией» которой остаются топические глюкокортикостероидные (ТГКС) препараты, применяемые для купирования воспалительных проявлений АтД у детей и взрослых [4, 5, 8]. Среди современных ТГКС-препаратов последнего поколения присутствует метилпреднизолона ацепонат (МПА) (Адвантан®) — негалогенизированный топический глюкокортикостероид, относящийся к классу сильных ТГКС. Доказана высокая эффективность противовоспалительного действия МПА, особые механизмы которого заключаются в активации пролекарства в очаге воспаления за счет ферментов — эстераз; высокой скорости проникновения в кожу и быстром начале действия, благодаря высокой липофильности и сродству к рецепторам клеток — эффекторов воспаления. Активность МПА в составе Адвантана определяется количеством эстераз, таким образом кожа может сама регулировать необходимое количество МПП в зависисмости от выраженности воспаления. Важным фактором является, что механизм биоактивации, равно как и данные по безопасности и эффективности молекулы были исследованы только для МПА в составе Адвантана. Добавление дополнительных компонентов к молекуле Адвантана не изучалось с точки зрения эффективности препарата. МПА имеет дальнейшее минимизированное проникновение (0,27–2,5%) в кровь и полную быструю инактивацию за счет связывания с глюкуроновой кислотой, благодаря компактности молекулы [9, 10].

Особые фармакологические свойства МПА определяют высокую степень противовоспалительного действия препарата, что сочетается с минимальными нежелательными явлениями. Проведены исследования по сравнительному анализу комплекса клинических и лабораторных данных различных ТГКС: эффективности — по балльной оценке степени вазоконстрикции, сравнительной эффективности ТГКС при АтД; а также степени выраженности нежелательных явлений — по возможному развитию атрофии кожи, влиянию на системный баланс ГКС, аллергическому потенциалу. Соотношение указанных «про» и «контра» факторов исчисляется как «терапевтический индекс» (ТИ, Therapeutic index — TI) ТГКС. Установлено, что МПА имеет один из самых высоких терапевтических индексов (TI 2,0), в сравнении с ТГКС более ранних генераций [11, 12].

В работе, представленной Европейским дерматологическим форумом и посвященной применению топических глюкокортикостероидов у беременных, подтверждаются данные об эффективности и безопасности МПА 0,1%, подчеркивается целесообразность однократного в течение суток применения наружной гормональной терапии [13]. В недавнем обзоре А. Torrelo [14] анализируются данные нескольких клинических исследований МПА 0,1% при АтД, автор обоснованно указывает, что применение МПА 0,1% у младенцев и детей демонстрирует минимальные местные или системные побочные эффекты, даже при частых обострениях процесса и нанесении препарата на обширные участки кожи.

Уникальным для МПА (препарат Адвантан) является факт наличия четырех лекарственных форм препарата, содержащих 0,1% МПА, — эмульсии, крема, мази и жирной мази. В перечисленных лекарственных формах препарата Адвантан введено различное содержание воды: в эмульсии — 67,5%, в креме — 60% («масло в воде»), в мази — 30% («вода в масле»), а жирная мазь практически не содержит воды, при этом снижение содержания воды увеличивает липофильные свойства препарата и способствует скорости проникновения в эпидермис.

Отечественный опыт использования препарата Адвантан в клинической практике значителен и свидетельствует о высокой эффективности данного ТГКС, однако тактические вопросы дифференцированного назначения различных лекарственных форм МПА 0,1%, в зависимости от клинико-морфологических особенностей кожного процесса при АтД остаются до конца неизученными [15–17].

В клинике ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» осуществлена наблюдательная программа контроля эффективности и безопасности МПА 0,1% (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь) в терапии больных АтД.

Все пациенты (n = 25) были проинформированы о необходимости соблюдения гипоаллергенного режима и диеты, получали стандартную системную терапию в соответствии с тяжестью кожного процесса, при этом исключалось введение системных глюкокортикостероидных гормонов, иммуносупрессивных средств, других ТГКС. Лечение проводилось в стационарном и амбулаторном режимах.

Определение тяжести процесса до начала и в динамике лечения проводилось с использованием индекса EASI (Eczema area and severity index) [18]. Индекс EASI определялся по общепринятой методике, где врачом проводилась оценка заболевания по основным его проявлениям (Е — эритема; I — инфильтрация; Ех — экскориации; L — лихенификация), то есть фиксировалась интенсивность объективных симптомов АтД отдельно в 4 локализациях: верхние конечности (A), нижние конечности (B), туловище (C), голова/шея (D) с применением балльной оценки выраженности симптомов от 0 до 3 баллов. Проводилась оценка площади поражения кожи (S), которая также оценивалась по балльной системе с применением градаций: 0 — нет высыпаний; 1 балл < 10% площади кожи; 2 балла = 10–29%; 3 балла = 30–49%; 4 балла = 50–69%; 5 баллов = 70–89%; 6 баллов = 90–100% площади кожи.

Общий индекс EASI исчислялся как сумма показателей всех локализаций (табл. 1). Подсчет индекса EASI проводился до начала лечения, в процессе лечения (еженедельно) и через 4 недели после окончания терапии.

Выраженность зуда оценивалась с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ зуда) от 0 до 10 баллов, лечащими врачами фиксировалось наличие пиогенных проявлений и возникновение побочных нежелательных явлений, переносимость терапии препаратом Адвантан.

В табл. 2 приведены характеристики наблюдаемых больных с АтД.

Назначение лекарственных форм МПА 0,1% и препаратов для ухода за кожей проводилось лечащими врачами дифференцированно в зависимости от клинико-морфологического характера проявлений и при различных локализациях процесса, при этом учитывались рекомендации, отражающие базовые принципы проведения наружной терапии дерматозов [4, 5].

До начала лечения средний показатель индекса EASI в группе больных АтД составил 16,6 ± 4,8 балла, при этом локальная составляющая индекса EASI, характеризующая тяжесть процесса на нижних конечностях (В), достигала 7,1 ± 2,2 балла, а в области головы/шеи (D) — 1,7 ± 0,6 балла (рис. 2). В процессе проведения терапии общий индекс EASI снижался при пропорциональном уменьшении всех его локальных составляющих: в области верхних и нижних конечностей, туловища, головы и шеи.

К окончанию срока терапии, продолжавшейся от 7 до 28 дней, отмечалось практически полное очищение кожи от высыпаний, общий среднегрупповой индекс EASI (EASI 4) составил менее 1,0 балла. При осмотре через месяц после прекращения лечения полный регресс высыпаний сохранялся у всех пациентов с АтД, а индекс EASI 5 также был менее 1,0 балла.

Анализ динамики регресса симптомов АтД при проведении топической терапии МПА 0,1% (Адвантан), исчисляемый по отношению к исходному показателю EASI, показал, что после первой недели лечения происходило снижение выраженности симптомов заболевания во всех локализациях: в области кожи головы/шеи на 41,2%, конечностей и туловища на 34,3–40,7% от исходного (табл. 3).

Достижение состояния клинической ремиссии с регрессом индекса EASI на 75% и более от исходного наблюдалось между 2-й и 3-й неделей лечения, а при последующих осмотрах (EASI 4) и через 4 недели после окончания терапии (EASI 5) снижение выраженности проявлений АтД достигало 88,2–94,0% от исходного, то есть сохранялось полное очищение кожи во всех локализациях.

До начала терапии выраженность зуда кожи у больных АтД по данным ВАШ зуда фиксировалась от 4 до 10 баллов, в среднем по группе 8,1 ± 1,9 балла. В динамике терапии уже после 1 недели лечения среднегрупповые показатели ВАШ оценки зуда снизились до 2,5 ± 0,7 балла, в последующие недели показатель зуда не превышал 2,0–2,2 балла.

Сопоставление динамики регресса выраженности зуда и индекса EASI (рис. 3) показало, что уменьшение чувства зуда происходило раньше, чем регресс других симптомов и площади поражения кожи, после 2 недели лечения эти показатели не отличались, через 4 недели и после окончания терапии — объективные симптомы регрессировали полностью (на 94% от исходного), а зуд носил минимальный остаточный характер.

Анализ показал, что для терапии проявлений АтД в области головы и шеи более половины специалистов (56%) рекомендовали использование лекарственной формы эмульсии Адвантана, а в 40% — крема (рис. 4). При локализации высыпаний в области кожи туловища врачи назначали практически с одинаковой частотой (40% и 48%) Адвантан в форме крема и мази, эмульсию использовали реже (8%). Терапия высыпаний на коже верхних конечностей проводилась преимущественно кремом и мазью Адвантан (48% и 32%), а у 8% больных АтД врачи использовали лекарственную форму жирной мази. Большинство дерматологов (52%) назначали для терапии высыпаний в области нижних конечностей мазь Адвантан и крем (24%), 16% специалистов проводили терапию АтД в данной локализации жирной мазью Адвантан.

Лечащие врачи отмечали, что с учетом многообразия проявлений АтД у взрослых, когда в одних локализациях преобладали гиперемия, отечность, очаги мокнутия, а в других — инфильтрация различной степени выраженности, лихенификация, фиссуризация, пациентам назначались дифференцированно несколько лекарственных форм препарата Адвантан: например, на кожу лица и шеи — эмульсия, на кожу конечностей — мазь или жирная мазь.

Результаты проведенной работы, клинический опыт позволили разработать алгоритм применения эмульсии, крема, мази и жирной мази Адвантан в зависимости от характера проявлений кожного процесса (острый, хронический), локализации поражений и основных, преобладающих симптомов заболевания (рис. 5).

В процессе терапии и в течение 4 недель после ее окончания больным АтД проводился уход за кожей с использованием эмолентов, что обеспечивало восстановление липидного состава эпидермиса, комплексное увлажнение кожи.

В процессе проведения наружного лечения препаратом МПА 0,1% (Адвантан) лечащими врачами фиксировалось возникновение нежелательных явлений и побочных эффектов терапии: усиление зуда, гиперемии на начальном этапе терапии у 2 больных, появление пиогенных, вирусных осложнений у 2 пациентов. Явлений атрофии кожи, гипертрихоза, сосудистых нарушений зафиксировано не было.

Заключение

Анализ фактических данных, полученных в ходе наблюдательной программы, свидетельствует о высокой клинической эффективности препарата МПА 0,1% (Адвантан) в терапии больных АтД, характеризовавшейся достижением клинической ремиссии у больных АтД после 3 недель лечения с регрессом индекса EASI на 88,6% от исходного уровня. Практически полное очищение кожи, минимальная выраженность зуда или его отсутствие сохранялись у всех больных в течение 4 недель после окончания лечения. Значимым, определяющим дополнительную результативность лечения, является дифференцированный подход к назначению различных лекарственных форм МПА 0,1% (Адвантан), когда эмульсия и крем применяются при локализации высыпаний в проблемных зонах в условиях преобладания симптомов гиперемии, отечности; мазь — в терапии высыпаний на коже туловища и конечностей при наличии очагов воспалительной инфильтрации, жирная мазь — в случае формирования стойких поражений кожи в области нижних конечностей, присутствия плотной инфильтрации, лихенификации, гиперкератоза. Клинические наблюдения показали, что редукция чувства зуда при топическом лечении МПА 0,1% (Адвантан) предшествует регрессу объективных симптомов в первые недели терапии.

Подтверждена безопасность использования препарата МПА 0,1% (Адвантан) в терапии больных АтД, отсутствие формирования побочных эффектов при лечении в указанные сроки. Представляется обоснованным широкое использование препарата МПА 0,1% (Адвантан) для топического применения у больных АтД, при этом достаточные сроки наружного лечения, обоснованное дифференцированное назначение эмульсии, крема, мази и жирной мази, а также адекватный уход за кожей обеспечивают высокую клиническую результативность терапии и сохранение ремиссии.

Литература

Bieber T. Atopic Dermatitis // Ann. Dermatol. 2010; 22 (2): 125–137.
Darsow U., Wollenberg A., Simon D., Ta?¨eb A., Werfel T., Oranje A. Gelmetti C., Svensson A., Deleuran M., Calza M., Giusti F., Ring J. ETFAD⁄EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis // JEADV. 2010; 24: 317–328.
Голдсмит Л. А., Кац С. И., Джилкрест Б. А. и др. Дерматология Фицпатрика в клинической практике / Пер. с англ. под общ. ред. Потекаева Н. Н., Львова А. Н. Изд. 2-е. Издательство Панфилова, 2015. Т. 1, с. 182–200.
Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T., Christen-Zaech S., Deleuran M. et al. GUIDELINES Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I // JEADV. 2018, 32: 657–682.
Calzavara Pinton P., Cristaudo A., Foti C., Canonica G. W., Balato N. et al. Diagnosis and management of moderate to severe adult atopic dermatitis: a Consensus by the italian Society of dermatology and Venereology (SidemaSt), the Italian association of Hospital dermatologists, the Italian Society of allergy, asthma and Clinical immunology (SiaaiC), and the italian Society of allergological, environmental and occupational dermatology (SidaPa) // Giornale italiano di dermatologia e Venereologia. 2018; 153 (2): 133–145.
Ilgen Ertam, Özlem Su, Sibel Alper, Hayriye Saricaoglu, Ayse Serap Karadag et al. The Turkish guideline for the diagnosis and management of atopic dermatitis — 2018 // Turkderm-Turk Arch Dermatol Venereology. 2018; 52: 6–23.
Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Гришаева Е. В., Кащеева Я. В., Куклин И. А. Оптимизация наружной терапии стероидчувствительных дерматозов // Вестн. дерматол. и венерол. 2007; 4: 45–51.
Haria M., Balfour J. A. Methylprednisolone aceponate. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the topical treatment of eczema // Clin Immunother. 1995; 3: 241–253.
Brazzini B., Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic use // Am J. Clin. Dermatol. 2002; 3: 47–58.
Luger T., Loske K., Elsner P. et al. Topical skin therapy with glucocorticosteroids — therapeutic index // J Deutsch Dermatol Ges. 2004; 7: 629–634.
Luger T. A. Balancing efficacy and safety in the management of atopic dermatitis: the role of methylprednisolone aceponate // JEADV. 2011; 25: 251–258.
Chi C. C., Kirtschig G., Aberer, Gabbud J.-P., Lipozencic J., Karp S. et al. Updated evidence-based (S2e) European Dermatology Forum guideline on topical corticosteroids in pregnancy // JEADV. 2017; 31: 761–773.
Torrelo A. Methylprednisolone aceponate for atopic dermatitis // Int J Dermatol. 2017; 56 (6): 691–697.
Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Новиков Г. М. Эффективность сочетанного применения наружных средств терапии и увлажнения кожи у больных атопическим дерматитом // Вестн. дерматологии и венерологии. 2007; 4: 55–60.
Волкова Е. Н., Ланге Д. А., Родина Ю. А., Тарасова М. В. Метилпреднизолона ацепонат в комплексной терапии хронических дерматозов: анализ тактических ошибок применения // Клиническая дерматология и венерология. 2010; 5: 97–102.
Дворянкова Е. В., Корсунская И. М., Сакания Л. Р., Невозинская З. А. К вопросу о рациональном выборе топической терапии при атопическом дерматите // Consilium medicum. Дерматология, 2015; 1: 70–74.
Hanifin J. M., Thurston M., Omoto M., Cherill R., Tofte S. J., Graeber M. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis // EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 2001; 10 (1): 11–18.

Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
М. М. Кохан 1 , доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Кениксфест, доктор медицинских наук
Е. И. Стукова
Н. П. Торопова, доктор медицинских наук, профессор

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

Известно, что для постановки диагноза «атопический дерматит» не требуется сложных тестов — опытному врачу достаточно увидеть клиническую картину для того, чтобы сделать правильный вывод. Симптомы атопического дерматита, как правило, однозначны: сильный зуд и покраснение кожи в определенных зонах тела, регулярные обострения, а чуть позднее — огрубление кожи и развитие эрозий.

Что такое атопический дерматит?

Чем лечат атопический дерматит?

Еще недавно универсальным и быстродействующим решением считались гормональные препараты — топические кортикостероиды (ТКС). Среди их преимуществ — эффективное подавление зуда и быстрое сокращение числа высыпаний, большое разнообразие имеющихся на рынке препаратов и относительно низкая цена. Так и появляется соблазн воспользоваться именно гормональными средствами, однако следует помнить, что первый порыв не всегда правильный.

Кроме преимуществ, ТКС имеют и ряд недостатков, которые непременно нужно учитывать при выборе адекватной терапии. В первую очередь, гормоны не рекомендовано использовать на участках тела с тонкой или чувствительной кожей: на лице, груди и шее, половых органах, внутренних поверхностях суставов (сгибах) и слизистых оболочках, где нередко локализуются высыпания в детском возрасте.

Побочные действия ТКС

Следующая проблема заключается в побочных действиях, которые могут спровоцировать гормональные препараты. Список достаточно велик и включает в себя такие малоприятные явления, как атрофия кожи, рубцы и изъязвления, пурпура, расширение кровеносных сосудов, эрозии кожи, гиперпигментация, повышенная восприимчивость к ультрафиолету и, например, акне. В ряде случаев наблюдается нарушение внутриглазного давления и даже развитие катаракты. И это лишь небольшая часть возможных последствий лечения при помощи ТКС. Повод задуматься, что хуже: весь этот букет или зуд и кожные высыпания.

Кроме того, при назначении гормональных лекарственных средств нужно учитывать, что они существенно повышают восприимчивость кожи к различным грибковым и микробным инфекциям. Разумеется, при уже имеющемся зуде и раздражении кожи развитие инфекции лишь усугубит общее состояние.

Когда оправдано применение ТКС?

ТКС также отличаются от более современных и менее агрессивных средств против атопического дерматита тем, что вызывают привыкание и имеют синдром отмены (резкое ухудшение состояния при прекращении использования). Вот почему применение ТКС оправдано в случае серьезного обострения для быстрого его купирования, и в составе комплексной терапии вместе с эффективными мягко действующими препаратами.

К числу таких препаратов относятся топические ингибиторы кальциневрина — например, препараты на основе пимекролимуса. Эти средства лишены недостатков гормональных препаратов и уже доказали свою эффективность в долгосрочной перспективе. Более того, при регулярном использовании они настолько сокращают проявления обострений дерматита, что применение ТКС в процессе терапии чаще всего вовсе не требуется. И это хорошая новость для родителей: препараты на основе пимекролимуса отлично успокаивают зуд и могут применяться даже на чувствительной коже, а значит, малыши (и их родители!) смогут наконец спать спокойно.

Читайте также: