Эпидермальный барьер при атопическом дерматите

Обновлено: 28.04.2024

Атопический дерматит – аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям с хроническим рецидивирующим течением, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. В результате данного анализа в соответствии с выявленными генотипами составляется заключение, включающее оценку генетического риска развития атопического дерматита.

Синонимы русские

Генетическая предрасположенность к аллергическим кожным реакциям, предрасположенность к диффузному нейродермиту, предрасположенность к АтД.

Синонимы английские

Genetic predisposition to atopic dermatitis.

Метод исследования

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Атопический дерматит – хроническое аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям с хроническим рецидивирующим течением, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. Атопический дерматит является мультифакторным заболеванием, то есть его начало, течение и степень тяжести обусловлены взаимодействием ассоциированных с ним генов и факторов окружающей среды.

Барьерная функция рогового слоя – это не только механическая защита, а также сложная биосенсорная функция полупроницаемой мембраны, поддерживающей водный балланс.

Нарушение барьерной функции кожи при атопическом дерматите обусловлено мутациями в гене, кодирующем филаггрин (FLG) и находящемся в эпидермальном дифференцировочном комплексе.

Филаггрин – основной белок, участвующий в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции. Продукты деградации филаггрина – основные компоненты естественного увлажняющего фактора кожи. В роговом слое молекулы филаггрина, богатые аргинином, деиминизируются, превращая положительно заряженные аргининовые остатки в нейтральный цитруллин, выходят из связи с кератином и деградируют на составляющие аминокислоты, в том числе пирролидонкарбоксильную и урокаиновую кислоты. В тех случаях, когда количество филаггрина уменьшено, как при атопическом дерматите, или отсутствует, как при ихтиозе, качество кожного барьера ухудшается из-за неспособности рогового слоя сохранять влагу. Трансэпидермальная потеря воды повышена у пациентов с атопическим дерматитом и мутацией гена филаггрина.

Основными критериями для постановки диагноза являются:

ранний возраст начала заболевания;
атопия – отягощенный семейный анамнез;
ксероз;
зуд;
экзема (острая, подострая, хроническая), которая характеризуется хроническим или рецидивирующим течением;
специфическое расположение у различных возрастных групп.

Филаггрин – белок, играющий ключевую роль в образовании корнифицированного эпителия и формировании эпидермального барьера, защищающего организм от воздействия различных токсических соединений. Он образуется в результате протеолитического процессинга белка профилаггрина – главного компонента кератогиалиновых гранул кератиноцитов. Инактивирующие мутации в гене филаггрина (FLG) приводят к развитию ихтиоза и атопического дерматита. Изменения экспрессии филаггрина обнаружены при заболеваниях с нарушением кератинизации. При атопическом дерматите нарушается работа эпидермального барьера: присутствуют дефекты филаггрина, повышается активность серинпротеазы и снижается количество и разнообразие фракций церамидов.

Превращение профилаггрина в филаггрин происходит под воздействием дефосфорилирования и протеолитического расщепления ферментом мальтриптазой. Это расщепление контролируется концентрацией ионов кальция и серинпротеазой. Белок филаггрин обеспечивает взаимодействие и сцепление между корнеоцитами и отвечает за стойкость цитоскелета. Нарушение в структуре этого белка приводит к ослаблению связей между корнеоцитами, усилению трансэпидермальной потери воды и легкому проникновению патогенных агентов в более глубокие слои кожи. В самых поверхностных слоях роговых чешуек филаггрин распадается на свободные аминокислоты, урокаиновую и пирролидонкарбоксильную кислоты, известные как натуральный увлажняющий фактор (НУФ/NMF). Он притягивает воду, а кислотная pH обеспечивает буферные свойства рогового слоя, негативно действует на бактерии и стимулирует отшелушивание ороговевших клеток.

Нарушение барьерной функции рогового слоя, связанное с недостаточностью филаггрина при атопическом дерматите, может приводить к следующему:

нарушение связи между кератиноцитами;
повышение чрескожной абсорбции;
усиление обезвоживания (дегидратация);
защелачивание кожи;
снижение буферной способности кожи;
повышение активности протеаз;
снижение антимикробной функции.

Когда назначается исследование?

При поиске причинного аллергена при кожном зуде, поражениях кожи.
При связи проявлений аллергии с психоэмоциональными факторами, климатическими факторами (обострение в холодное время года).
Если оба родителя пациента имеют атопический дерматит (в 81 % случаев у их ребенка также диагностируется это заболевание).
При хейлите.
При начале аллергических проявлений в раннем возрасте и их рецидивирующем характере.

Для чего используется исследование?

Для установления причины аллергических реакций (часто у детей).
Для установления риска развития атопических заболеваний.
Для принятия своевременных мер по первичной и вторичной профилактике атопического дерматита в семьях, имеющих предрасположенность к нему.

Что означают результаты?

В соответствии с выявленными генотипами составляется заключение, включающее оценку генетического риска и общие рекомендации.

В представленной статье обобщены современные данные о строении и функции эпидермального барьера, рассмотрены вопросы его роли в развитии атопического дерматита.

This article summarizes current data on the structure and function of the epidermal barrier, we also considered its role in development of atopic dermatitis.

С тех пор как наземная жизнь стала угрожать млекопитающим обезвоживанием, все более становятся актуальными исследования структурных, клеточных, биохимических и регуляторных механизмов организма, участвующих в поддержании гомеостаза проницаемости эпидермального барьера [1].

Кожа обеспечивает жизненно важную функцию, защищая позвоночных от повседневных и экстремальных влияний факторов внешней среды, таких как воздействие антигенов, ультрафиолетового света, моющих средств, микроорганизмов, токсинов, наночастиц и иных повреждений [2]. Таким образом, эпидермальный барьер, являясь физическим барьером [3], обеспечивает защиту организма на границе двух сред, ограничивая как потерю воды из организма, так и попадание патогенных микроорганизмов в организм [4].

Важнейшая составная часть эпидермального барьера, от которой зависит проникновение раздражителей и аллергенов, находится в нижней части рогового слоя [5]. Несмотря на минимальные размеры (толщина около 7–35 мкм), он играет определяющую роль в формировании защитного барьера и способствует предотвращению чрезкожного проникновения патогенов. Кроме роли физического барьера, роговой слой участвует в терморегуляции, газообмене, гидратации, обеспечении врожденного иммунитета, а создавая определенную pH поверхности кожи (слегка кислую), обеспечивает дополнительную защиту от болезнетворных микроорганизмов [6].

Во время терминальной дифференцировки кератиноциты зернистого слоя «заменяют» свою клеточную мембрану на нерастворимый белковый слой — роговую оболочку [7]. Она придает прочность корнеоцитам и является «платформой» для прикрепления липидов. Роговая оболочка в основном сформирована структурными белками, такими как лорикрин, инволюкрин, филаггрин (ФЛГ) и малыми пролин-богатыми белками. Особенно важен филаггрин, объединяющий кератиновые волокна клеток, «скручивая» кератиноциты в уплощенные диски с большой площадью поверхности [8].

Вокруг корнеоцитов расположены холестерин, фосфолипиды и церамиды, создавая многослойную мембрану из липидных пластинок [3, 9]. Последние играют важную роль в регуляции водного гомеостаза кожи, помогают сохранять воду в организме, а также предотвращают проникновение патогенных микроорганизмов и аллергенов [10].

На границе между роговым и зернистым слоями происходит секреция ламеллярных телец, содержащих предшественники липидов, а также необходимые ферменты для переработки этих прекурсоров в зрелые составляющие липидной матрицы [11]. Перед секрецией происходит сборка ламеллярных телец в пластинчатом комплексе, посредством дифференцированной их упаковки с различным содержимым [12]. Кроме вышеупомянутых метаболитов липидов, липидные тельца доставляют в межклеточное пространство рогового слоя протеолитически активные ферменты, такие как сериновые протеазы семейства калликреина, а также их ингибиторов, в том числе и лимфоэпителиальный ингибитор сериновых протеаз типа Kazal-5 (LEKTI) [13].

Единство между корнеоцитами рогового слоя зависит прежде всего от корнеодесмосом. Подобно десмосомам, они поддерживают целостность тканей посредством молекул межклеточной адгезии с помощью кальций-зависимых взаимодействий между двумя представителями семейства кадгерина, внеклеточных трансмембранных гликопротеинов — десмоглеина и десмоколлина. Внутри корнеоцитов десмоглеин и десмоколлин соединяют кератиновые филламенты корнеодесмосом посредством «соединительной бляшки», состоящей из плакоглобина, десмоплакина и плакофиллина. Десмоглеин и десмоколлин перемещаются от оболочки корнеоцитов в липидную пластину между корнеоцитами и связывают воедино белки соседних клеток. Кроме того, в процессе кератинизации эпителия экспрессируется специфический белок с молекулярной массой 52 кДа — корнеодесмосин [8, 14]. После секреции в экстрацеллюлярное пространство корнеодесмосин перемещается в область между зернистым и роговым слоями и проникает в десмосому. Появление корнеодесмосина знаменует переход от десмосом к корнеодесмосомам [3, 12].

Во время «нормальной» десквамации рогового слоя самые поверхностные корнеоциты «уходят» с поверхности кожи, замещаясь кератиноцитами, подвергшимися терминальной дифференцировке [14, 15]. Таким образом, существует «тонкий» баланс между базальной клеточной пролиферацией и десквамацией рогового слоя. Это обеспечивает постоянное обновление клеток эпидермиса, а также способствует поддержанию одинаковой толщины эпителия [14, 16]. Caubet и соавт. [15] описали несколько деградационных протеаз, которые разрушают внеклеточные корнеодесмосомальные адгезивные белки, связывающие корнеоциты вместе.

В роговом слое среди протеаз, вовлеченных в процесс десквамации, присутствуют хемотрипсиновые (SCCE) и трипсиновые ферменты (SCTE), которые экспрессируются кератиноцитами зернистого слоя и находятся во внеклеточном пространстве рогового слоя [14]. Данные протеазы гидролизуют корнеодесмосин и десмоколлин [15]. Их активность контролируется семейством специфических ингибиторов, в которое входит LEKTI [17]. При этом скорость десквамации коррелирует с количеством ингибиторов протеаз, поступивших из ламеллярных телец [3].

На барьерную функцию эпидермиса влияют структура, дифференцировка, функциональная активность кератиноцитов, качественный и количественный состав липидов рогового слоя эпидермиса, наличие веществ, относящихся к естественному увлажняющему фактору, а также рН поверхности кожи [18]. При изменении каких-либо из перечисленных показателей барьерная функция эпидермиса нарушается, что приводит к усиленному испарению воды через роговой слой. У человека эпидермальный барьер восстанавливается на 60% через 12 часов, а полное восстановление занимает 72 часа [19]. Полагают, что быстрое восстановление эпидермального барьера происходит за счет массового выброса из клеток готовых ламеллярных телец. В медленную фазу восстановления усиливается синтез жирных кислот, холестерина, церамидов, а также образование новых ламеллярных гранул. Нарушение восстановления кожного барьера приводит к обезвоживанию эпидермиса и развитию выраженной сухости кожи, что и наблюдается при развитии атопического дерматита (АД) [20].

Повреждение эпидермального барьера способствует проникновению через кожу микробов, аллергенов и различных поллютантов (токсины, раздражающие и загрязняющие вещества). Проникновение агентов с антигенными свойствами увеличивает риск сенсибилизации, поскольку взаимодействие аллергенов и аллерген-представляющих клеток кожи инициирует воспаление [14]. Степень дисфункции барьера коррелирует со степенью воспаления и тяжестью АД [11]. Впервые Y. Werner и M. Lindberg (1985 г.) привели доказательства нарушений барьерной функции кожи, измерив трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ) у лиц с АД. Авторам удалось показать, что у больных АД нарушения эпидермального барьера отмечаются не только в очагах активного воспаления, но и на клинически неизмененной коже [10, 21].

Изменения в свойствах эпидермального барьера, которые наблюдаются при АД, включают увеличение ТЭПВ, изменения рН поверхности кожи, повышение ее проницаемости, увеличение бактериальной колонизации, изменение в экспрессии антимикробных пептидов, а также нарушение его целостности. При аномалии эпидермального барьера аллергены, раздражающие и другие вещества могут проникать через кожу, способствуя обострению АД [6].

В настоящее время нарушение функции кожного барьера является одним из ведущих этиопатогенетических факторов АД. По данным разных авторов у 30–66% больных АД протекает без изменения уровня общего IgE в сыворотке крови и специфичных IgE к аллергенам. Полагают, что именно у этих пациентов нарушение функции кожного барьера играет ведущую роль в развитии и прогрессировании заболевания [22].

В последние годы определен ряд генетических мутаций, приводящих к изменениям в роговом слое эпидермиса. Так, у больных АД определяются мутации гена профилаггрина [23], способствующие нарушению синтеза белка ФЛГ — одного из компонентов цитокератинового скелета, обеспечивающего ороговение кератиноцитов. В результате изменения терминальной дифференцировки кератиноцитов развивается их функциональная несостоятельность [24]. Кроме того, снижение экспрессии гена ФЛГ уменьшает уровень «натурального увлажняющего фактора» [25]. Дефицит ФЛГ и/или продуктов его деградации способствует сухости кожи, что коррелирует с клинической картиной нарушения эпидермального барьера при АД [26]. Более того, при уменьшении ФЛГ усиливается «раздражающий» эффект аллергенов на дендритные клетки, понижая при этом порог их чувствительности к воспалению, что демонстрирует важность этого белка в предотвращении пенетрации аллергенов [27].

Кроме того, у больных АД выявлены полиморфные варианты гена SPINK5, приводящие к дизрегуляции синтеза ингибитора сериновой протеазы LEKTI, который в норме блокирует избыточную продукцию SCCE [28]. Активность деградационных протеаз также значимо связана с дефектом кожного барьера при АД [23]. Разбалансировка функционирования этих ферментов ведет к усиленному отшелушиванию клеток и истончению рогового слоя, увеличивая проницаемость эпидермального барьера [14]. Установлено, что у больных АД изменена липидная мантия рогового слоя, предупреждающая ТЭПВ. Отмечается низкий уровень церамидов первого и третьего типов в сочетании с повышением уровня свободного холестерола [29]. Повышение уровня рН на поверхности кожи приводит к снижению синтеза липидов и активизации ферментов (в частности, SCCE), повреждающих корнеодесмосомы. Уменьшение количества веществ, относящихся к «натуральному увлажняющему фактору», также способствует нарушению функционирования эпидермального барьера [30].

Таким образом, у больных АД отмечается комплекс нарушений, приводящих к дисфункции кожного барьера, усилению ТЭПВ и обезвоживанию кожных покровов [14]. Из вышеуказанного следует, что пациенты с АД могут иметь дефект кожного барьера, в основе которого лежат как генетические, так и приобретенные механизмы. Этот дефект способны спровоцировать внешние факторы, такие как царапины, использование моющих средств, микробная колонизация, а также воздействие протеаз различных аллергенов (в частности, протеаз клещей домашней пыли) [10]. Распознание конкретных механизмов, участвующих в патогенезе воспалительных заболеваний кожи, в частности, АД, безусловно, будет способствовать поиску и разработке новых, более эффективных методов воздействия на патологический процесс с минимальным количеством системных эффектов [8].

Литература

Elias P. M. The skin barrier as an innate immune element // Semin. Immunopathol. 2007. Vol. 29 (1); р. 3–14.
De Benedetto A., Kubo А., Beck L. A. Skin barrier disruption — a requirement for allergen sensitization? // J. Invest. Dermatol. 2012. Vol. 132 (3); р. 949–63.
Danby S. G., Cork M. J. New understanding of atopic dermatitis: the role of epidermal barrier dysfunction and subclinical inflammation. // J. Clin. Dermatol. 2010. Vol. 1 (2); р. 33–46.
Котлуков В. К., Кузьменко Л. Г., Антипова Н. В. Наружные дерматологические средства серии «Бепантен» в практике педиатра // Медицинский совет. 2012. Т. 5; с. 81–85.
Madison K. С. Barrier function of the skin: «la raison d’etre» of the epidermis // J. Invest. Dermatol. 2003. Vol. 121; р. 231–241.
Lorena S. T., Morello III A. P., Mack Correa M. C. et al. The infant skin barrier: can we preserve, protect, and enhance the barrier? // Dermatol. Res. Pract. 2012. Doi: 10.1155/2012/198789.
Candi E., Schmidt R., Melino G. The cornified envelope: a model of cell death in the skin // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. Vol. 6; р. 328–340.
Michael J. C., Simon G. D., Yiannis V. et al. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129; р. 1892–908.
Ревякина В. А. Современные тенденции в комплексной наружной терапии атопического дерматита у детей // Лечащий Врач. 2014. № 6, с. 38.
De Benedetto А., Agnihothri R., McGirt L. Y. et al. Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects? // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129; р. 14–30.
Roelandt T., Thys B., Heughebaert C. et al. LEKTI-1 in sickness and in health // Int. J. Cosmetic Sci. 2009. Vol. 31 (4); р. 247–254.
Ishida-Yamamoto A., Simon M., Kishibe M. et al. Epidermal lamellar granules transport different cargoes as distinct aggregates // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 122; р. 1137–1144.
Ishida-Yamamoto A., Deraison C., Bonnart C. et al. LEKTI is localized in lamellar granules, separated from KLK5 and KLK7, and is secreted in the extracellular spaces of the superficial stratum granulosum // J. Invest. Dermatol. 2005. Vol. 124; р. 360–366.
Cork M. J., Robinson D. A., Vasilopoulos Y. et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: gene-environment interactions // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118; р. 3–21.
Caubet C., Jonca N., Brattsand M. et al. Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and SCCE/KLK7/hK7 // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 122; Р. 1235–1244.
Goldstein A. M., Abramovits W. Ceramides and the stratum corneum: structure, function, and new methods to promote repair // Int. J. Dermatol. 2003. Vol. 42; р. 256–59.
Chavanas S., Bodemer C., Rochat A. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome // Nat. Genet. 2000. Vol. 25; р. 141–142.
Мурашкин Н. Н. Нарушения дермального барьера как фактор хронизации дерматозов в детском возрасте, подходы к терапии: теоретические и практические инновации // Лечащий Врач. 2014. № 6, с. 19.
Эрнандес Е., Марголина А., Петрухина А. Липидный барьер кожи и косметические средства // Косметика и медицина. 2005. Т. 6; с. 35–38.
Тамразова О. Б. Синдром сухой кожи // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2014. Т. 3; с. 25–31.
Хлебникова А. Н. Увлажняющие средства в терапии хронических дерматозов // Клиническая дерматология и венерология. 2010. Т. 4; с. 32–39.
Palmer C. N., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2006. Vol. 38 (4); р. 441–446.
Молочков А. В., Тамразова О. Б. Ксероз кожи — основной патогенетический фактор развития атопического дерматита // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2014. Т. 4; с. 48–54.
Vasilopoulos Y., Cork M. J., Murphy R. et al. Genetic association between an AACC insertion in the 3’UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 123; р. 62–66.
Smith F. J., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris // Nat. Genet. 2006. Vol. 38 (3); р. 337–342.
Nemoto-Hasebe I., Akiyama M., Nomura T. et al. Clinical severity correlates with impaired barrier in? laggrin-related eczema // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129 (3); р. 682–689.
Fallon P. G., Sasaki T., Sandilands A. et al. A homozygous frameshift mutation in the mouse Flg gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming // Nat. Genet. 2009. Vol. 41 (5); р. 602–608.
Kato A., Fukai K., Oiso N. et al. Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in the Japanese population // Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 148; р. 665–669.
Пампура А. Н., Чусляева А. А. Современные подходы к терапии атопического дерматита у детей // Медицинский вестник Башкортостана. 2014. Т. 9 (1); с. 93–98.
Eberlein-Konig B., Schafer T., Huss-Marp J. et al. Skin surface pH, stratum corneum hydration, transepidermal water loss and skin roughness related to atopic eczema and skin dryness in a population of primary school children // Acta Dermatol. Venereol. 2000. Vol. 80; р. 188–191.

С. В. Левашева 1 , кандидат медицинских наук
Э. И. Эткина, доктор медицинских наук, профессор
Л. Л. Гурьева, кандидат медицинских наук
Л. И. Бабенкова, кандидат медицинских наук
Л. Я. Данилова
С. Э. Якута

Общественная Система
усовершенствования врачей

Коррекция эпидермального барьера у больных атопическим дерматитом как первый этап базисной терапии

Атопический дерматит (АтД) – заболевание, в развитии которого ключевую роль играют нарушения эпидермального барьера кожи.
Одной из наиболее частых врачебных ошибок в терапии АтД, особенно при появлении первых симптомов, является предположение о единственной триггерной роли пищевых аллергенов и назначение элиминационных диет. Наиболее значимый дефект эпидермального барьера при АтД обусловлен мутацией гена филаггрина —одного из ключевых белков в эпидермисе кожи, препятствующего трансфузии воды через роговой слой. Таким образом, сенсибилизация к большинству аллергенов у пациентов с АтД происходит через дефективный кожный барьер.
Изменения в структуре эпидермиса приводят ведут к нарушению нормального микробиома кожи . В поддержании хронического воспаления участвуют микроорганизмы, такие как S.aureus и дрожжеподоюбные грибы Malassezia spp. Ведущей стратегической целью терапии АтД является восстановление защитных свойств эпидермиса.

Приглашенный эксперт:
врач дерматолог , кандидат медицинских наук , Воронина Вера Рэмовна (ОСП НИКИ Педиатрии им академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова).

Автор программы «Аллергология в практике клинициста» Мокроносова Марина Адольфовна , профессор, д.м.н.

График трансляции:
24/10.2018 г. 16:00 – 17:00 (мск)

В ТРАНСЛЯЦИИ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ

Воронина Вера Рэмовна к.м.н.

Мокроносова Марина Адольфовна Профессор

Новое крупномасштабное популяционное исследование было опубликовано в Британском журнале дерматологии.

В ходе исследования были использованы данные Национального реестра пациентов Шведского совета здравоохранения и социального обеспечения о диагнозах, поставленных в стационаре с 1964 года, и посещениях амбулаторных пациентов с 2001 года.

Исследователи включили всех пациентов в возрасте 15 лет и старше с диагнозом атопический дерматит (104832) и сопоставили их с контрольной группой из населения в (1 022 435).

Авторы отметили, что большое количество людей, включенных в анализ, позволило сделать надежные оценки, и подчеркнули, что у 80% включенных пациентов атопический дерматит был диагностирован в отделении дерматологии.

Исследователи обнаружили связь между атопическим дерматитом и аутоиммунными заболеваниями (скорректированное отношение шансов 1,97, 95% доверительный интервал, 1,93–2,01).

Связь присутствовала с несколькими системами органов, особенно с кожей и желудочно-кишечным трактом.

Атопический дерматит был связан с желудочно-кишечными заболеваниями такими, как целиакия (aOR, 1,96; 95% CI, 1,84-2,09), болезнь Крона (aOR 1,83; CI, 1,71-1,96) и язвенный колит (aOR 1,58; 95% CI, 1,49- 1,68).

Заболевания соединительной ткани, в значительной степени связанные с атопическим дерматитом: системная красная волчанка (aOR, 1,65; 95% ДИ, 1,42-1,90), анкилозирующий спондилит (aOR, 1,46; 95% ДИ, 1,29-1,66) и ревматоидный артрит (aOR, 1,44; 95%) (CI, 1,34-1,54).

Связи гематологических или аутоиммунных заболеваний печени с атопическим дерматитом не наблюдались.

Связь между атопическим дерматитом c ≥ 2 аутоиммунными заболеваниями была значительно сильнее, чем связь между атопическим дерматитом и наличием только одного аутоиммунного заболевания.

Например, OR для атопического дерматита среди людей с 3-5 аутоиммунными заболеваниями составило 3,33 (95% ДИ, 2,86-3,87) и было выше у мужчин (OR, 3,96; 95% ДИ, 2,92-5,37), чем у женщин (OR 3,14; 95% ДИ 2,63-3,74).

В целом в исследовании связь атопического дерматита и аутоиммунных заболеваний была сильнее у мужчин (aOR, 2,18; 95% ДИ, 2,10–2,25), по сравнению с женщинами (aOR, 1,89; 95% ДИ, 1,85–1,93), но эти половые различия были статистически значимыми только между атопическим дерматитом, ревматоидным артритом и глютеновой болезнью », - отметили они.

Связь между атопическим дерматитом и дерматомиозитом, системной склеродермией, системной красной волчанкой, болезнью Хашимото, болезнью Грейвса, рассеянным склерозом и ревматической полимиалгией была обнаружена только у женщин.

Диагноз атопического дерматита у лиц в возрасте 15 лет и старше, по сравнению с контрольной группой без атопического дерматита, почти в два раза чаще был связан с иным аутоиммунным заболеванием.

Атопический дерматит является системным заболеванием, опосредованным иммунной системой. Атопический дерматит связан с более высокой частотой развития коморбидных аутоиммунных заболеваний, например, псориаза и других хронических воспалительных кожных заболеваний.

Женщины в целом более склонны к развитию аутоиммунных заболеваний:80% пациентов с аутоиммунными заболеваниями – женщины.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗМ

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия, 119071

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071

Современные аспекты патогенеза и терапии атопического дерматита

Атопический дерматит (АтД) — широко распространенный хронический дерматоз мультифакториальной природы с превалирующей долей генетического компонента и сложным патогенезом. Манифестация АтД обычно начинается в младенчестве или раннем детстве; заболевание может поражать 15—25% всех детей, но с возрастом значительная часть пациентов достигают ремиссии. Во взрослой популяции АтД подвержены порядка 7—10% пациентов. Это заболевание характеризуется сильным зудом, рецидивирующими экзематозными поражениями и интермиттирующим течением. Несколько патофизиологических механизмов вносят вклад в клинические проявления АтД. Например, нарушение эпидермальной барьерной функции вследствие дефицита структурного белка филаггрина, может способствовать воспалению и инфильтрации Т-клетками. При АтД наблюдается поляризация иммунного ответа по Th-пути, и это в свою очередь может способствовать дисфункции эпидермального барьера. Другие факторы, способствующие возникновению АтД, включают дисбиоз микробиоты кожи (в частности, избыточную колонизацию золотистого стафилококка), системные иммунные реакции (включая сенсибилизацию, опосредованную иммуноглобулином Е). С течением времени концепция патогенеза этого заболевания претерпевала значительные изменения. В настоящей статье приведен актуальный обзор исторических и современных представлений о патогенезе и методах лечения атопического дерматита.

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗМ

Атопический дерматит (АтД) — мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения.

АтД — заболевание, известное человечеству со времен Гиппократа, является значимой медико-социальной проблемой настоящего времени [1]. Изучение патогенеза, концепций и подходов к лечению сохраняет актуальность.

Продолжительное время заболевание имело более ста обозначений, но в 1923 г. Coca и Cooke предложили термин «atopia» (греч.: странность, необычность, без места) для определения состояния гиперчувствительности при поллинозе, астме, «атопической экземе», а позже, в 1933 г., благодаря Wize и Sulzberger, заболевание получило современное название «атопический дерматит» [1, 2].

Манифестация симптомов заболевания происходит под воздействием разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, преимущественно у детей первых лет жизни. Течение АтД имеет рецидивирующий характер, что может обусловить психологический дисбаланс при формировании личности и снижение качества жизни в более зрелом возрасте [3].

Клинические проявления характеризуются эритематозными, экссудативными и лихеноидными высыпаниями, сопровождающимися интенсивным зудом [3—6]. АтД часто ассоциирован с аномалиями барьерной функции кожи, сенсибилизацией к аллергенам и рецидивирующими кожными инфекциями [4]. Следует отметить, что данный дерматоз является гетерогенным заболеванием, обусловленным действием факторов окружающей среды у генетически восприимчивых лиц [5]. Дисбактериоз микробиоты кожи также может играть роль в патогенезе АтД [3]. На основании множества наблюдений было установлено, что АтД является кожным проявлением системного расстройства и часто проявляется как первый шаг в так называемом атопическом марше, который включает бронхиальную астму, пищевую аллергию и аллергический ринит [7].

Патогенез атопического дерматита

Патогенез АтД — многофакторный, с ведущей ролью иммунных нарушений [8]. Известно, что неатопические реципиенты, получающие трансплантацию костного мозга от атопических доноров, немедленно получают положительные кожные пробы и атопические симптомы. Эти данные свидетельствуют, что проявления АтД опосредуются клетками, происходящими из костного мозга [9]. Широко известно, что кожа пациентов с АтД является гистологически аномальной и демонстрирует умеренный гиперкератоз и редкий периваскулярный клеточный инфильтрат, состоящий в основном из T-лимфоцитов. Острые поражения характеризуются выраженным межклеточным отеком (спонгиоз) эпидермиса и редким эпидермальным инфильтратом, состоящим преимущественно из Т-лимфоцитов. В дерме имеется выраженный инфильтрат воспалительных клеток, состоящий преимущественно из Т-лимфоцитов и редких моноцит-макрофагов [9].

Ранее считали, что в основе патогенеза данного заболевания лежит функциональный иммунодефицит, который проявляется изменением соотношения лимфоцитов Th₁/Th₂ в сторону Th₂-хелперов, эозинофилией, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов, приводящим к стимуляции В-лимфоцитов с гиперпродукцией IgE и снижению IgA и IgG, т. е. увеличение IL-4, IL-5 и IL-13 с сопутствующим снижением экспрессии IFN-γ (рис. 1) Рис. 1. Раннее представление о патогенезе АтД [7, 9, 10]. Примечание. LC — клетка Лангерганса; IL — интерлейкин; Th — Т-хелпер; TNF-α — фактор некроза опухоли α; INF-γ — интерферон γ; IgE — иммуноглобулин Е. [5, 9].

Согласно современной схематической концепции, установленной причиной нарушения эпидермального барьера кожи также является унаследованный дефицит белка филаггрина, что приводит к повышению экспрессии провоспалительных цитокинов (рис. 2) Рис. 2. Современное представление о патогенезе АтД [16—18]. Примечание. ДК — дендритная клетка; ILC2 — врожденная лимфоидная клетка 2-го типа; TSLP — тимусный стромальный лимфопоэтин; АМП — антимикробные пептиды; TARC — тимус-ассоциированный регуляторный хемокин; КЛ — клетка-лейкоцит. [11].

Дисфункция эпидермального барьера, наблюдаемая у пациентов с АтД, может выражаться через первичные (мутации FLG) и/или вторичные механизмы (пониженная экспрессия эпидермальных структурных белков или липидов) [12]. В ответ на действие иммунных цитокинов типа 2 (IL-4, IL-13 и IL-33) наблюдается несколько эпидермальных изменений как в пораженной, так и здоровой коже пациентов с АтД [13—15]:

— снижение содержания воды;

— повышенная проницаемость для химических веществ с низкой молекулярной массой;

— повышенная восприимчивость к инфекциям.

Также были выявлены как минимум две формы АтД.

«Внешняя» форма связана с сенсибилизацией, опосредованной IgE (у 70—80% пациентов). При внешней форме Т-клетки памяти продуцируют повышенное количество цитокинов Th₂. К ним относятся IL-4 и IL-13, которые, как известно, вызывают переключение изотипа на синтез IgE, а также IL-5, который играет важную роль в развитии и выживании эозинофилов. Эти T-клетки также продуцируют аномально низкие уровни IFN-γ, цитокина Th₁, который ингибирует функцию клеток Th₂.

«Внутренняя» форма без опосредованной IgE сенсибилизации (20—30% пациентов) связана с меньшей выработкой IL-4 и IL-13, чем внешняя [7].

Обе формы связаны с эозинофилией. Следовательно, клетки Th₂ играют важную роль в развитии атопического кожного процесса на ранних стадиях. Способность клеток Th₀ развиваться в пути Th₁ или Th₂ зависит от ряда детерминант, включая среду цитокинов, в которой происходит развитие Т-клеток, генетический фон хозяина, фармакологические факторы и ко-стимуляторные сигналы, используемые во время активации Т-клеток. К цитокиновым факторам относятся цитокины, присутствующие во время воздействия антигена и являющиеся одной из основных детерминант, направляющих Th-клетки к фенотипу Th₁ или Th₂. IL-4 способствует развитию клеток Th₂, тогда как IL-12, продуцируемый макрофагами или дендритными клетками, индуцирует клетки Th₁.

Одно из главных мест в теории патогенеза АтД отдано генетическим факторам. Известно, что более 20 генов могут участвовать в развитии аллергических заболеваний. Особый интерес вызывает потенциальная роль хромосомы 5q31—33, содержащая кластерное семейство генов цитокинов: IL-3, IL-4, IL-5,IL-13 и GM-CSF, которые экспрессируются клетками Th₂.

Фармакологические факторы: лейкоциты от пациентов с АтД имеют повышенную активность фермента цАМФ-фосфодиэстеразы. По-видимому, эта клеточная аномалия способствует увеличению синтеза IgE B-клетками и продукции IL-4 T-клетками, так как продукция IgE и IL-4 может быть уменьшена ингибитором фосфодиэстеразы [9].

Следует отметить, что повышенная концентрация цАМФ-фосфодиэстеразы в атопических моноцитах способствует секреции повышенных уровней IL-10 и простагландина E₂ [19]. ИЛ-10, полученный из моноцитов, и простагландин E₂ ингибируют продукцию IFN-γ Т-клетками и, следовательно, могут способствовать снижению продукции IFN-γ. Ко-стимуляторные факторы (активация покоящихся Т-клеток) требуют ко-стимулирующих сигналов, не зависящих от вовлечения рецепторов Т-клеток с комплексом МНС плюс пептид на антиген-презентирующих клетках [8]. Несколько исследований на мышах показали, что образование клеток Th₂ зависит главным образом от взаимодействия CD28 с B7. Экспрессия В7 на В-клетках пациентов с АтД была значительно выше, чем у нормальных субъектов и пациентов с псориазом [9].

Принципы терапии атопического дерматита

Успешная терапия АтД требует системного подхода и включает следующие мероприятия.

— Элиминационные — предотвращение контакта с раздражителями, в том числе продуктами питания и бытовыми аллергенами.

— Вне зависимости от тяжести течения заболевания при необходимости лечение дополняют антигистаминными препаратами, антибактериальными, противовирусными и антимикотическими средствами.

— Назначение смягчающих и увлажняющих средств для восстановления нарушенной функции барьера кожи. В настоящее время известно, что добавление «церамид-доминантного» смягчающего средства к стандартной терапии приводит как к клиническому улучшению, так и уменьшению трансэпидермальной потери воды и улучшению целостности рогового слоя. Данные средства также эффективно использовать в качестве поддерживающей терапии в период ремиссии.

— Топические глюкокортикоиды являются основой противовоспалительного лечения, показывают высокую эффективность в борьбе с острым и хроническим воспалением кожи при ограниченных поражениях. Из-за опасений по поводу возможных побочных эффектов, связанных с постоянным применением, данные препараты не использовались для поддерживающей терапии.

— Ингибиторы кальциневрина в отличие от топических глюкокортикоидов абсолютно безопасны при поражении кожи лица и век. В нескольких исследованиях крема пимекролимус также выявлено, что начало применения препарата при самых ранних признаках клинического заболевания приводит к значительно меньшей потребности в «спасательной» терапии глюкокортикоидами.

— При течении средней тяжести актуально использование фототерапии.

— При тяжелом течении АтД, кроме топических средств, лечение включает системные глюкокортикоиды короткими курсами и циклоспорин. В 55% случаев его применения положительный эффект наступает после 6—8 нед. Непрерывная терапия не рекомендована более 1 года—2 лет, так как циклоспорин обладает потенциальной токсичностью.

— Биологическая терапия в лечении АтД.

Дупилумаб — антитело, блокирующее действие IL-4 и IL-13 путем воздействия на α-субъединицу рецептора IL-4 (IL-4Rα). Этот рецептор взаимодействует с двумя цитокинами: IL-4 и IL-13, которые играют важную роль в иммунном ответе с участием Т-хелперов 2-го типа при АтД. При этом эффекты, достигнутые при применении терапии, направленной на ингибирование IL-4Rα, IL-4 и IL-13, были воспроизведены в серии крупных клинических исследований, в которых были продемонстрированы высокая эффективность терапии и благоприятный профиль безопасности. Действие дупилумаба основано на ингибировании α-субъединицы IL-4Rα [20, 21].

Также недавно было выявлено, что омализумаб является наиболее эффективным препаратом в лечении атопической бронхиальной астмы. Таким образом, он может потенциально нейтрализовать действие IgE при АтД [7]. Пациенты, получавшие рекомбинантный гуманизированный моноклональный IgG1 (омализумаб) в течение 16 нед, не испытывали улучшений в конечных точках заболевания. Кроме того, у пролеченых пациентов отмечалось незначительное ухудшение показателей зуда [20].

В многочисленных клинических исследованиях показано, что воздействие на ключевой центральный путь может оказать существенное терапевтическое воздействие на аллергические заболевания, характеризующиеся различными специфическими клиническими проявлениями. При АтД снижение уровней свободного сывороточного IgE недостаточно для достижения хорошего клинического ответа. Таким образом, роль, которую играют определенные клетки и цитокины, создает возможности для развития таргетной терапии АтД.

Заключение

Нашей главной целью в будущем станет разработка более эффективных и безопасных методов лечения АтД. Таким образом, очень важно глубже охарактеризовать ключевые моменты иммунных путей, включая идентификацию генов восприимчивости, которые приводят к различным формам АтД, а также определить относительную роль иммунных нарушений и структурных дефектов кожного барьера, лежащих в основе АтД. Новые парадигмы лечения необходимы для предотвращения прогрессирования заболевания до более тяжелых форм и прекращения развития «атопического марша», который в свою очередь приводит к бронхиальной астме [7].

Сведения об авторах

Читайте также: