Цитокины при атопическом дерматите

Обновлено: 28.03.2024

С помощью методов световой микроскопии проведен количественный морфометрический анализ распределения лимфоцитов, макрофагов, фибробластов и коллагеновых волокон межклеточного вещества рыхлой соединительной ткани сосочкового слоя и плотной неоформленной соединительной ткани сетчатого слоя дермы у пациентов с атопическим дерматитом в остром периоде развития заболевания и периоде ремиссии. В остром периоде в дерме на участках внешне не измененной кожи возрастала численная плотность фибробластов, лимфоцитов и макрофагов. Умеренный или слабо выраженный периваскулярный отек соединительной ткани осложнялся фиброзными изменениями. В периоде ремиссии в очаге лихенизации отмечались высокая численная плотность лимфоцитов и макрофагов, слабо выраженный отек и фиброзные изменения. Возрастало число стареющих форм фибробластов. Выявленные морфологические особенности ремоделирования кожи могут служить основанием для использования индивидуальных подходов к реабилитации болезни.


1. Атопический дерматит: рекомендации для практикующих врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Под ред. Р.М. Хаитова, А.А. Кубоновой. – М.: Фармарус-Принт, 2002. – 192 с.

2. Денисов А.А., Климов В.В., Логвинов С.В. Морфологические и иммунологические факторы ремоделирования кожи у пациентов с атопическим дерматитом // Сибирский мед. журн. (Томск). – 2011. – Т. 26. – № 2, вып. 1. – С. 70–75.

3. Загрешенко Д.С. Цитокины «кожного окна» и параметры SCORAD / Д.С. Загрешенко, В.В. Климов, А.А. Денисов, Т.И. Саликова, Е.К. Фирсова // Сибирский мед. журн. (Томск). – 2008. – Т. 23. – № 3, вып. 1. – С. 95–96.

4. Логвинов С.В., Арий Е.Г., Байтингер В.Ф. Патологические кожные рубцы. – Томск: Печатная мануфактура, 2004. – 140 с.

5. Пронина Н.А. Иммуно-морфологические механизмы формирования и течения атопического дерматита: Автореф.дис. канд. мед. наук. – Томск, 2003. – 17 с.

6.Свиридова В.С. Роль иммунорегуляторных субпопуляций Т-клеток в патогенезе атопического дерматита: Автореф. дис. канд. мед. наук. – Томск, 2003. – 18 с.

7. Katayama I. Atopic dermatitis and remodeling of the skin // Japan J. Clinical Dermatol. – 2002. – № 5. – P. 39–42.

8. Leung D. Y., Donald Y. M. Atopic dermatitis – an update for the next millennium // J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 104. – Р. 99–108.

9. Nograles K.E. IL-22-producing «T22» T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing T(H)17 T cells / K.E. Nograles, L.C. Zaba, A. Shemer et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – V. 123. – P. 1244–1252.

10. Wu K. IL-10-producing type 1 regulatory T cells and allergy / K. Wu, Y. Bi, K. Sun et al. // Cell. & Molec. Immunol. – 2007. – Vol. 4. – № 4. – P. 269–275.

Атопический дерматит является широко распространенным рецидивирующим заболеванием кожи, которое сопровождается зудом и другими клиническими проявлениями и трудно поддается лечению [1, 3]. В последние годы исследуются новые малоизученные звенья иммунопатогенеза болезни, которые касаются трансдермальной (эпикутанной) сенсибилизации и тканевого ремоделирования кожи при атопическом дерматите [2]. При этом минимальное аллергическое воспаление даже в периоде ремиссии поддерживается различными иммунорегуляторными популяциями Т-лимфоцитов, другими клетками кожи и их цитокинами [2, 9, 10]. Ремоделирование кожи – это стойкая, но обратимая морфофункциональная перестройка ее тканей на фоне длительного аллергического воспаления с вовлечением иммунной системы, клинически проявляющаяся лихенизацией и повышенной сухостью, лимфоцитарно-макрофагической инфильтрацией и фиброзными изменениями дермы [2, 3–8].

Цель работы – количественная оценка морфологических изменений дермы в острый период развития атопического дерматита и в период ремиссии.

Материал и методы исследования

Обследованы 22 больных обоих полов в возрасте18–45 лет в остром периоде и 10 в периоде ремиссии болезни, а также 10 здоровых добровольцев 17–24 лет (контроль). Диагноз атопического дерматита устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, кожного аллерготестирования. Принимались во внимание критерии национальных и международных согласительных документов по данной патологии [1, 3]. При обследовании соблюдались принципы информированного согласия пациентов в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и «Правилами клинической практики в РФ от 19.06.2003 г. № 266». В период обострения атопического дерматита биоптат кожи передней поверхности предплечья иссекался у больных из очага воспалительного процесса (1-я группа), а также с внешне не измененного участка кожи (2-я группа). В период ремиссии основного заболевания забор материала производился с очага лихенизации (3-я группа больных) и внешне не измененного участка кожи (4-я группа). Процедура иссечения биопсийного материала проводилась в асептических условиях с применением местной анестезии 2%-ным раствором новокаина. Материал фиксировали в 10%-ном растворе нейтрального формалина, обезвоживали в спиртах, заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, гематоксилином и пикрофуксином по ван Гизону, толуидиновым синим по Хессу и Холландеру. В окулярной рамке с известной площадью в 10 случайных полях зрения при увеличении светового микроскопа в 2015 раз (объектив ×90, окуляр ×15, дополнительное увеличение ×1,5) в каждом срезе определяли число тучных клеток, фибробластов, макрофагов и лимфоцитов в пересчете на 1 мм2. Оценку выраженности фиброза проводили при увеличении микроскопа в 600 раз (объектив ×40, окуляр ×10, дополнительное увеличение ×1,5), измеряли в баллах: 1 – нет фиброза; 2 – слабо выраженный фиброз вокруг отдельных сосудов; 3 – умеренно выраженный периваскулярный фиброз; 4 – сильно выраженные фиброзные изменения. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ «SPSS». Для представления количественных данных использовались описательные статистики: Me (медиана), Q1 (1-й квартиль 25%) и Q3 (3-й квартиль 75%). Для всех имеющихся выборок данных применялись непараметрические критерии Краскал—Уолиса и Манна—Уитни. Различие двух сравниваемых величин считалось значимым с надежностью Р>0,95, если вероятность их тождества оказывалась меньше 5%.

Результаты исследования и их обсуждение

В остром периоде атопического дерматита в биоптатах больных в межклеточном веществе рыхлой соединительной ткани сосочкового слоя и плотной неоформленной соединительной ткани сетчатого слоя дермы наблюдаются явления отека, набухания, гомогенизации и дезагрегации части коллагеновых волокон, умеренно или слабо выраженные фиброзные изменения вблизи кровеносных сосудов. Возрастает число веретенообразных фибробластов с выростами эктоплазмы неправильной формы, ядрышками и мелкодисперсным хроматином в овоидном ядре, окруженном ободком базофильной эндоплазмы (рис. 1).


Рис. 1. Умеренно выраженный периваскулярный отек и фиброз в сетчатом слое дермы в очаге воспаления в остром периоде болезни: КП – коллагеновые пучки с явлениями гомогенизации, утолщения и дезагрегации фибрилл, Фб – фибробласты. Окраска гематоксилином и пикрофуксином по ван Гизону. Ув. 450

Отмечается инфильтрация соединительной ткани лимфоцитами и макрофагами. В лимфоцитарных инфильтратах близи кровеносных сосудов обнаруживаются плазмоциты, моноциты, дегранулирующие тучные клетки (рис. 2).


Рис. 2. Периваскулярный отек и клеточная инфильтрация в сосочковом слое дермы в участке внешне не измененной кожи в острый период атопического дерматита: Л – лимфоциты, М – моноциты, Пц – плазмоцит, ТК – тучная клетка с метахроматическими гранулами в цитоплазме и дегранулирующая тучная клетка, Фб – фибробласты, Эп – эпидермис. Окраска толуидиновым синим по Хессу и Холландеру. Ув. 450

В период ремиссии заболевания отек межклеточного вещества соединительной ткани в дерме выражен незначительно, снижается частота проявления умеренно или слабо выраженных вокруг отдельных кровеносных сосудов фиброзных изменений.

Количественный анализ распределения клеток в сосочковом и сетчатом слоях дермы при атопическом дерматите в сравнении со здоровыми лицами свидетельствует, что в остром периоде численная плотность фибробластов в очаге воспаления превышает аналогичный показатель здоровых лиц в 1,4 раза, во внешне не измененных участках передней поверхности предплечья – в 1,6 раза. Количество лимфоцитов в остром периоде во внешне не измененных участках увеличивается в 1,6 раза, макрофагов – в 1,8 раза.

В периоде ремиссии атопического дерматита значимых изменений численной плотности фибробластов не наблюдается, но среди них возрастает доля стареющих клеток. Численная плотность лимфоцитов в очаге лихенизации превышает показатель здоровых лиц в 3,5 раза, во внешне не измененных участках – в 3,4 раза, макрофагов соответственно в 2,6 и 2,4 раза больше, чем в контроле (табл. 1).

Численная плотность клеток в дерме передней поверхности предплечья у здоровых лиц и больных атопическим дерматитом (Ме (Q1–Q3))

В статье представлены результаты исследования уровней ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом (АтД) и у здоровых добровольцев без АтД, проведена оценка соотношений полученных значений со встречаемостью некоторых полиморф

The importance of serum levels and genetic characteristics of anti-inflammatory cytokines in patients with atopic dermatitis I. V. Kosheleva, A. R. Khasanova, I. S. Belyakov

The article presents the results of the IL-4, IL-10 and IL-13 serum level study in patients with atopic dermatitis and evaluation of the ratio between the obtained values and the occurrence of the genotypes of the selected polymorphisms in the encoding genes. The results showed higher concentrations of IL-10 and IL-13 in patients with atopic dermatitis. There were no significant changes in serum levels of IL-4 in patients with atopic dermatitis and healthy volunteers.

Атопический дерматит (АтД) — хроническое заболевание, начинающееся в раннем детском возрасте, нередко продолжающееся в течение всей жизни и характеризующееся стадийностью развития воспалительного процесса кожи. Атопия, в частности АтД у родителей, является фактором риска проявления и тяжести течения АтД у детей [1]. АтД развивается у 80% детей, оба родителя которых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% детей — когда болен только один родитель, при этом риск развития заболевания увеличивается в полтора раза, если больна мать [2].

При АтД отмечается сдвиг иммунологических реакций в сторону Тh2-звена [3]. Генетически детерминированная особенность иммунного ответа организма в начальной фазе воспаления характеризуется гиперактивностью Т-хелперов с их дифференциацией в Th2-лимфоциты, что сопровождается резким повышением ИЛ-4, ИЛ-13 и гиперпродукцией общего IgE [4]. Одновременно происходит снижение продукции интерферона-γ, модулирующего иммунный ответ и подавляющего рост кератиноцитов [5].

В развитии аллергического воспаления ключевую роль играют ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Данные цитокины взаимодействуют со своими рецепторами на В-клетках и активируют синтез IgE [6].

ИЛ-4 является ключевым цитокином, необходимым для дифференцировки Th2-клеток и продукции IgE. ИЛ-4 подавляет продукцию гамма-интерферона и иммунный ответ по Th1-типу, способствует синтезу IgЕ. Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т. е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития поздней фазы атопической реакции [7]. При наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции ИЛ-4.

ИЛ-13 функционально и структурно сходен с ИЛ-4 и опосредует ряд физиологических изменений (повышение уровня IgE, увеличение числа эозинофилов, тучных клеток и др.), которые происходят в тканях при аллергическом воспалении. ИЛ-13 индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов в процессе иммунного ответа на антигенное воздействие и переключает синтез IgG4 на IgE. ИЛ-13 принимает участие в дифференцировке ThO-лимфоцитов в Th2-лимфоциты в период развития эффективной фазы аллергического воспаления. Эффекторная функция ИЛ-13 состоит в индуцировании аллергического воспаления [8]. ИЛ-13 тормозит продукцию провоспалительных медиаторов макрофагами и моноцитами, таких как простагландины, реактивные формы кислорода, оксид азота. ИЛ-13 усиливает процесс экспрессии молекул адгезии из эндотелиальных клеток [9]. Таким образом, исследование сывороточных уровней ИЛ-4 и функционально и структурно сходного с ним ИЛ-13 может способствовать пониманию их роли в патогенезе АтД, особенно у больных с различными иммунологическими вариантами дерматоза — в первую очередь IgE-зависимыми.

Основной функцией ИЛ-10 является защита ткани от повреждения при воспалении. Данный цитокин имеет иммунорегуляторные свойства и относится к числу противовоспалительных. ИЛ-10 подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1-го типа, контролируя, таким образом, баланс Тh1/Тh2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ-10 индуцирует терминальную дифференцировку В-клеток в плазмоциты, обусловливая аллергическую реактивность организма [10]. У больных АтД уровень ИЛ-10 в коже повышен и избыток его ведет к ослаблению противоинфекционной защиты вследствие снижения содержания антимикробных пептидов [11].

Продукция генов цитокинов кодируется генами, в которых часто определяются однонуклеотидные замены. Эти генетические вариации вносят важный вклад в индивидуальные особенности иммунного ответа и течение иммунозависимых заболеваний. Гены, кодирующие белки цитокиновой сети, активно исследуются. Показано, что полиморфизм в различных участках генов рецепторов для цитокинов оказывает влияние на продукцию соответствующего белка, что может обуславливать изменение действия цитокинов [9]. В ряде исследований, проведенных в различных популяциях, выявлено сцепление аллергических заболеваний с хромосомной областью 5q31–33, в которой локализован кластер Th2, в том числе гены ИЛ-4 и ИЛ-13, участвующие в развитии IgE-опосредованного воспаления [12].

Ген ИЛ-4 локализуется на длинном плече хромосомы 5q31.1 в локусе генов МНС II класса [13]. Обнаружено несколько точечных полиморфизмов в промоторной области гена ИЛ-4. Полиморфизм 33 С/Т выявляет ассоциацию с увеличенным синтезом ИЛ-4 и уровнем общего IgE в российской популяции [14].

Ген ИЛ-13 картирован на хромосоме 5q31.1. Замены в промоторной области гена ИЛ-13 в позиции C-10ЗТ ассоциированы с бронхиальной астмой и атопией. Кроме того, в кодирующей части гена ИЛ-13 обнаружен полиморфизм, приводящий к замене аргинина на глутамин в позиции 30 на хромосоме 1.30, что ассоциировано с общим изменением IgE в сыворотке крови. Указанные изменения в гене ИЛ-13 изменяют связывание его с рецептором [9].

Ген ИЛ-10 локализован в области 1q32.1 и состоит из 5 экзонов [15]. В ряде работ, например в исследовании пациентов с АтД в Германии, ассоциации полиморфных вариантов гена ИЛ-10 с развитием АтД обнаружено не было [12], в то время как M. N. Sohn с соавт. в 2007 г. выявили ассоциацию полиморфизмов в промоторной области данного гена (rs1800894 и rs56299498) с развитием АтД у детей из Кореи, что, по мнению авторов, могло быть связано с повышенной продукцией ИЛ-10 [16, 17].

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 80 больных АтД — 53 женщины и 27 мужчин в возрасте от 19 до 80 лет. Степень тяжести АтД устанавливалась в соответствии с клиническими критериями — «scoring atopic dermatitis» (SCORAD). У 54 человек, включенных в исследование, диагностировано среднетяжелое течение АтД, тяжелое течение АтД диагностировано у 25 человек, и у 1 пациента отмечено легкое течение заболевания. Все пациенты находились на стационарном лечении и получали стандартную терапию, адекватную обострению АтД, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных с атопическим дерматитом от 2015 г. [2]. Контрольную группу составили 80 практически здоровых добровольцев (без АтД), 62 мужчины и 18 женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

Все обследованные были проинформированы о целях и задачах исследования, после чего подписали бланк-форму информированного согласия на участие в нем.

Лабораторные методы исследования

Определение концентраций сывороточных уровней ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 проводилось методом ELISA на аппарате MULTISKANGO («ThermoFisherScientific», США) с помощью отечественных тест-систем («Вектор-Бест», Россия).

Молекулярно-генетические исследования полиморфизмов промоторной области генов цитокинов ИЛ-4 (–589C/T, rs2243250), ИЛ-10 (–592 С/А, rs1800872; –819C/T, rs1800871), ИЛ-13 (–1512 C/A, rs1881457; –1112 C/T, rs1800925) выполняли наборами для полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени («ThermoFisherScientific», США) и аллель-специфического ПЦР с детекцией в агарозном геле (НПФ «Литех», Россия) в соответствии с рекомендациями производителей.

Статистический анализ

Для статистической оценки количественных параметров использованы параметрические статистические показатели: среднее арифметическое (М), расчет стандартной ошибки среднего (m). Для установления достоверности различий между группами применялись критерии Стьюдента, Колмогорова–Смирнова, Манна–Уитни. Определение связи между параметрами осуществлялось с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Различие статистических показателей считается достоверно значимым при величине р < 0,05.

Результаты исследования

Сывороточные уровни ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 у пациентов с АтД и у здоровых добровольцев, ассоциация их концентраций с генотипами ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-10 представлены в табл. 1. Результаты молекулярно-генетических исследований полиморфизмов генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 представлены в табл. 2.

Полученные результаты выявили статистически более высокие концентрации ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у пациентов с АтД по сравнению со здоровыми добровольцами (17,32 пг/мл против 13,2 пг/мл для ИЛ-10 и 15,8 пг/мл против 11,46 пг/мл для ИЛ-13). Несмотря на то, что в ряде научных работ были отмечены более высокие уровни ИЛ-4 у пациентов с АтД [12, 18], в нашем исследовании сывороточные уровни ИЛ-4 у пациентов с АтД существенно не отличались от таковых у здоровых доноров: 0,06 пг/мл против 0,05 пг/мл (табл. 1).

Анализ полиморфизма генов противовоспалительных цитокинов показал преобладание частоты гомозиготы мажорного аллеля С/С в промоторной области гена ИЛ-4 в позиции –589 С/Т у больных с АтД, чем у здоровых доноров. Гетерозиготный вариант С/Т, наоборот, чаще встречался у здоровых добровольцев, чем у больных Ат Д. При аналогичном анализе полиморфизма промоторного региона гена ИЛ-10 в позиции –592 С/А не было выявлено существенных отличий в отношении гомозигот минорного и мажорного аллелей (С/С, А/А) и гетерозиготных (С/А) вариантов. Анализ промоторного региона ИЛ-10 в позиции –819 С/Т выявил преобладание гомозиготных вариантов как у пациентов с АтД, так и у здоровых добровольцев. Преобладание гомозиготных вариантов также было выявлено и в отношении промоторных регионов ИЛ-13 –1512 С/А и ИЛ-13 –1112 С/Т (табл. 2).

При определении взаимосвязи между уровнями изучаемых цитокинов и полиморфизмом их генов ИЛ-4 (–589C/T), ИЛ-13 (–1512 C/A, –1112 C/T) и ИЛ-10 (–592 С/А, –819C/T) был выявлен статистически более высокий уровень ИЛ-13 у больных с тяжелой формой АтД и генотипом С/А полиморфизма –1512 С/А в промоторной области гена ИЛ-13, а также генотипом С/Т полиморфизма –1112 С/Т. Анализ полиморфизма промоторного региона гена ИЛ-4 в позиции –589 С/Т показал преобладание частоты гомозиготного варианта С/С у больных АтД — 63,75%, преимущественно у пациентов со среднетяжелым течением АтД; среди здоровых добровольцев гомозиготный вариант наблюдался в 28,75%.

Заключение

Распространенность АтД значительно возросла за последние десятилетия. Так как АтД является сложным мультифакторным заболеванием, многочисленные научные исследования направлены на изучение взаимодействия генетических и средовых факторов. Согласно текущим знаниям, АтД считается Th2-зависимым заболеванием и ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 играют значительную роль в его развитии. В проведенном исследовании анализ сывороточных уровней ИЛ-10 и ИЛ-13 у пациентов с АтД показал их повышение примерно на 20% и 17% соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев контрольной группы, что свидетельствует о значимости данных интерлейкинов в механизмах регуляции иммунопатологических состояний, ведущих к развитию АтД. Также статистически достоверно чаще встречались пациенты с тяжелым течением АтД с более высоким уровнем ИЛ-13 и гетерозиготным вариантом С/А в положении –1512 С/А или С/Т в положении –1112 С/Т промоторных областей гена ИЛ-13. Выявлена ассоциация развития АтД у пациентов с генотипом С/С в позиции –598 С/Т промоторной области гена ИЛ-4 (полиморфизм rs2243250). Проведенное исследование не выявило положительной корреляции полиморфизма С/С с уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови, что указывает на то, что данный полиморфизм не является ключевым, и можно предположить, что на сывороточные уровни данного интерлейкина влияют другие факторы, которые требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, исследование уровней интерлейкинов и их генотипов у больных с АтД позволит в дальнейшем прогнозировать тяжесть течения заболевания, осуществлять подбор соответствующей терапии и проводить адекватные профилактические мероприятия.

Литература

И. В. Кошелева 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. Р. Хасанова
И. С. Беляков, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва

Значение сывороточных уровней и генетических особенностей противовоспалительных цитокинов у больных атопическим дерматитом/ И. В. Кошелева, А. Р. Хасанова, И. С. Беляков
Для цитирования: Лечащий врач № 1/2019; Номера страниц в выпуске: 53-55
Теги: кожа, противовоспалительные цитокины, иммунный ответ, дети

2. Медицинская технология «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии» ФС№2010/217 от 10.06.2010 / Климов В.В., Денисов А.А., Фирсова Е.К, Саликова Т.И., Загрешенко Д.С.

3. Пат. 1534395 РФ. Способ диагностики аллергического диатеза / Климов В.В., Кошовкина Т.В., Раткин В.К. и др.; опубл. 10.09.1993.

4. Ключевые цитокины профиля Th1 и Th2 в кожном экссудате при атопическом дерматите / Д.С. Загрешенко // Науки о человеке. – Сибирский государственный медицинский университет – Томск, 2007. – 273 с.

Атопический дерматит (АтД) является одной из наиболее распространенных форм аллергического поражения кожи. Показатель распространенности АтД растет во всем мире. Распространенность АтД в детской популяции составляет до 15-30 %, во взрослой – до 2-10 % [1]. Иммунопатогенез АтД – многоэтапный и сложный процесс, полностью не изученный до настоящего времени и требующий дальнейшего более подробного исследования.

АтД – хроническое воспалительное заболевание кожи, развивающееся по IgE-зависимому механизму, патогенез которого связан с дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций в сторону поляризации Th2 пути и соответствующим изменением их цитокинового профиля.

Исследование цитокинового профиля при АтД позволяет оценить характер воспаления, а также назначить соответствующую противовоспалительную терапию.

Цель работы: Определение профиля цитокинов в бесклеточной фракции экссудата «кожного окна» при атопическом дерматите в разные стадии болезни и в разных участках кожи.

Материал и методы: Концентрация цитокинов определялась в бесклеточных кожных экссудатах, получаемых согласно патенту № 1534395 на изобретение «Способ диагностики аллергического диатеза» В.В. Климова, Т.В. Кошовкиной, В.К. Раткина и А.А. Денисова (1993) и медицинской технологии «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии» ФС №2010/217 (2010) [2,3]. Обследовано 59 больных АтД и 10 здоровых добровольцев. Диагноз АтД устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, кожного аллергологического тестирования, содержания IgE. Степень тяжести заболевания устанавливалась с учетом индекса SCORAD.

Переднюю сторону предплечья дезинфицировали спиртом. Затем в средней трети ладонной поверхности предплечья с помощью стерильного скальпеля удаляли верхний слой эпидермиса, не затрагивая более глубокие слои кожи. Удалив роговой слой на участке кожи площадью 0,5x0,5 см образовывалась поверхность с характерным блеском. Слой шиповатых клеток, базальных клеток и базальная мембрана эпидермиса оставались интактными. На скарифицированный участок помещали камеру объемом 1,0 мл, предварительно заполненную с помощью шприца стерильной средой 199. Камеру фиксировали на коже с помощью лейкопластыря. Круговая обвязка предплечья лейкопластырем обеспечивала наиболее надежную фиксацию камеры.

Через 6 часов камера снималась, ее содержимое пипеткой собиралось и переносилось в пробирку. После центрифугирования экссудата получался супернатант, который в дальнейшем использовался для определения цитокинов.

Для определения продукции IL-4, IL-10, IL-17 и IFN-г были использованы наборы реагентов «ИЛ-4-ИФА-БЕСТ», «ИЛ-10-ИФА-БЕСТ», «ИЛ-17-ИФА-БЕСТ» и »гамма-ИНТЕРФЕРОН-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Постановку ИФА проводили в соответствии с методическими рекомендациями производителя.

Анализ результатов ИФА проводили на микропланшетном ридере Multiscan EX («Labsystems», Финляндия). Расчет концентрации цитокинов осуществлялся по калибровочной кривой с помощью компьютерной программы. Количество выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета статистических программ «SPSS». Для представления количественных данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, использовались описательные статистики: Ме (медиана), Q1 (1-й квартиль (25 %)) и Q3 (3-й квартиль (75 %)). Для всех имеющихся выборок данных применялись непараметрические критерии Краскал-Уолиса и Манна – Уитни.

Результаты. Как видно из таблицы № 1, в периоде ремиссии сохраняется в основном та же направленность в отклонениях в содержании цитокинов, что была отмечена в периоде обострения. Наблюдаются высокие уровни IL-4 и IL-10, при этом снижение IFN-γ в стадию ремиссии даже более значительное и достоверно отличается по отношению к обобщённой группе больных АтД в остром периоде. Эти данные согласуются с литературным источником [4].

Содержание IL-4, IFN-g, IL-10 и IL-17 в экссудате «кожного окна» у здоровых лиц и пациентов с АтД в динамике процесса, Ме (Q1-Q3)

В патогенезе дерматитов одно из ведущих мест отводится иммунологическим нарушениям.

В связи с этим возрастает роль исследований цитокинового профиля — набора цитокинов (небольших информационных молекул, продуцируемых клетками иммунной системы)[1].

Иммунология может быть весьма полезной в практике дерматологов. Возможности локального иммунитета в дерматологии пока оценены не в полной мере, считает профессор кафедры аллергологии и иммунологии Российского университета дружбы народов Наталья Татаурщикова[2].

На сегодняшний день врачи многих специальностей рассматривают кожу как отдельный орган, составляющий часть локального иммунитета. И система иммунитета кожи — это отдельный функционирующий подраздел, который контролирует огромное количество регуляторных функций.

Все патологические процессы, которые происходят в организме, сопровождаются обязательной реакцией со стороны иммунной системы. Большое количество клеток кожи непосредственно принимают участие в иммунном ответе: кератиноциты, меланоциты, клетки Лангерганса и др.

Известны два основных типа иммунного ответа организма на антиген — гуморальный и клеточный. Ответ гуморального типа состоит в выработке антител, которые циркулируют в крови и специфически связываются с чужеродными организму молекулами. Иммунный ответ клеточного типа включает образование специализированных клеток, реагирующих с антигеном посредством его связывания и последующего разрушения.

Чрезвычайно важно, чтобы сохранялся баланс между клеточным и гуморальным иммунитетом. СД4+ Т–хелперы — функциональная субпопуляция Т–лимфоцитов, которые продуцируют различные цитокины. Она, в свою очередь, делится на две большие антагонистические субпопуляции Тh1 и Тh2–лимфоцитов. Тh1–цитокины оказывают влияние на клеточный иммунитет, в то время как Тh2–цитокины стимулируют развитие В-лимфоцитов, секрецию ими антител и обеспечивают гуморальный ответ организма.

Иначе можно сказать, что Тh1 и Тh2–клетки различаются по своему цитокиновому профилю. И весьма большое значение имеет баланс в организме между Th1 и Th2–цитокинами. Этот баланс важен для предотвращения клинической манифестации кожных заболеваний, будь то воспалительный, инфекционный или неопластический процесс.

Установлено, что любые иммунозависимые дерматозы можно оценивать по соотношению Th1 и Th2–цитокинов. Иммунопатогенез этих заболеваний обусловлен нарушением баланса Th1 и Th2–клеток и профилей их цитокинов. Например, при контактном дерматите преобладает Th1–иммунный ответ, а при атопическом дерматите — Th2–иммунный ответ.

Важно, что кожа как орган иммунной системы, как орган локального иммунитета обладает способностью полномасштабного иммунного ответа. Поэтому при диагностике и лечении больного нужно обязательно понимать и оценивать кожный процесс с позиции заинтересованности системы иммунитета.

Сегодня иммунология предоставляет широкие возможности по оценке цитокинового профиля. Серьезные наработки имеются в отношении псориаза[3], крапивницы, контактного аллергического дерматита. Исследования показали: дисбаланс сывороточного содержания показателей цитокинового статуса лежит в основе ремоделирования эпителиального кожного барьера, пролонгирования иммунного ответа и формирования непрерывно рецидивирующего течения кожного процесса.

Успешная лекарственная терапия в дерматологии должна строиться с учетом современных научных данных о роли кожи именно как органа иммунной системы, принимающего участие в патогенезе различных клинических проявлений. Лекарственные препараты должны "задействовать" иммунопатологические процессы кожи.

Поскольку изменение цитокинового профиля является ключевым фактором иммунопатогенеза кожных заболеваний, представляется чрезвычайно важным для дерматологов владеть методиками оценки его параметров. Используя эти параметры в оценке дерматологических процессов, можно менять их и тем самым оптимизировать лечебные подходы, добиваясь максимальной эффективности.

Основным фактором нарушения качества жизни при атопическом дерматите является патологический зуд. С позиции неврологии проблема кожного зуда выглядит следующим образом. При длительно существующем зуде в коре головного мозга формируется доминанта — очаг патологического возбуждения. Происходит стереотипизация нервных процессов, и зуд из защитной реакции превращается в стандартную реакцию на любые внешние раздражители. Формирующиеся на коже морфологические изменения в виде расчесов–экскориаций трансформируются в последующем в лихенификацию и приводят к изменению чувствительности периферических рецепторов, снижению порога восприятия зуда и формированию ограниченного нейродермита.

Прервать этот порочный круг — одна из важнейших задач лечения. Патогенетическая терапия, которая направлена на медиаторы ответа острой фазы, позволяет подавить аллергическое воспаление и зуд и улучшить качество жизни пациента. Однако лечение зуда при атопическом дерматите представляет сложную задачу. Использование Н1–антигистаминных препаратов в качестве терапии первой линии довольно часто оказывается неэффективным.

ЧТО ДЕЛАТЬ? Схему лечения дерматитов можно кратко представить следующим образом. Если препараты первой линии выбора в лечении зуда не помогают, следует увеличить их дозу. При сохранении симптомов можно перейти к выбору альтернативной терапии. Если и это не помогает, следует выбрать другое альтернативное лечение.

Теперь самое время вернуться к оценке параметров цитокинового профиля. Характерный при иммунозависимых дерматозах феномен зуда реализуется благодаря воспалительным процессам в коже. И неэффективность антигистаминных препаратов в ряде случаев свидетельствует о том, что гистамин — совсем не единственный раздражитель и не доминирующий медиатор зуда при атопическом дерматите.

Современные исследования говорят о том, что при воспалении, помимо других многочисленных факторов, высвобождаются цитокины. Некоторые из них способны вызывать ощущение зуда. Активаторами зуда выступают интерлейкины: ИЛ–2, ИЛ–8, ИЛ–31. Наибольший интерес с этой позиции представляет интерлейкин ИЛ–31. Стафилококковый антиген быстро вызывает экспрессию ИЛ–31 у атопических индивидуумов, что указывает на новое звено в цепочке: стафилококковая колонизация с последующей активизацией Т–клеток и индукцией зуда у пациентов с атопическим дерматитом. Учет этого фактора дает дополнительные возможности для диагностики и эффективного лечения.

В ряде работ зафиксировано, что ключевыми цитокинами при иммунопатогенезе атопического дерматита являются ИЛ–4, ИЛ–13 и ФНО–альфа. Обострение данного заболевания сопровождается системными воспалительными изменениями, связанными с резким повышением уровней данных цитокинов (Th2–иммунный ответ). Единственным классом лекарственных средств, быстро и эффективно корректирующим проявления аллергического воспалительного процесса, являются глюкокортикостероиды (ГКС–препараты — в качестве альтернативной терапии), что определяет и спектр их показаний у больного с атопическим дерматитом.

В лечении хронической крапивницы ГКС-препараты применяются только при тяжелом течении заболевания, при тяжелых неконтролируемых обострениях, а также при полной неэффективности антигистаминных препаратов (когда в воспалительный процесс включаются другие посредники). В таких случаях применяют только короткие курсы преднизолона.

Современная медицина позволяет выбрать и другое альтернативное лечение. Достаточно широко используются иммуномодулирующие препараты. Иммуномодуляторы — это класс лекарственных средств, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают нарушенные защитные функции иммунной системы. Важно! Обычно они используются в комплексной терапии заболевания вместе с другими этиотропными средствами — антибиотиками, уросептиками, противовирусными препаратами.

15–20 лет назад иммуномодуляторы уверенно вошли в наш быт. Тогда произошло массовое увлечение этим классом препаратов, их использовали без особых на то показаний, просто для улучшения определенных параметров системы иммунитета.

При выборе иммуномодулятора нужно помнить, что это препараты, воздействующие на конкретное звено иммунитета. Следует учитывать ряд факторов: цель иммунофармакотерапии, состояние иммунной системы, иммунофармакологические свойства препарата, его эффективность и безопасность, особенности его взаимодействия с другими лекарственными средствами.

По сути, любой иммуномодулирующий препарат нужно оценивать с позиции трех принципов рациональной фармакотерапии: эффективность, безопасность и удобство. Кроме того, иммуномодулятор не должен изменять нормальных показателей иммунитета и обладать избирательностью действия на дефект иммунитета.

При решении вопроса о необходимости применения таких препаратов в комплекс обследования пациента с дерматологическими проблемами важно включать еще и ряд иммунологических обследований. Это не определение иммунного статуса[4], а более информативные исследования. Например, все того же цитокинового профиля каждого конкретного пациента с определенной патологией. Без оценки характера и степени выраженности иммунных нарушений нельзя назначать иммуномодулирующее воздействие.

Назначаются иммуномодуляторы, как правило, в составе комбинированной терапии, они ни в коем случае не должны спорить с другими группами препаратов. Иногда иммуномодуляторы используются в качестве монотерапии — для профилактики острых заболеваний или обострения хронических процессов. Также при назначении иммуномодуляторов необходимо учитывать иммунотропные эффекты базисных лекарственных средств.

В своей клинической практике врачи-дерматологи могут опереться на иммуномодуляторы, которые обладают широкой доказательной базой и успешно применяются с позиции топической иммуномодулирующей терапии. Здесь можно отметить иммуносупрессоры — циклоспорин А уменьшает стимуляцию и пролиферацию Т–клеток; топические иммуносупрессоры — ингибиторы кальциневрина такролимус, пимекролимус (подавляют активацию Т–клеток). Также применяются регуляторные пептиды. Имеются работы, доказывающие их направленный противозудный эффект. Эти препараты восстанавливают баланс про– и противовоспалительных цитокинов (Иммунофан).

Еще одним методом альтернативного лечения, хорошо зарекомендовавшим себя при лечении таких сложных иммунопатологий, как атопический дерматит, является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). В качестве отдельного метода лечения АСИТ не используется. Применяется в комплексном лечении пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, аллергическим ринитом. АСИТ позволяет эффективно влиять на нарушение параметров цитокинового профиля.

Можно сказать, что пока ученые находятся в начале пути в исследовании цитокинового профиля. Полученные на сегодняшний день данные пока не перешли в разряд абсолютно точных знаний.

Но, тем не менее, последние амбициозные исследования по–новому представляют некоторые аспекты патофизиологии заболеваний кожи. Поиск путей рациональной фармакотерапии позволяет по–другому взглянуть на функции и взаимодействие между воспалительными клетками. Оценка, мониторинг и коррекция измененных параметров цитокинового профиля — сегодня один из ключевых подходов в поиске новых путей терапевтического воздействия в дерматологии. Ученые уверены, что в скором времени благодаря исследованиям параметров цитокинового профиля такие тяжелые, меняющие качество жизни пациентов заболевания, как иммунозависимые дерматозы, будут более понятны, а значит, и лучше поддаваться лечению.

----------------
1 К цитокинам относятся интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли (ФНО) и пр. Цитокины — универсальные регуляторы жизненного цикла клеток. Они играют важную роль в осуществлении реакций врожденного и адаптивного иммунитета, обеспечивают их взаимосвязь, контролируют воспаление, заживление ран и многие другие жизненно важные процессы.
2 Публикация основана на выступлении Н. Татаурщиковой в рамках VIII Международного форума дерматовенерологов и косметологов. Ее доклад был посвящен теме неоцененных возможностей локального иммунитета в дерматологии.
3 Псориаз — хроническое неинфекционное заболевание, дерматоз, поражающий в основном кожу. В настоящее время предполагается аутоиммунная природа этого заболевания.
4. Это результат анализа крови, который показывает, сколько CD4+ Т–лимфоцитов содержится в кубическом миллиметре крови.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗМ

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия, 119071

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Современные аспекты патогенеза и терапии атопического дерматита

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Атопический дерматит (АтД) — широко распространенный хронический дерматоз мультифакториальной природы с превалирующей долей генетического компонента и сложным патогенезом. Манифестация АтД обычно начинается в младенчестве или раннем детстве; заболевание может поражать 15—25% всех детей, но с возрастом значительная часть пациентов достигают ремиссии. Во взрослой популяции АтД подвержены порядка 7—10% пациентов. Это заболевание характеризуется сильным зудом, рецидивирующими экзематозными поражениями и интермиттирующим течением. Несколько патофизиологических механизмов вносят вклад в клинические проявления АтД. Например, нарушение эпидермальной барьерной функции вследствие дефицита структурного белка филаггрина, может способствовать воспалению и инфильтрации Т-клетками. При АтД наблюдается поляризация иммунного ответа по Th-пути, и это в свою очередь может способствовать дисфункции эпидермального барьера. Другие факторы, способствующие возникновению АтД, включают дисбиоз микробиоты кожи (в частности, избыточную колонизацию золотистого стафилококка), системные иммунные реакции (включая сенсибилизацию, опосредованную иммуноглобулином Е). С течением времени концепция патогенеза этого заболевания претерпевала значительные изменения. В настоящей статье приведен актуальный обзор исторических и современных представлений о патогенезе и методах лечения атопического дерматита.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗМ

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия, 119071

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Атопический дерматит (АтД) — мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения.

АтД — заболевание, известное человечеству со времен Гиппократа, является значимой медико-социальной проблемой настоящего времени [1]. Изучение патогенеза, концепций и подходов к лечению сохраняет актуальность.

Продолжительное время заболевание имело более ста обозначений, но в 1923 г. Coca и Cooke предложили термин «atopia» (греч.: странность, необычность, без места) для определения состояния гиперчувствительности при поллинозе, астме, «атопической экземе», а позже, в 1933 г., благодаря Wize и Sulzberger, заболевание получило современное название «атопический дерматит» [1, 2].

Манифестация симптомов заболевания происходит под воздействием разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, преимущественно у детей первых лет жизни. Течение АтД имеет рецидивирующий характер, что может обусловить психологический дисбаланс при формировании личности и снижение качества жизни в более зрелом возрасте [3].

Клинические проявления характеризуются эритематозными, экссудативными и лихеноидными высыпаниями, сопровождающимися интенсивным зудом [3—6]. АтД часто ассоциирован с аномалиями барьерной функции кожи, сенсибилизацией к аллергенам и рецидивирующими кожными инфекциями [4]. Следует отметить, что данный дерматоз является гетерогенным заболеванием, обусловленным действием факторов окружающей среды у генетически восприимчивых лиц [5]. Дисбактериоз микробиоты кожи также может играть роль в патогенезе АтД [3]. На основании множества наблюдений было установлено, что АтД является кожным проявлением системного расстройства и часто проявляется как первый шаг в так называемом атопическом марше, который включает бронхиальную астму, пищевую аллергию и аллергический ринит [7].

Патогенез атопического дерматита

Патогенез АтД — многофакторный, с ведущей ролью иммунных нарушений [8]. Известно, что неатопические реципиенты, получающие трансплантацию костного мозга от атопических доноров, немедленно получают положительные кожные пробы и атопические симптомы. Эти данные свидетельствуют, что проявления АтД опосредуются клетками, происходящими из костного мозга [9]. Широко известно, что кожа пациентов с АтД является гистологически аномальной и демонстрирует умеренный гиперкератоз и редкий периваскулярный клеточный инфильтрат, состоящий в основном из T-лимфоцитов. Острые поражения характеризуются выраженным межклеточным отеком (спонгиоз) эпидермиса и редким эпидермальным инфильтратом, состоящим преимущественно из Т-лимфоцитов. В дерме имеется выраженный инфильтрат воспалительных клеток, состоящий преимущественно из Т-лимфоцитов и редких моноцит-макрофагов [9].


Ранее считали, что в основе патогенеза данного заболевания лежит функциональный иммунодефицит, который проявляется изменением соотношения лимфоцитов Th1/Th2 в сторону Th2-хелперов, эозинофилией, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов, приводящим к стимуляции В-лимфоцитов с гиперпродукцией IgE и снижению IgA и IgG, т. е. увеличение IL-4, IL-5 и IL-13 с сопутствующим снижением экспрессии IFN-γ (рис. 1) Рис. 1. Раннее представление о патогенезе АтД [7, 9, 10]. Примечание. LC — клетка Лангерганса; IL — интерлейкин; Th — Т-хелпер; TNF-α — фактор некроза опухоли α; INF-γ — интерферон γ; IgE — иммуноглобулин Е. [5, 9].


Согласно современной схематической концепции, установленной причиной нарушения эпидермального барьера кожи также является унаследованный дефицит белка филаггрина, что приводит к повышению экспрессии провоспалительных цитокинов (рис. 2) Рис. 2. Современное представление о патогенезе АтД [16—18]. Примечание. ДК — дендритная клетка; ILC2 — врожденная лимфоидная клетка 2-го типа; TSLP — тимусный стромальный лимфопоэтин; АМП — антимикробные пептиды; TARC — тимус-ассоциированный регуляторный хемокин; КЛ — клетка-лейкоцит. [11].

Дисфункция эпидермального барьера, наблюдаемая у пациентов с АтД, может выражаться через первичные (мутации FLG) и/или вторичные механизмы (пониженная экспрессия эпидермальных структурных белков или липидов) [12]. В ответ на действие иммунных цитокинов типа 2 (IL-4, IL-13 и IL-33) наблюдается несколько эпидермальных изменений как в пораженной, так и здоровой коже пациентов с АтД [13—15]:

— снижение содержания воды;

— повышенная проницаемость для химических веществ с низкой молекулярной массой;

— повышенная восприимчивость к инфекциям.

Также были выявлены как минимум две формы АтД.

«Внешняя» форма связана с сенсибилизацией, опосредованной IgE (у 70—80% пациентов). При внешней форме Т-клетки памяти продуцируют повышенное количество цитокинов Th2. К ним относятся IL-4 и IL-13, которые, как известно, вызывают переключение изотипа на синтез IgE, а также IL-5, который играет важную роль в развитии и выживании эозинофилов. Эти T-клетки также продуцируют аномально низкие уровни IFN-γ, цитокина Th1, который ингибирует функцию клеток Th2.

«Внутренняя» форма без опосредованной IgE сенсибилизации (20—30% пациентов) связана с меньшей выработкой IL-4 и IL-13, чем внешняя [7].

Обе формы связаны с эозинофилией. Следовательно, клетки Th2 играют важную роль в развитии атопического кожного процесса на ранних стадиях. Способность клеток Th0 развиваться в пути Th1 или Th2 зависит от ряда детерминант, включая среду цитокинов, в которой происходит развитие Т-клеток, генетический фон хозяина, фармакологические факторы и ко-стимуляторные сигналы, используемые во время активации Т-клеток. К цитокиновым факторам относятся цитокины, присутствующие во время воздействия антигена и являющиеся одной из основных детерминант, направляющих Th-клетки к фенотипу Th1 или Th2. IL-4 способствует развитию клеток Th2, тогда как IL-12, продуцируемый макрофагами или дендритными клетками, индуцирует клетки Th1.

Одно из главных мест в теории патогенеза АтД отдано генетическим факторам. Известно, что более 20 генов могут участвовать в развитии аллергических заболеваний. Особый интерес вызывает потенциальная роль хромосомы 5q31—33, содержащая кластерное семейство генов цитокинов: IL-3, IL-4, IL-5,IL-13 и GM-CSF, которые экспрессируются клетками Th2.

Фармакологические факторы: лейкоциты от пациентов с АтД имеют повышенную активность фермента цАМФ-фосфодиэстеразы. По-видимому, эта клеточная аномалия способствует увеличению синтеза IgE B-клетками и продукции IL-4 T-клетками, так как продукция IgE и IL-4 может быть уменьшена ингибитором фосфодиэстеразы [9].

Следует отметить, что повышенная концентрация цАМФ-фосфодиэстеразы в атопических моноцитах способствует секреции повышенных уровней IL-10 и простагландина E2 [19]. ИЛ-10, полученный из моноцитов, и простагландин E2 ингибируют продукцию IFN-γ Т-клетками и, следовательно, могут способствовать снижению продукции IFN-γ. Ко-стимуляторные факторы (активация покоящихся Т-клеток) требуют ко-стимулирующих сигналов, не зависящих от вовлечения рецепторов Т-клеток с комплексом МНС плюс пептид на антиген-презентирующих клетках [8]. Несколько исследований на мышах показали, что образование клеток Th2 зависит главным образом от взаимодействия CD28 с B7. Экспрессия В7 на В-клетках пациентов с АтД была значительно выше, чем у нормальных субъектов и пациентов с псориазом [9].

Принципы терапии атопического дерматита

Успешная терапия АтД требует системного подхода и включает следующие мероприятия.

— Элиминационные — предотвращение контакта с раздражителями, в том числе продуктами питания и бытовыми аллергенами.

— Вне зависимости от тяжести течения заболевания при необходимости лечение дополняют антигистаминными препаратами, антибактериальными, противовирусными и антимикотическими средствами.

— Назначение смягчающих и увлажняющих средств для восстановления нарушенной функции барьера кожи. В настоящее время известно, что добавление «церамид-доминантного» смягчающего средства к стандартной терапии приводит как к клиническому улучшению, так и уменьшению трансэпидермальной потери воды и улучшению целостности рогового слоя. Данные средства также эффективно использовать в качестве поддерживающей терапии в период ремиссии.

— Топические глюкокортикоиды являются основой противовоспалительного лечения, показывают высокую эффективность в борьбе с острым и хроническим воспалением кожи при ограниченных поражениях. Из-за опасений по поводу возможных побочных эффектов, связанных с постоянным применением, данные препараты не использовались для поддерживающей терапии.

— Ингибиторы кальциневрина в отличие от топических глюкокортикоидов абсолютно безопасны при поражении кожи лица и век. В нескольких исследованиях крема пимекролимус также выявлено, что начало применения препарата при самых ранних признаках клинического заболевания приводит к значительно меньшей потребности в «спасательной» терапии глюкокортикоидами.

— При течении средней тяжести актуально использование фототерапии.

— При тяжелом течении АтД, кроме топических средств, лечение включает системные глюкокортикоиды короткими курсами и циклоспорин. В 55% случаев его применения положительный эффект наступает после 6—8 нед. Непрерывная терапия не рекомендована более 1 года—2 лет, так как циклоспорин обладает потенциальной токсичностью.

— Биологическая терапия в лечении АтД.

Дупилумаб — антитело, блокирующее действие IL-4 и IL-13 путем воздействия на α-субъединицу рецептора IL-4 (IL-4Rα). Этот рецептор взаимодействует с двумя цитокинами: IL-4 и IL-13, которые играют важную роль в иммунном ответе с участием Т-хелперов 2-го типа при АтД. При этом эффекты, достигнутые при применении терапии, направленной на ингибирование IL-4Rα, IL-4 и IL-13, были воспроизведены в серии крупных клинических исследований, в которых были продемонстрированы высокая эффективность терапии и благоприятный профиль безопасности. Действие дупилумаба основано на ингибировании α-субъединицы IL-4Rα [20, 21].

Также недавно было выявлено, что омализумаб является наиболее эффективным препаратом в лечении атопической бронхиальной астмы. Таким образом, он может потенциально нейтрализовать действие IgE при АтД [7]. Пациенты, получавшие рекомбинантный гуманизированный моноклональный IgG1 (омализумаб) в течение 16 нед, не испытывали улучшений в конечных точках заболевания. Кроме того, у пролеченых пациентов отмечалось незначительное ухудшение показателей зуда [20].

В многочисленных клинических исследованиях показано, что воздействие на ключевой центральный путь может оказать существенное терапевтическое воздействие на аллергические заболевания, характеризующиеся различными специфическими клиническими проявлениями. При АтД снижение уровней свободного сывороточного IgE недостаточно для достижения хорошего клинического ответа. Таким образом, роль, которую играют определенные клетки и цитокины, создает возможности для развития таргетной терапии АтД.

Заключение

Нашей главной целью в будущем станет разработка более эффективных и безопасных методов лечения АтД. Таким образом, очень важно глубже охарактеризовать ключевые моменты иммунных путей, включая идентификацию генов восприимчивости, которые приводят к различным формам АтД, а также определить относительную роль иммунных нарушений и структурных дефектов кожного барьера, лежащих в основе АтД. Новые парадигмы лечения необходимы для предотвращения прогрессирования заболевания до более тяжелых форм и прекращения развития «атопического марша», который в свою очередь приводит к бронхиальной астме [7].

Сведения об авторах

Читайте также: